Влияние пропранолола на сердечно-сосудистую систему при лечении младенческих гемангиом у детей раннего возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Константинова Наталия Кирилловна

• Константинова Наталия Кирилловна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Константинова Наталия Кирилловна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о младенческих гемангиомах

1.2. Способы лечения младенческих гемангиом

1.3. Применение перорального пропанолола при лечении МГ 23 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клинико-анамнестические методы обследования

2.3. Методы исследований

2.3.1. Лабораторные методы исследований

2.3.2. Инструментальные методы исследований

2.4. Назначение терапии

2.5. Объём выполненных работ

2.6. Методы статистической обработки данных 36 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Общая характеристика пациентов

3.1.1. Общая характеристика детей с МГ

3.1.2. Данные анамнеза обследованный детей с МГ

3.2. Результаты лабораторных исследований у детей с МГ

3.2.1. Результаты клинического анализа крови

3.2.2. Результаты биохимического анализа крови

3.3. Результаты инструментальных исследований у детей с МГ

3.3.1. Результаты измерений АД

3.3.2. Сравнение параметров ЧСС, измеренных аускультативно и методом 47 ЭКГ

3.3.3. Результаты СМ ЭКГ

3.3.3.1. Результаты СМ ЭКГ у всех детей с МГ

3.3.3.2. Результаты СМ ЭКГ у детей с МГ, начавших лечение в 3-5 59 месяцев жизни

3.3.3.3. Результаты СМ ЭКГ у детей с МГ, родившихся со сроком 61 гестации 29-32 недели

3.3.3.4. Результаты СМ ЭКГ у детей с МГ, начавших лечение 68 пропранолоном в возрасте 12-14 месяцев

3.3.4. Результаты эхокардиографии

3.3.5. Результаты ультразвукового исследования младенческих гемангиом

3.3.5.1. Особенности наблюдения детей с ребаунд-синдромом

3.4. Корреляционный многофакторный анализ данных исследования и 88 оценка продолжительности терапии

3.5. Результаты определения васкулоэндотелиального фактора роста А и 91 его рецепторов

3.6. Протокол ведения пациентов с младенческими гемангиомами при 94 лечении пропранололом

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Выводы

Практические рекомендации Список сокращений Список литературы

119

115

116

117

98

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние пропранолола на сердечно-сосудистую систему при лечении младенческих гемангиом у детей раннего возраста»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Младенческая гемангиома (МГ) является наиболее частой сосудистой патологией у детей раннего возраста, встречается с частотой выше 4% (Cotter C. с соавт., 2022). В 15-24% случаев всех младенческих гемангиом, в зависимости от их размеров и локализации, могут развиваться осложнения, требующие оказания врачебной помощи (Leye H.D. и соавт., 2021).

В течение многих лет основными методами лечения осложнённых МГ считались различные варианты хирургического лечения. С 2008 года, после открытия положительного влияния неселективного ß-адреноблокатора пропранолола (П) на сосуды гемангиомы, активно изучается его применение в системном медикаментозном лечении МГ как препарата первой линии (Leaute-Labreze C. и соавт., 2015, Faith E.F. и соавт., 2021, Gatts J.E. и соавт.,. 2022, Giachetti A. и соавт., 2023, Hermans M.M. и соавт., 2023).

У детей с МГ выявлен высокий уровень васкулоэндотелиального фактора роста А (Heredea R.E. и соовт., 2022). В настоящее время предполагается, что ведущую роль в развитии МГ играет васкулогенез, а не ранее изученный ангиогенез (Hoeger P.H., 2021, Hu W. и соавт., 2021). Считается, что механизмы действия ß-адреноблокаторов на МГ включают в себя вазоконстрикцию, ингибирование ангио- или васкулогенеза, способствуют инволюции МГ (Saerens J. и соавт., 2021, Hermans M.M. и соавт., 2023).

Стандартная длительность системной медикаментозной терапии П составляет 6 месяцев, при необходимости - до 12 и более месяцев (Koh S.P. и соавт., 2020; Wu Y. и соавт., 2023; Yenamandra V.K. и соавт., 2023). Объективные критерии, согласно которым устанавливается продолжительность терапии, отсутствуют. По данным европейских рекомендаций, ребаунд-синдром, при котором сосудистое образование вновь начинает пролиферировать, возникает в 17-20% случаев при длительности терапии 6 месяцев, значительное снижение

риска ребаунд-синдрома (до 5%) достигается при 12-ти месячном курсе лечения П (Gatts J.E. и соавт., 2022; Kridin K. и соавт., 2023). Пропранолол действует на сосуды МГ, но, являясь неселективным ß-адреноблокатором, воздействует также на сократимость миокарда и влияет на сердечный ритм, однако нежелательные эффекты П при лечении МГ не изучались.

В Российской Федерации на момент начала исследования отсутствовал единый протокол обследования и медикаментозного лечения МГ с помощью неселективного ß-адреноблокатора пропранолола, что и обусловливало актуальность нашего исследования.

Степень разработанности темы

В последние десятилетия широко изучалось воздействие П на сосуды МГ у детей раннего возраста (Поляев Ю.А. и соавт., 2013, Leaute-Labreze C. и соавт., 2015, Krowchuk D.P. и соавт., 2019, Koh S.P. и соавт., 2020). Имеются единичные исследования по изучению влияния П на сердечно-сосудистую систему при лечении МГ у детей раннего возраста, в которых проводились эхокардиография (ЭХО-КГ) до назначения терапии и электрокардиография (ЭКГ) на фоне терапии (Blei F. и соавт., 2014, Phillips JD и соавт., 2021). Доля врождённых пороков сердца (ВПС) составила 21%, брадикардия и атриовентрикулярная блокада (АВ-блокада) 1 степени - 14% случаев у детей с МГ на фоне терапии П. Исследований по оценке результатов ЭКГ, ЭХО-КГ, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (СМ ЭКГ) у детей с МГ на фоне терапии П не проводились.

Метод ультразвукового исследования (УЗИ) МГ использовался только для постановки диагноза и носил описательный характер (Трапезникова Т.В. и соавт., 2018, Park H.J. и соавт., 2021, McNab M. и соавт., 2021). Li M. и соавт., 2017 в своем исследовании оценили толщину сосудистых образований и её уменьшение на фоне терапии П. Количество сосудов в ультразвуковом срезе, а также линейная скорость кровотока (ЛСК) в приводящих и интрапаренхиматозных сосудах не изучалась.

При изучении васкулоэндотелиального фактора роста А (VEGF-А) у детей с МГ было показано повышение его уровня в 2 раза по сравнению с детьми без МГ (Paria S. и соавт., 2019), а также более высокий уровень VEGF-A в фазу пролиферации МГ по сравнению с фазой инволюции МГ (Makkeyah SM. и соавт., 2021). Нет опубликованных динамических исследований уровня VEGF-A и его рецепторов 1, 2 и (VEGF-R1, VEGF-R2/KDR, VEGF-R3/FLT-4) на фоне терапии П. Исследования по критериям длительности терапии не проводились.

Цель исследования

Оптимизировать схемы лечения младенческих гемангиом у детей раннего возраста на основании оценки эффективности и безопасности системного лечения пропранололом и состояния сердечно-сосудистой системы во время и после завершения терапии в рамках разработанных протоколов ведения.

Задачи исследования

1. Создать протокол обследования и медикаментозного лечения пропранололом младенческих гемангиом у детей раннего возраста.

2. Изучить состояние сердечно-сосудистой системы у детей раннего возраста с младенческими гемангиомами до начала, на фоне системной терапии пропранололом и после её завершения, выявить критерии групп риска детей, угрожаемых по развитию нежелательных эффектов со стороны сердечнососудистой системы.

3. Оценить эффективность системного лечения пропранололом младенческих гемангиом у детей раннего возраста по данным ультразвуковых параметров сосудистых образований.

4. Определить уровни васкулоэндотелиального фактора роста А и его рецепторов 1, 2 и 3 у детей раннего возраста с младенческими гемангиомами до начала, на фоне системной терапии пропранололом и после её завершения

5. Разработать критерии длительности лечения пропранололом младенческих гемангиом у детей раннего возраста в зависимости от ультразвуковых параметров сосудистых образований.

Научная новизна

В рамках комплексного кардиологического мониторинга впервые изучены нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы при системном лечении МГ пропранололом. Выявлены брадикардия, увеличение пауз ритма сердца и возникновение АВ-блокад по данным СМ ЭКГ, снижение сократительной способности миокарда по данным ЭХО-КГ.

Полученные динамические изменения со стороны ультразвукового исследования МГ демонстрируют эффективность проводимого системного лечения пропранололом в виде уменьшения толщины образований, количества сосудов в них и снижения линейной скорости кровотока.

Впервые описана динамика изменений уровней VEGF-A и его рецепторов при системном лечении пропранололом МГ, демонстрирующая значимое снижение VEGF-R3/FLT-4.

Впервые установлены критерии длительности лечения пропранололом МГ у детей раннего возраста в зависимости от локализаций сосудистых гиперплазий и динамики ультразвуковых параметров, демонстрирующие уменьшение возникновения ребаунд-синдрома.

Впервые выявлена зависимость длительности терапии от скорости кровотока в крупном интрапаренхиматозном сосуде образования.

Теоретическая и практическая значимость

По результатам исследования выявлено значимое снижение VEGF-R3/FLT-4 у детей с МГ раннего возраста на фоне терапии П, что доказывает его механизм действия на васкулогенез. Изменения уровней VEGF-A и двух других его

рецепторов на фоне терапии П не продемонстрировали значимых изменений.

Создан протокол ультразвукового исследования МГ, который может использоваться в качестве рутинного обследования у детей с данной патологией. Результаты ультразвукового исследования МГ доказали наличие у каждой МГ одного питающего сосуда, установлена корреляционная связь средней силы между линейной скорости кровотока в крупном интрапаренхиматозном сосуде и длительностью системной терапии пропранололом.

Показана значимость проведения СМ ЭКГ для оценки состояния сердечнососудистой системы у детей с МГ раннего возраста при терапии пропранололом в сравнении с данными аускультации и электрокардиографии.

Разработанный в рамках предложенного протокола ведения, обследования и терапии П МГ защищен патентом на изобретение Российской Федерации.

Методология и методы исследования

Проспективное исследование проводилось в 2016-2019 гг. на кафедре госпитальной педиатрии им. В.А. Таболина педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России и на базе отделения кардиологии Государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой Департамента здравоохранения города Москвы». В исследование были включены 170 детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет, из них 152 ребенка с МГ различной локализации, 18 детей без МГ. Согласно разработанному протоколу проведён комплекс клинико-анамнестических (сбор анамнеза, физикальный осмотр), лабораторно-инструментальных (общий анализ крови (ОАК), биохимический анализ крови, определение VEGF-A и его рецепторов, ЭКГ, ЭХО-КГ, СМ ЭКГ, УЗИ мягких тканей) методов обследования детям с МГ. Всем детям с МГ был назначен неселективный Р-адреноблокатор пропранолол. Статистическая обработка данных проводилась в программе Excel 2013 с использованием параметрических и непараметрических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

На фоне проведения медикаментозной терапии П МГ отмечается его эффект на сердечно-сосудистую систему в виде урежения частоты сердечных сокращений (ЧСС), удлинений пауз ритма сердца, замедления атриовентрикулярной проводимости.

Эффективность П в лечении МГ доказана по результатам динамического ультразвукового исследования, демонстрируя уменьшение толщины сосудистых образований, количества сосудов и снижения линейной скорости кровотока в них.

На фоне терапии П выявлено снижение VEGF-A и рецепторов к нему со значимым снижением VEGF-R3/FLT-4, свидетельствующее о его возможной патогенетической роли в развитии МГ.

Разработанный протокол обследования и лечения П МГ обеспечивает максимально эффективное и безопасное проведение системной медикаментозной терапии детям раннего возраста.

Степень достоверности результатов и апробация результатов исследования

Достоверность результатов проведенного исследования подтверждается достаточным количеством детей, включённых в исследование, использованием актуальных методик исследования и современных методов статистической обработки. Полученные выводы соответствуют задачам исследования, их обоснованность подтверждается успешным применением на практике.

На основании результатов работы получен патент «Способ лечения инфантильных гемангиом» RU 2701213 C1. Основные положения и результаты опубликованы в 15 научных статьях, в том числе в 2 международных журналах и 13 - в центральной печати, из них 9, рецензируемых ВАК и 5, рецензируемых SCOPUS. Материалы работы также опубликованы в Атласе патологии сосудов головы и шеи.

Основные положения диссертации были доложены на Российских,

Европейских и мировых Конгрессах: на XIII Международном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2017), 22nd International Workshop of the International Society for the Study of Vascular Anomalies (Нидерланды, Амстердам, 2018), The 7th Congress of the European Academy of Paediatrics Societies (Франция, Париж, 2018), 19th Annual Meeting European Society for Pediatric Dermatology (Хорватия, Дубровник, 2019), 53 Annual Meeting of the Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (Испания, Севилья, 2019), European Academy of Paediatrics 2019 Congress and Master Course (Португалия, Порту, 2019), Конгрессах Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (Москва, 2018, 2019, 2020, 2021).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику кардиологического отделения ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ» и отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения Российской детской клинической больницы - филиала ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Материалы работы используются на кафедре госпитальной педиатрии им. акад. В.А. Таболина педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России при подготовке студентов 5, 6 курсов, клинических ординаторов, аспирантов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 3.1.21. Педиатрия. Результаты работы соответствуют области исследования специальности, а именно п.6. - внутренние болезни у детей.

Личное участие автора

Автором проведен анализ литературных данных, посвящённых эпидемиологии, патогенезу, клиническим, лабораторно-инструментальным особенностям детей с МГ. Лично разработан дизайн исследования, создана база данных для систематизации, хранения и статистической обработки данных. Автор лично принимал участие в обследовании и лечении детей, включённых в настоящее исследование. Выполнен анализ полученных данных, сформированы выводы и практические рекомендации.

Публикации

По теме опубликовано 15 печатных работ, в том числе 9 - в научных журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 40 рисунками и 40 таблицами. Список литературы содержит 127 источника, из которых 26 отечественных и 101 зарубежных.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

МГ представляют собой самую распространённую группу опухолевидных образований у детей раннего возраста, встречающуюся от 2,6 до 4,5% от всех детей этого возраста [41, 82]. Большинство МГ небольшого размера и подвергаются спонтанному регрессу без необходимости терапевтического вмешательства, однако 5-10% МГ, чаще в зависимости от их локализации, могут быть причиной серьёзных осложнений и требовать лечения.

1.1. Современные представления о младенческих гемангиомах

Основные факторы риска развития МГ - это женский пол, малый вес при рождении и недоношенность [41, 55, 92]. У девочек МГ встречается в 2,3-2,9 чаще, чем у мальчиков. Малый вес при рождении является значимым фактором риска: уменьшение на каждые 500 грамм веса при рождении повышает риск развития МГ на 40% [92]. Проспективные исследования [55, 89] указывают, что многократные беременности, возраст матери старше 40 лет, экстракорпоральное оплодотворение, преэклампсия и патология плаценты (предлежание плаценты, отслойка плаценты) являются возможными предикторами развития МГ у детей. Отягощённый анамнез у родственников первой линии повышает риск развития МГ у новорождённых в 2 раза [32, 63, 92].

Патогенез МГ до сих пор полностью не изучен [30, 69, 81, 103]. МГ состоят из стволовых клеток с потенциалом для пролиферации и дифференцировки в нейроглиальные стволовые клетки, эндотелиальные клетки-предшественники (которые могут дифференцироваться в эндотелиальные клетки), гемопоэтические стволовые клетки (которые могут дифференцироваться в эритроциты и миелоидные клетки) и мезенхимальные стволовые клетки (которые могут дифференцироваться в перициты и адипоциты) [69, 77]. Были предприняты попытки, чтобы выяснить происхождение стволовых клеток МГ. Вначале было заподозрено эмбриональное происхождение [66], затем была выдвинута гипотеза

плацентарного происхождения из-за экспрессии плацентарных маркеров в эндотелии МГ (переносчик глюкозы-1 ^ШГ-1), рецептор yFC, мерозин, антиген Льюиса^ и йодтиронин-дейодиназа 3 типа) [65, 109].

Долго время патогенетическим фактором развития МГ считалась гипоксия [118]. Об этом свидетельствуют многие факторы, такие как:

• связь между МГ и низкой массой тела при рождении, плацентарной недостаточностью и преэклампсией [66];

• клинические особенности, такие как бледность кожных покровов, предшествующая МГ, объёмный, а не радиальный рост образования и связанные с ним артериопатии [120];

• молекулярные данные, включая повышенную экспрессию индуцируемого гипоксией фактора-1а [109], его нижестоящих мишеней (включая VEGF-A), инсулиноподобный фактор роста-2 и GLUT-1) [66, 81], а также активирующий фактор транскрипции 4, который помогает выживать клеткам в условиях гипоксического стресса [120].

Современные исследования доказывают участие ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при развитии МГ, вазоактивный пептид ангиотензин II (АТ11) считается ключевым регулятором гемогенного эндотелия [103]. АТ11 был обнаружен в эндотелиальных клетках-предшественниках при пролиферирующей МГ [37]. Считается, что АТ11 способствует секреции системы VEGF-А и остеопротегерина, что является благоприятным фактором для васкулогенеза и антиапоптоза [69]. В классическом пути РААС ангиотензиноген превращается в ангиотензин I под действием ренина, а ангиотензин I в АТ11 под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Таким образом, высокие уровни ренина, которые являются физиологическими в младенчестве, косвенно приводят к высоким уровням АТП. Изменения уровней ренина в сыворотке в младенчестве и детстве соответствуют естественному течению МГ.

Было показано, что уровни ренина в сыворотке в пять раз выше в течение первых 3 месяцев жизни, чем у взрослых, а затем постепенно снижаются до трёх раз к 3-12 месяцам по сравнению с уровнями взрослых, вдвое - к 1-4 годам по

сравнению с уровнями взрослых, с дальнейшим постепенным снижением до нормальных уровней с 8-летнего возраста. Уровни ренина физиологически выше у девочек, европеоидов и недоношенных детей, что может объяснить более высокую заболеваемость в этих группах, а также эффективность Р-блокаторов, которые ингибируют высвобождение ренина [110]. Было выдвинуто предположение, что как гипоксия, так и РААС могут представлять собой как независимые, так синергические патогенетические факторы [66, 103].

Концепция, согласно которой рост опухоли зависит от ангиогенеза, впервые была предложена в 1971 [47]. Согласно этой теории, рост кровеносных сосудов строго контролируется локальными ангиогенными факторами. Эти факторы могут действовать напрямую, стимулируя или ингибируя пролиферацию эндотелия сосудов, или косвенно, рекрутируя хелперные клетки, способные продуцировать ангиогенные факторы. Баланс между положительными и отрицательными регуляторами ангиогенеза регулирует рост кровеносных сосудов. Сдвиг равновесия в сторону положительных регуляторов ангиогенеза может индуцировать пролиферацию покоящихся эндотелиальных клеток. Эти позитивные регуляторы ангиогенеза включают: VEGF-А и факторы роста фибробластов (FGF); отрицательные регуляторы ангиогенеза включают тромбоспондин и эндостатин [69].

Ангиогенная парадигма применялась не только к неопластическим заболеваниям, но и к другим заболеваниям, характеризующимся аномальным ростом сосудов, включая диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных и МГ [47]. Было показано, что МГ в фазе пролиферации экспрессируют высокие уровни ангиогенных белков VEGF-А и FGF [36]. Также наблюдалось, что уровни VEGF-А в сыворотке значительно выше у детей с пролиферирующей МГ по сравнению с МГ в стадию инволюции [36]. Кроме того, уровень VEGF-А в сыворотке значительно снижается после системной терапии кортикостероидами у младенцев с пролиферирующей МГ [126]. Однако есть исследование, демонстрирующее отсутствие снижение VEGF-А через 3 месяца после назначения П [101].

Васкулоэндотелиальный фактор роста А и рецепторы к нему.

Нормальное функционирование тканей зависит от регулярной доставки кислорода кровеносными сосудами. На понимании того, как формируются кровеносные сосуды, сфокусирована большая часть исследовательских усилий в последнее десятилетие [101, 103, 126]. Васкулогенез у эмбрионов - это процесс, в результате которого образуются de novo кровеносные сосуды из предшественников эндотелиальных клеток. Ангиогенез - это процесс образования новых кровеносных сосудов из уже существующей сосудистой системы [69]. Он играет важную роль в развитии, нормальном росте ткани, заживлении ран, репродуктивном цикле у женщин (развитии плаценты, овуляции, жёлтого тела) и также играет основную роль в различных заболеваниях. Особый интерес сфокусирован на росте опухолей, так как опухоли не могут расти более, чем на несколько миллиметров по размеру без образования нового поставщика крови. Этот процесс, описанный как опухолевый ангиогенез, также является неотъемлемой частью при распространении опухолевых клеток и росте метастазов.

Одной из ключевых молекул ангиогенеза и выживаемости эндотелия является VEGF-A [126]. Это специфический митоген эндотелиальных клеток и фактор проницаемости сосудов (VPF). VEGF-A - это гепарин-связывающий гликопротеин, секретируемый в виде гомодимера с молекулярной массой 45 кДа множеством клеток различных типов. VEGF-A также является причиной вазодилатации через NO-синтетазный путь в эндотелиальных клетках и может активировать миграцию моноцитов. В отличии от сосудистого ангиогенеза, который в основном регулируется VEGF-A, лимфангиогенез большей частью регулируется VEGF-C и -D. Транскрипция VEGF-A сильно активируется при гипоксии и различными онкогенами, такими как H-ras и некоторые трансмембранные тирозинкиназы, такие как рецептор эпидермального фактора роста и ErbB2. Совместно эти два пути являются причиной значительно повышенного уровня VEGF-A в опухоли по сравнению с нормальными тканями и часто имеют прогностическую значимость и актуальность [126]. VEGF-A может

определяться и в плазме, и в сыворотке пациентов, но его уровень в сыворотке значительно выше. Чрезвычайно высокие уровни можно обнаружить в содержимом кист, образующихся в мозге у пациентов с опухолями головного мозга или в асцитной жидкости пациентов. Тромбоциты высвобождают VEGF-A при агрегации и могут быть другим основным источником доставки VEGF-A к опухолям. Эндотелиальные клетки способны экспрессировать VEGF-R1, VEGF-Я2 и VEGF-R3. Эти рецепторы играют важную роль в ангиогенезе [69].

VEGF-R1, VEGF-R2 и VEGF-R3 в основном экспрессируются в пролиферирующем эндотелии выстилки сосудов и/или проникающих солидных опухолях. VEGF-R2, однако, более широко представлен по сравнению с VEGF-R1 и экспрессируется во всех эндотелиальных клетках сосудистого происхождения. VEGF-R2 также присутствует в эндотелиальных клетках и периваскулярных клетках капилляров в тонкой пластине семенных канальцев, клетках Лейдига и клетках Сертоли [53].

VEGF-R3/FLT-4 больше участвует в процессе лимфогенеза. Основная функция лимфатической системы состоит в том, чтобы возвратить плазму обратно в циркулирующую кровь. Жидкая плазма, макромолекулы и клетки, такие как лейкоциты и активированные антиген-представляющие клетки, поступают в слепо заканчивающиеся лимфатические сосуды. Лимфа затем поступает в собирающие лимфатические сосуды и возвращается в циркуляцию. Первые факторы роста и молекулярные маркеры, специфичные для лимфатических сосудов были обнаружены только пятнадцать лет назад [126]. Лимфатическая система важна в поддержании гомеостаза жидкости и важно её участие в патогенезе многих заболеваний, включая онкологические процессы. Результаты научных исследований в течение последних лет позволили выявить систему передачи сигналов роста эндотелиальных клеток лимфатической системы, их миграции и выживания [36, 126]. Эта система состоит из VEGF-C и VEGF-D и их общего рецептора VEGFR-3/FLT-4. Гомозиготная делеция VEGF-R3 у мышей приводит к нарушениям ремоделирования кровеносных сосудов и гибель эмбриона в середине гестационного периода, что указывает на влияние

рецептора на ранних этапах развития сосудов. Кроме того, результаты исследований показали, что повышение регуляции и активация VEGF-R3 играют функциональную роль и процессах ангиогенеза, и что VEGF-R3 является важным эффектором развития сосудистого генотипа при ингибировании NOTCH (семейство трансмембранных белков, содержащие повторяющиеся внеклеточные последовательности) [36].

Клиническая картина младенческих гемангиом: течение и осложнения. Для МГ характерен нелинейный рост образования: он обычно манифестирует на первой или второй неделе жизни, но не позднее 12-ой недели [89]. При рождении чаще всего (до 65%) наблюдаются предшествующие изменения на коже, такие как бледные или красные пятна. Бурный рост образования происходит до 12 недель жизни, затем скорость роста образования уменьшается и обычно прекращается между 4 и 6 месяцами жизни. Сегментарные МГ и большие очаговые МГ (обычно глубокие, в частности в области околоушной железы) имеют продлённую фазу роста в течение 2 и 3 года жизни [33].

Стадии развития младенческой гемангиомы. Отмечаются пять стадий развития МГ [1].

1. Стадия начальных проявлений. МГ определяются уже при рождении или в первые недели жизни в виде участка локального побледнения кожи, бледно-розового или цианотичного пятна.

2. Стадия пролиферации (быстрого роста). Стадия активного роста приходится на первые 2-3 месяца жизни [39]. Она характеризуется быстрым увеличением объёма, при этом МГ плотная и горячая на ощупь, поверхность ярко-красная, кожа истончённая, блестящая или бугристая. В этот период возможно появление язвенного дефекта.

3. Стадия замедления (прекращения) роста (плато). Стадия плато обычно заканчивается к полугоду, но в редких случаях может продолжаться до 11,5 лет, и характеризуется незначительным увеличением размеров МГ. Образование становится менее ярким, красный цвет приобретает цианотичный оттенок, поверхность становится матовой.

4. Стадия инволюции (регрессии). Спонтанная инволюция может длиться до 5-10 лет. МГ становится дряблой, объём уменьшается медленно.

5. Стадия остаточных (резидуальных) проявлений. Приблизительно от 50% до 70% МГ регрессируют, оставляя после себя избыточную кожу, телеангиоэктазии, атрофичную кожу, патологическую пигментацию, рубцы, фиброзно-жировую ткань [1, 2, 60]. От 85 до 90% МГ подвергаются спонтанной инволюции между вторым и шестым годом жизни [73].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Константинова Наталия Кирилловна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Атлас патологии сосудов головы и шеи / Под ред. В.В. Рогинского. / Агеева Л.В., Бабиченко И.И., Близнюков О.П., Большаков М.Н., Гавеля Е.Ю., Грачев Н.С., Григорьян А.С., Денис А.Г., Карелина Е.В., Козлов В.И., Константинова Н.К., Котлукова Н.П., Кузьменкова Л.О., Лаврова Т.Р., Ломака М.А., Мустафина Ф.Н., Мосин И.М., Надточий А.Г., Неробеев А.И., Овчинников И.А., Павелко Г.А., Пальтова С.Ю., Репина Э.А., Рогинский В.В., Рыжов Р.В., Соколов Ю.Ю., Солдатский Ю.Л., Смирнов Я.В., Солониченко В.Г., Стебелькова М.Л., Топольницкий О.З., Фролов С.В. - М. Либри плюс, 2021. - 448 с. - ISBN: 978-5-906282-46-0.

2. Белышева, Т.С. Результаты лазеротерапии младенческих гемангиом у детей со стойкими остаточными явлениями после системной терапии пропранололом: клинические случаи / Т.С. Белышева, Н.П. Котлукова, Т.Т.Валиев, Н.К. Константинова, Н.Д. Тележникова, Т.Р. Лаврова, Л.Р. Газалиева // Вопросы современной педиатрии. - 2021. - Т. 20, № 5. - С. 418-425.

3. Гавеля, Е.Ю. Малоинвазивные методы лечения детей с поражениями кровеносных сосудов головы и шеи / Е.Ю. Гавеля, В.В. Рогинский, А.Г. Надточий, Н.П. Котлукова, Ф.Н. Мустафина // Детская хирургия. - 2021. - Т. 24, №. 51. - С. 28.

4. Гавеля, Е.Ю. Комплексное лечение детей с различными поражениями кровеносных сосудов головы и шеи / Е.Ю. Гавеля, В.В. Рогинский, А.Г. Надточий, Н.П. Котлукова, Н.Ф. Мустафина, И.Ю. Бычкова // Стоматология. -2021. - Т. 100, № 5. - С. 30-37

5. Гавеля, Е.Ю. Малоинвазивные методы лечения детей с сосудистыми поражениями головы и шеи / Е.Ю. Гавеля, В.В. Рогинский, А.Г. Надточий, Н.П. Котлукова, Ф.Н. Мустафина, М.А. Влах // Московский хирургический журнал. -2018. - № 3. - С. 154.

6. Гавеля, Е.Ю. Тактика лечения детей с сосудистыми поражениями головы и шеи / Е.Ю. Гавеля, В.В. Рогинский, А.Г. Надточий, Н.П. Котлукова,

Ф.Н. Мустафина, И.А. Овчинников, М.А. Влах // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. - 2018. - № 1. - С. 67-68.

7. Гавеля, Е.Ю. Поражения кровеносных сосудов головы и шеи и их лечение у детей малоинвазивными методами / Е.Ю. Гавеля, В.В. Рогинский, А.Г. Надточий, Ф.Н. Мустафина, Н.П. Котлукова // Современная стоматология: от традиций к инновациям. - 2018. - С. 104-105.

8. Константинова, Н.К. Случай успешного лечения редкой патологии -ШМВАЯ-синдрома / Н.К. Константинова, Н.П. Котлукова, И.И. Трунина, Т.Р. Лаврова // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. - 2020. - Т. 99, № 4. - С. 279-282.

9. Котлукова, Н.П. Междисциплинарный подход к лечению младенческих гемангиом / Н.П. Котлукова, Т.С. Белышева, Т.Т. Валиев, Н.К. Константинова, Н.Д. Тележникова, Т.Р. Лаврова // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. - 2021. - Т. 100, № 3. - С. 174-182.

10. Котлукова, Н.П. Терапия инфантильных гемангиом. Роль кардиолога. Пресс-релиз Симпозиума Пьер Фабр на XII Всероссийском семинаре памяти профессора Н.А. Белоконь для детских кардиологов / Н.П. Котлукова, Н.К. Константинова // Практика педиатра. - 2021.- № 4 - С. 41-42.

11. Котлукова, Н.П. Способ лечения инфантильных гемангиом / Н.П. Котлукова, Н.К. Константинова, Т.Р. Лаврова, П.В. Шумилов, И.И. Трунина, И.М. Османов // Патент на изобретение RU 2701213 С1 - 2019.

12. Котлукова, Н.П. Множественные гемангиомы печени у новорожденного в сочетании с врожденным пороком сердца - успешное лечение и хороший прогноз / Н.П. Котлукова, Н.К. Константинова, М.И. Пыков, Г.Р. Шаряфетдинова, И.М. Османов // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. - 2018. - Т.97, № 4. - С. 187-191.

13. Котлукова, Н.П. Ребаунд-синдром при младенческих гемангиомах / Н.П. Котлукова, Н.К. Константинова, Н.Д. Тележникова [и др.] // Практика педиатра. - 2023. - № 3. - С. 4-13.

14. Котлукова, Н.П. Современная стратегия и тактика ведения детей с младенческими гемангиомами / Н.П. Котлукова, Н.К. Константинова, И.И.

Трунина [и др.] // Практика педиатра. - 2020. - № 4. - С. 4-12.

15. Котлукова, Н.П. Современная системная фармакотерапия младенческих гемангиом / Н.П. Котлукова, Н.К. Константинова, И.И. Трунина [и др.] // Практика педиатра. - 2021. - № 1. - С. 52-56.

16. Котлукова, Н.П. Младенческие гемангиомы параорбитальной области: опыт консервативного лечения неселективным бета-адребноблокатором пропранололом / Н.П. Котлукова, И.М. Мосин, Н.К. Константинова [и др.] // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. - 2019. - N. 98, № 4. - С. 57-62.

17. Котлукова, Н.П. Младенческие гемангиомы: современный взгляд на проблему / Н.П. Котлукова, И.М. Османов // Педиатрия сегодня. Специализированная газета для педиатров. - 2021. - Т. 17, № 5. - С. 4-5.

18. Котлукова, Н.П. Современный подход и успешный опыт консервативного лечения инфантильных гемангиом с помощью неселективного бета-адреноблокатора пропранолола в отделении кардиологии / Н.П. Котлукова, И.М. Османов, Н.К. Константинова [и др.] // Премия Москвы в области медицины. Сборник тезисов научных работ, представленных на присуждение премии в 2019 году / Под ред. А.И.Хрипуна - М. 2019. - С. 65-66.

19. Котлукова, Н.П. Современный подход и успешный опыт консервативного лечения пациентов с инфантильными гемангиомами с помощью неселективного бета-адреноблокатора пропранолола / Н.П. Котлукова, И.М. Османов, Н.К. Константинова [и др.] // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. - 2019. - Т. 27, № S. - С. 594-597.

20. Лайонел, Х. О. Лекарства в практике кардиолога / Под ред. и пер. с англ. В.Н. Хирманова / Лайонел Х. О., Бернард Дж. Герш. - М: Рид Элсивер, 2010.

21. Макаров, Л.М. Национальные Российские рекомендации по применению методики Холтеровского монтирования в клинической практике / Л.М. Макаров, В.Н. Комолятова, О.О. Куприянова [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2014. - № 2. - С. 6-71.

22. Поляев, Ю.А. Пропранолол в лечении инфантильных гемангиом /

Ю.А. Поляев, Н.П. Котлукова, С.С. Постников [и др.] // Детская хирургия. - 2013.

- № 6. - С. 35-37.

23. Поляев, Ю.А. Диагностика и лечение младенческих гемангиом / Ю.А. Поляев, А.А. Мыльников, И.А. Абушкин [и др.] // Детская хирургия. - 2020. - Т. 24, № 3. - С. 142-156.

24. Рогинский, В.В. Прощай, гемангиома! Новый взгляд / В.В. Рогинский.

- М.: Либри Плюс, 2020. - 16 с.

25. Тимофеева, М.Ю. PHACE-синдром: современные возможности диагностики и лечения / М.Ю. Тимофеева, Э.А. Репина, Н.П. Котлукова [и др.] // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. - 2013. - Т. 92, № 2. - С. 68-72.

26. Трапезникова, Т.В. Объективные методы отбора детей с инфантильными гемангиомами для лечения методом лазерного излучения и оценка эффективности / Т.В. Трапезникова, Т.П. Пискалкова, В.О. Губина // Вестник РУДН. - 2018. - Т. 22, № 2 - С. 191-208.

27. Arnold, J.D. Characteristics and complications of anogenital infantile hemangiomas: A multicenter retrospective analysis / J.D. Arnold, S. Yoon, N. Shas [et. al.] // J Am Acad Dermatol. - 2023. - Vol 13 - S0190-9622(23)01273-2. doi: 10.1016/j.jaad.2023.06.049.

28. Arnold, J.D. Recurrence of infantile hemangiomas treated with propranolol / J.D. Arnold, A. Hernandez-Martin, A. Torrelo // Pediatr Dermatol. - 2010. - Vol. 28 -P. 658-662

29. Bauman, N.M. Propranolol vs prednisolone for symptomatic proliferating infantile hemangiomas: a randomized clinical trial / N.M. Bauman, J.J. Shin, A.K. Oh [et. al.] // JAMA Otolaryngol, Head and Neck Surg. - 2014. - Vol. 140 - P. 323-30

30. Blei, F. Welcome to Special Issue on Vascular Anomalies / F. Blei, D. Adams, L.R. Brandao [et. al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2022. - Vol. 69, № 3. -e29796. doi: 10.1002/pbc.29796.

31. Blei, F. Cardiac screening in infants with infantile hemangiomas before propranolol treatment / F. Blei, D.B. McElhinney, A. Guarini, S. Presti // Pediatr Dermatol. - 2014. - Vol. 31. - P. 465-467 doi: 10.1111/pde.12344.

32. Borst, A.J. Primet on a Comprehensive Approach to Vascular Anomalies / A.J. Borst, T.A. Nakano, F. Blei [et. al.] // Front Pediatr. - 2020. - Vol. 8. doi: 10.3389/fped.2020.579591.

33. Brandling-Bennet, H.A. Infantile hemangiomas with unusually prolonged growth phase: a case series / H.A. Brandling-Bennett, D.W. Metry, E. Baselga [et. al.] // Arch Dermatol. - 2008. - Vol. 144. - P. 1632-1637

34. Braun, M. Persistent dysesthesias in involuted infantile hemangiomas: an uncommon complication in a common condition / M. Braun, D. Metry, I.J. [et. al.] // Pediatr Dermatol. - 2021. - Vol. 5. - P. 1061-1065. doi: 10.1111/pde.14743.

35. Chan, H. RCT of timolol maleate gel for superficial infantile hemangiomas in 5-24-week-olds / H. Chan, C. McKay, S. Adams, O. Wargon // Pediatrics - 2013. -Vol. 131. - P. 1739-1747

36. Chang, J. Proliferative hemangiomas: analysis of cytokine gene expression and angiogenesis / J. Chang, D. Most, S. Bresnick [et al.] // Plast Reconstr Surg. - 1999. -Vol. 103. - P. 1-9.

37. Chen, T.S. Infantile hemangiomas: an update on pathogenesis and therapy / T.S. Chen, L.F. Eichenfield, S.F. Freidlander // Pediatrics. - 2013. - Vol. 131. - P. 99108

38. Chottianchaiwat, S. Infantile hemangioma presenting in combination with a cerebriform naevus sebaceus on the scalp / S. Chottianchaiwat, A.E. Martinez, L. Solman, G. Petrof // Clin Exp Dermatol. - 2022. - Vol. 1. - P. 223-225. doi: 10.1111/ced.14758.

39. Cotter, C. A national audit of oral propranolol for the treatment of infantile hemangiomas / C. Cotter, L. Solman, C. Flohr // Br J Dermatol. - 2022. - Vol. 1. - P. 189-191. doi: 10.1111/bjd.20738.

40. Cotton C.H. Association of Demographic Factors and Infantile Hemangioma Characteristics with Risk of PHACE Syndrome / C.H. Cotton, J. Ahluwalia, D.M. Balkin [et. al.] // JAMA Dermatol. - 2021. - Vol. 157, № 8. - P. 1-8. doi: 10.1001/j amadermatol .2021.1901.

41. Dickison, P. A prospective study of infantile hemangiomas with a focus on

incidence and rick factors / P. Dickison, E. Christou, O. Wargon O // Pediatr Dermatol. - 2011. - Vol. 28. - P. 663-669

42. Drolet, B.A. Systemic timolol exposure following topical application to infantile hemangiomas / B.A. Drolet, F. Boakye-Agyeman, B. Harper [et. al.] // J Am Acad Dermatol. - 2020. - Vol. 82, №3. - P. 733-736. doi: 10.1016/j.jaad.2019.02.029.

43. Eisenmenger, L.B. Utilization of advanced MRI techniques to understand neurovascular complications of PHACE syndrome: a case of arterial stenosis and dissection / L.B. Eisenmenger, L.A. Rivera-Rivera, K.M. Johnson, B.A. Drolet // BMJ Case Rep. - 2020. - Vol. 13, № 9. - P. 235992. doi: 10.1136/bcr-2020-235992.

44. Endicott, A.A. Mapping of Segmental and Partial Segmental Infantile Hemangiomas of the Face and Scalp / A.A. Endicott, S.L. Chamlin, B.A. Drolet [et. al.] // JAMA Dermatol. - 2021. - Vol. 157, № 11. - P. 1328-1334. doi: 10.1001/jamadermatol.2021.3479.

45. Ezeh, U.C. A New Approach for Diagnosis and Surveillance of Infantile Subglottic Hemangioma in the Era of Propranolol Use: A case Series / U.C. Ezeh, T. Ben-Dov, Z.M. Taufique ZM [et. al.] // Ann Otol Rhinol Laryngol. - 2023. - Aug 7. 34894231191831. doi: 10.1177/00034894231191831.

46. Fait, E.F. Clinical Features, Prognostic Factors, and Treatment Interventions for Ulceration in Patients With Infantile Hemangioma / E.F. Faith, S. Shah, P.M. Witman [et. al.] // JAMA Dermatol. - 2021. - Vol. 157, № 5. - P. 566-572. doi: 10.1001/j amadermatol .2021.0469

47. Folkman, J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications / J. Folkman // N Engl J Med. - 1971. - Vol. 285, № 21. - P. 1182-1186.

48. Freiden, I.J Management of infantile hemangiomas during the COVID pandemic / I.J. Freiden, K.B. Puttgen, B.A. Drolet [et. al.] // Pediatr Dermatol. - 2020. -Vol. 37, № 3. - P. 412-418. doi: 10.1111/pde.14196.

49. Garin, E.H. Treatment of systemic hypertension in children and adolescents / E.H. Garin, C.E. Araya // Curr Opin Pedaitr. - 2009. - Vol. 21. - P. 600-604

50. Gatts, J.E. Safety of propranolol for infantile heamngioma in infants less than five weeks corrected age / J.E. Gatts, M.C. Rush, J.F. Check [et. al.] // Pediatr

Dermatol. - 2022. - Vol. 39, № 3. - P. 389-393. doi: 10.1111/pde.14966.

51. Giachetti, A. Early propranolol treatment of infantile hemangiomas improves outcome / A. Giachetti, M.S. Diaz, P. Boggio [et. al.] // An Bras Dermatol. -2023. - Vol. 98, № 3. - P. 10-315. doi: 10.1016/j.abd.2022.04.008.

52. Gnarra, M. Propranolol and prednisolone combination for treatment of segmental hemangioma in PHACE syndrome / M. Gnarra, L. Solman, J.I. Harper, S.B. Syed SB // Br J Dermatol. - 2015. - Vol. 173, № 1. - P. 242-246 doi:10.1111/bjd.13588

53. Greenberger, S. Pathogenesis of infantile hemangioma / S. Greenberger, J. Bischoff // Brit J Dermatol. - 2013. - Vol. 169. - P. 12-19.

54. Haggstrom, A.N. Localized infantile hemangiomas of the face and scalp: Predilection for the midline and periorbital and perioral skin / A.N. Haggstrom, E. Baselga, S.L. Chamlin [et. al.] // Pediatr Dermatol. - 2018. - Vol. 35, № 6. - P. 774779. doi: 10.1111/pde.13626.

55. Hemangioma Investigation Group. Prospective study of infantile hemangiomas: demographic, prenatal, and perinatal characteristics / Hemangioma Investigation Group, A.N. Haggstrom, B.A. Drolet [et. al.] // J Pediatr. - 2007. - Vol. 150. - P. 291-294.

56. Hereda, R.E. VEGF Pathway gene expression profile of proliferating versus Involuting infantile hemangiomas: preliminary evidence and review of the literature / R.E. Hereda, E. Melnic, L.E. Cirligeriu [et. al.] // Children (Basel). - 2022. -Vol. 9, № 6. - P. 908. doi: 10.3390/children9060908.

57. Hermans, D.J. Differences between ulcerated and non-ulcerated hemangiomas a retrospective study if 465 cases / D.J. Hermans, J.B. Boezeman, P.C. Van de Kerkhof PC [et. al.] // Eur J Dermatol. - 2009. - Vol. 19. - p. 152-156.

58. Hermans, M.M. Aesthetic Outcome of Propranolol vs Atenolol Treatment of Children with Infantile Haemangioma / M.M. Hermans, C.C. Breugem, R. Schappin R [et. al.] // Acta Derm Venereol. - 2022. - Vol. 102. - adv00788. doi: 10.2340/actadv.v102.2021.

59. Hermans, M.M Prognostic Factors for Long-term Aesthetic Outcome of Infintile Haemangioma Treated with Beta-blockers / M.M. Hermans, S.G.M.A.

Pasmans, M. de Graaf [et. al.] // Acta Derm Venereol. - 2023. - Vol. 103. - adv5286. doi: 10.2340/actadv.v103.5286.

60. Hermans, M.M. Propranolol or atenolol for the management of infantile hemangioma: Implications for long-term health / M.M. Hermans, S.G.M.A. Pasmans, P.C.J. de Laat [et. al.] // JAAD Int. - 2023. - Vol. 18, №11. - P. 137-139. doi: 10.1016/j.jdin.2023.02.001.

61. Hermans, M.M. Correction to: Long-term neurocognitive functioning of children treated with propranolol or atenolol for infantile hemangioma / M.M. Hermans, A.B. Rietman, R. Schappin [et. al.] // Eur J Pediatr. - 2023. - doi: 10.1007/s00431-023-05059-0.

62. Hermans, M.M. Long-term neurocognitive functioning of children treated with propranolol or atenolol for infantile hemangioma / M.M. Hermans, A.B. Rietman, R. Schappin [et. al.] // Eur J Pediatr. - 2023. - Vol. 182, № 2. - P. 757.

63. Hoeger, P.H. Genes and phenotypes in vascular malformation / P.H. Hoeger // Clin Exp Dermatol. - 2021. - Vol. 46, № 3. - P. 495-502. doi: 10.1111/ced. 14513.

64. Horii, K.A. Hemangioma Investigator Group. Prospective study of the frequency of hepatic hemangiomas in infants with multiple cutaneous infantile hemangiomas / K.A. Horii, B.A. Drolet, I.J. Freiden [et. al.] // Pediatr Dermatol. - 2011.

- Vol. 25 - P. 245-253.

65. Hu, W. NOGOB receptor-mediated RAS signaling pathway is a target for suppressing proliferating hemangioma / W. Hu, Z. Liu, P.E. North [et. al.] // JCI Insight.

- 2021. - Vol. 6, № 3. - e142299. doi: 10.1172/jci.insight.142299.

66. Itinteang, T. Proliferating Infantile Hemangioma Tissues and Primary Cell Lines Express Markers Associated with Endothelial-to-Mesenchymal Transition / T. Itinteang, C.E.S. Tan, B. van Schaijik [et.al.] // Plast Reconstr Surg Glob Open. - 2020.

- Vol. 8, № 2. - e2598. doi: 10.1097/G0X.0000000000002598.

67. Janmohamed, S.R. Comment on "Topical timolol as adjunct therapy to shorten oral propranolol therapy for infantile hemangiomas" / S.R. Janmohamed // Pediatr Dermatol. - 2019. - Vol. 36, № 5. - P.764. doi: 10.1111/pde.13923.

68. Kagami, S. Propranolol is more effective than pulsed dye laser and cryosurgery for infantile hemangiomas / S. Kagami, Y. Kuwano, S. Shibata [et. al.] // Eur J Pediatr. - 2013. - Vol. 172. - P. 1521-1526

69. Keith, B. Tumor angiogenesis / B. Keith, M.C. Simon // The Molecular Basis for Cancer. - New York: WB Saunders, 2001. - P. 241-251.

70. Kieswetter, L. Dieulafoy lesions and PHACE syndrome / L. Kieswetter, T.D. Walters, I. Lara-Corrales [et. al.] // Pediatr Dermatol. - 2019. - Vol. 36, № 6. - P. 902-905. doi: 10.1111/pde.13922.

71. Kilpatrick L.E., Complex formation between VEGFR2 and ß2-Adrenoceptor / L.E. Kilpatrick, D.C. Alcobia, C.W. White [et. al.] // Cell Chem Biol. -2019. - Vol. 26 - № 6 - p. 830-841.e9. doi: 10.1016/j.chembiol.2019.02.014.

72. Kittler, N.W. Successful use of telemedicine for evaluation of infantile hemangiomas during the early COVID-19 pandemic: A cross-sectional study / L.E. Kilpatrick, D.C. Alcobia, C.W. White [et. al.] // Pediatr Dermatol. - 2022. - Vol. 39, № 5. - P. 718-726. doi: 10.1111/pde.15040.

73. Koh, S.P. ß-blocker therapy for infantile hemangioma / S.P. Koh, P. Leadbitter, F. Smithers, S.T. Tan // Expert Rev Clin Pharmacol. - 2020. - Vol. 13, № 8. - P. 899-915.

74. Konstantinova, N. The value of the Holter monitoring in the treatment of infantile hemangiomas with propranolol / N. Konstantinova, N. Kotlukova, A. Grishkin // 22nd international workshop of the international society for the study of vascular anomalies. Amsterdam, the Netherlands, 2018. - p. 123.

75. Konstantinova, N. Cardiac disorders in the treatment of infantile hemangiomas with propranolol / N. Konstantinova, N. Kotlukova, E. Karelina, A. Grishkin // Cardiology in the Young: Volume 29 Supplement 1. Cambridge University Press. 2019. - P. 118-119. doi:10.1017/S1047951119000489.

76. Kridin, K. Oral propranolol administration is effective for infantile hemangioma in late infancy: a retrospective cohort study / K. Kridin, N. Pam, R. Bergman, Z. Khamaysi // Dermatol Ther. - 2020. - Vol. 33, № 3. - e13331. doi: 10.1111/dth.13331.

77. Krowchuk, D.P. Subcommittee on the management on infantile hemangiomas Clinical Practice Guideline for the Management of Infantile Hemangiomas / D.P. Krowchuk, I.J. Freiden, A.J. Mancini // Pediatrics. - 2019. - Vol. 143, № 1. - e20183475. doi: 10.1542/peds.2018-3475.

78. Kunimoto, K. ISSVA Classification of Vascular Anomalies and Molecular Biology / K. Kunimoto, Y. Yamamoto, M. Jinnin // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23, № 4. - 2358. doi: 10.3390/ijms23042358.

79. Leaute-Labreze, C. A randomized controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma / C. Leaute-Labreze, P. Hoeger, J. Mazereeuw-Hautier [et. al.] // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 372. - P. 735-746

80. Lee, J.C. Propranolol Therapy in Infantile Hemangioma: It is Not Just About the Beta / J.C. Lee, O. Modiri, R.W. England [et. al.] // Plast Reconstr Surg. -2021. - Vol. 147, № 4. - P. 875-885.

81. Leye, H.D. News on infantile haemangioma. Part 1: clinical course and pathomechanism / H.D. Leye, J. Saerens, S.R. Janmohamed // Clin Exp Dermatol. -2021. - Vol. 46, № 3. - P. 473-479. doi: 10.1111/ced.14502.

82. Li, M. Clinical evaluation of Color Doppler ultrasound in selecting the optimal treatment modality for infantile hemangioma / M. Li, J. Liu, M. Valeska, D. Luo, B. Zhou // Chin Med Sci J. - 2017. - Vol. 32, № 2. - p. 100-106.

83. Makkeyaj, S.M. Vascular endothelial growth factor response with propranolol therapy in patients with infantile hemangioma / S. M. Makkeyaj, M.E. Elseedawy, H.M. Abdel-Kader [et. al.] // Pediatr Hematol Oncol. - 2022. - Vol. 39, № 3. - P. 215-224. doi: 10.1080/08880018.2021.1961956.

84. Marqueling, A.L. Propranolol and infantile hemangiomas four year later: a systematic review / A.L. Marqueling, V. Oza, I.J. Freiden, K.B. Puttgen // Pediatr Dermatol. - 2013. - Vol. 30. - P. 182-191.

85. Mayer, J.L.R. How we approach hemangiomas in infants / J.L.R. Mayer, S. Intzes, V.S. Oza, F. Blei // Pediatr Blood Cancer. - 2022. - Vol. 69. - e29077. doi: 10.1002/pbc.29077.

86. McAinsh, J. Beta-blockers and central nervous system side effects / J.

McAinsh, J.M. Cruickshank // Pharmacol Ther. - 1990. - Vol. 46 - P. 163-197.

87. McNab, M. Subclinical Ultrasound Characteristics if Infantile Hemangiomas That May Potentially Affect Involution / M. McNab, C. Garcia, D. Tabak // J Ultrasound Med. - 2021. - Vol. 40, № 6. - P. 1125-1130. doi: 10.1002/jum.15489.

88. McMahon, P. Topical timolol for infantile hemangiomas: putting a note of caution in "cautiously optimistic" / P. McMahon, V. Oza, I.J. Freiden // Pediatr Dermatol. - 2012. - Vol. 29. - P. 127-130

89. Munden, A. Prospective study of infantile haemangiomas: incidence, clinical characteristics and association with placental anomalies / A. Munden, R. Butschek, W.L. Tom [et. al.] // Brit J Dermatol. - 2014. - Vol. 170. - P. 907-913.

90. Nowakowska, M.K. An infant with LUMBAR syndrome complicated by severe perineal ulceration managed with diverting colostomy / M.K. Nowakowska, E.D. Rodriguez, R.D. Hunt [et. al.] // Pediatr Dermatol. - 2023. - Vol. 40, № 2. - p. 355-357. doi: 10.1111/pde.15174.

91. Olsen, G.M. Evaluating the Safety of Oral Propranolol Therapy in Patients with PHACE Syndrome / G.M. Olsen, L.M. Handen, N.S. Stefanko [et. al.] // JAMA Dermatol. - 2020. - Vol. 156, № 2. - P. 186-190. doi: 10.1001/jamadermatol.2019.3839.

92. Olsen, G.M. Infantile and congenital hemangiomas / G.M. Olsen, A. Nackers, B.A. Drolet // Semin Pediatr Surg. - 2020. - Vol. 29, № 5. - 150969. doi: 10.1016/j.sempedsurg.2020.150969.

93. Paria, S. A study of serum vascular endothelial growth factor in infantile hemangioma / S. Paria, V. Mendiratta, R. Chander, A. Jain, S. Mittal // Indian J Dermatol Venereol Leprol. - 2019. - Vol. 85, № 1. - P. 65-68. doi: 10.4103/ijdvl.IJDVL_996_16.

94. Park, H.J. Ultrasound and MRI findings as predictors of propranolol therapy response in patient with infantile hemangioma / H.J. Park, S.Y. Lee, M.H. Rho, H.L. Jung // PLoS One. - 2021. - Vol. 16, № 3. - e0247505. doi: 10.1371/journal.pone.0247505.

95. Pattanshetti, S.A. Oral Atenolol versus Propranolol in the Treatment of Infantile Hemangioma: A Systematic Review and Meta-Analysis / S.A. Pattanshetti, V.M. Mahalmani, P. Sarma [et. al.] // J Indian Assoc Pediatr Surg. - 2022. - Vol. 27, № 3. - P. 279-286. doi: 10.4103/jiaps.jiaps_3_21.

96. Peter, H. Treatment of infantile hemangiomas: recommendations of a European expert group / H. Peter, A. Hoeger, I. John [et. al.] // European Journal of Pediatrics. - 2015. - Vol. 174, № 7.

97. Phillips, J.D. Clinical Significance of Screening Electrocardiograms for the Administration of Propranolol for Problematic Infantile Hemangiomas / J.D. Phillips, T. Merrill, J.R. Gardner [et. al.] // Int J Pediatr. - 2021. - Vol. 23. - 6657796. doi: 10.1155/2021/6657796.

98. Pope, E. Commentary: Beta-blockers and sleep problems / E. Pope // Pediatr Dermatol. - 2021. - Vol. 38, № 2. - P. 378-379. doi: 10.1111/pde.14537.

99. Pope, E. Noninferiority and safety of nadolol vs propranolol in infants with infantile hemangioma: a randomized clinical trial / E. Pope, I. Lara-Corrales, C. Sibbald // JAMA Pediatr. - 2022. - Vol. 176, № 1. - P. 34-41. doi:10.1001/jamapediatrics.2021.4565.

100. Price, C.J. Propranolol vs. corticosteroids for infantile hemangiomas: a multicenter retrospective analysis / C.J. Price, C. Lattouf, B. Baum // Arch Dermatol. -2011. - Vol. 147. - P. 1371-1376.

101. Przewratil, P. Serum and tissue profile of VEGF and its receptors VGF-R1/R2 in children with infantile hemangiomas on systemic propranolol treatment / P. Przewratil, J. Kobos, A. Wnek [et. al.] // Immunol Lett. - 2016. - Vol. 175. - P. 44-49. doi: 10.1016/j.imlet.2016.05.002.

102. Puttgen, K.B. Limited utility of repeated vital sign monitoring during initiation of oral propranolol for complicated infantile hemangioma / K.B. Puttgen, L.M. Hansen, C. Lauren [et. al.] // J Am Acad Dermatol. - 2021. - Vol. 85, № 2. - P. 345-352. doi: 10.1016/j.jaad.2020.04.013.

103. Rodriguez Bandera, A.I. Infantile hemangioma. Part 1: Epidemiology, pathogenesis, clinical presentation and assessment / A.I. Rodriguez Bandera, D.F.

Sebaratnam, O. Wargon [et. al.] // Journal of the American Academy of Dermatology -2021. doi: https://doi.org/10.1016/jjaad.2021.08.019.

104. Saerens, J. An infant with localized vasoconstriction following topical propranolol expose for infantile hemangioma / J. Saerens, J. Gutermuth, S.R. Janmohamed // Pediatr Dermatol. - 2021. - Vol. 38, № 1. - P. 263-264. doi: 10.1111/pde.14475.

105. Saerens, J. News in infantile haemangioma. Part 2: therapy and evaluation / J. Saerens, H.D. Leye, S.R. Janmohamed // Clin Exp Dermatol. - 2021. - Vol. 46, № 3. - p. 480-486. doi: 10.1111/ced.14537.

106. Saidi, W. Arret cardiorespiratory au decours d'une bronchiolite chez un nourisson traite par propranolol pour un hemangiome / W. Saidi, A. Zaouali, N. Saihi [et. Al.] // Ann Dermatol Venereol. - 2014. - Vol. 141. - P. 528-530.

107. Samuelov, L. Ocular Complications in PHACE Syndrome: A True Association or a Coincidence? / L. Samuelov, M. Kinori, A.J. Mancini [et.al.] // J Pediatr. - 2019. - Vol. 204. - P. 214-218.e2. doi: 10.1016/j.jpeds.2018.08.031.

108. Sasaki, M. Propranolol exhibits activity against hemangiomas independent of beta blockade / M. Sasaki, P.E. North, J. Elsey [et. al.] // NPJ Precis Oncol. - 2019. -Vol. 3.- P. 27. doi: 10.1038/s41698-019-0099-9.

109. van Schaijik, B. Proliferating infantile hemangioma promotes a-fetoprotein production by HepG2 cells / B. van Schaijik, J. de Jongh, R.W. Marsh [et.al.] // Pediatr Res. - 2020. - Vol. 87, № 1. - P. 3-6. doi: 10.1038/s41390-019-0537-y.

110. van Schaijik, B. Expression of (pro)renin receptor and its effect on endothelial cell proliferation in infantile hemangioma / B. van Schaijik, S.T. Tan, R.W. Marsh, T. Itintang T // Pediatr Res. - 2019. - Vol. 86, № 2. - P. 202-207. doi: 10.1038/s41390-019-0430-8.

111. Schmid, F. Propranolol response in patient with segmental versus focal facial hemangiomas: a retrospective case-control study / F. Schmid, P.H. Hoeger // J Am Acad Dermatol. - 2022. - Vol. 87, № 2. - P. 490-491. doi: 10.1016/j.jaad.2021.10.054.

112. Schmid, F. Risk of associated cerebrovascular anomalies in children with

segmental facial hemangiomas / F. Schmid, J. Reipschlaeger, A. Leenen, P.H. Hoeger // Br J Dermatol. - 2019. - Vol. 181, № 6. - P. 1334-1335. doi: 10.1111/bjd.18246.

113. Soliman, S.E. Ophthalmic involvement in PHACES syndrome: prevalence, spectrum of anomalies, and outcomes / S.E. Soliman, M.J. Wan, A. Pennal, E. Pope, K. Mireskandari // J AAPOS. - 2022. - Vol. 26, № 3. - P. 129. doi: 10.1016/j.jaapos.2022.01.011.

114. Stefanko, N.S. Hamartomas and midline anomalies in associated with infantile hemangiomas, PHACE, and LUMBAR syndromes / N.S. Stefanko, O.M.T. Davies, M.J. Beato [et. al.] // Pediatr Dermatol. - 2020. - Vol. 37, № 1. - P. 78-85. doi: 10.1111/pde.14006.

115. Stefanko, N.S. Natural history of PHACE syndrome: A survey of adults with PHACE / N.S. Stefanko, M-L. Cossio, J. Powell [et. al.] // Pediatr Dermatol. -2019. - Vol. 36, № 5. - P. 618-622. doi: 10.1111/pde.13871.

116. Vakharia, N. Prematurity and associated future pediatric airway pathology: experience from a single tertiary pediatric ENT Centre / N. Vakharia, A. Maity, G. Bajaj [et. al.] // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2020. - Vol. 277, № 11. - P. 3179-3184. doi: 10.1007/s00405-020-06115-3.

117. Vredenborg, A.D. Multiple cutaneous infantile haemangiomas and risk of internal haemangioma / A.D. Vredenborg, S.R. Janmohamed, P.C.J. de Laat [et. al.] // Brit J Dermatol. - 2013. - Vol. 169. - P. 188-191

118. Weitz, N.A. The "biker-glove" pattern of segmental infantile hemangiomas on the hands and feet / N.A. Weitz, M.L. Bayer, E. Baselga [et. al.] // J Amer Acad Dermatol. - 2014. - Vol. 71, № 3. - P. 542-547

119. Wu, Y. Our experience with propranolol for infantile hemangioma / Y. Wu, P. Zhao, W. Song [et. al.] // Skin Res Technol. - 2023. - Vol. 29, № 4. - e13310. doi: 10.1111/srt.13310.

120. Xia, H.F. Association of ATF4 Expression with Tissue Hypoxia and M2 Macrophage Infiltration in Infantile Hemangioma / H.F. Xia, J.Y/ Zhu, J.N. Wang [et. al.] // J Histochem Cytochem. - 2017. - Vol. 65, № 5. - P. 285-294.

121. Yang, W. Propranolol versus nadolol for treatment of pediatric subglottic

hemangioma / W. Yang, N.E. Wolter, S.L. Cushing [et. al.] // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2021. - Vol. 144. - 110688. doi: 10.1016/j.ijporl.2021.110688.

122. Yenamandra, V.K. Oral Propranolol Therapy for Infantile Hemangioma: Long-term Follow-up / V.K. Yenamandra, P. Khute, D. Yadav [et. al.] // Indian J Pediatr. - 2023. - Vol. 90, № 9. - P. 937-939. doi: 10.1007/s12098-023-04586-w.

123. Youssef, M.J. Dental root abnormalities in four children with PHACE syndrome / M.J. Youssef, D.H. Siegel, Y.E. Chiu [et. al.] // Pediatr Dermatol. - 2019. -Vol. 36, № 4. - P. 505-508. doi: 10.1111/pde.13818.

124. Yuksel, H. Infantile glottic hemangioma: bronchoscopic evaluation and propranolol treatment / H. Yuksel, A. Yasar, N. Gurbuz [et. al.] // J Bronchology Interv Pulmonol. - 2021. - Vol. 28, № 4. - P. 69-73. doi: 10.1097/LBR.0000000000000757.

125. Zhang, S.J. Development of an articial intelligence algorithm for the diagnosis of infantile hemangiomas / S.J. Zhang, N. Lindberg, S.L. Chamlin [et. al.] // Pediatr Dermatol. - 2022. - Vol. 39, № 6. - P. 934-936. doi: 10.1111/pde.15149.

126. Zhang, L. Circulating level of vascular endothelial growth factor in differentiating hemangioma from vascular malformation patients / L. Zhang, X. Lin, W. Wang [et. al.] // Plast Reconstr Surg. - 2005. - Vol. 116, № 1. - P. 200-204.

127. Zhao, J. Periocular infantile hemangiomas: characteristics, ocular sequels, and outcomes / J. Zhao, A.H. Huang, B.M. Rainer [et. al.] // Pediatr Dermatol. - 2019. -Vol. 36, № 6. - P. 830-834. doi: 10.1111/pde.13925.