Влияние полифенольной композиции, содержащей молибден (BP-C2), на повреждения ДНК, индуцированные физическими и химическими канцерогенными факторами у лабораторных животных. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пигарев Сергей Евгеньевич

• Пигарев Сергей Евгеньевич
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Пигарев Сергей Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Отдалённые последствия генотоксического воздействия у онкологических пациентов и лиц, подвергающихся профессиональным рискам

1.2 Возможности профилактики последствий генотоксического воздействия

1.3 Роль молибдена

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Объект исследования

2.2 Препараты для индукции генотоксического стресса и канцерогенеза

2.3 Животные и их содержание

2.4 Исследование антигенотоксической и антимутагенной активности BP-C2 in vivo

2.4.1 Общая схема исследований генотоксической и антигенотоксической активности BP-C2

2.4.2 Схема исследований генотоксической и антигенотоксической активности BP-C2 у крыс

2.4.3 Схема исследований антигенотоксической активности BP-C2 у мышей

2.4.4 Схема исследований антимутагенной активности BP-C2 в клетках костного мозга при введении мышам

2.4.5 Схема исследований антигенотоксической и антимутагенной активности BP-C2 в половых клетках при введении мышам

2.4.5.1 Оценка антимутагенной активности BP-C2 в ооцитах

2.4.5.2 Оценка антимутагенной активности BP-C2 в клетках семенников

2.4.6 Метод ДНК-комет

2.4.7 Цитогенетические методы

2.4.7.1 Приготовление и анализ препаратов костного мозга

2.4.7.2 Приготовление и анализ препаратов ооцитов

2.4.8 Методика расчёта антигенотоксического и антимутагенного эффектов

2.5 Исследование активности BP-C2 в модели трансгенерационного канцерогенеза in vivo

2.5.1 Общая схема исследования на поколении Fo и Fi

2.5.2 Схема исследования на поколении Fo

2.5.3 Схема исследования на поколении Fi

2.5.4 Радиобиологические методы исследования

2.5.5 Клинический анализ крови

2.5.6 Определение органо-весовых коэффициентов

2.5.7 Патоморфологические исследования

2.6 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Исследование безопасности (генотоксической активности) композиции ВР-С2 в клетках тканей крыс in vivo

3.2 Исследование антигенотоксической активности композиции ВР-С2 в клетках тканей мышей in vivo

3.3 Исследования антимутагенной активности BP-C2 у мышей

3.4 Исследования антигенотоксической и антимутагенной активности BP-C2 в половых клетках при введении мышам

3.4.1 Оценка антимутагенной активности BP-C2 в ооцитах

3.4.2 Оценка антигенотоксической активности BP-C2 в клетках семенников

3.5 Исследование эффектов BP-C2 в модели трансгенерационного канцерогенеза in vivo

3.5.1 Исследования поколения Fo

3.5.2 Исследования поколения Fi

3.5.2.1 Результаты прижизненных наблюдений за животными Fi

3.5.2.2 Результаты гематологических исследований и определения органо-весовых коэффициентов у животных Fi

3.5.2.3 Результаты исследования трансгенерационного канцерогенеза

лёгкого у животных Fl

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Обсуждение антигенотоксического и антимутагенного действия

4.2 Обсуждение трансгенерационных эффектов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ ДАННОЙ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние полифенольной композиции, содержащей молибден (BP-C2), на повреждения ДНК, индуцированные физическими и химическими канцерогенными факторами у лабораторных животных.»

Актуальность исследования

Химиотерапевтические препараты и лучевая терапия, в основе которых лежит их цитотоксическое действие, используются самостоятельно и в сочетании друг с другом при лечении злокачественных новообразований [110]. Эти виды терапии вызывают немедленные и отсроченные побочные эффекты, проявляющиеся, в частности, в повреждениях сердечно-сосудистой, центральной нервной системы, нарушении фертильности и, что представляет наибольший интерес в настоящей работе, в образовании вторых опухолей [77, 149, 180]. И хотя у пациентов на поздних стадиях заболеваний возможная генотоксичность терапии вызывает меньшие опасения и не сказывается на выборе тактики лечения, у пациентов с репродуктивным потенциалом (на ранних стадиях заболевания и у детей) она является значимым фактором риска. Поиск таких подходов к лечению, которые бы не ухудшали качество жизни пациентов ни во время, ни после окончания лечения остаётся актуальной задачей современной онкологии [60, 145]. Сегодня значительные усилия прикладываются к созданию более безопасных лекарственных препаратов и инструментальных методов лечения. Ещё одним подходом могла бы стать разработка и внедрение препаратов, защищающих клетки здоровых тканей от повреждений или способствующих их репарации.

Полифенольные соединения, для многих из которых имеются экспериментальные данные, убедительно демонстрирующие генопротекторный, антимутагенный потенциал и безопасность, являются потенциальными кандидатами для успешной реализации второго подхода [114, 165].

Эти обстоятельства определяют актуальность проведённого исследования композиции BP-C2 («бипи-сидва»), представляющей собой водорастворимую композицию бензолполикарбоновых кислот с молибденом — кофактором ферментов систем детоксикации организма млекопитающих. Особый интерес к данному препарату обусловлен тем, что он может рассматриваться как потенциальное средство профилактики генотоксических повреждений и

обусловленных ими отдалённых последствий противоопухолевого лечения, в том числе возникновения вторых опухолей.

Степень разработанности темы

Родственные BP-C2 препараты на основе водорастворимых производных лигнина достаточно хорошо изучены в качестве противоопухолевых средств [28, 74, 190], а также в качестве средств сопроводительной терапии пациентов, получающих лучевое или химиотерапевтическое лечение [5, 43, 156]. Их восстанавливающее действие в отношении повреждений различных систем (иммунной, кроветворной, и пищеварительной) было показано в экспериментальных исследованиях, при этом отрицательное влияние на эффективность проводимого противоопухолевого лечения отсутствовало [9].

В настоящей работе мы изучали биологическую активность полифенольной композиции BP-C2 в отношении повреждений ДНК, вызванных химическими агентами, и трансгенерационных повреждений (канцерогенеза), вызванного ионизирующим излучением. Композиция BP-C2 содержит полифенольные соединения, полученные из гидролизного лигнина, и молибден и ранее для неё (в моделях in vivo и in vitro) было показано множественное биологическое действие (иммуномодулирующее, противовоспалительное) и изучена безопасность при однократном и курсовом применении [2, 43, 158, 198].

BP-C2 разрабатывается в качестве средства профилактики и лечения повреждений, вызванных случайным (чрезвычайные ситуации) или запланированным (лучевая терапия) воздействием ионизирующей радиации.

Известно, что противоопухолевое лечение часто сопровождается генотоксическим эффектом, и может создавать отдалённые риски как для самого пациента, так и для его потомства [160]. При том, что существуют экспериментальные работы, описывающие трансгенерационное влияние канцерогенов [3], исследования, посвящённые тестированию антиканцерогенных препаратов в таких моделях, практически отсутствуют.

Цель исследования

Целью исследования являлась экспериментальная оценка генопротекторного (антигенотоксического и антимутагенного) и антиканцерогенного действия фармацевтической композиции, содержащей полифенольные соединения, полученные из гидролизного лигнина, и молибден (BP-C2).

Задачи исследования

1. Оценить генотоксическое действие BP-C2 in vivo на клетки печени, клетки красного костного мозга и клетки периферической крови у крыс.

2. Оценить антигенотоксическую активность ВР-С2 in vivo в соматических клетках крыс, и в соматических и половых клетках мышей.

3. Оценить антимутагенную активность BP-C2 in vivo в соматических и половых клетках мышей.

4. Изучить антиканцерогенное действие BP-C2 в модели трансгенерационного канцерогенеза, вызванного введением уретана потомству облучённых мышей-родителей.

Научная новизна

Впервые установлено антигенотоксическое и антимутагенное действие полифенольной композиции BP-C2 в отношении соматических и половых клеток тканей мышей и крыс, подвергнутых воздействию генотоксических агентов с различными механизмами повреждающего действия (метилметансульфонат, диоксидин, циклофосфамид, этопозид).

Впервые в модели трансгенерационного канцерогенеза у потомства мышей, чьи родители были подвергнуты однократному общему равномерному облучению в дозе 1 Гр, показано антиканцерогенное действие композиции BP-C2 при условии её применения у облучённых родителей и их потомства или только у облучённых родителей.

Теоретическая и практическая значимость

В ходе выполнения диссертационного исследования были получены данные о возможности использования ВР-С2 для снижения повышенной чувствительности потомства облучённых родителей к действию канцерогенов. Проведена оценка генотоксического, антигенотоксического и антимутагенного действия изучаемой композиции на различных тест-системах - крысах и мышах; положительные эффекты были доказаны для всех изученных модельных объектов.

Таким образом, получены новые доклинические данные, свидетельствующие о перспективности дальнейшего клинического изучения и последующего применения композиции ВР-С2 для профилактики отдалённых генотоксических эффектов, вызванных лучевым или химиотерапевтическим лечением у онкологических пациентов.

В совокупности с ранее полученными Панченко А.В. [9] экспериментальными данными о безопасности ВР-С2 и родственных соединений (ВР-Сх-1, ВР-СЗ), а также их способности снижать токсические эффекты алкилирующих агентов и антиметаболитов в органах гемопоэза и лимфопоэза, в клетках кишечного эпителия, оказывать радиопротекторное действие при общем равномерном облучении, угнетать спонтанный канцерогенез, оказывать геропротекторное действие, а также не снижать эффективность различных режимов химиотерапии на моделях опухолей у грызунов, новые результаты позволяют сформировать доклиническое обоснование для заявки на разрешение о проведении клинических испытаний ВР-С2 по указанному показанию.

Результаты диссертационного исследования также можно рассматривать как существенный задел для разработки препарата профилактики рисков у работников производств повышенной радиационной опасности и повышения их качества жизни.

Методология и методы исследования

В качестве объекта в диссертационном исследовании использовалась композиция ВР-С2, содержащая полифенольные соединения выделенные из

гидролизного лигнина и молибден. Была проведена серия экспериментов по изучению генотоксического, а также антигенотоксического и антимутагенного действия исследуемой композиции с использованием широкого спектра химических генотоксикантов с различными механизмами повреждающего действия.

Проведён подбор доз лучевого воздействия, позволяющих сохранить фертильность самцов мышей, и изучены трансгенерационные эффекты облучения родителей в модели канцерогенеза лёгких у потомства. В экспериментах использовали метод ДНК-комет, цитогенетические, радиобиологические методы, методы экспериментальной онкологии, в частности патоморфологические методы исследования.

Часть исследований антигенотоксического и антимутагенного действия композиции BP-C2 была проведена на базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова».

Положения, выносимые на защиту

1. Однократное пероральное введение композиции BP-C2 крысам в диапазоне доз от 20 до 2000 мг/кг не вызывает повреждений ДНК соматических клеток печени, красного костного мозга и лейкоцитов.

2. Однократное пероральное введение композиции BP-C2 крысам в диапазоне доз от 20 до 200 мг/кг и мышам в диапазоне доз от 60 до 120 мг/кг снижает повреждённость ДНК в соматических и половых клетках алкилирующими агентами метилметансульфонатом и циклофосфамидом, прооксидантом диоксидином, но не ингибитором топоизомеразы II этопозидом. При многократном пероральном введении мышам в дозе 60 мг/кг композиция BP-C2 эффективно снижает повреждённость ДНК соматических клеток, а в дозе 120 мг/кг увеличивает повреждающий эффект циклофосфамида в клетках печени.

3. Однократное пероральное введение мышам в дозах 80 и 120 мг/кг BP-C2 снижает цитогенетические эффекты диоксидина и циклофосфамида в клетках

печени, костного мозга и крови, а также эффекты этопозида в клетках ооцитов и семенников. При многократном введении BP-C2 в дозе 60 мг/кг снижает цитогенетические эффекты диоксидина и циклофосфамида, а в более высоких дозах либо увеличивает уровень хромосомных аберраций, либо не влияет на него.

4. Композиция BP-C2, при её использовании непосредственно у облучённых самцов мышей Fo или в обоих поколениях (у облучённых самцов поколения Fo и у их потомков), снижает частоту уретан-индуцированных опухолей лёгкого у их потомков, показавших более высокий фоновый уровень чувствительности к этому канцерогену.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность и обоснованность полученных результатов определяется включением достаточного количества экспериментальных животных с формированием необходимых групп контроля. Всего 56 беспородных крыс и 210 мышей линии BALB/c было включено в краткосрочные исследования генотоксического, антигенотоксического и антимутагенного эффекта композиции BP-C2 и суммарно 1052 мышей линии BALB/c были использованы в исследовании влияния BP-C2 на трансгенерационные эффекты лучевого воздействия. Результаты подтверждены в нескольких экспериментальных моделях, были получены с применением современных методов, проверка гипотез проводилась при помощи адекватных статистических критериев.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на следующих специализированных научных международных мероприятиях: V и VII конференции международного гуминового общества по гуминовым инновационным технологиям (19 - 23 октября, 2019 г., г. Москва; 18 - 21 ноября, 2022 г., г. Москва), ежегодных конференциях Международного общества по изучению радиации (Radiation Research Society) (18 - 21 октября, 2020 г.; 3 - 6 октября, 2021 г.; 16 - 19 октября, 2022 г., США), Международной научно-практической конференции «Эксперимент в хирургии и онкологии» (14 - 16

сентября, 2022 г., г. Курск), международной конференции по вопросам радиации (ConRad) (08 - 11 мая, 2022 г., Германия).

Исследование поддержано грантом Российского Научного Фонда №20-1500330 (руководитель: д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН Анисимов В.Н.).

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены в научную практику Научной лаборатории канцерогенеза и старения ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России (Акт о внедрении от 20.11.2023г.).

Личный вклад автора

Автор диссертационного исследования предложил концепцию исследования, сформулировал его цель и задачи, проанализировал литературу по теме исследования, непосредственно участвовал в проведении экспериментальных исследований, в частности, выполнял прижизненные манипуляции с животными, гематологические и патоморфологические исследования.

Соискатель самостоятельно выполнил статистический анализ данных, основываясь на котором, описал результаты и сформулировал выводы, подготовил публикации в рецензируемых изданиях, а также оформил настоящую рукопись.

Соответствие содержания исследования научным специальностям

Основные результаты работы, научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют п. 2 паспорта специальности «3.1.6. -Онкология, лучевая терапия» («биологические науки»).

Публикации

Результаты исследования отражены в 11 печатных работах, из них 2 статьи в зарубежных изданиях (Q1 или Q2 согласно базам данных Web of Science и Scopus), 3 статьи в рецензируемых отечественных изданиях, индексируемых в международных базах данных (Scopus, Springer, Web of Science).

В диссертации соискателя отсутствуют заимствования материалов или отдельных результатов без ссылок на автора или источник заимствования.

Структура и объем диссертации

Рукопись включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение результатов собственных исследований и их обсуждение, заключение и выводы, а также список цитированной литературы. Диссертационная работа изложена на 140 страницах, иллюстрирована 37 таблицами и 15 рисунками. Список использованной литературы включает в себя 237 источников, из них 223 на иностранных языках.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Отдалённые последствия генотоксического воздействия у онкологических пациентов и лиц, подвергающихся профессиональным

рискам

Изучению механизмов канцерогенеза посвящено большое количество научной литературы. Так, самые первые исследователи полагали, что основной вклад в канцерогенез вносит наследственность, другие придерживались аналогии между процессами канцерогенеза и эволюцией, утверждая, что раковые клетки имеют преимущество перед нормальными клетками в соревновании за способность пролиферировать [117].

Полагают, что опухоли развиваются в тканях с нарушенным клеточным гомеостазом, а клинические и экспериментальные данные показывают, что клетки наиболее уязвимы к действию канцерогенных факторов в процессе деления, и опухолевые процессы чаще всего наблюдаются в тканях органов с повышенной митотической активностью [27].

Факторы канцерогенеза можно условно разделить на эндогенные (внутренние) и экзогенные (внешние), и последние (физические: ионизирующее излучение, термические и механические травмы; химические: афлатоксины, ароматические аминосоединения) являются основными причинами возникновения и развития большинства новообразований как у животных, так и у человека [197].

Канцерогенный потенциал ионизирующего излучения, являвшийся основным предметом этого исследования, был впервые установлен в начале XX века (лейкемии у рабочих ядерных отраслей), вскоре после открытия Вильгельмом Рентгеном Х-лучей (позже названных рентгеновскими лучами). Изучение ионизирующего излучения в экспериментальных моделях канцерогенеза у грызунов было наиболее активным после окончания II мировой войны [176, 224]. Именно эти экспериментальные данные, в сочетании с данными эпидемиологических наблюдений за людьми, облучёнными в связи с проводимым лечением, в результате их профессиональной деятельности или в результате чрезвычайных происшествий (атомная бомбардировка Хиросимы и Нагасаки,

авария на Чернобыльской АЭС) определили значительную часть известных сегодня характеристик радиационно-индуцированного канцерогенеза [122].

Ионизирующее излучение генерирует поддерживающийся пул свободных радикалов, что вызывает прямое или опосредованное повреждение ДНК [95]. В результате этих повреждений возникают генетические и/или эпигенетические изменения, приводящие к клеточному старению и повышающие вероятность малигнизации [147, 199]. В многочисленных исследованиях показано, что уровни доз радиации, индуцирующие повреждения ДНК и повышающие вероятность последующего развития опухоли, достаточно низки (от 0,5 Гр и выше) [25, 44, 95, 211].

Данные о канцерогенном потенциале химических факторов были получены в 1755 году, когда Персиваль Потт впервые предположил возможную связь между сажей и опухолями мошонки у трубочистов [70, 122]. Позже Ричард вон Волкманн (1874) отметил повышенную частоту рака кожи у людей работающих с дёгтями, одновременно, профессору Катсусабура Ямагива удалось успешно индуцировать угольным дёгтем развитие рака у кроликов [121]. Профессор Ямагива искренне верил, что именно раздражение является основной причиной развития рака. Стоит также упомянуть и полевую теорию опухолевого роста Руперта Уиллиса (1951), в которой он называет хронические пролиферативные воспалительные процессы факторами риска развития опухолей [220, 223]. Это также хорошо согласуется с данными о том, что ионизирующее излучение способно вызывать хронические воспаления. Современные исследователи связывают канцерогенный потенциал химических веществ как с их генотоксическим, так и с негенотоксическим действием [121, 220]. Национальная Токсикологическая Программа Департамента Здравоохранения и Социальных Служб США в 15 Отчёте по канцерогенам приводит 256 известных канцерогенов (химических, физических и биологических), в том числе афлатоксины, мышьяк, табак, радон, асбест, формальдегид, циклофосфамид, тамоксифен, адриамицин и многие другие [55, 235].

Описанное выше ДНК-повреждающее (цитотоксическое) действие физических и химических агентов широко используется для элиминации

опухолевых клеток в дополнение к хирургическим методам, которые рассматривались в качестве основных вплоть до начала 21-го века [51].

Комбинированная терапия, включающая использование лекарственных препаратов в сочетании с хирургией и/или лучевой терапией, была предложена для лечения поздних стадий заболевания впервые после того, как в 60х годах XX века было установлено, что даже радикальные методы лечения не дают оптимальных результатов из-за наличия микрометастазов [31].

В это время были разработаны первые противоопухолевые цитостатики -антиметаболиты и алкилирующие агенты, в основе антипролиферативного действия которых лежит способность повреждать генетический аппарат клетки (к настоящему времени к этой группе принадлежат около 50% всех противоопухолевых препаратов). Так, ДНК-повреждающим и генотоксичным действием обладают алкилирующие средства (азотистые иприты, платиносодержащие препараты, нитрозоалкилмочевины), антиметаболиты (фторированные пиримидины, антагонисты фолиевой кислоты), противоопухолевые антибиотики, противоопухолевые средства растительного происхождения (ингибиторы топоизомеразы) и некоторые другие [41, 104, 113, 139, 161, 163, 164, 167, 175].

С этого момента началась работа по оптимизации режимов комбинированной терапии для достижения максимального противоопухолевого эффекта и одновременного сокращения воздействия на здоровые ткани [62]. По прошествии многих лет первоначально теоретические преимущества такого подхода к лечению злокачественных новообразований были практически подтверждены в клинических исследованиях у пациентов с различными видами опухолей, такими как глиобластомы [201], опухоли головы и шеи, опухоли пищевода и лёгких [141, 178].

При использовании химио-лучевой терапии последовательному или одновременному воздействию химических и физических агентов с потенциальным канцерогенным действием подвергаются онкологические пациенты, многие из которых находятся в репродуктивном возрасте и имеют хорошие прогнозы по

выживаемости [208], а вместе с тем и увеличенную вероятность такого наиболее грозного (и наименее изученного) последствия лечения первичного злокачественного новообразования как развитие вторых опухолей других локализаций и гистологических типов [61].

Во многих случаях развитие вторых опухолей напрямую связывают с канцерогенным действием радиации или химиотерапевтических препаратов. Так, например, отмечается, что ингибиторы топоизомеразы II, включая этопозид и тенипозид, часто вызывают перестановки в гене-партнёре МЬЬ лейкоза, ассоциированном с вторичными лейкозами [69], а Д.Л. Фридман с коллегами [79] приводят убедительные доказательства того, что частота развития опухолей у онкологических пациентов, успешно излечившихся в детстве, значительно превышает популяционную для большинства новообразований.

Очевидно, что наибольший риск развития второго рака несёт комбинированное химиолучевое лечение. В этом случае первый использованный агент может стать прямым индуктором канцерогенеза и/или увеличивать геномную нестабильность, а второй по порядку использования фактор - сыграть роль промотора канцерогенеза или инициировать малигнизацию в наиболее «нестабильных» клетках [14, 26, 27, 189, 203, 225].

Показатели выживаемости значительно зависят от типа злокачественной опухоли, возраста пациента и стадии заболевания в момент обнаружения/начала лечения, от проводимого лечения, и в среднем составляют более 60% [23]. При этом наивысшие показатели выживаемости наблюдаются у пациентов, возраст которых на момент проведения лечения находится в диапазоне 15-40 лет [237]. По данным Американского общества по борьбе с раком, в 2022 году в США было более 18 млн онкологических пациентов успешно прошедших лечение, из которых порядка 4% были в возрасте моложе 40 лет и около 10% - в возрасте до 50 лет. У таких пациентов вторые (метахронные) опухоли могут являться отдалёнными нежелательными явлениями противоопухолевой терапии наряду с нарушениями репродуктивной функции, нейроэндокринными и сердечно-сосудистыми заболеваниями [30, 61, 144, 236].

Суммарная частота развития метахронных опухолей у онкологических пациентов в мире варьирует от 0,52% до 11,7%, в России составляет около 5% [128]. Эпидемиологические исследования в США свидетельствуют о том, что вероятность развития метахронного рака у выживших пациентов составляет порядка 25%, а частота вторых опухолей у излеченных пациентов в 2 - 12 раз превышает частоту в остальной популяции и зависит от типа первого злокачественного новообразования, его стадии на момент начала лечения и полученного лечения [59, 81, 207, 234, 236].

Поскольку развитие метахронного рака наблюдают у пациентов в период от полугода (заболевания крови) до 10 - 15 лет (солидные опухоли) после излечения первого злокачественного новообразования, в группу риска входят пациенты с наибольшей ожидаемой продолжительностью жизни [54, 127, 133, 137, 168].

По данным Childhood Cancer Survivor Study, проведённого на 14359 пациентах в США, 30-летняя кумулятивная заболеваемость вторыми первичными опухолями у пациентов, излечившихся от «детского или подросткового» рака, составляет 20,5%. В многочисленных исследованиях установлено канцерогенное влияние лучевого лечения (в частности, риск развития второй саркомы прямо зависел от кумулятивной дозы лучевой терапии) и алкилирующих агентов, которые повышали риск развития вторых неоплазий в 1,4 - 2,2 раза [1, 54, 79, 137, 140].

В настоящее время в мире излечивается до 80% случаев рака у детей и подростков, и такие пациенты часто заводят детей. Хотя мутагенность противоопухолевой терапии является потенциальным фактором риска не только для излечившихся пациентов, но и для их возможного потомства, несмотря на эти риски, в некоторых группах пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе растёт рождаемость. Так, например, показатели рождаемости у женщин с вылеченной лимфомой Ходжкина выросли с 40,2 на каждые 1000 человеко-лет (в период с 1992 до 1997) до 69,7 на каждые 1000 человеко-лет (период с 2004 по 2009) и приблизились к популяционным показателям [221].

Также опасения вызывает возможность трансгенерационной передачи нарушений, вызванных генотоксичными агентами. Геномная нестабильность,

возникающая под влиянием ионизирующей радиации или химических канцерогенов может наследоваться или приводить к повышенной чувствительности к канцерогенам у потомства животных [37].

В своих исследованиях Mughal [146] с коллегами показали прямую зависимость между дозой ионизирующего излучения (диапазон доз 0,5-1,0 Гр) и частотой мутаций в гипервариабельных повторах ДНК в образцах, выделенных из сперматозоидов облучённых самцов мышей линии BALB/c и их потомков.

Ломаевой М.Г. с коллегами было показано статистически значимое изменение уровня полиморфизма ДНК у потомков мышей линии BALB/c, рождённых самками преконцептивно облучёнными в дозе 2 Гр [125]. При этом, преконцептивное облучение самок мышей BALB/c в более низких дозах (от 0,5 до 2,0 Гр) не оказывало влияния на частоту крупных делеций мтДНК в клетках тканей головного мозга, селезёнки и периферической крови потомков [126]. Уникальностью этой работы является то, что между собой сравнивали потомков, рождённых одними и теми же родителями до и после облучения одного из родителей.

Показано, что облучение индуцирует мутации, преимущественно делеции, с потерями больших фрагментов генома (размером более 200kb) [106]. Опираясь на результаты скрининга генома облучённых животных, авторы полагают, что делеции в некоторых генах у потомков облучённых родителей возникают с большей частотой.

Также изучались механизмы повреждения и репарации ДНК клеток сперматогенного эпителия мышей дикого типа и нокаутных по PARP1, самого распространённого из ферментов семейства PARP и участвующего в репарации ДНК. На модели индуцированных неонатальным облучением медуллобластом показано, что у потомков облучённых родителей в 1,4 раза выше частота развития данных опухолей [56, 159, 214].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пигарев Сергей Евгеньевич, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдуллаев С.А. Исследование количества копий и гетероплазмии митохондриальной ДНК в различных областях головного мозга крыс после краниального воздействия протонов / Э.В. Евдокимовский, А.И. Газиев // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2020. - Т. 60. - № 1. - С. 5-11. - DOI: 10.31857^0869803120010038.

2. Быков В.Н. Экспериментальная оценка противолучевой эффективности в-эстрадиола, индометофена и препарата ВР-С2 / И.С. Драчёв, А.В. Панченко, Е.И. Федорос, [и др.]. // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2020. - Т. 60. - № 4.

- С. 404-410. - DOI: 10.31857^0869803120040050.

3. Воробцова И.Е. Трансгенерационная передача радиационно-индуцированной нестабильности генома // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2006. - Т. 46.

- № 4. - С. 441-446.

4. Воробцова И.Е. Трансгенерационная передача радиационно-индуцированной нестабильности генома и предрасположенности к канцерогенезу // Вопросы онкологии. - 2008. - Т. 54. - № 4. - С. 490-493.

5. Губарева Е.А. Влияние полифенольной композиции ВР-С3 на динамику повреждений эпителия тонкого кишечника мышей, вызванных 5-фторурацилом / А.В. Панченко, Е.И. Федорос, М.А. Майдин, [и др.]. // Вопросы онкологии. - 2018.

- Т. 64. - № 2. - С. 261-265. - DOI: 10.37469/0507-3758-2018-64-2-261-265

6. Дурнев А.Д. Роль свободных радикалов кислорода в механизме мутагенного действия фотрина и диоксидина / А.Ю. Дубовская, Э.А. Нигарова, С.Б. Середенин // Химико-фармацевтический журнал. - 1989. - Т. 23. - № 11. - С. 1289-1291.

7. Дурнев А.Д. Методические рекомендации по оценке ДНК-повреждений методом щелочного гель-электрофореза отдельных клеток в фармакологических исследованиях под ред. Миронов. А.Н., Москва: Гриф и К., 2012. - 115-128 с.

8. Жанатаев А.К. Повреждённость ДНК в клетках миокарда крыс с экспериментальной алкогольной кардиомиопатией: модифицирующие эффекты фабомотизола и триметазидина / И.А. Мирошкина, И.Б. Цорин, З.В. Чайка, [и др.].

// Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2018. - № 2. - С. 28-34. -DOI:10.24411/2587-7836-2018-10012.

9. Панченко, А.В. Новый класс препаратов на основе продуктов гидролизного лигнина: обоснование применения в качестве средств сопроводительной химио- и лучевой терапии злокачественных новообразований (экспериментальное исследование): дис. ... док. мед. наук: 14.01.12 / Панченко Андрей Владимирович. - СПб., 2020. - 267 с.

10. Панченко А.В. Экспериментальное изучение радиозащитной эффективности комплекса полифенольного полимерного производного лигнина с молибдатом аммония - препарата BP-C2 / Е.И. Федорос, С.Е. Пигарев, В.Н. Быков, [и др.]. // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2017. - № 5. - С. 505-511. DOI: 10.7868/S086980311705006X

11. Плигина К.Л. Методика цитогенетического анализа ооцитов мышей / Жанатаев А.К., Чайка З.В., Дурнев А.Д. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 156. - № 7. - С. 128-132.

12. Попович И.Г. Влияние метформина на развитие опухолей, индуцируемых уретаном у мышей / Т.С. Пискунова, М.Л. Тындык, И.В. Аникин, [и др.]. // Вопросы онкологии. - 2012. - Т. 58. - № 4. - С. 549-553.

13. Смольникова Е.В. Кластогенный и анеугенный эффекты действия ионизирующего излучения в лимфоцитах периферической крови онкологических больных в ходе нейтронной терапии / Мельников А.А., Васильев С.А. // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - № S1. - С. 107-108.

14. Шунько Е.Л. Лучевая и химиотерапия как факторы развития первично-множественных злокачественных новообразований // Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № - 6.; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=5269 (дата обращения: 23.01.2025).

15. Abt E. Occurrence of Ethyl Carbamate in Foods and Beverages: Review of the Formation Mechanisms, Advances in Analytical Methods, and Mitigation Strategies / V. Incorvati, L.P. Robin, B.W. Redan // Journal of Food Protection. - 2021. - Vol. 84. - № 12. - P. 2195-2212. - DOI: 10.4315/JFP-21-219.

16. Adamus J.P. Molybdenum's Role as an Essential Element in Enzymes Catabolizing Redox Reactions: A Review / A. Ruszczynska, A. Wyczalkowska-Tomasik // Biomolecules. - 2024. - Vol. 14. - № 7. - P. 869. - DOI: 10.3390/biom14070869.

17. Adler I.-D. Comparison of the duration of spermatogenesis between male rodents and humans // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. - 1996. - Vol. 352. - № 1-2. - P. 169-172. - DOI: 10.1016/0027-5107(95)00223-5.

18. Aghajanyan A. Analysis of genomic instability in the offspring of fathers exposed to low doses of ionizing radiation / N. Kuzmina, A. Sipyagyna, L. Baleva, [et al.]. // Environmental and Molecular Mutagenesis. - 2011. - Vol. 52. - № 7. - P. 538-546. -DOI: 10.1002/em.20655.

19. Ahmadi A. Chemoprotective effects of hesperidin against genotoxicity induced by cyclophosphamide in mice bone marrow cells / S.J. Hosseinimehr, F. Naghshvar, E. Hajir, [et al.]. // Archives of Pharmacal Research. - 2008. - Vol. 31. - № 6. - P. 794797. - DOI: 10.1007/s12272-001-1228-z.

20. Ale-Ebrahim M. Hepatoprotective and antifibrotic effects of sodium molybdate in a rat model of bile duct ligation / A. Eidi, P. Mortazavi, S.M. Tavangar, [et al.]. // Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. - 2015. - Vol. 29. - P. 242-248. - DOI: 10.1016/jjtemb.2014.07.002.

21. Al-Jebariid Y. Cancer therapy and risk of congenital malformations in children fathered by men treated for testicular germ-cell cancer: A nationwide register study / I. Glimeliusid, C.B. Nord, G. Cohn-Cedermark, [et al.]. // PLoS medicine. - 2019. - Vol. 16. - № 6. - P. e1002816. - DOI: 10.1371/journal.pmed.1002816.

22. Al-Jumayli M. The Biological Process of Aging and the Impact of Ionizing Radiation / S.L. Brown, I.J. Chetty, M. Extermann, [et al.]. // Seminars in Radiation Oncology. -2022. - Vol. 32. - № 2. - P. 172-178. - DOI: 10.1016/j.semradonc.2021.11.011.

23. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2025. - Atlanta: American Cancer Society. - 2025. - 48 p.

24. Andre N. Can Targeted Therapy be Successful without Metronomic Scheduling ? / E. Pasquier, B. Kamen // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 12. - № 15. - P. 1639-1642.

25. Anisimov V. Carcinogenesis and Aging. - Vol.1, Vol.2. - Boca Raton, FL: CRC Press, Inc., 1987. -Vol.1:168 p., Vol.2:146 p.

26. Anisimov V.N. Carcinogenesis and aging 20 years after: Escaping horizon // Mechanisms of Ageing and Development. - 2009. - Vol. 130. - № 1-2. - P. 105-121. -DOI: 10.1016/j.mad.2008.02.004.

27. Anisimov V.N. Aging and Cancer Biology Cham: Springer International Publishing, 2018. - P. 1-19.

28. Anisimov V.N. Results and prospects of development of new polyphenolic drugs for cancer patients / S. Larsen, S. Lofberg, I.A. Baldueva, [et al.]. // Oncotarget. - 2017. -Vol. 8. - № 59. - P. 100951-100956. - DOI: 10.18632/oncotarget.22307.

29. Anisimov V.N. Polyphenolic drug composition based on benzenepolycarboxylic acids (BP-C3) increases life span and inhibits spontaneous tumorigenesis in female SHR mice / I.G. Popovich, M.A. Zabezhinski, M.N. Yurova, [et al.]. // Aging. - 2016. - Vol. 8. - № 9. - P. 1866-1875. - DOI: 10.18632/aging.101024.

30. Antal Z. Gonadal Function and Fertility Among Survivors of Childhood Cancer / C.A. Sklar // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. - 2015. - Vol. 44. -№ 4. - P. 739-749. - DOI: 10.1016/j.ecl.2015.08.002.

31. Arruebo M. Assessment of the Evolution of Cancer Treatment Therapies / N. Vilaboa, B. Saez-Gutierrez, J. Lambea, [et al.]. // Cancers. - 2011. - Vol. 3. - № 3. - P. 32793330. - DOI: 10.3390/cancers3033279.

32. Avior Y. Flavonoids as dietary regulators of nuclear receptor activity / D. Bomze, O. Ramon, Y. Nahmias // Food & Function. - 2013. - Vol. 4. - № 6. - P. 831. - DOI: 10.1039/c3fo60063g.

33. Ayza M.A. The Role of Antioxidants in Ameliorating Cyclophosphamide-Induced Cardiotoxicity / K.A. Zewdie, B.A. Tesfaye, D.Z. Wondafrash, [et al.]. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2020. - Vol. 2020. - P. 4965171. - DOI: 10.1155/2020/4965171.

34. Azevedo L. Camu-camu (Myrciaria dubia) from commercial cultivation has higher levels of bioactive compounds than native cultivation (Amazon Forest) and presents antimutagenic effects in vivo / P.F. de Araujo Ribeiro, J.A. de Carvalho Oliveira, M.G.

Correia, [et al.]. // Journal of the Science of Food and Agriculture. - 2019. - Vol. 99. -№ 2. - P. 624-631. - DOI : 10.1002/j sfa.9224.

35. Azqueta A. Polyphenols and DNA Damage: A Mixed Blessing / A. Collins // Nutrients. - 2016. - Vol. 8. - № 12. - P. 785. - DOI: 10.3390/nu8120785.

36. Balansky R.M. Chemoprevention by N-acetylcysteine of urethane-induced clastogenicity and lung tumors in mice / S. De Flora // International Journal of Cancer. -1998. - Vol. 77. - № 2. - P. 302-305. - DOI: 10.1002/(sici)1097-0215(19980717)77:2<302::aid-ijc21>3.0.co;2-b.

37. Barber R.C. The offspring of irradiated parents, are they stable? / Y.E. Dubrova // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. - 2006. -Vol. 598. - № 1-2. - P. 50-60. - DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2006.01.009.

38. Barber R.C. Radiation-induced transgenerational alterations in genome stability and DNA damage / P. Hickenbotham, T. Hatch, D. Kelly, [et al.]. // Oncogene. - 2006. - Vol. 25. - № 56. - P. 7336-7342. - DOI: 10.1038/sj.onc.1209723.

39. Barcelos G.R.M. Evaluation of antigenotoxic effects of plant flavonoids quercetin and rutin on HepG2 cells / D. Grotto, J.P.F. Angeli, J.M. Serpeloni, [et al.]. // Phytother Res. - 2011. - Vol. 25. - № 9. - P. 1381-1388. - DOI: 10.1002/ptr.3436.

40. Bonassi S. Chromosomal aberrations in lymphocytes predict human cancer independently of exposure to carcinogens. European Study Group on Cytogenetic Biomarkers and Health / L. Hagmar, U. Strömberg, A.H. Montagud, [et al.]. // Cancer research. - 2000. - Vol. 60. - № 6. - P. 1619-1625.

41. Boos G. Genotoxicity of several clinically used topoisomerase II inhibitors / H. Stopper // Toxicology Letters. - 2000. - Vol. 116. - № 1-2. - P. 7-16. - DOI: 10.1016/s0378-4274(00)00192-2.

42. Budda S. Suppressive effects of Moringa oleifera Lam pod against mouse colon carcinogenesis induced by azoxymethane and dextran sodium sulfate / C. Butryee, S. Tuntipopipat, A. Rungsipipat, [et al.]. // Asian Pacific journal of cancer prevention: APJCP. - 2011. - Vol. 12. - № 12. - P. 3221-3228.

43. Bykov V.N. Radioprotective and radiomitigative effects of BP-C2, a novel lignin-derived polyphenolic composition with ammonium molybdate, in two mouse strains

exposed to total body irradiation / I.S. Drachev, S.Yu. Kraev, M.A. Maydin, [et al.]. // International Journal of Radiation Biology. - 2018. - Vol. 94. - № 2. - P. 114-123. -DOI: 10.1080/09553002.2018.1416204.

44. Cadet J. Radiation-Induced DNA Damage: Formation, Measurement, and Biochemical Features / S. Bellon, T. Douki, S. Frelon, [et al.]. // Journal of Environmental Pathology, Toxicology and Oncology. - 2004. - Vol. 23. - № 1. - P. 33-44. - DOI: 10.1615/j envpathtoxoncol .v23.i1.30.

45. Caglayan C. Naringin protects against cyclophosphamide-induced hepatotoxicity and nephrotoxicity through modulation of oxidative stress, inflammation, apoptosis, autophagy, and DNA damage / Y. Temel, F.M. Kandemir, S. Yildirim, [et al.]. // Environmental Science and Pollution Research. - 2018. - Vol. 25. - № 21. - P. 2096820984. - DOI: 10.1007/s11356-018-2242-5

46. Calabrese E.J. Hormesis and embryonic stem cells // Chemico-Biological Interactions. - 2022. - Vol. 352. - P. 109783. - DOI: 10.1016/j.cbi.2021.109783.

47. Calabrese E.J. Induced Pluripotent Stem Cells and Hormesis // Dose-Response. -2022. - Vol. 20. - № 1. - P. 15593258221075504. - DOI: 10.1177/15593258221075504.

48. Calabrese E.J. Hormesis determines lifespan / M. Nascarella, P. Pressman, A.W. Hayes, [et al.]. // Ageing Research Reviews. - 2024. - Vol. 94. - P. 102181. - DOI: 10.1016/j.arr.2023.102181.

49. Calabrese E.J. Hormesis defines the limits of lifespan / N. Osakabe, R. Di Paola, R. Siracusa, [et al.]. // Ageing Research Reviews. - 2023. - Vol. 91. - P. 102074. - DOI: 10.1016/j.arr.2023.102074.

50. Caldon C.E. Estrogen Signaling and the DNA Damage Response in Hormone Dependent Breast Cancers // Frontiers in Oncology. - 2014. - Vol. 4. - P. 106. - DOI: 10.3389/fonc.2014.00106.

51. Cao W. The Combination of Chemotherapy and Radiotherapy towards More Efficient Drug Delivery / Y. Gu, M. Meineck, H. Xu // Chemistry - An Asian Journal. - 2014. -Vol. 9. - № 1. - P. 48-57. - DOI: 10.1002/asia.201301294.

52. Cariddi L.N. Polyphenols as possible bioprotectors against cytotoxicity and DNA damage induced by ochratoxin A / M.C. Sabini, F.M. Escobar, I. Montironi, [et al.]. //

Environmental Toxicology and Pharmacology. - 2015. - Vol. 39. - №2 3. - P. 1008-1018. - DOI: 10.1016/j.etap.2015.03.013.

53. Chebotaev D. The mechanisms of tumor suppressor effect of glucocorticoid receptor in skin / A. Yemelyanov, I. Budunova // Molecular Carcinogenesis. - 2007. - Vol. 46. -№ 8. - P. 732-740. - DOI: 10.1002/mc.20349/

54. Choi D.K. Secondary malignancies in pediatric cancer survivors: perspectives and review of the literature / I. Helenowski, N. Hijiya // International journal of cancer. -2014. - Vol. 135. - № 8. - P. 1764-1773. - DOI: 10.1002/ijc.28991.

55. Cogliano V.J. Preventable Exposures Associated With Human Cancers / R. Baan, K. Straif, Y. Grosse, [et al.]. // JNCI Journal of the National Cancer Institute. - 2011. - Vol. 103. - № 24. - P. 1827-1839. - DOI: 10.1093/jnci/djr483.

56. Cordelli E. Evaluation of DNA Damage in Different Stages of Mouse Spermatogenesis after Testicular X Irradiation / A.M. Fresegna, G. Leter, P. Eleuteri, [et al.]. // Radiation Research. - 2003. - Vol. 160. - № 4. - P. 443-451. - DOI: 10.1667/rr3053.

57. Costa E.O.A. Small de novo CNVs as biomarkers of parental exposure to low doses of ionizing radiation of caesium-137 / I.P. Pinto, M.W. Gon5alves, J.F. da Silva, [et al.]. // Scientific Reports. - 2018. - Vol. 8. - № 1. - P. 1-13. - DOI: 10.1038/s41598-018-23813-5.

58. Cuellar-Nuñez M.L. Physicochemical and nutraceutical properties of moringa (Moringa oleifera) leaves and their effects in an in vivo AOM/DSS-induced colorectal carcinogenesis model / I. Luzardo-Ocampo, R. Campos-Vega, M.A. Gallegos-Corona, [et al.]. // Food Research International. - 2018. - Vol. 105. - P. 159-168. - DOI: 10.1016/j .foodres.2017.11.004.

59. Das S. Synchronous and Metachronous Cancers: An Update // Annals of Clinical Case Reports. - 2017. - Vol.2. - P. 1388.

60. Debela D.T. New approaches and procedures for cancer treatment: Current perspectives / S.G. Muzazu, K.D. Heraro, M.T. Ndalama, [et al.]. // SAGE Open Medicine. - 2021. - Vol. 9. - P. 205031212110343. - DOI: 10.1177/20503121211034366.

61. Demoor-Goldschmidt C. Review of risk factors of secondary cancers among cancer survivors / F. de Vathaire // The British Journal of Radiology. - 2019. - Vol. 92. - № 1093. - P. 20180390. - DOI: 10.1259/bjr.20180390.

62. DeVita V.T. A History of Cancer Chemotherapy / E. Chu // Cancer Research. - 2008. - Vol. 68. - № 21. - P. 8643-8653. - DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611.

63. Ding J. Protection of murine spermatogenesis against ionizing radiation-induced testicular injury by a green tea polyphenol / H. Wang, Z.B. Wu, J. Zhao, [et al.]. // Biology of reproduction. - 2015. - Vol. 92. - № 1. - P.6. - DOI: 10.1095/biolreprod.114.122333.

64. Doris K. Allergic inflammation does not impact chemical-induced carcinogenesis in the lungs of mice / S.P. Karabela, C.A. Kairi, D.C.M. Simoes, [et al.]. // Respiratory Research. - 2010. - Vol. 11. - № 1. - P.118. - DOI: 10.1186/1465-9921-11-118

65. Du G. The mitochondrial dysfunction plays an important role Cin urethane-induced lung carcinogenesis / T. Sun, Y. Zhang, H. Lin, [et al.]. // European Journal of Pharmacology. - 2013. - Vol. 715. - № 1-3. - P. 395-404. - DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.04.031.

66. Eghbaliferiz S. Prooxidant Activity of Polyphenols, Flavonoids, Anthocyanins and Carotenoids: Updated Review of Mechanisms and Catalyzing Metals / M. Iranshahi // Phytotherapy Research. - 2016. - Vol. 30. - № 9. - P. 1379-1391. - DOI: 10.1002/ptr.5643.

67. Eidi A. Protective effects of sodium molybdate on carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity in rats / M. Eidi, M. Al-Ebrahim, A.H. Rohani, [et al.]. // Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. - 2011. - Vol. 25. - № 1. - P. 67-71. - DOI: 10.1016/jjtemb.2010.12.003.

68. Espitia-Pérez L. Particulate Matter Exposure: Genomic Instability, Disease, and Cancer Risk // Environmental Health - Management and Prevention Practices / Abdelhadi Makan. - Morocco, Abdelmalek Essaâdi University: IntechOpen, 2020. - P. 1-15 - DOI: 10.5772/intechopen.86536.

69. Ezoe S. Secondary Leukemia Associated with the Anti-Cancer Agent, Etoposide, a Topoisomerase II Inhibitor // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2012. - Vol. 9. - № 7. - P. 2444-2453. - DOI: 10.3390/ijerph9072444.

70. Faguet G.B. A brief history of cancer: Age-old milestones underlying our current knowledge database // International Journal of Cancer. - 2015. - Vol. 136. - № 9. - P. 2022-2036. - DOI: 10.1002/ijc.29134.

71. Fedoros E.I. Novel polyphenolic ligand of BP-Cx family drugs: cell distribution and mechanism of action // Abstracts Fifth International Conference of CIS IHSS on Humic Innovative Technologies «Humic substances and living systems» (HIT-2019), Moscow, October 19-23 2019. - Moscow. - P. 101. - DOI:10.36291/HIT.2019.fedoros.089.

72. Fedoros E.I. Novel water-soluble lignin derivative BP-Cx-1: Identification of components and screening of potential targets in silico and in vitro / A.A. Orlov, A. Zherebker, E.A. Gubareva, [et al.]. // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9. - № 26. - P. 1857818593. - DOI: 10.18632/oncotarget.24990.

73. Fedoros E.I. Exploring bioactivity potential of polyphenolic water-soluble lignin derivative / I.A. Baldueva, I.V. Perminova, G.A. Badun, [et al.]. // Environmental Research. - 2020. - Vol. 191. - P. 110049. - DOI: 10.1016/j.envres.2020.110049.

74. Fedoros E.I. Assessment of antitumor activity of BP-C1, a platinum-based anticancer agent with a lignin-derived polymeric ligand, in autochthonous induced and spontaneous carcinogenesis rodent models / M.L. Tyndyk, I.G. Popovich, I. V. Anikin, [et al.]. // Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. - 2022. - Vol. 73. - P. 127013. -DOI: 10.1016/jjtemb.2022.127013.

75. Forkert P.-G. Mechanisms of lung tumorigenesis by ethyl carbamate and vinyl carbamate // Drug Metabolism Reviews. - 2010. - Vol. 42. - № 2. - P. 355-378. - DOI: 10.3109/03602531003611915.

76. Foteva V. Does the Micronutrient Molybdenum Have a Role in Gestational Complications and Placental Health? / J.J. Fisher, Y. Qiao, R. Smith // Nutrients. - 2023. - Vol. 15. - № 15. - P. 3348. - DOI: 10.3390/nu15153348.

77. Fournier D.M. Second Primary Malignancies in Cancer Survivors / A.F. Bazzell // The Journal for Nurse Practitioners. - 2018. - Vol. 14. - № 4. - P. 238-244. - DOI: 10.1016/j.nurpra.2017.09.026.

78. Friedler G. Paternal exposures: Impact on reproductive and developmental outcome. An overview // Pharmacology Biochemistry and Behavior. - 1996. - Vol. 55. - №2 4. - P. 691-700.

79. Friedman D.L. Subsequent Neoplasms in 5-Year Survivors of Childhood Cancer: The Childhood Cancer Survivor Study / J. Whitton, W. Leisenring, A.C. Mertens, [et al.]. // JNCI: Journal of the National Cancer Institute. - 2010. - Vol. 102. - № 14. - P. 10831095. - DOI: 10.1093/jnci/djq238.

80. Gardner M.J. Results of case-control study of leukaemia and lymphoma among young people near Sellafield nuclear plant in West Cumbria / M.P. Snee, A.J. Hall, C.A. Powell, [et al.]. // BMJ: British Medical Journal. - 1990. - Vol. 300. - № 6722. - P. 423. - DOI: 10.1136/bmj.300.6722.423.

81. Glicksman A.S. Metachronous cancer. / J.P. Fulton // Rhode Island medical journal (2013). - 2013. - Vol. 96. - № 4. - P. 41-4.

82. Goldstein D.M. James V. Neel and Yuri E. Dubrova: Cold War Debates and the Genetic Effects of Low-Dose Radiation / M.E. Stawkowski // Journal of the History of Biology. - 2015. - Vol. 48. - № 1. - P. 67-98. - DOI: 10.1007/s10739-014-9385-0.

83. Golubev A. Applying parametric models to survival data: tradeoffs between statistical significance, biological plausibility, and common sense / A. Panchenko, V. Anisimov // Biogerontology. - 2018. - Vol. 19. - № 5. - P. 341-365. - DOI: 10.1007/s10522-018-9759-3.

84. González R. Effects of Flavonoids and other Polyphenols on Inflammation / I. Ballester, R. López-Posadas, M.D. Suárez, [et al.]. // Critical Reviews in Food Science and Nutrition. - 2011. - Vol. 51. - № 4. - P. 331-362. - DOI: 10.1080/10408390903584094.

85. Habibi E. Genoprotective effects of Origanum vulgare ethanolic extract against cyclophosphamide-induced genotoxicity in mouse bone marrow cells / M. Shokrzadeh, A. Ahmadi, A. Chabra, [et al.]. // Pharmaceutical biology. - 2015. - Vol. 53. - № 1. - P. 92-97. - DOI: 10.3109/13880209.2014.910674.

86. Hedrich W.D. Insights into CYP2B6-mediated drug-drug interactions / H.E. Hassan, H. Wang // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2016. - Vol. 6. - № 5. - P. 413-425. - DOI: 10.1016/j.apsb.2016.07.016.

87. Holtgrewe M. Multisite de novo mutations in human offspring after paternal exposure to ionizing radiation / A. Knaus, G. Hildebrand, J.T. Pantel, [et al.]. // Scientific Reports 2018 8:1. - 2018. - Vol. 8. - № 1. - P. 1-5. - DOI: 10.1038/s41598-018-33066-x.

88. Horio Y. Ki-ras and p53 mutations are early and late events, respectively, in urethane-induced pulmonary carcinogenesis in A/J mice / A. Chen, P. Rice, J.A. Roth, [et al.]. // Molecular Carcinogenesis. - 1996. - Vol. 17. - № 4. - P. 217-223. - DOI: 10.1002/(SICI)1098-2744(199612)17:4<217::AID-MC5>3.0.CO;2-A.

89. Hosseinimehr S.J. Protective effect of hawthorn extract against genotoxicity induced by cyclophosphamide in mouse bone marrow cells / M. Azadbakht, A.J. Abadi // Environmental Toxicology and Pharmacology. - 2008. - Vol. 25. - № 1. - P. 51-56. -DOI: 10.1016/j.etap.2007.08.006.

90. Hosseinimehr S.J. The radioprotective effect of Zataria multiflora against genotoxicity induced by y irradiation in human blood lymphocytes / A. Mahmoudzadeh, A. Ahmadi, S.A. Ashrafi, [et al.]. // Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals. -2011. - Vol. 26. - № 3. - P. 325-329. - DOI: 10.1089/cbr.2010.0896.

91. Hosseinimehr S.J. Chemoprotective effects of zataria multiflora against genotoxicity induced by cyclophosphamide in mice bone marrow cells / S. Ahmadashrafi, F. Naghshvar, A. Ahmadi, [et al.]. // Integrative Cancer Therapies. - 2010. - Vol. 9. - № 2.

- P. 219-223. - DOI: 10.1177/1534735409360361.

92. Hu Z. The future of immune checkpoint blockade immunotherapy: towards personalized therapy or towards combination therapy // Journal of Thoracic Disease. -2017. - Vol. 9. - № 11. - P. 4226-4229. - DOI: 10.21037/jtd.2017.10.31.

93. Hudlikar R.R. Polymeric black tea polyphenols (PBPs) inhibit benzo(a)pyrene and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1- butanone-induced lung carcinogenesis potentially through down-regulation of p38 and Akt phosphorylation in A/J mice / V.B. Venkadakrishnan, R. Kumar, R.A. Thorat, [et al.]. // Molecular Carcinogenesis. - 2017.

- Vol. 56. - № 2. - P. 625-640. - DOI: 10.1002/mc.22521

94. Hurem S. Gamma irradiation during gametogenesis in young adult zebrafish causes persistent genotoxicity and adverse reproductive effects / T. Gomes, D.A. Brede, I. Mayer, [et al.]. // Ecotoxicology and environmental safety. - 2018. - Vol. 154. - P. 1926. - DOI: 10.1016/j.ecoenv.2018.02.031.

95. Ibanez B. Molecular Insights into Radiation Effects and Protective Mechanisms: A Focus on Cellular Damage and Radioprotectors / A. Melero, A. Montoro, N. San Onofre, [et al.]. // Current Issues in Molecular Biology. - 2024. - Vol. 46. - № 11. - P. 1271812732. - DOI: 10.3390/cimb46110755.

96. Janker F. Preclinical, non-genetic models of lung adenocarcinoma: a comparative survey / W. Weder, J.-H. Jang, W. Jungraithmayr // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9. - № 55. - P. 30527-30538. - DOI: 10.18632/oncotarget.25668.

97. Ji J. Hospitalization rate in offspring of cancer survivors: a national cohort study / W. Huang, J. Sundquist, K. Sundquist // Journal of Cancer Survivorship. - 2019. - Vol. 13. - № 2. - P. 187. - DOI: 10.1007/s 11764-019-00741-5.

98. Julian Preston R. Mammalian in vivo cytogenetic assays. Analysis of chromosome aberrations in bone marrow cells / B.J. Dean, S. Galloway, H. Holden, [et al.]. // Mutation research. - 1987. - Vol. 189. - № 2. - P. 157-165. - DOI: 10.1016/0165-1218(87)90021-8.

99. Kamstra J.H. Ionizing radiation induces transgenerational effects of DNA methylation in zebrafish / S. Hurem, L.M. Martin, L.C. Lindeman, [et al.]. // Scientific Reports. -2018. - Vol. 8. - № 1. - P. 15373. - DOI: 10.1038/s41598-018-33817-w.

100. Karimi S. Zatariamultiflora ameliorates cisplatin-induced testicular damage via suppression of oxidative stress and apoptosis in a mice model / S.J. Hosseinimehr, H.R. Mohammadi, A.R. Khalatbary, [et al.]. // Iranian journal of basic medical sciences. -2018. - Vol. 21. - № 6. - P. 607-614. - DOI: 10.22038/IJBMS.2018.26784.6558.

101. Kennedy A.R. Factors that modify radiation-induced carcinogenesis // Health Physics. - 2009. - Vol. 97. - № 5. - P. 433-445. - DOI: 10.1097/HP.0b013e3181ac9262.

102. Kennedy A.R. Effects of Dietary Antioxidant Supplementation on the Development of Malignant Lymphoma and Other Neoplastic Lesions in Mice Exposed to Proton or

Iron-Ion Radiation / J.G. Davis, W. Carlton, J.H. Ware // Radiation Research. - 2008. -Vol. 169. - № 6. - P. 615-625. - DOI: 10.1667/RR1296.1.

103. Kidane D. Interplay between DNA repair and inflammation, and the link to cancer / W.J. Chae, J. Czochor, K.A. Eckert, [et al.]. // Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology. - 2014. - Vol. 49. - № 2. - P. 116-139. - DOI: 10.3109/10409238.2013.875514

104. Klein M. de O. Hazard assessment of antineoplastic drugs and metabolites using cytotoxicity and genotoxicity assays / L.F.V. Francisco, I.N.F. Gomes, S. V. Serrano, [et al.]. // Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2023.

- Vol. 892. - P. 503704. - DOI: 10.1016/j.mrgentox.2023.503704.

105. Kleiner H.E. Oral administration of the citrus coumarin, isopimpinellin, blocks DNA adduct formation and skin tumor initiation by 7,12-dimethylbenz[a]anthracene in SENCAR mice / S. v Vulimiri, M.F. Starost, M.J. Reed, [et al.]. // Carcinogenesis. - 2002.

- Vol. 23. - № 10. - P. 1667-1675. - DOI: 10.1093/carcin/23.10.1667.

106. Kodaira M. Radiation-Induced Deletions in Mouse Spermatogonia are Usually Large (over 200 kb) and Contain Little Sequence Similarity at the Junctions / J.I. Asakawa, N. Nakamura // Radiation research. - 2017. - Vol. 187. - № 6. - P. 722-731.

- DOI: 10.1667/RR14660.1.

107. Konca K. A cross-platform public domain PC image-analysis program for the comet assay / A. Lankoff, A. Banasik, H. Lisowska, [et al.]. // Mutation Research - Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2003. - Vol. 534. - № 1-2. - P. 15-20. -DOI: 10.1016/S 1383-5718(02)00251 -6.

108. Kozics K. Structure of flavonoids influences the degree inhibition of Benzo(a)pyrene

- induced DNA damage and micronuclei in HepG2 cells / Z. Valovicova, D. Slamenova // Neoplasma. - 2011. - Vol. 58. - № 6. - P. 516-524. - DOI: 10.4149/neo_2011_06_516.

109. Krajnak S. Metronomic Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer / M.J. Battista, A. Hasenburg, M. Schmidt // Oncology Research and Treatment. - 2022. - Vol. 45. - № 1-2. - P. 12-17. - DOI: 10.1159/000520236.

110. Krzyszczyk P. The growing role of precision and personalized medicine for cancer treatment / A. Acevedo, E.J. Davidoff, L.M. Timmins, [et al.]. // TECHNOLOGY. -2018. - Vol. 6. - № 3-4. - P. 79-100. - DOI: 10.1142/S2339547818300020.

111. Kubatka P. Fruit peel polyphenols demonstrate substantial anti-tumour effects in the model of breast cancer / A. Kapinová, M. Kello, P. Kruzliak, [et al.]. // European journal of nutrition. - 2016. - Vol. 55. - № 3. - P. 955-965. - DOI: 10.1007/s00394-015-0910-5.

112. Kumar M.N.V.R. Editorial - Metronomic chemotherapy / A.K. Sood // Cancer Letters. - 2017. - Vol. 400. - P. 203. - DOI: 10.1016/j.canlet.2017.03.003

113. Kunz C. Base Excision by Thymine DNA Glycosylase Mediates DNA-Directed Cytotoxicity of 5-Fluorouracil / F. Focke, Y. Saito, D. Schuermann, [et al.]. // PLoS Biology. - 2009. - Vol. 7. - № 4. - P. e1000091. - DOI: 10.1371/journal.pbio.1000091.

114. Kuroda Y. Antimutagenic and anticarcinogenic activity of tea polyphenols / Y. Hara // Mutation Research/Reviews in Mutation Research. - 1999. - Vol. 436. - № 1. - P. 6997. - DOI: 10.1016/S1383-5742(98)00019-2.

115. la Hoz-Camacho R. de Cyclophosphamide and epirubicin induce high apoptosis in microglia cells while epirubicin provokes DNA damage and microglial activation at sublethal concentrations. / A.L. Rivera-Lazarín, J.M. Vázquez-Guillen, D. Caballero-Hernández, [et al.]. // EXCLI journal. - 2022. - Vol. 21. - P. 197-212. - DOI: 10.17179/excli2021-4160.

116. Lábaj J. Reduction of genotoxic effects of the carcinogen N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine by dietary lignin in mammalian cells cultured in vitro / D. Slamenová, B. Kosikova // Nutr Cancer. - 2003. - Vol. 47. - № 1. - P. 95-103. - DOI: 10.1207/S15327914NC4701_12.

117. Lawley P.D. Historical Origins of Current Concepts of Carcinogenesis 1994. - P. 17-111. - DOI: 10.1016/S0065-230X(08)60065-2.

118. Lecumberri E. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate (EGCG) as adjuvant in cancer therapy / Y.M. Dupertuis, R. Miralbell, C. Pichard // Clinical nutrition (Edinburgh, Scotland). - 2013. - Vol. 32. - № 6. - P. 894-903. - DOI: 10.1016/j.clnu.2013.03.008.

119. Lee K.W. The roles of polyphenols in cancer chemoprevention / H.J. Lee // BioFactors. - 2006. - Vol. 26. - № 2. - P. 105-121. - DOI: 10.1002/biof.5520260202.

120. Likhite V.S. Interaction of Estrogen Receptor a with 3-Methyladenine DNA Glycosylase Modulates Transcription and DNA Repair / E.I. Cass, S.D. Anderson, J.R. Yates, [et al.]. // Journal of Biological Chemistry. - 2004. - Vol. 279. - № 16. - P. 1687516882. - DOI: 10.1074/jbc.M313155200.

121. Lipsick J. A History of Cancer Research: Carcinogens and Mutagens // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2021. - Vol. 11. - № 3. - P. a035857. - DOI: 10.1101/cshperspect.a035857.

122. Little J.B. Radiation carcinogenesis. // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21. - № 3. -P. 397-404. - DOI: 10.1093/carcin/21.3.397.

123. Little M.P. Evidence relevant to untargeted and transgenerational effects in the offspring of irradiated parents / D.T. Goodhead, B.A. Bridges, S.D. Bouffler // Mutation research. - 2013. - Vol. 753. - № 1. - P. 50-67. - DOI: 10.1016/j.mrrev.2013.04.001.

124. Liu D. Potential of curcumin and resveratrol as biochemical and biophysical modulators during lung cancer in rats / B. He, L. Lin, A. Malhotra, [et al.]. // Drug and Chemical Toxicology. - 2019. - Vol. 42. - № 3. - P. 328-334. - DOI: 10.1080/01480545.2018.1523921.

125. Lomaeva M.G. Tissue-specific Changes in the Polymorphism of Simple Repeats in DNA of the Offspring of Different Sex Born from Irradiated Male or Female Mice / L.A. Fomenko, G. V Vasil'eva, V.G. Bezlepkin // Radiatsionnaia biologiia, radioecologiia. -2016. - Vol. 56. - № 2. - P. 149-55.

126. Lomaeva M.G. Mitochondrial DNA Deletion in Offspring of Female Mice Exposed to X-Rays / V.N. Antipova, V.G. Bezlepkin, A.I. Gaziev // Biophysics. - 2019. - Vol. 64. - № 4. - P. 528-532. - DOI: 10.1134/S0006350919040109.

127. Luo H.C. Prostate cancer treated with reduced-volume intensity-modulated radiation therapy: Report on the 5-year outcome of a prospective series / Z.C. Fu, H.H. Cheng, Y. Lei, [et al.]. // Medicine. - 2017. - Vol. 96. - № 52. - P. e9450. - DOI: 10.1097/MD.0000000000009450.

128. Lv M. Clinical analysis and prognosis of synchronous and metachronous multiple primary malignant tumors / X. Zhang, Y. Shen, F. Wang, [et al.]. // Medicine. - 2017. -Vol. 96. - № 17. - P. e6799. - DOI: 10.1097/MD.0000000000006799.

129. Ma X. Lasting glycolytic stress governs susceptibility to urethane-induced lung carcinogenesis in vivo and in vitro / J. Deng, N. Cao, Z. Guo, [et al.]. // Toxicology Letters. - 2016. - Vol. 240. - № 1. - P. 130-139. - DOI: 10.1016/j.toxlet.2015.10.021.

130. Majidinia M. Polyphenols: Major regulators of key components of DNA damage response in cancer / A. Bishayee, B. Yousefi // DNA Repair. - 2019. - Vol. 82. - . - P. 102679. - DOI: 10.1016/j.dnarep.2019.102679.

131. Mallardo M. DNA damaging agents increase the stability of interleukin-1 alpha, interleukin-1 beta, and interleukin-6 transcripts and the production of the relative proteins. / V. Giordano, E. Dragonetti, G. Scala, [et al.]. // The Journal of biological chemistry. - 1994. - Vol. 269. - № 21. - P. 14899-148904. - DOI: 10.1016/S0021-9258(17)36553-7.

132. Manna S. Tea polyphenols can restrict benzo[a]pyrene-induced lung carcinogenesis by altered expression of p53-associated genes and H-ras, c-myc and cyclin D1 / S. Mukherjee, A. Roy, S. Das, [et al.]. // The Journal of nutritional biochemistry. - 2009. -Vol. 20. - № 5. - P. 337-349. - DOI: 10.1016/jjnutbio.2008.04.001.

133. Marcheselli R. Risk of Second Primary Malignancy in Breast Cancer Survivors: A Nested Population-Based Case-Control Study / L. Marcheselli, L. Cortesi, A. Bari, [et al.]. // Journal of breast cancer. - 2015. - Vol. 18. - № 4. - P. 378-385. - DOI: 10.4048/jbc.2015.18.4.378.

134. Martin-Hidalgo D. Antioxidants and Male Fertility: from Molecular Studies to Clinical Evidence / M.J. Bragado, A.R. Batista, P.F. Oliveira, [et al.]. // Antioxidants (Basel, Switzerland). - 2019. - Vol. 8. - № 4. - P.89. - DOI: 10.3390/antiox8040089.

135. Matsuzaki K. Polyphenols from persimmon fruit attenuate acetaldehyde-induced DNA double-strand breaks by scavenging acetaldehyde / K. Kumatoriya, M. Tando, T. Kometani, [et al.]. // Scientific Reports. - 2022. - Vol. 12. - № 1. - P. 10300. - DOI: 10.1038/s41598-022-14374-9.

136. Meng M. Berberine and cinnamaldehyde together prevent lung carcinogenesis / S. Geng, Z. Du, J. Yao, [et al.]. // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - № 44. - P. 76385-76397.

- DOI: 10.18632/oncotarget.20059.

137. Mertens A.C. Cause-specific late mortality among 5-year survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study / Q. Liu, J.P. Neglia, K. Wasilewski, [et al.]. // Journal of the National Cancer Institute. - 2008. - Vol. 100. - № 19. - P. 13681379. - DOI: 10.1093/jnci/djn310.

138. Mikulasova M. Modulation of mutagenicity of various mutagens by lignin derivatives / B. Kosikova // Mutat. Res. - 2003. - Vol. 535. - № 2. - P. 171-180.

139. Min D.-J. Identification of pharmacodynamic biomarkers and common molecular mechanisms of response to genotoxic agents in cancer cell lines. / Y. Zhao, A. Monks, A. Palmisano, [et al.]. // Cancer chemotherapy and pharmacology. - 2019. - Vol. 84. - № 4.

- P. 771-780. - DOI: 10.1007/s00280-019-03898-z.

140. Minkabirova G. Increase of Cell-Free Nuclear and Mitochondrial DNA Content in the Urine of Rats after X-ray Irradiation or Bleomycin Administration / S. Abdullaev // Medical Radiology and radiation safety. - 2019. - Vol. 64. - № 5. - P. 5-8. - DOI: 10.12737/1024-6177-2019-64-5-5-8.

141. Minsky B. Combined modality therapy for esophageal cancer // Seminars in Oncology. - 2003. - Vol. 30. - P. 46-55. - DOI: 10.1016/S0093-7754(03)00272-0.

142. M0ller P. Statistical analysis of comet assay results / S. Loft // Frontiers in Genetics.

- 2014. - Vol. 5. - P. 292. - DOI: 10.3389/fgene.2014.00292.

143. Monteillier A. Intranasal administration of resveratrol successfully prevents lung cancer in A/J mice / A. Voisin, P. Furrer, E. Allémann, [et al.]. // Scientific Reports. -2018. - Vol. 8. - № 1. - P. 1-9. - DOI: 10.1038/s41598-018-32423-0.

144. Morton L.M. Association of Chemotherapy for Solid Tumors With Development of Therapy-Related Myelodysplastic Syndrome or Acute Myeloid Leukemia in the Modern Era / G.M. Dores, S.J. Schonfeld, M.S. Linet, [et al.]. // JAMA Oncology. - 2019. - Vol. 5. - № 3. - P. 318. - DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.5625.

145. Moslehi M. Apigenin in cancer therapy: Prevention of genomic instability and anticancer mechanisms / S. Rezaei, P. Talebzadeh, M.J. Ansari, [et al.]. // Clinical and

Experimental Pharmacology and Physiology. - 2023. - Vol. 50. - № 1. - P. 3-18. - DOI: 10.1111/1440-1681.13725.

146. Mughal S.K. The Dose and Dose-Rate Effects of Paternal Irradiation on Transgenerational Instability in Mice: A Radiotherapy Connection / A.E. Myazin, L.P. Zhavoronkov, A. V. Rubanovich, [et al.]. // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7. - № 7. - P. e41300. - DOI: 10.1371/journal.pone.0041300.

147. Nakamura N. History of radiation genetics: light and darkness // International Journal of Radiation Biology. - 2019. - Vol. 95. - № 7. - P. 999-1014. - DOI: 10.1080/09553002.2019.1572251.

148. Neel J. v. Two recent radiation-related genetic false alarms: Leukemia in West Cumbria, England, and minisatellite mutations in Belarus // Teratology. - 1999. - Vol. 59. - № 4. - P. 302-306. - DOI: 10.1002/(SICI)1096-9926(199904)59:4<302::AID-TERA17>3.0.CO;2-5.

149. Newhauser W.D. A Review of Radiotherapy-Induced Late Effects Research after Advanced Technology Treatments / A.B. de Gonzalez, R. Schulte, C. Lee // Frontiers in Oncology. - 2016. - Vol. 6. - P.149. - DOI: 10.3389/fonc.2016.00013.

150. Ni D. Molybdenum-based nanoclusters act as antioxidants and ameliorate acute kidney injury in mice / D. Jiang, C.J. Kutyreff, J. Lai, [et al.]. // Nature Communications. - 2018. - Vol. 9. - № 1. - P. 5421. - DOI: 10.1038/s41467-018-07890-8.

151. Niazi Y. DNA Repair Gene Polymorphisms and Chromosomal Aberrations in Exposed Populations / H. Thomsen, B. Smolkova, L. Vodickova, [et al.]. // Frontiers in Genetics. - 2021. - Vol. 12. - P. 691947. - DOI: 10.3389/fgene.2021.691947.

152. Nomura T. X-ray-induced germ-line mutation leading to tumors Its manifestation in mice given urethane post-natally // Mutation Research Letters. - 1983. - Vol. 121. - № 1. - P. 59-65. - DOI: 10.1016/0165-7992(83)90087-8.

153. Oskarsson A. Molybdenum - a scoping review for Nordic Nutrition Recommendations 2023 / M. Kippler // Food & Nutrition Research. - 2023. - Vol. 67. -P. 10.29219/fnr.v67.10326. - DOI: 10.29219/fnr.v67.10326.

154. Ozaki M. Susceptibilities of p53 Knockout and rasH2 Transgenic Mice to Urethane-Induced Lung Carcinogenesis are Inherited from their Original Strains / K. Ozaki, T.

Watanabe, S. Uwagawa, [et al.]. // Toxicologic Pathology. - 2005. - Vol. 33. - № 2. - P. 267-271. - DOI: 10.1080/01926230590908231.

155. Ozasa K. Japanese Legacy Cohorts: The Life Span Study Atomic Bomb Survivor Cohort and Survivors' Offspring / E.J. Grant, K. Kodama // Journal of epidemiology. -2018. - Vol. 28. - № 4. - P. 162-169. - DOI: 10.2188/jea.JE20170321.

156. Panchenko A. Effect of the polyphenol composition BP C3 on haematological and intestinal indicators of 5 fluorouracil toxicity in mice / E. Fedoros, S. Pigarev, M. Maydin, [et al.]. // Experimental and Therapeutic Medicine. - 2018. - Vol. 15. - № 3. - P. 31243132. - DOI: 10.3892/etm.2018.5782.

157. Panchenko A. V. The Effect of Polyphenolic Composition BP-C3 on the Efficacy and Hematological Toxicity of Cyclophosphamide in the Chemotherapy of Mice Bearing Soft Tissue Sarcomas Induced by Benzo[a]pyrene / E.I. Fedoros, S.E. Pigarev, M.A. Maydin, [et al.]. // Integrative Cancer Therapies. - 2019. - Vol. 18. - P. 153473541983377. - DOI: 10.1177/1534735419833778.

158. Panchenko A. V Experimental study of the radioprotective efficacy of a complex of polyphenolic polymeric lignin derivative with ammonium molybdate BP-C2 / E.I. Fedoros, S.E. Pigarev, V.N. Bykov, [et al.]. // Radiats Biol Radioecol. - 2017. - Vol. 57.

- P. 505.

159. Paris L. Kinetics of gamma-H2AX induction and removal in bone marrow and testicular cells of mice after X-ray irradiation / E. Cordelli, P. Eleuteri, M.G. Grollino, [et al.]. // Mutagenesis. - 2011. - Vol. 26. - № 4. - P. 563-572. - DOI: 10.1093/mutage/ger017.

160. Patel B. V. Impact of chemotherapy on subsequent generations / J.M. Hotaling // Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. - 2020. - Vol. 38. - № 1. - P. 10-13. - DOI: 10.1016/j.urolonc.2019.02.011.

161. Pendleton M. Topoisomerase II and leukemia / R.H. Lindsey, C.A. Felix, D. Grimwade, [et al.]. // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2014. - Vol. 1310.

- № 1. - P. 98-110.

162. Pigarev S.E. Evaluation of the genotoxic and antigenotoxic potential of lignin-derivative BP-C2 in the comet assay in vivo / A.P. Trashkov, A.V. Panchenko, M.N.

Yurova, [et al.]. // Environmental Research. - 2021. - Vol. 192. - P. 110321. - DOI: 10.1016/j.envres.2020.n0321.

163. Pillaire M. Replication of DNA containing cisplatin lesions and its mutagenic consequences // Biochimie. - 1995. - Vol. 77. - № 10. - P. 803-807. - DOI: 10.1016/0300-9084(96)88199-5.

164. Poruchynsky M.S. Microtubule-targeting agents augment the toxicity of DNA-damaging agents by disrupting intracellular trafficking of DNA repair proteins / E. Komlodi-Pasztor, S. Trostel, J. Wilkerson, [et al.]. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2015. - Vol. 112. - № 5. - P. 1571-1576. - DOI: 10.1073/pnas.1416418112.

165. Potapovich A.I. Effects of native and particulate polyphenols on DNA damage and cell viability after UV-C exposure / T. V. Kostyuk, O. V. Ishutina, T.G. Shutava, [et al.]. // Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology. - 2023. - Vol. 396. - № 9. - P. 1923-1930. - DOI: 10.1007/s00210-023-02443-3.

166. Pouget J.-P. Targeted and Off-Target (Bystander and Abscopal) Effects of Radiation Therapy: Redox Mechanisms and Risk/Benefit Analysis / A.G. Georgakilas, J.-L. Ravanat // Antioxidants & Redox Signaling. - 2018. - Vol. 29. - № 15. - P. 1447-1487.

- DOI: 10.1089/ars.2017.7267.

167. Povirk L.F. DNA damage and mutagenesis induced by nitrogen mustards / D.E. Shuker // Mutation Research/Reviews in Genetic Toxicology. - 1994. - Vol. 318. - № 3.

- P. 205-226. - DOI: 10.1016/0165-1110(94)90015-9.

168. Pulte D. Survival of patients with non-Hodgkin lymphoma in Germany in the early 21st century / L. Jansen, A. Gondos, K. Emrich, [et al.]. // Leukemia & lymphoma. -2013. - Vol. 54. - № 5. - P. 979-985. - DOI: 10.3109/10428194.2012.734616.

169. Qadir M.I. Curcumin: a Polyphenol with Molecular Targets for Cancer Control / S.T.Q. Naqvi, S.A. Muhammad // Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP. -2016. - Vol. 17. - № 6. - P. 2735-2739.

170. Ramirez D.A. Kinetics of Cyclophosphamide Metabolism in Humans, Dogs, Cats, and Mice and Relationship to Cytotoxic Activity and Pharmacokinetics / K.P. Collins,

A.E. Aradi, K.A. Conger, [et al.]. // Drug Metabolism and Disposition. - 2019. - Vol. 47. - № 3. - P. 257-268. - DOI: 10.1124/dmd.118.083766.

171. Ramos A.A. Polyphenolic Compounds from Salvia Species Protect Cellular DNA from Oxidation and Stimulate DNA Repair in Cultured Human Cells / A. Azqueta, C. Pereira-Wilson, A.R. Collins // Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 2010. -Vol. 58. - № 12. - P. 7465-7471. - DOI: 10.1021/jf100082p.

172. Ranjan A. Role of Phytochemicals in Cancer Prevention / S. Ramachandran, N. Gupta, I. Kaushik, [et al.]. // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20. - № 20. - P. 4981. - DOI: 10.3390/ijms20204981.

173. Rehman M.U. Cyclophosphamide-induced nephrotoxicity, genotoxicity, and damage in kidney genomic DNA of Swiss albino mice: The protective effect of Ellagic acid / M. Tahir, F. Ali, W. Qamar, [et al.]. // Molecular and Cellular Biochemistry. -2012. - Vol. 365. - № 1-2. - P. 119-127. - DOI: 10.1007/s11010-012-1250-x.

174. Russell L.B. The Mouse House: A brief history of the ORNL mouse-genetics program, 1947-2009 // Mutation Research/Reviews in Mutation Research. - 2013. - Vol. 753. - № 2. - P. 69-90. - DOI: 10.1016/j.mrrev.2013.08.003.

175. Saintigny Y. Characterization of homologous recombination induced by replication inhibition in mammalian cells // The EMBO Journal. - 2001. - Vol. 20. - № 14. - P. 3861-3870. - DOI: 10.1093/emboj/20.14.3861.

176. Salomaa S. Multidisciplinary European low dose initiative: an update of the MELODI program / J.-R. Jourdain, M. Kreuzer, T. Jung, [et al.]. // International Journal of Radiation Biology. - 2017. - Vol. 93. - № 10. - P. 1035-1039. - DOI: 10.1080/09553002.2017.1281463.

177. Savage J.R.K. Classification and relationships of induced chromosomal structual changes. // Journal of Medical Genetics. - 1976. - Vol. 13. - № 2. - P. 103. - DOI: 10.1136/jmg.13.2.103.

178. Schaake-Koning C. Effects of Concomitant Cisplatin and Radiotherapy on Inoperable Non-Small-Cell Lung Cancer / W. van den Bogaert, O. Dalesio, J. Festen, [et al.]. // New England Journal of Medicine. - 1992. - Vol. 326. - № 8. - P. 524-530. -DOI: 10.1056/NEJM199202203260805.

179. Seyed Jalal Hosseinimehr Protective effect of hawthorn extract against genotoxicity induced by methyl methanesulfonate in human lymphocytes / M. Azadbakht, M. Tanha, A. Mahmodzadeh, [et al.]. // Toxicology and industrial health. - 2011. - Vol. 27. - № 4.

- P. 363-369. - DOI: 10.1177/0748233710387010.

180. Shahbaz W. (Über-)Leben mit Krebs: Sekundärmalignome (inkl. Genetik) / P.A. Greif // TumorDiagnostik & Therapie. - 2025. - Vol. 46. - № 03. - P. 203-208. -DOI:10.1055/a-2543-1344.

181. Shi G. 6:2 Chlorinated polyfluorinated ether sulfonate, a PFOS alternative, induces embryotoxicity and disrupts cardiac development in zebrafish embryos / Q. Cui, Y. Pan, N. Sheng, [et al.]. // Aquatic toxicology (Amsterdam, Netherlands). - 2017. - Vol. 185.

- P. 67-75. - DOI: 10.1016/j.aquatox.2017.02.002.

182. Shi G. Two-generational reproductive toxicity assessment of 6:2 chlorinated polyfluorinated ether sulfonate (F-53B, a novel alternative to perfluorooctane sulfonate) in zebrafish / H. Guo, N. Sheng, Q. Cui, [et al.]. // Environmental Pollution. - 2018. -Vol. 243. - P. 1517-1527. - DOI: 10.1016/j.envpol.2018.09.120.

183. Shipov V. Benzene Polycarboxylic Acid Compounds and Their Use as Drug: US9644074B2 United States / V. Shipov, E. Pigarev, E. Fedoros: applicant and patent holder RDInnovationApS, Copenhagen (DK) - № PCT/DK2013/050092; prior. 02.04.2013; publ. 21.01.2016 № US2016/OO17104A1.

184. Shkarupa V.N. The gene-protective effect of sodium humate under conditions of induced oxidative stress / I.R. Barilyak, L. V. Neumerzitskaya, I.D. Gumenyuk // Tsitol Genet. - 2010. - Vol. 44. - № 1. - P. 54-56.

185. Shokrzadeh M. The mitigating effect of citrullus colocynthis (L.) fruit extract against genotoxicity induced by cyclophosphamide in mice bone marrow cells / A. Chabra, F. Naghshvar, A. Ahmadi // The Scientific World Journal. - 2013. - Vol. 2013. - P. 980480.

- DOI: 10.1155/2013/980480.

186. Signorello L.B. Stillbirth and neonatal death in relation to radiation exposure before conception: a retrospective cohort study / J.J. Mulvihill, D.M. Green, H.M. Munro, [et al.]. // Lancet (London, England). - 2010. - Vol. 376. - № 9741. - P. 624-630. - DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60752-0.

187. Silva J.P. Oxidative DNA damage protection and repair by polyphenolic compounds in PC12 cells / A.C. Gomes, O.P. Coutinho // European Journal of Pharmacology. - 2008.

- Vol. 601. - № 1-3. - P. 50-60. - DOI: 10.1016/j.ejphar.2008.10.046.

188. Singh R.P. Silymarin inhibits growth and causes regression of established skin tumors in SENCAR mice via modulation of mitogen-activated protein kinases and induction of apoptosis / A.K. Tyagi, J. Zhao, R. Agarwal // Carcinogenesis. - 2002. -Vol. 23. - № 3. - P. 499-510. - DOI: 10.1093/carcin/23.3.499.

189. Solenova L.G. Second primary malignancies in cancer survivors: epidemiology, role of anticancer therapy // Advances in molecular oncology. - 2016. - Vol. 3. - № 3. - P. 30-43. - DOI: 10.17650/2313-805X-2016-3-3-30-43.

190. Solovyev N.D. Anticancer activity and tissue distribution of platinum (II) complex with lignin-derived polymer of benzene-poly-carboxylic acids / E.I. Fedoros, E.J. Drobyshev, N.B. Ivanenko, [et al.]. // Journal of Trace Elements in Medicine and Biology.

- 2017. - Vol. 43. - P. 72-79. - DOI: 10.1016/j.jtemb.2016.11.009.

191. Sosna J. TNF-induced necroptosis and PARP-1-mediated necrosis represent distinct routes to programmed necrotic cell death / S. Voigt, S. Mathieu, A. Lange, [et al.]. // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2014. - Vol. 71. - № 2. - P. 331-348. - DOI: 10.1007/s00018-013-1381-6.

192. Sosnina S.F. The risk of oncohematological pathology in children of workers employed at radiation hazardous production / N.R. Kabirova, M.E. Sokolnikov, P. V. Okatenko // Health Risk Analysis. - 2019. - Vol. 2019. - № 1. - P. 30-39. -DOI:10.21668/health.risk/2019.1.03.

193. Stading R. The role of cytochrome P450 (CYP) enzymes in hyperoxic lung injury / X. Couroucli, K. Lingappan, B. Moorthy // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. - 2021. - Vol. 17. - № 2. - P. 171-178. - DOI: 10.1080/17425255.2021.1853705.

194. Stakisaitis D. Sodium Valproate Enhances the Urethane-Induced Lung Adenomas and Suppresses Malignization of Adenomas in Ovariectomized Female Mice / R. Mozuraite, N. Juodziukyniene, J. Didziapetriene, [et al.]. // International Journal of Endocrinology. - 2015. - Vol. 2015. - P. 218219. - DOI: 10.1155/2015/218219.

195. Stakisaitis D. Sex-related differences of urethane and sodium valproate effects on Ki-67 expression in urethane-induced lung tumors of mice / R. Mozuraitè, D. Kavaliauskaitè, L. Slekienè, [et al.]. // Experimental and Therapeutic Medicine. - 2017.

- Vol. 13. - № 6. - P. 2741-2750. - DOI: 10.3892/etm.2017.4324.

196. Stathopoulos G.T. Epithelial NF-kB activation promotes urethane-induced lung carcinogenesis / T.P. Sherrill, D.S. Cheng, R.M. Scoggins, [et al.]. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2007. - Vol. 104. - № 47. - P. 18514-18519. - DOI: 10.1073/pnas.0705316104.

197. Stewart B. Mechanisms of carcinogenesis: from initiation and promotion to the hallmarks / In: Baan RA, Stewart BW, Straif K. Tumour Site Concordance and Mechanisms of Carcinogenesis. - Lyon (FR): International Agency for Research on Cancer. - 2019. - P. 93-106.

198. Larsen S. BP-C2 improves Functional status, Quality of Life and Corrects Biochemical Imbalances as Adjuvant Therapy to FOLFIRINOX Treatment: A Case of Advanced Inoperable Pancreatic Cancer / Ibrahim T, Jensen NHL and Lindkœr-Jensen S // Journal of Clinical Case Reports. - 2015. - Vol. 5. - № 4. - P. 514. -DOI:10.4172/2165-7920.1000514.

199. Streffer C. An update on the mechanisms and pathophysiological consequences of genomic instability with a focus on ionizing radiation // Research and Reports in Biology.

- 2015. - Vol. 6. - P. 225-233. - DOI: 10.2147/RRB.S72016.

200. Stromsnes K. Pharmacological Properties of Polyphenols: Bioavailability, Mechanisms of Action, and Biological Effects in In Vitro Studies, Animal Models, and Humans / R. Lagzdina, G. Olaso-Gonzalez, L. Gimeno-Mallench, [et al.]. // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9. - № 8. - P. 1074. - DOI: 10.3390/biomedicines9081074.

201. Stupp R. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma / W.P. Mason, M.J. van den Bent, M. Weller, [et al.]. // New England Journal of Medicine. - 2005. - Vol. 352. - № 10. - P. 987-996. - DOI: 10.1056/NEJMoa043330.

202. Su T. Evodiamine, a novel NOTCH3 methylation stimulator, significantly suppresses lung carcinogenesis in vitro and in vivo / X. Yang, J.H. Deng, Q.J. Huang, [et

al.]. // Frontiers in Pharmacology. - 2018. - Vol. 9. - P. 434. - DOI: 10.3389/fphar.2018.00434.

203. Sultanbaev A. V. Predictors of Multiple Primary Malignancies: Literature Review / K. V. Menshikov, Sh.I. Musin, A.A. Izmailov, [et al.]. // Creative surgery and oncology. - 2023. - Vol. 13. - № 3. - P. 221-228. - DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-3-221228.

204. Suman S. Increased transgenerational intestinal tumorigenesis in offspring of ionizing radiation exposed parent APC 1638N/+ mice / S. Kumar, B.H. Moon, A.J. Fornace, [et al.]. // Journal of Cancer. - 2017. - Vol. 8. - № 10. - P. 1769-1773. - DOI: 10.7150/jca.17803.

205. Sur S. Tea polyphenols epigallocatechin gallete and theaflavin restrict mouse liver carcinogenesis through modulation of self-renewal Wnt and hedgehog pathways / D. Pal, S. Mandal, A. Roy, [et al.]. // Journal of Nutritional Biochemistry. - 2016. - Vol. 27. - P. 32-42. - DOI: 10.1016/j.jnutbio.2015.08.016.

206. Swati Role of epigenetic mechanisms in propagating off-targeted effects following radiation based therapies - A review / V.D. Chadha // Mutation Research/Reviews in Mutation Research. - 2021. - Vol. 787. - P. 108370. - DOI: 10.1016/j.mrrev.2021.108370.

207. Tanjak P. Risks and cancer associations of metachronous and synchronous multiple primary cancers: a 25-year retrospective study / B. Suktitipat, N. Vorasan, P. Juengwiwattanakitti, [et al.]. // BMC Cancer. - 2021. - Vol. 21. - № 1. - P. 1045. - DOI: 10.1186/s12885-021-08766-9.

208. Travis L.B. Second Malignant Neoplasms and Cardiovascular Disease Following Radiotherapy / A.K. Ng, J.M. Allan, C.-H. Pui, [et al.]. // JNCI: Journal of the National Cancer Institute. - 2012. - Vol. 104. - № 5. - P. 357-370.

209. Tu W. Does resveratrol improve cognition in humans? A scientometric study to an in-depth review / M. Song, X. Fan // CNS Neuroscience & Therapeutics. - 2023. - Vol. 29. - № 9. - P. 2413-2429. - DOI: 10.1093/jnci/djr533.

210. Turusov V. Pathology of Tumours in Laboratory Animals, 2nd Edition, Volume 1: Tumours of the Rat (IARC Scientific Publication No. 99) / V. Turusov, U. Mohr. - Lyon: IARC, 1990. - 740 p.

211. Report of the United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation 2010. - United Nations: United Nations Office at Vienna. - 2011. - 106 p.

212. Vanella L. Ellagic Acid: Cytodifferentiating and Antiproliferative Effects In Human Prostatic Cancer Cell Lines / I. Barbagallo, R. Acquaviva, C. Di Giacomo, [et al.]. // Current Pharmaceutical Design. - 2013. - Vol. 19. - № 15. - P. 2728-2736. - DOI: 10.2174/1381612811319150008.

213. Velho A.V. Effect of black tea in diethylnitrosamine-induced esophageal carcinogenesis in mice / A.A. Hartmann, C.D.P. Kruel // Acta Cirurgica Brasileira. -2008. - Vol. 23. - № 4. - P. 329-336. - DOI: 10.1590/s0102-86502008000400006.

214. Villani P. X-ray induced DNA damage and repair in germ cells of PARP1(-/-) male mice / A.M. Fresegna, R. Ranaldi, P. Eleuteri, [et al.]. // International journal of molecular sciences. - 2013. - Vol. 14. - № 9. - P. 18078-18092. - DOI: 10.3390/ijms140918078.

215. Vladu A.F. Combination Therapy Using Polyphenols: An Efficient Way to Improve Antitumoral Activity and Reduce Resistance / D. Ficai, A.G. Ene, A. Ficai // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23. - № 18. - P. 10244. - DOI: 10.3390/ijms231810244.

216. Vorobtsova I.E. Irradiation of male rats increases the chromosomal sensitivity of progeny to genotoxic agents // Mutagenesis. - 2000. - Vol. 15. - № 1. - P. 33-38. - DOI: 10.1093/mutage/15.1.33.

217. Vorobtsova I.E. Promotion of skin tumors by 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate in two generations of descendants of male mice exposed to X-ray irradiation / L.M. Aliyakparova, V.N. Anisimov // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. - 1993. - Vol. 287. - № 2. - P. 207-216.

218. Vorobtsova I.E. [The cytogenetic examination of children in the Saint Petersburg region who suffered as a result of the accident at the Chernobyl Atomic Electric Power Station. The frequency of unstable chromosome aberrations in the peripheral blood

lymphocytes]. / M. v Vorob'eva, A.N. Bogomazova, A.I. Piukkenen, [et al.]. // Radiatsionnaia biologiia, radioecologiia. - 1995. - Vol. 35. - № 5. - P. 630-635.

219. Vorobtsova I.E. Urethane-induced lung adenomas in the first-generation progeny of irradiated male mice / E.M. Kitaev // Carcinogenesis. - 1988. - Vol. 9. - № 11. - P. 19311934.

220. Vysotskaya I.V. Current Issues in Carcinogenesis / V.P. Letyagin, M.A. Shabanov, V.Yu. Kirsanov, [et al.]. // Clinical oncohematology. - 2019. - Vol. 12. - № 1. - P. 101106.

221. Weibull C.E. Contemporarily treated patients with Hodgkin lymphoma have childbearing potential in line with matched comparators / A.L.V. Johansson, S. Eloranta, K.E. Smedby, [et al.]. // Journal of Clinical Oncology. - 2018. - Vol. 36. - № 26. - P. 2718-2725. - DOI: 10.1200/Jœ.2018.78.3514.

222. Weinberg H.Sh. Very high mutation rate in offspring of Chernobyl accident liquidators / A.B. Korol, V.M. Kirzhner, A. Avivi, [et al.]. // Proceedings of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. - 2001. - Vol. 268. - № 1471. - P. 1001-1005. - DOI: 10.1098/rspb.2001.1650.

223. Willis R.A. Pathology of tumours (Third edition). - 2005. - 582-582 p.

224. Wojcik A. Radiation protection biology then and now / M. Harms-Ringdahl // International Journal of Radiation Biology. - 2019. - Vol. 95. - № 7. - P. 841-850. -DOI: 10.1080/09553002.2019.1589027.

225. Wood M.E. Second Malignant Neoplasms: Assessment and Strategies for Risk Reduction / V. Vogel, A. Ng, L. Foxhall, [et al.]. // Journal of Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 30. - № 30. - P. 3734-3745. - DOI: 10.1200/Jœ.2012.41.8681.

226. Wu L.Y. Kaempferol induces DNA damage and inhibits DNA repair associated protein expressions in human promyelocytic leukemia HL-60 cells / H.F. Lu, Y.C. Chou, Y.L. Shih, [et al.]. // American Journal of Chinese Medicine. - 2015. - Vol. 43. - № 2. -P. 365-382. - DOI: 10.1142/S0192415X1550024X.

227. Xu C. Inflammation has a role in urethane-induced lung cancer in C57BL/6J mice / L. Zhou, L. Lu, T. Chen, [et al.]. // Molecular Medicine Reports. - 2016. - Vol. 14. - № 4. - P. 3323-3328. - DOI: 10.3892/mmr.2016.5661.

228. Yamada H. Induction of the Hepatic Cytochrome P450 2B Subfamily by Xenobiotics: Research History, Evolutionary Aspect, Relation to Tumorigenesis, and Mechanism / Y. Ishii, M. Yamamoto, K. Oguri // Current Drug Metabolism. - 2006. -Vol. 7. - № 4. - P. 397-409. - DOI: 10.2174/138920006776873508.

229. Yao J. 6-Gingerol as an arginase inhibitor prevents urethane-induced lung carcinogenesis by reprogramming tumor supporting M2 macrophages to M1 phenotype / Z. Du, Z. Li, S. Zhang, [et al.]. // Food and Function. - 2018. - Vol. 9. - № 9. - P. 46114620. - DOI: 10.1039/c8fo01147h.

230. Yao R. Dietary Flavonoids Activate the Constitutive Androstane Receptor (CAR) / A. Yasuoka, A. Kamei, Y. Kitagawa, [et al.]. // Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 2010. - Vol. 58. - № 4. - P. 2168-2173. - DOI: 10.1021/jf903711q.

231. Zhanataev A.K. Antigenotoxic and antimutagenic effects of lignin derivative BP-C2 against dioxidine and cyclophosphamide in vivo in murine cells / S.E. Pigarev, E.I. Fedoros, A. V. Panchenko, [et al.]. // Toxicology Reports. - 2022. - Vol. 9. - P. 743-749. - DOI: 10.1016/j.toxrep.2022.03.041.

232. Zhanataev A.K. Effect of Betula bark extract on spontaneous and induced mutagenesis in mice / G.A. Presnova, A.N. Chistyakov, A.D. Durnev // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2004. - Vol. 138. - № 5. - P. 475-478.

233. Zheng W. Multi-Targeted Anticancer Agents / Y. Zhao, Q. Luo, Y. Zhang, [et al.]. // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 17. - № 28. - C. 3084-3098. -DOI: 10.1007/s10517-005-0074-z.

234. Cancer Statistics Review, 1975-2017 - SEER Statistics / Howlader N, Noone AM, Krapcho M, [et al.]. // Bethesda: National Cancer Institute. [Электронный ресурс]. URL: https://seer.cancer.gov/csr/1975_2017/ (дата обращения: 05.02.2023).

235. Report on Carcinogens 15-th ed. 2021 - New York: U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service [Электронный ресур^. URL: https://ntp.niehs.nih.gov/research/assessments/cancer/roc/ (дата обращения: 05.02.2023).

236. Wagle N.S. Cancer treatment and survivorship statistics / L. Nogueira, T.P. Devasia, [et al.]. - CA Cancer J Clin. - 2025. - Vol. 75. - №4. - P. 308-340. - DOI: 10.3322/caac.70011.

237. Cancer Research UK. Cancer Incidence by Age [Электронный ресурс]. URL: https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/causes-of-cancer/age-and-cancer (дата обращения: 05.03.2023).

138

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Таблица А. 1 - Показатели массы тела мышей при облучении в дозах 6, 4 и 2 Гр и

введении ВР-С2

Сутки Контрол ь(n=15) Облучение 6 Гр Облучение 4 Гр Облучение 2 Гр

Контроль (n=25) Обл. + ВР-С2 (n=25) Контроль (n=15) Обл. + ВР-С2 (n=15) Контроль (n=32) Обл. + ВР-С2 (n=31)

-3 27,2 ±1,8 27,2 ±2,2 27,2 ±1,9 26,3 ±2,1 26,3 ±2,4 27,3±0,4 27,3±0,4

0 27,3 ±1,9 26,5 ±2,5 26,2 ±2,3 26,6 ±1,9 25,9 ±2,4 26,2±0,4 26,4±0,4

1 27,3 ±2,2 25,9 ±2,3 25,8 ±2,2 25,7 ±1,9 25,3 ±2,4* 25,7±0,3 25,7±0,4

2 27,6 ±2,2 25,1±2,4* 25,0 ±2,1* 25,7±1,9* 25,2 ±2,4* 25,0±0,4 25,0±0,4

3 27,5 ±2,2 24,2±2,4* 24,3 ±1,9* 25,7±1,8* 25,1 ±2,3* 25,1±0,4 25,1±0,4

4 27,5 ±2,3 24,3±2,2* 24,5 ±2,0* 25,8±1,7* 25,1 ±2,3* 24,8±0,4 24,7±0,4

5 27,8 ±2,0 23,9±2,3* 24,0 ±1,9* 25,5±1,8* 24,8 ±2,3* 25,0±0,4 25,0±0,4

6 27,5 ±2,2 23,3±2,1* 24,2 ±2,0* 25,8±1,7* 25,0 ±2,2* 25,4±0,4 25,3±0,4

7 27,6 ±2,3 23,2±2,5* 24,4 ±2,2* 26,0 ±1,8 25,2 ±2,2* 25,5±0,3 24,9±0,4

8 27,4 ±1,9 22,9±2,7* 24,2 ±2,3* 26,1 ±1,7 25,7 ±1,9 25,6±0,4 24,5±0,5

9 27,6 ±1,9 22,2 ±3,3 23,8 ±2,4* 25,9 ±1,6 25,2 ±1,9* 25,6±0,4 24,5±0,5

10 27,5 ±1,9 23,2 ±3,3 23,1 ±2,4* 26,2 ±1,7 25,5 ±1,9 25,6±0,4 24,1±0,6#

11 27,7 ±1,7 23,1 ±2,7 22,5 ±2,3* 25,9 ±1,8 25,2 ±2,0* 25,4±0,5 24,4±0,7

12 27,7 ±1,7 23,0 ±4,0 21,9 ±2,4* 25,8 ±1,8 25,0 ±2,1* 25,0±0,5 24,2±0,7

13 28,0 ±1,5 22,5 ±5,1 21,6 ±2,5* 25,6±2,1* 24,7 ±2,1* 24,9±0,6 24,7±0,7

14 27,8 ±1,7 21,5 ±5,5 21,4 ±2,6* 25,8±2,4* 24,6 ±2,0* 24,9±0,5 23,7±0,7

15 27,7 ±1,4 20,9 ±5,2 21,6 ±2,8* 25,8±2,2* 24,4 ±2,0* 24,7±0,5 23,8±0,7

16 28,1 ±1,8 20,6 ±5,6 22,0 ±3,0* 25,9±2,3* 24,2 ±2,3* 24,8±0,5 23,8±0,7

17 28,2 ±1,5 20,5 ±7,3 22,3 ±3,3* 26,3±2,2* 24,5±2,5*# 24,6±0,5 24,1±0,7

18 28,4 ±1,3 26,9 22,4 ±3,6* 26,4±2,1* 24,4±2,4*# 25,3±0,4 24,8±0,7

19 27,9 ±1,3 27,1 22,8 ±3,6* 26,0±2,0* 24,3±2,4*# 25,4±0,4 25,0±0,6

20 28,4 ±1,5 27,3 23,1 ±3,6* 26,5±2,2* 24,7±2,6*# 25,4±0,5 25,4±0,7

21 28,2 ±1,3 27,6 23,4 ±3,7* 26,7±2,1 24,9±2,5*# 25,3±0,5 25,2±0,6

22 28,4 ±1,5 27,8 23,6 ±3,8* 26,8±2 24,9±2,4*# 25,4±0,5 25,3±0,6

23 28,4 ±1,6 27,8 23,4 ±3,8* 26,9 ±2 25,2±2,2*# 25,3±0,5 25,8±0,6

24 28,0 ±1,8 27,4 23,8 ±3,7* 26,6 ±2 25,2 ±2,0* 25,9±0,5 26,2±0,6

25 27,9 ±1,7 27,3 23,8 ±3,8* 26,9 ±2 25,2±2,1*# 25,1±0,5 25,8±0,7

26 28,0 ±1,6 27,4 24,8 ±2,2* 27,2 ±2,1 25,5±2,2*# 27,3±0,4 27,3±0,4

27 27,8 ±1,8 27,1 24,8 ±2,3* 26,9 ±2,2 25,5 ±2,2* 26,2±0,4 26,4±0,4

28 27,8 ±1,9 27,8 25,1 ±2,5* 26,6 ±2,1 25,3 ±2,3* 25,7±0,3 25,7±0,4

29 27,9 ±1,7 27,5 25,0 ±2,4* 26,9 ±2,2 25,4 ±2,3* 25,0±0,4 25,0±0,4

Примечание - Данные представлены в виде среднее ± ошибка среднего;

Различия статистически значимы (однофакторный дисперсионный анализ ANOVA с тестом наименьшей значимой разницы Фишера; р<0,05): * - по сравнению с группой Контроль; # -по сравнению с группой Контроль облучения соответствующей дозы облучения.

Таблица А. 2 - Показатели массы тела мышей при облучении в дозе 1 Гр и

введении ВР-С2

Сутки опыта Контроль (п=23) Контроль облучения 1 Гр (п=30) Облучение 1 Гр + ВР-С2 (п=30)

-3 28,3±0,37 28,3±0,43 28,3±0,33

0 28,8±0,39 28,3±0,43 27,5±0,38 *

1 28,7±0,34 28,2±0,43 27,7±0,35*

2 28,7±0,33 28,1±0,45 27,5±0,35*

3 28,3±0,35 27,9±0,46 27,4±0,36

4 27,9±0,42 27,8±0,51 27,4±0,44

5 27,7±0,48 28,1±0,53 28,1±0,38

6 27,8±0,56 28,2±0,52 27,9±0,40

7 28,4±0,52 28,3±0,53 28,1±0,41

8 27,8±0,58 28,2±0,51 28,1±0,44

9 27,8±0,58 28,1±0,55 28,3±0,40

10 27,9±0,49 28,6±0,57 28,5±0,39

11 28,2±0,57 28,9±0,59 28,9±0,39

12 27,8±0,52 28,7±0,55 28,7±0,39

13 27,9±0,48 28,6±0,54 28,5±0,39

14 28,1±0,50 28,9±0,53 28,6±0,36

15 27,8±0,48 28,9±0,52 28,6±0,37

16 28,3±0,48 29,4±0,47 29,2±0,36

17 28,4±0,48 29,7±0,47 29,4±0,36

18 28,6±0,49 29,7±0,47 29,1±0,35

19 28,1±0,51 29,7±0,48 29,3±0,36

20 28,2±0,47 29,2±0,45* 28,7±0,31

21 28,2±0,48 29,2±0,51 28,8±0,32

22 28,7±0,57 30,3±0,50 29,7±0,36

23 28,4±0,55 29,9±0,46* 29,3±0,35

24 28,3±0,58 29,9±0,46* 29,2±0,35

25 28,4±0,63 29,6±0,45* 29,3±0,34

26 27,8±0,63 29,0±0,48 28,7±0,33

27 28,2±0,65 29,2±0,49 28,7±0,34

28 28,0±0,67 29,3±0,47 28,7±0,34

29 28,4±0,68 29,6±0,48 28,9±0,33

Примечание - Данные представлены в виде среднее ± ошибка среднего. * - статистически

значимые отличия от группы Контроль (р<0,05).

Таблица А. 3 - Показатели массы тела экспериментальных мышей самок Fl в исследовании на модели

трансгенерационного канцерогенеза, г (М±SEM)

Срок исследования 0 неделя 1 неделя 2 неделя 3 неделя 6 неделя 10 неделя 14 неделя 18 неделя 22 неделя 26 неделя

Группа

F0-ИК/F1-Вода 21±0,39## 20,4±0,39## 20,9±0,35### 21,3±0,37### # 22,7±0,37## 23,1±0,32 23,6±0,39# 24,1±0,35# 24,6±0,4 24,8±0,73

F0-ИК/Fl-BP-C2 20,8±0,49# 19,9±0,49 19,9±0,52# 20,3±0,53## 21,7±0,54 22±0,61 22,8±0,63 22,7±0,63* 23,3±0,69 24,8±0,62

F0-Обл/F0-Вода 19,2±0,24** 18,7±0,28** 18,4±0,38*** 18,6±0,4**** 20,9±0,32** 21,9±0,26 22,1±0,28* 22,7±0,28* 23,8±0,25 25,6±0,58

F0-Обл/Fl-BP-C2 19,6±0,25* 18,8±0,28* 19,1±0,3** 19,1±0,33*** 21±0,24** 21,7±0,25* 22,3±0,3* 22,5±0,28* 23,2±0,27* 25,1±0,44

F0-Обл+BP-C2/F0-Вода 20,7±0,26# 19,9±0,35# 20,4±0,31### 20,8±0,27### 22,4±0,29# 23±0,29 23,5±0,37# 23,6±0,46 24,5±0,4 25,9±1,36

F0-Обл+BP-C2/Fl -BP-C2 20,3±0,21 19,5±0,26 19,4±0,31* 19,5±0,3** 22,2±0,38# 22,3±0,29 22,8±0,35 22,6±0,38* 23,2±0,39* 21,9±1,11****'

Примечание - Данные представлены в виде среднее ± ошибка среднего; Различия статистически значимы (двухфакторный дисперсионный анализ ANOVA с тестом наименьшей значимой разницы Фишера): *, **, ***-р<0,05, р<0,01, р<0,001, соответственно, по сравнению с Fo-ИК/Fl-Вода; #, ##, ### - р<0,05, р<0,01, р<0,001, соответственно, по сравнению с Fo-Обл/Fo-Вода.

Таблица А. 4 - Показатели массы тела экспериментальных животных самцов Fl в исследовании на модели трансгенерационного канцерогенеза, г (М±SEM)

Срок исследования Группа 0 неделя 1 неделя 2 неделя 3 неделя 6 неделя 10 неделя 14 неделя 18 неделя 22 неделя 26 неделя

F0-ИК/F1-Вода 25,1±0,32 24,9±0,38 25,5±0,33# 25,9±0,32 27,3±0,34 28,6±0,30 29,6±0,40## 29,4±0,40 30,2±0,39 31,8±0,55

F0-ИК/Fl-BP-C2 26,6±0,39# 25,6±0,47 25,8±0,64## 26,7±0,41# 28,1±0,42 29,1±0,44# 29,7±0,44## 30,4±0,48## 30,9±0,47# 31,2±1,25

F0-Обл/F0-Вода 23,9±0,50 23,6±0,55 23,9±0,56 23,8±0,54* 25,4±0,66 26,7±0,58 26,6±0,62** 27,4±0,57 28,2±0,62 30,7±1,84#

F0-Обл/Fl-BP-C2 23,5±0,31 22,8±0,37* 22,7±0,45** 22,8±0,50** 24,8±0,58* 26,0±0,40* 26,3±0,49** 26,9±0,44* 27,5±0,47** 28,6±0,76**

F0-Обл+BP-C2/F0-Вода 24,1±0,62 23,3±0,64 23,6±0,64 23,6±0,66* 24,9±0,80* 26,5±0,75* 26,7±0,75** 26,4±0,82** 27,0±0,88** 32,4±1,30

F0-Обл+BP-C2/Fl -BP-C2 25,2±0,52 24,6±0,52 24,6±0,54 24,5±0,49 27,0±0,45 28,1±0,47 28,8±0,52# 28,9±0,52 29,5±0,48 31,8±1,83

Примечание - Данные представлены в виде среднее ± ошибка среднего. ANOVA с тестом наименьшей значимой разницы Фишера): *, **, ***- р<0 ### - р<0,05, р<0,01, р<0,001, соответственно, по сравнению с Fo-Обл/Fo- Различия статистически значимы (двухфакторный дисперсионный анализ ,05, р<0,01, р<0,001, соответственно, по сравнению с Fo-ИК/Fl-Вода; #, ##, Вода.