Влияние циркулирующих аутоантител к белкам кардиомиоцитов на показатели морфофункционального состояния миокарда и клиническую картину при различной патологии сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Гладышева, Эльвира Валерьевна

• Гладышева, Эльвира Валерьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Гладышева, Эльвира Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. Иммунологические изменения при различной кардиальной

патологии. Обзор литературы

1.1. Иммунологические изменения при миокардитах

1.2. Иммунологические изменения при хронической ревматической болезни сердца

1.3. Иммунологические изменения при инфекционном эндокардите

1.4. Иммунологические изменения при ишемической болезни сердца

1.5. Иммунологические изменения при хронической сердечной недостаточности

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика обследованных групп

2.2. Методы исследования

2.2.1. Лабораторные методы исследования

2.2.2. Инструментальные методы обследования

2.2.3. Лучевые методы обследования

2.3. Методы статистического анализа

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ВЗАИМОСВЯЗИ КЛИНИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ РАЗЛИЧНОЙ ПАТОЛОГИИ СЕРДЦА С УРОВНЕМ АНТИТЕЛ К МИОКАРДУ

3.1. Результаты обследования больных миокардитом

3.2. Результаты обследования больных с хронической ревматической болезнью сердца с клапанными пороками и эндокардитом, перенесших кардиохирургическую операцию

3.3. Результаты обследования больных ишемической болезнью сердца

3.4.

з

Результаты радиоизотопного обследования больных миокардитом методом однофотонной эмиссионной томографии

Глава IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ВЛИЯНИЯ АНТИТЕЛ К МИОКАРДУ ПРИ КАРДИАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ НА ВЫРАЖЕННОСТЬ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ

4.1. Результаты обследования больных миокардитом

4.2. Результаты обследования больных ишемической болезнью сердца

Глава V. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ВЗАИМОСВЯЗИ АНТИТЕЛ К МИОКАРДУ И КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИОКАРДИТОМ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ СТАТИНАМИ

Глава VI. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПРИМЕНЯЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние циркулирующих аутоантител к белкам кардиомиоцитов на показатели морфофункционального состояния миокарда и клиническую картину при различной патологии сердца»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Заболевания сердечно-сосудистой системы по этиологическим причинам разделяются на две большие группы - коронарогенные (ИБС) и некоронарогенные (миокардит, ревматизм, инфекционный эндокардит и др.).

Известно, что основными механизмами повреждения кардиомиоцитов являются ишемия, некроз, воспаление, дистрофия. В медицинской литературе обсуждается вопрос о том, что механизмы повреждения миокарда способны развиваться параллельно. Так, у больных с ревматическим поражением миокарда в преклонном возрасте могут наблюдаться клинические признаки ишемической болезни сердца с поражением коронарных артерий. В этом случае поражение кардиомиоцитов у пациентов будет обусловлено и воспалением, и ишемией.

Иммуно-воспалительные процессы в сердечной мышце также могут быть задействованы не только при миокардите и ревматизме, но и при ИБС (синдром Дресслера), инфекционном эндокардите и пр. (Бадокин В.В. Клиническая оценка кардиальных антител при ревмокардитах : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 1971. 16 е.; Карпов P.C. Клинико-иммунологическая диагностика рецидивирующего ревмокардита. Томск. 1979. 224 е.; Шевченко Ю.Л. Хирургическое лечение инфекционного эндокардита. СПб.: Наука, 1995. 230 е.; Noble O.F. Autoimmune heart disease // Circulation. 1971. Vol. 44. P. 159-162).

Одним из лабораторных показателей иммуно-воспалительного синдрома является уровень аутоантител к кардиомиоцитам в крови. Лабораторные методики в настоящее время могут выделять неселективные аутоантитела (т.е. антитела к миокарду) и селективные аутоантитела (к актину, миозину, адренорецепторам и пр.).

При ишемической болезни сердца обнаруживаются циркулирующие в крови антикардиальные антитела, причем выраженность аутоиммунизации у некоторых пациентов возрастает по мере прогрессирования болезни. В исследованиях, проведенных на кафедре военно-морской и госпитальной терапии ВМедА Гордиенко Е.А. в 1969 году, была выявлена циркуляция антител к миокарду у больных различными формами ИБС. При этом частота обнаружения и титры антикардиальных антител были наименьшими у больных стенокардией и наибольшими у больных повторным инфарктом миокарда, постинфарктной аневризмой и, в особенности, при постинфарктном синдроме Дресслера.

Иммунные механизмы повреждения играют важную роль в развитии ревматического поражения сердца. Уровень антител к пораженному ревматизмом эндомиокарду отражает реакцию иммунокомпетентной системы организма на повреждение ткани сердца и изменение антигенной структуры его белков. При ревмокардите выявляется корреляция между содержанием антител к поврежденной ткани сердца, степенью активности заболевания, характером его течения и выраженностью кардита (Бадокин В.В. Клиническая оценка кардиальных антител при ревмокардитах. 1971. 16 е.).

В развитии инфекционного эндокардита также имеет место аутоиммунный механизм, что подтверждается выявлением у больных циркулирующих антикардиальных антител (Дыгин В.П. Иммунопатологические изменения при некоторых заболеваниях внутренних органов : автореф. дис. ... докт. мед. наук. Л., 1987. 20 е.; Шевченко Ю.Л., 1995. 230 е.).

Степень разработанности темы исследования

Роль антикардиальных антител неоднозначна. В ряде работ было показано, что циркуляция в сыворотке крови различных аутоантител к белкам

кардиомиоцитов у больных миокардитом вызывает снижение систолической функции сердца или сопряжено с дилатацией его камер (Li Y. et al. Cryptic epitope identified in rat and human cardiac myosin S2 region induces myocarditis in the Lewis rat // Journal Immunology. 2004. Vol. 172. P. 3225-3234). В последние годы появляется все больше работ, посвященных влиянию аутоантител к различным кардиальным антигенам (актину, миозину, тропонину I, р- и а-адренорецепторам, М2-мускариновым рецепторам) на проявления, особенности течения и степень тяжести хронической сердечной недостаточности, независимо от ее этиологии (Warraich R.S., Noutsias М. et al. Immunoglobulin G3 cardiac myosin autoantibodies correlate with left ventricular dysfunction in patients with dilated cardiomyopathy: immunoglobulin G3 and clinical correlates // American Heart Journal. 2002. Vol. 143. № 6. P. 1076-1084). Однако окончательно этот вопрос ещё не изучен.

Недостаточно изучена роль аутоиммунных реакций гуморального и клеточного типа в клиническом течении стабильной стенокардии, а также при ее переходе в нестабильное течение. Существуют разные точки зрения на иммунологические нарушения у больных с различными формами стенокардии (Кольцов А.В. Сердечная недостаточность и состояние миокарда у больных ревматоидным артритом на фоне антицитокиновой терапии моноклональными антителами к ФНО-а : автореф. дис. ... канд. мед. наук, СПб., 2011. 25 е.).

Недостаточное количество данных об исследовании иммунного ответа при различной кардиальной патологии, а также о взаимосвязи аутоантител к белкам кардиомиоцитов со структурными и функциональными показателями сердечно-сосудистой системы и о возможности использования в диагностике данных лабораторных тестов послужило основанием для проведения этой работы.

Цель исследования

Выявить особенности иммунного ответа на факторы повреждения у больных с различной кардиальной патологией и выявить связь антител к миокарду и иммуноглобулинов классов А и О к кардиомиозину с размерами камер сердца, показателями сократительной функции левого желудочка, аритмогенным потенциалом миокарда и клиническими проявлениями хронической сердечной недостаточности.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту выявления антител к миокарду и иммуноглобулинов классов А и О к кардиомиозину у больных различной кардиальной патологией;

2. Сопоставить рост концентрации антител к миокарду и иммуноглобулинов классов А и в к кардиомиозину с морфофункциональными изменениями сердца у больных различной кардиальной патологией;

3. Определить взаимосвязь уровня антител к миокарду и иммуноглобулинов классов А и в к кардиомиозину с клиническими проявлениями и функциональным классом хронической сердечной недостаточности;

4. Оценить зависимость наличия и концентрации антител к миокарду и иммуноглобулинов классов А и О к кардиомиозину от сроков оперативного вмешательства у больных, перенесших кардиохирургическую операцию на клапанах сердца;

5. Оценить влияние аторвастатина на концентрацию антител к миокарду, иммуноглобулинов классов А и О к кардиомиозину и проявления хронической сердечной недостаточности у больных хроническим миокардитом.

Научная новизна

В данном исследовании впервые произведена оценка концентрации и частоты встречаемости антител к миокарду и иммуноглобулинов классов А и О к кардиомиозину у больных различной кардиальной патологией. В работе также впервые в комплексном исследовании получены данные динамики уровня миокардиальных антител у больных, перенесших кардиохирургическое вмешательство на клапанах сердца и выполнена оценка изменений иммунного ответа в зависимости от длительности заболевания.

В диссертации впервые дана сравнительная оценка взаимосвязи антител к миокарду и иммуноглобулинов классов А и в к кардиомиозину у больных различной кардиальной патологией с динамикой размеров камер сердца, сократительной функцией левого желудочка, наджелудочковой и желудочковой эктопической активностью и проводимостью миокарда.

В работе впервые показано, что селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы оказывает плейотропное противовоспалительное действие на иммуно-воспалительные показатели у больных хроническим миокардитом.

Теоретическая и практическая значимость работы

При изучении взаимосвязи уровня антител к миокарду и уровня иммуноглобулинов А и О к кардиомиозину с показателями, отражающими морфофункциональное состояние сердца, выявлена достоверная связь с параметрами, характеризующими структурные изменения сердца (гипертрофия и дилатация левого желудочка), нарушения его функции (сократительной способности, ритма и проводимости) у больных миокардитом, что дает практическую возможность оценивать и прогнозировать прогрессирование хронической сердечной недостаточности у этой категории больных.

Комплексное исследование уровня сердечных антигенов, аутоиммунных реакций гуморального и клеточного типа позволит определить степень

повреждения тканей сердца у больных с различными формами стенокардии, оценить риск развития осложнений и прогноз заболевания в целом, а также разработать новые патогенетические подходы к лечению ИБС.

Методология и методы исследования

Нами обследовано 156 пациентов с различной кардиальной патологией, которые были разбиты на пять групп. В исследование было включено 52 больных хроническим миокардитом. Диагноз миокардита у пациентов данной группы устанавливался в два этапа. На первом этапе — в соответствии с диагностическими критериями миокардитов ЫУНА (1973 г.), которые включают в себя «большие» и «малые» диагностические критерии неревматических миокардитов. Вторым этапом было установление окончательного вероятного диагноза. Наличие текущего миокардита обязательно подтверждалось после проведения дополнительного обследования при обнаружении накопления аутолейкоцитов, предварительно меченных 99Тс-гексаметилпропиленаминооксимом (ГМПАО) в миокарде, при изменении магнитно-резонансного сигнала в миокарде после его контрастирования препаратом «Магневист». Поскольку часть больных имела высокий уровень холестерина сыворотки крови, в соответствии с Национальными рекомендациями по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена (Москва, 2012 г.) этой категории пациентов назначался аторвастатин в суточной дозировке 5-20 мг. Повторное обследование пациентов данной группы проводилось через 6 месяцев после первичного.

Помимо больных миокардитом в наше исследование включались пациенты с инфекционным эндокардитом после проведения хирургической санации и замены поврежденных клапанов на протезы. Всего было включено 14 больных инфекционным эндокардитом. В исследование также были

включены пациенты с хронической ревматической болезнью сердца с поражением митрального клапана.

В исследование пациенты попадали после кардиохирургического лечения, выполненного в различные сроки после начала заболевания (от 4 до 42 месяцев). Всего было включено 13 больных хронической ревматической болезнью сердца с клапанными пороками после операции протезирования поврежденных клапанов. Исследование лабораторных и инструментальных параметров осуществлялось до кардиохирургического вмешательства, через 710 дней и через месяц после операции.

Отдельную группу составили 52 больных ИБС, в том числе 25 больных с острым коронарным синдромом с последующей стабилизацией на уровне стенокардии напряжения II-III функциональных классов и 27 больных с исходной стабильной стенокардией напряжения от I до III функциональных классов.

При диагностике стабильной стенокардии напряжения мы использовали регистрацию ЭКГ, холтеровское 24-часовое ЭКГ-мониторирование, анамнестические сведения о данных нагрузочных тестов (тредмил-тест или велоэргометрия и выявление дефектов перфузии миокарда при перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с технетрилом).

Приверженность пациентов к назначенному лечению была различной. В результате по завершении исследования 57,9% больных группы ИБС получали блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, 22,4% — антагонисты рецепторов ангиотензина II, 71,3% — статины, 67,2% — аспирин, 46,7% — пролонгированные нитраты, 17,3% — диуретики, 71,4% — ß-адреноблокаторы, 12,2% — антагонисты кальциевых каналов недигидропиридинового ряда.

Группу контроля составили мужчины (25 человек) без клинически манифестных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Все больные

проходили стационарное лечение в клинике военно-морской госпитальной терапии, клинике хирургии усовершенствования врачей № 1 им. Куприянова, Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова. В дальнейшем все пациенты наблюдались амбулаторно на кафедре ВМГТ, где им проводилось углубленное иммунологическое и инструментальное обследование и осуществлялось динамическое наблюдение.

Апробация и публикация результатов исследования

О результатах выполненного исследования мы докладывали на VII Международном славянском конгрессе «Кардиостим-2006», Санкт-Петербург, 2006 г., 1-м Международном образовательном форуме «Российские дни сердца», Москва, 2013 г.

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 2 - в журналах, включенных в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертационных исследований на соискание ученых степеней кандидата и доктора наук.

Реализация и внедрение полученных результатов

Результаты работы внедрены в лечебно-диагностический и учебно-методический процессы кафедры военно-морской терапии, используются в лекциях для интернов и ординаторов факультета руководящего медицинского состава, на циклах по программам подготовки «кардиология» и «функциональная диагностика» факультета послевузовского и дополнительного образования ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ.

Результаты работы по диагностической ценности и прогностическому значению антител к миокарду включены в методические рекомендации ГВМУ по диагностике и лечению миокардитов в ВС РФ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 129 источников, в том числе 53 отечественных и 76 зарубежных. Текст иллюстрирован 34 таблицами и 29 рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных хроническим миокардитом выявляется значимая положительная связь (р<0,05) между увеличением концентрации в крови антител к миокарду и ^С и ^А к кардиомиозину с показателями, отражающими неспецифическое воспаление (фибриноген, СОЭ) и значимая отрицательная связь (р<0,05) с концентрацией кардиального антигена. Выявлена значимая положительная связь (р<0,05) между увеличением концентрации в крови ^О к кардиомиозину с морфометрическими показателями, отражающими увеличение массы миокарда, размеры камер сердца, нарушениями проводимости и ритма сердца, и значимая обратная связь (р<0,05) с сократительной функцией левого желудочка, тестом 6-ти минутной ходьбы.

2. В группах больных с разными формами ИБС были выявлены корреляционные связи с рядом лабораторно-инструментальных показателей как иммуноглобулинов А, так и иммуноглобулинов О. Однако в группе больных с ОКС БГОТ с уровнем А более референсных значений, были достоверно больше систолический и диастолический размеры и толщина задней стенки левого желудочка, выше ЧСС и больше желудочковая эктопическая активность. Таким образом, выявлена значимая связь между увеличением концентрации в

крови антител к миокарду с показателями, отражающими дилатацию и гипертрофию камер сердца, а также тенденцию к синусовой тахикардии.

3. Применение аторвастатина в дозе 5-20 мг/сут в течение 24 недель в дополнение к комплексной терапии уменьшает клинические признаки ХСН у больных хроническим миокардитом в стадии хронического воспаления: снижает функциональный класс сердечной недостаточности, степень декомпенсации деятельности сердца, улучшает его систолическую функцию. При этом сохранение на фоне терапии ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы выраженных корреляций между ^ О к кардиомиозину и ЦИК при снижении их сывороточного содержания свидетельствует о том, что терапия статинами мало влияет на иммунный воспалительный процесс у больных с ХСН при хроническом миокардите.

ГЛАВА 1. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ РАЗЛИЧНОЙ КАРДИАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Иммунологические изменения при миокардитах

Миокардит - большая группа некоронарогенных заболеваний миокарда, представляющих поражение сердечной мышцы преимущественно воспалительного характера, связанное с непосредственным влиянием инфекции, паразитарными и протозойными инвазиями, химическими и физическими воздействиями, а также возникающее на почве аллергических и аутоиммунных заболеваний (Палеев Н.Р. и др. Миокардиты. М.: Медицина, 1982. 271 е.).

Хотя миокардит - заболевание, признанное в течение почти двух столетий, его коварное течение, нечувствительность традиционных диагностических методик и сложное соотношение между адаптационными и неадекватными иммунными ответами определяет отсутствие однозначного представления о его патогенетических механизмах и рациональных стратегий лечения. Проводимые в последнее время исследования на животных направлены на то, чтобы очертить главные процессы, являющиеся ответственными за миокардиальную дисфункцию у пациентов: вирусный ответ, гуморальную устойчивость или клеточную устойчивость (Davies M.J. The cardiomyopathies: an overview // Heart. 2000. Vol. 83.P. 469-474).

Данное заболевание может носить как острый, так и хронический характер. При развитии острого миокардита имеет место непосредственное повреждение с последующей элиминацией вируса, а при хроническом -персистенция вируса. Аутоиммунные механизмы присоединяются на поздних этапах патологического процесса. Антитела к миокарду у больных

неревматическими миокардитами выявляются в сыворотке с меньшим постоянством, чем при ревмокардитах. Чаще - и в более высоких титрах - они обнаруживаются у больных с тяжелым миокардитом, реже - при доброкачественных формах заболевания (Максимов В.А. Миокардиты. JL: Медицина. 1979. 262 е.).

Считается, что в настоящее время большинство случаев миокардита имеет вирусный генез. Вирусная РНК обнаруживается в миокарде больных миокардитом и дилатационной кардиомиопатией. Хотя точные патогенетические механизмы только частично поняты, появляется все больше доказательств, что в течении миокардита аутоиммунные механизмы могут играть важную роль (Neumann D.A. Circulating heart-reactive antibodies in patients with myocarditis or cardiomyopathy // Journal American College Cardiology. 1990. Vol. 16.P. 839-846). Несколько видов аутоантител против кардиальных антигенов, включая кардиомиозин, были идентифицированы у пациентов с миокардитом и дилатационной кардиомиопатией. В исследованиях in vitro раскрыто несколько возможных патогенетических механизмов, которыми аутоантитела к кардиальным антигенам могут влиять на сердечную функцию.

В настоящее время полагают, что вирусы изменяют антигены, экспрессируемые кардиомиоцитами, поэтому, кроме непосредственной репликации возбудителя, на данные клетки оказывает повреждающее воздействие постоянно текущая клеточная иммунная реакция (Свонтон X. Диагностика и лечение миокардита // Лечащий врач. 2001. N 7. С. 14-17).

Развивающийся при инфекционно-аллергическом миокардите аутоиммунный процесс, первичный или вторичный по отношению к сниженной супрессивной функции Т-лимфоцитов, приводит к появлению патологических клонов лимфоцитов и аутоантител, направленных против собственных тканей организма. В основе лизиса лежит реакция антиген - антитело, обусловленная

фиксацией антигена на стенках сосудов и в строме миокарда с последующим вовлечением нейтрофилов, сенсибилизированных лимфоцитов, компонентов комплемента, антител и иммунных комплексов (Ogawa Y. The role of leukotrienes in airway inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. 118 (4). P. 789-798).

При наличии в сыворотке крови антикардиальных аутоантител миокардит чаще имеет тяжелое, затяжное, рецидивирующее течение (Дыгин В.П. Иммунопатологические изменения при некоторых заболеваниях внутренних органов : автореф. дис. ... докт. мед. наук. - JI., 1987. 20 е.; Храмов А.В. Диагностическое значение иммунологических показателей у больных с различными поражениями миокарда // Врачебное дело. 1978. № 11. С. 87-91).

В более поздних работах было показано, что хронизация миокардита связана с аутоиммунным ответом, направленным на кардиальные антигены, высвобожденные при повреждении кардиомиоцитов. Кардиомиозин, являющийся естественным аутоантигеном сердца и введенный в организм извне, способен вызвать экспериментальный миокардит у животных (Li Y., Heuser J.S. et al. Cryptic epitope identified in rat // Journal Immunology. 2004. Vol. 172. P. 3225-3234). Это также показали в своих исследованиях Pummerer C.L. et al., 1996, которые проводили иммунизацию чувствительных животных кардиомиозином. Причем а-миозин является иммунодоминантной изоформой и индуцирует тяжелый миокардит, а (3-миозин - легкое заболевание (Pummerer C.L., Identification of cardiac myosin peptides capable of inducing autoimmune myocarditis in BALB/c mice // J. Clin. Invest. 1996. Vol. 97. P. 2057-2062).

У больных миокардитом достоверно чаще встречаются как кардиальный антиген, так и антитела к миокарду, что свидетельствует о наличии у них аутоаллергических процессов (Воронин С.В. Иммунно-воспалительный синдром у больных малосимптомными неревматическими миокардитами и его

связь с микробиологическими маркерами некоторых внутриклеточных инфекционных патогенов : дис. ... канд. мед. наук. СПб. 2003. С. 58-62).

В работах Дерюгина М.В. и соавторов (2002, 2005) была показана стадийность клинического и иммунологического течения миокардита. У больных с минимальной продолжительностью заболевания был отмечен диффузный характер накопления лейкоцитов в миокарде как проявление активного воспалительного процесса с элементами деструкции ткани, что подтверждалось поступлением в кровь кардиальных аутоантигенов (КАГ).

Следующая стадия миокардита проявляется очаговым накоплением лейкоцитов в миокарде и наличием в крови специфических антител, сенсибилизированных к кардиальному антигену. У больных с наибольшей длительностью заболевания накопления меченых лейкоцитов в миокарде не отмечено, что косвенно свидетельствовало о переходе воспаления в следующую стадию, когда на смену инфильтрации приходят явления фиброза. При этом в крови не было отмечено КАГ, но сохранялись повышенные титры антител к миокарду (ATM). Повышение концентрации аутоантител к миокарду коррелирует с наличием диастолической дисфункции левого желудочка, со снижением фракции выброса (Бойцов С.А., Дерюгин М.В. Современные возможности диагностики неревматических миокардитов // Consilium-medicum. 2002. Т. 4, № 3. С. 117-124; Дерюгин М.В., Ицкович И.Э., Сухов В.Ю. и др. Анализ факторов, вызывающих нарушение диастолической функции левого желудочка у больных миокардитом // Вестник аритмологии. 2002. № 26, Прил. А. С. 97-98; Дерюгин М.В. Хронические миокардиты // М. В. Дерюгин, С. А. Бойцов. СПб. 2005. 288 с).

Структура ATM неоднородна. У больных миокардитом обнаруживаются антитела класса IgG к различным кардиальным антигенам - к сарколеммальным белкам, к митохондриальным ферментам, к Р~ адренорецепторам, к М-холинорецепторам , что свидетельствует о широком

вовлечении в патогенез заболевания аутоиммунных механизмов (Pankuweit S., Autoantibodies in sera of patients with myocarditis: characterization of the corresponding proteins by isoelectric focus in gand N-terminals equence analysis // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. Vol. 29. P. 77-84; Caforio A.L.P. et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34 (33). P. 26362648, 2648a-2648d).

Продукция антител у больных инфекционно-иммунным миокардитом носит закономерный характер и является эффекторной реакцией гуморального звена иммунной системы в ответ на инфекционное воздействие на организм. По данным литературы, в крови больных инфекционно-иммунным миокардитом определяются как антитела к этиотропным вирусам, в ряде случаев способные перекрестно взаимодействовать с кардиальными антигенами, так и аутоантитела к миокардиальным антигенным детерминантам.

В работах Палеева Ф.Н. (2004) показано, что уровень аутоантител к кардиомиозину классов IgG и IgM у всех больных инфекционно-иммунным миокардитом достоверно выше аналогичных показателей у больных миокардиосклерозом и здоровых. Наличие данных аутоантител свидетельствует об интенсивности и выраженности аутоиммунной стимуляции на фоне значительной цитотоксической активации иммунной системы (Палеев Ф.Н. Патогенез аутоиммунного миокардита - механизмы повреждения и защиты : автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2004. 44 е.).

В исследованиях показано, что обнаружение в крови аутоантител к различным антигенам и белкам кардиомиоцитов может быть связано с разнообразными проявлениями нарушения сократительной функции. Warraih R.S. et al. (2002) доказали, что гемодинамическая дисфункция коррелирует с различными субклассами IgG. Повышенный уровень IgG3 сопряжен с

фракцией выброса левого желудочка, индексом конечного систолического и диастолического объемов левого желудочка, с конечным систолическим и диастолическим левожелудочковым давлением, с конечным систолическим и диастолическим размерами сердца, т.е. со снижением сократительной функции (Warraich R.S. et al. Immunoglobulin G3 cardiac myosin autoantibodies correlate with left ventricular dysfunction in patients with dilated cardiomyopathy: immunoglobulin G3 and clinical correlates // Am. Heart J. 2002. Vol. 143. № 6. P. 1076-1084).

При этом длительная циркуляция повышенной концентрации IgG свидетельствует о неблагоприятном клиническом прогнозе (Романенко В.В. и др. Состояние иммунной системы у больных неревматическим миокардитом и миокардиосклерозом // Здравоохранение. 2003. № 4. С. 5-8).

Рука об руку с концепцией хронического миокардита идет идея, показывающая, что в некоторых случаях дилатационной кардиомиопатии имеет место иммунное повреждение (Portig I. et al. Familial inflammatory dilated cardiomyopathy // Europ. J. of Heart F. 2006. Vol. 8. Issue 8. P. 816-825). Довольно часто присутствуют аутоантитела к широкому диапазону компонентов миоцита.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гладышева, Эльвира Валерьевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анестидиади, В.Х., Нагорнев, В. А. Ультраструктурные основы атеросклероза артерий. — Кишинев: Штиинца, 1983. — 277 с.

2. Бадокин, В.В. Клиническая оценка кардиальных антител при ревмокардитах : автореф. дис. ... канд. мед. наук. —М., 1971 — 16 с.

3. Беленков, Ю.Н. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: теория старого заболевания? / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. — 2002. — №4. — С. 135-138.

4. Бойцов, С.А. Современные возможности диагностики неревматических миокардитов / С.А. Бойцов, М.В. Дерюгин // Consilium-medicum. — 2002. — Т. 4. - № 3. — С. 117-124.

5. Власов, В. В. Введение в доказательную медицину, или как использовать биомедицинскую литературу для усовершенствования своей практики и исследований / В.В. Власов. -— М. : Медиа сфера, 2001. — 392 с.

6. Воронин, C.B. Иммунно-воспалительный синдром у больных малосимптомными неревматическими миокардитами и его связь с микробиологическими маркерами некоторых внутриклеточных инфекционных патогенов: дис ... канд. мед. наук: 14.00.05, 03.00.07 / Воронин Сергей Валентинович. — СПб., 2003. — С. 58-62.

7. Гавриленко, Т.Н. Характеристика аутоиммунных процессов и возможности генотипирования для определения риска их развития у больных ишемической болезнью сердца / Т.П. Гавриленко, Ж.Н. Минченко, Е.А. Подгайная // Медицинская иммунология — 2011. — Т. 13. № 4-5 — С. 493494.

8. Гаврилова, Е.А. Стрессорная кардиомиопатия у спортсменов (дистрофия миокарда физического перенапряжения) : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.51, 14.00.06 / Гаврилова Елена Анатольевна — СПб. — 2001. — 34 с.

9. Гаврил ова, Е.А., Особенности иммунного статуса спортсменов с дистрофией миокарда физического перенапряжения в сочетании с очагами хронической инфекции / Е.А. Гаврилова, О.И. Иванова, Д.Р. Саркисян // Сборник тезисов докладов научно-практической конференции «Актуальные проблемы спортивной медицины, лечебной физкультуры и физической терапии». — СПб. — 2000. — С.17.

10. Гришаев, C.JI. Электрическая нестабильность миокарда: причины, диагностика, лечение / СПб. : ВиТ-Принт., 2011. - 128 с.

11. Гугунишвили, З.Г. Особенности клиники и диагностики оперированных и неоперированных больных ИБС при различном иммунологическом статусе : автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М. — 1986

12. Данилова, Т. А. Иммунологические показатели у больных с приобретенными пороками сердца после замены клапанов биопротезами / Т.А. Данилова // Кардиология. — 1981. — № 2. — С. 86-90.

13. Дерюгин, М.В. Анализ факторов, вызывающих нарушение диастолической функции левого желудочка у больных миокардитом / М.В. Дерюгин, И.Э. Ицкович, В.Ю. Сухов [и др.] // Вестник аритмологии. — 2002. — № 26, Прил. А. — С. 97-98.

14. Дерюгин, М.В. Хронические миокардиты / М. В. Дерюгин, С. А. Бойцов. — СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2005. — 288 с.

15. Диагностика и лечение миокардитов в Вооруженных Силах Российской Федерации. - М.: ГВМУ. — 2004. — 48 с.

16. Дыгин, В.П. Иммунопатологические изменения при некоторых заболеваниях внутренних органов : автореф. дис. ... докт. мед. наук. — Л. — 1987. — 20 с.

17. Карпов, P.C. Клинико-иммунологическая диагностика рецидивирующего ревмокардита / P.C. Карпов — Томск : Изд-во Томского Университета, 1979. — 220 с.

18. Климов, А.Н. Иммунореактивность и атеросклероз / А.Н. Климов — JI. : Медицина. — 1986. — 259 с.

19. Климов, А.Н. Липопротеиды плазмы крови и атерогенез / А.Н. Климов // Дислипопротеинемия и ишемическая болезнь сердца. — М., 1980. — С. 11-25.

20. Климов, А.Н. Предпосылки аутоиммунной теории патогенеза атеросклероза / А.Н. Климов // Иммунореактивность и атеросклероз. — Л., 1986.— С. 6-11.

21. Кнышов, Г.В. Инфекционный эндокардит - заболевание иммунной системы / Г.В. Кнышов, A.M. Воробьева, З.Т. Баланник [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. — 1999. — № 1. — С. 24-27.

22. Кольцов, A.B. Сердечная недостаточность и состояние миокарда у больных ревматоидным артритом на фоне антицитокиновой терапии моноклональными антителами к ФНО-а : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.05 / Кольцов Андрей Валентинович — СПб., 2011. — 25 с.

23. Кузнецова, Т.Ю. Инфекционный эндокардит учебное пособие / Т.Ю. Кузнецова, A.M. Бахирев, М.В. Лизенко. — Петрозаводск : Петрозаводский государственный университет, 2000. — 100 с.

24. Лефковитц, И. Методы исследования в иммунологии / И. Лефковитц, Б. Пернис — М. : Мир, 1981. — 486 с.

25. Литвинова, С.Н. Иммунологические аспекты диагностики и прогноза острого инфаркта миокарда : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.06 / Литвинова Светлана Николаевна — М., 1988. — 25 с.

26. Литвякова, Л.И. Клиническое значение некоторых иммунологических показателей при ИБС / Л.И. Литвякова, Д.К. Новиков // Терапевтический архив. — 1983. — № 5. — С. 39-42.

27. Лишманов, Ю.Б. Радионуклидная диагностика для практических врачей / Ю.Б. Лишманов, В.И. Чернов. — Томск : STT. — 2004. — 394 с.

28. Лямперт, И.М. Этиология, иммунология и иммунопатология ревматизма / И.М. Лямперт. — М., 1972.

29. Максимов, В.А. Миокардиты / В.А Максимов. — Л. : Медицина. — 1979.

— 262 с.

30. Мухарлямов, Н.М. Клиническая ультразвуковая диагностика: руководство для врачей : в 2 т. / Н.М. Мухарлямов. — М.: Медицина, 1987.

31. Нагорнев, В.А. Роль инфекции в развитии иммунного воспаления и патогенезе атеросклероза / В.А. Нагорнев, C.B. Мальцева // Архив патологии.

— 2000. — Т.62. - № 6. — С. 55-59.

32. Насонов, Е.Л. Циркулирующие иммунные комплексы при заболеваниях внутренних органов : автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.06; 14.00.36 / Насонов Евгений Львович — М., 1988. — 22 с.

33. Насонов, Е.Л. Активация клеточного иммунитета при острой ревматической лихорадке: клиническое и патогенетическое значение / Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, Г.П. Тилз (Q.P.Tilz) [и др.] // Вестник РАМН. — 1996.—№11, —С. 41-44.

34. Насонова, В.А. Ревматизм / В.А. Насонова // Клиническая ревматология.

— М. : Медицина. — 1989. —108 с.

35. Насонова, В.А. Избранные лекции по клинической ревматологии / В.А. Насонова, Н.В. Бунчук — М. : Медицина, 2001. — 316 с.

36. Николаевский, E.H. Клиника и диагностика инфекционного эндокардита: Монография / E.H. Николаевский — Томск : Изд-во Томской академии управления и радиотехники, 1999. — 110 с.

37. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) // Сердечная недостаточность. — 2013 г.

— Том 14, №7 (81). — С. 379-472.

38. Орлов, В.Н. Руководство по электрокардиографии / В.Н. Орлов — М. : ООО "Мед. информ. агентство", 1997. — 526 с.

39. Палеев, Н.Р. Миокардиты / Н.Р. Палеев, В.А. Одинокова, М.А. Гуревич, Г.М. Найштут. — М. : Медицина, 1982. — 271 с.

40. Палеев, Ф.Н. Патогенез аутоиммунного миокардита - механизмы повреждения и защиты : автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.06 / Палеев Филипп Николаевич. — М., 2004. — 44 с.

41. Поляков, В.П. Инфекционный эндокардит / В.П. Поляков, E.H. Николаевский, Г.Г. Хубулава. — Самара : Содружество, 2007. — 339 с.

42. Радионуклидная диагностика для практических врачей / Под ред. Ю.Б. Лишманова, В.И. Чернова. — Томск : SST, 2004. — 387 с.

43. Рекомендации европейского общества кардиологов (ЕОК) по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2012 // Российский кардиологический журнал. — 2012. — № 4 (102). — Приложение 3. — 68 с.

44. Романенко, В.В. Состояние иммунной системы больных неревматическим миокардитом и миокардиосклерозом / В.В. Романенко, В.А. Русакович, С.А. Мацкевич // Здравоохранение. — 2003. — № 4. — С. 5-8.

45. Свонтон, X. Диагностика и лечение миокардита / X. Свонтон, Р.К. Харбанда // Лечащий врач. — 2001. — № 7. — С. 14-17.

46. Сидорова, Л.Л. Иммуноэнзимологические сопоставления в диагностике ишемической болезни сердца / Л.Л. Сидорова // Терапевтический архив. — 1980. —№7, —С. 123.

47. Уразгильдеева, С.А. Степень коронарной обструкции и уровень антител к атерогенным липопротеидам у больных ишемической болезнью сердца / С.А. Уразгильдеева, А.Ю. Титков, Л.В. Васина [и др.] // Терапевтический архив. — 2011, —Том 83,— №9, — С. 10-13.

48. Храмов, A.B. Диагностическое значение иммунологических показателей у больных с различными поражениями миокарда /A.B. Храмов // Врачебное дело. — 1978. — № 11. — С. 87-91.

49. Чернова, С.И. Клиническое и патогенетическое значение провоспалительных цитокинов и антител к коллагену при хронической сердечной недостаточности : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.05 / Чернова Светлана Ивановна. - Волгоград. — 2010. — 22 с.

50. Шевченко, Ю.Л. Хирургическое лечение инфекционного эндокардита : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.44 / Шевченко Юрий Леонидович -СПб., 1986, —22 с.

51. Шевченко, Ю.Л. Хирургическое лечение инфекционного эндокардита / Ю.Л. Шевченко. — СПб. : Наука, 1995. — 230 с.

52. Шихвердиев, Н.Н. Оценка резервов организма и прогнозирование исходов оперативных вмешательств при хирургическом лечении пороков сердца : автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.44 / Шихвердиев Назим Низамович - СПб., 1994. — 25 с.

53. Шпак, В.П. Показатели иммунологической реактивности в диагностике постинфарктного синдрома / В.П. Шпак // Врачебное дело. — 1987. — № 6. — С. 67-69.

54. АСС/АНА 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina / Non-ST-Elevation Myocardial Infarction // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — 50:el-el57.

55. Ansari, A. A. Abnormal expression of histocompatibility and mitochondrial antigens by cardiac tissue from patients with myocarditis and dilated cardiomyopathy / A. A. Ansari, Y. C. Wang, D. J. Danner [et al.] // Am. J. Path. — 1991 — Vol. 139. — P. 337-354.

56. Aso, S. Anti-beta 1-adrenoreceptor autoantibodies and myocardial sympathetic nerve activity in chronic heart failure / S. Aso, Y. Yazaki, H. Kasai [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2009. - Vol. 131. № 2. - P. 240-245.

57. Baba, A. Antigen-specific effects of autoantibodies against sarcolemmal Na-K-ATPase pump in immunized cardiomyopathy rabbits / A. Baba, T. Yoshikawa, M. Iwata [et al.] // Int. J. Cardiol. — 2006. — Vol. 1. — P. 15-20.

58. Baba, A. Autoantibodies produced against sarcolemmal Na-K-ATPase:

/

possible upstream targets of arrhythmias and sudden death in patients with dilated cardiomyopathy / A. Baba, T. Yoshikawa, S. Ogawa // J. Am. Coll. Cardiol. — 2002. — Vol. 6, —P. 1153-1159.

59. Baba, A. Complete elimination of cardiodepressant IgG3 autoantibodies by immunoadsorption in patients with severe heart failure / A. Baba, M. Akaishi, M. Shimada [et al.] // Circ. J. — 2010. — Vol. 74. Issue 7. — P. 1372-1378.

60. Brown, M. Immune responses in endocarditis / M. Brown, G.E. Griffin // Heart. — 1998. — Vol. 79. — P. 1-2.

61. Caforio, A.L.P. Circulating cardiac-specific autoantibodies as markers of autoimmunity in clinical and biopsy-proven myocarditis / Caforio, J.H. Goldman, A.J. Haven [et al.] // Eur. Heart J. — 1997. — Vol. 18. Issue 2. — P. 270-275.

62. Caforio, A.L.P. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases / A.L.P. Caforio, S. Pankuweit, E. Arbustini [et al] // Eur. Heart J. — 2013. — Vol. 34 (33). — P. 2636-2648, 2648a-2648d.

63. Cetta, F., Michels V.V. The autoimmune basis of dilated cardiomyopathy / F. Cetta, V.V. Michels // Ann. Med. — 1995 — Vol. 27 (2) — P. 169-173.

64. Chen, J. Serum autoantibodies against the cardiac beta (l)-adrenergic receptor in patients with chronic heart failure: clinical characteristics and response to carvedilol / J. Chen, X.C. Yang, S.Y. Wang [et al.] // Zhonghua Xin Xue, Guan Bing ZaZhi. — 2007. — Vol. 35 (7). — P. 599-602.

65. Cunningham, M.W. T cell mimicry in inflammatory heart disease / M.W. Cunningham // Molecular Immunology. — 2004. — Vol. 40(14-15). —

P.1121-1127.

66. Davies, M. J. The cardiomyopathies: an overview / M. J. Davies // Heart. — 2000. — Vol. 83. — P. 469-474.

67. Devereux, R. Echocardiography assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings / R. Devereux, D. Alonso, E. Lutas, G. Gottlieb, E. Campo, I. Sachs, N. Reichek // Am. J. Cardiol. - 1986. - Vol. 57. - P. 450-458.

68. Düngen, H.-D. Autoantibodies against cardiac troponin I in patients with congestive heart failure / H.-D. Düngen, M. Platzeck, J. Vollert et al. // Eur. J. Heart Fail. — 2010. — Vol. 12. Issue 7. — P. 668-675.

69. Durack, D.T. New criteria for diagnosis of infective endocarditis: utilization of specific echocardiographic findings. Duke Endocarditis Service / D.T. Durack, A.S. Lukes, D.K. Bright // Am. J. Med. — 1994. — Vol. 96. Issue 3. — P. 200-209.

70. Eichbaum, Q.G. Rheumatic fever: autoantibodies against a variety of cardiac, nuclear and streptococcal antigens / Q.G. Eichbaum, E.J. Hughes, J.E. Epstein [et al.] // Ann. Rheum. Dis. — 1995. — Vol. 54. — P. 740-743.

71. Eriksson, S. Autoantibodies against cardiac troponins / S. Eriksson, J. Hellman, K. Pettersson // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352. — P. 98-100.

72. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation // European Heart Journal — 2011. — doi: 10.1093/eurheartj/ehr23 6.

73. European Society of Hypertension / European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension // J. Hypertension. — 2003. — Vol. 21. — P.1011-1053.

74. Feldman, A.M. Myocarditis / A.M. Feldman, D. McNamara // New Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 9. — P. 1338-1398.

75. Fildes, J.E. The Immune System and Chronic Heart Failure. Is the Heart in Control? / J.E. Fildes, S.M. Shaw, N. Yonan [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 2009. — Vol. 53.—P. 1013-1020.

76. Fu, L.X. Localization of a functional autoimmune epitope on the muscarinic acetylcholine receptor-2 in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy / L.X. Fu, Y. Magnusson, C.H. Bergh [et al.] // J. Clin. Invest. — 1993. — Vol. 5 — P. 19641968.

77. Fu, M.L. Autoantibodies against cardiac G-protein-coupled receptors define different populations with cardiomyopathies but not with hypertension / M.L. Fu, J. Hoebeke, S. Matsui [et al.] // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1994. — Vol. 1. — P. 15-20.

78. Fyfe, A.I. Association between serum amyloid A proteins and coronary artery disease. Evidence from two distinct arteriosclerotic processes / A.I. Fyfe, L.S. Rothenberg, F.C. de Beer [et al.] // Circulation. — 1997. — Vol. 96. — P. 29142919.

79. Gehan, E.A, George SL. Estimation of human surface area from height and weight / E.A. Gehan, S.L. George // Cancer Chemother Rep part 1. — 1970. — Vol. 54.—P. 225-235

80. George, J. Usefulness of anti-oxidized LDL antibody determination for assessment of clinical control in patients with heart failure / J. George, D. Wexler, A. Roth [et al.] // Eur. J. Heart. Fail. — 2006. — Vol. 8 (1). — P. 58-62.

81. Goin, J.C. Cardiac M(2) muscarinic cholinoceptor activation by human chagasic autoantibodies: association with bradycardia / J.C. Goin, E.S. Borda, S. Auger [et al.] // Heart. — 1999. — Vol. 3. — P. 273-278.

82. Goser, S. Cardiac troponin I but not cardiac troponin T induces severe autoimmune inflammation in the myocardium / Goser S., M. Andrassy, S.J. Buss [et al.] // Circulation. — 2006. — Vol. 114. — P. 1693-1702.

83. Haiyun, Y. Calcium Channel Autoantibodies Predicted Sudden Cardiac Death and All-Cause Mortality in Patients with Ischemic and Nonischemic Chronic Heart Failure / Y. Haiyun, P. Juanhui, L. Xiaoyan [et al.] // Dis. Markers. — 2014. — doi: 10.1155/2014/796075.

84. Jahns, R. Direct evidence for a ßl-adrenergic receptor-directed autoimmune attack as a cause of idiopathic dilated cardiomyopathy / R. Jahns V. Boivin, T. Krapf [et al.] // J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 113. — P. 1419-1429.

85. Jahns, R. Modulationof betai -adrenoceptor activitybydomain-specificantibodies and heart failure-associated autoantibodies / R. Jahns, V. Boivin, T. Krapf [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 2000. — Vol. 36. — P. 1280-1287.

86. Kamel, R. Autoantibodies against the serotoninergic 5-HT4 receptor and congenital heart block: a reassessment / R. Kamel, P. Eftekhari, R. Clancy [et al.] // J. Autoimmun. — 2005. — Vol. 1. — P. 72-76.

87. Kanda, T. Circulating interleikin-6 and interleikin-6 receptors in patient with acute and recent myocardial infarction / T. Kanda, M. Inoue, N. Kotajima [et al.] // Circulation. — 2000. — Vol. 93. — P. 191-196.

88. Kaplan, M. Immunologic studies from heart tissue / M. Kaplan, Y. Meysserin // J. Immunology. — 2002. — Vol. 88. - № 4. — P. 450-461.

89. Kaya, Z. Identification of cardiac troponin I sequence motifs leading to heart failure by induction of myocardial inflammation and fibrosis / Z. Kaya, S. Goser, S.J. Buss [et al.] // Circulation. — 2008. — Vol. 20. — P. 2063-2072.

90. Kaya, Z. Cardiac troponins and autoimmunity: their role in the pathogenesis of myocarditis and of heart failure / Z. Kaya, H.A. Katus, N.R. Rose // Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 134. — P. 80-88.

91. Khaw, B.A. SR-Ca2+ ATPase as an autoimmunogen in experimental myocarditis / B.A. Khaw, J. Narula, A.R. Sharaf [et al.] // Eur. Heart J. — 1995. — Vol. 16.—P. 92-96.

92. Klein, R. Demonstration of organ specific antibodies against heart mitochondria (anti-M7) in sera from patients with some forms of heart diseases / R. Klein, B. Maisch, K. Kochsiek [et al.] // Clin. Exp. Immunol. — 1984. — Vol. 2. — P. 283-292.

93. Kühl, U. Immunohistological evidence for a chronic intramyocardial inflammatory process in dilated cardiomyopathy / U. Kühl, M. Noutsias, B. Seeberg [et al.] // Heart. — 1996 — Vol. 75 (3) — P. 295-300.

94. Lachtermacher, S. Cardiac gene expression and systemic cytokine profile are complementary in a murine model of post-ischemic heart failure / S. Lachtermacher,

B.L.B. Esporcatte, F. Montalväo [et al.] / Braz. J. Med. Biol. Res. — 2010. — Vol. 43(4).—P. 377-389.

95. Latif, N. Frequency and specificity of antiheart antibodies in patients with dilated cardiomyopathy detected using SDS-PAGE and western blotting / N. Latif,

C.S. Baker, M.J. Dunn [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 1993. — Vol. 5. — P. 1378-1384.

96. Lauer, B. Antimyosin autoantibodies are associated with deterioration of systolic and diastolic left ventricular function in patients with chronic myocarditis / B. Lauer, M. Schannwell, U. Kühl [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 2000. — Vol. 35.—P. 11-18.

97. Lembo, N.J. Mitral valve prolapse in patients with prior rheumatic fever / N.J. Lembo, L.J. Dell'Italia, M.H. Crawford [et al.] // Circulation. — 1988. — Vol. 77. — P. 830-836.

98. Leuschner, F. Absence of auto-antibodies against cardiac troponin I predicts improvement of left ventricular function after acute myocardial infarction / F. Leuschner, S. Göser, L. Reinhardt [et al.] // Eur. Heart J. — 2008. — Vol. 29. — P. 1949-1955.

99. Li, Y. Cryptic epitope identified in rat and human cardiac myosin S2 region induces myocarditis in the Lewis rat / Y. Li, J.S. Heuser, S.D. Kosanke [et al.] // J. Immunol. — 2004. — Vol. 172. — P. 3225-3234.

100. Li, Y.Y. Circulating autoantibodies against beta-adrenergic receptors in patients with heart diseases / Y.Y. Li // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. — 1992. — Vol. 72(10). — P. 584-586.

101. Limas, C.J. Autoantibodies against beta-adrenoceptors in human idiopathic dilated cardiomyopathy / C.J. Limas, I.F. Goldenberg, C. Limas // Circ. Res. — 1989.

— Vol. 1, —P. 97-103.

102. Lin, L. HSP60 in heart failure: abnormal distribution and role in cardiac myocyte apoptosis / L. Lin, S.C. Kim, Y. Wang [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2007. — Vol. 4. — P. 2238-2247.

103. Lv, H. Impaired thymic tolerance to alpha-myosin directs autoimmunity to the heart in mice and humans / H. Lv, E. Havari, S. Pinto [et al.] // J. Clin. Invest. — 2011. — Vol. 4. — P. 1561-1573.

104. Mahler, J.G. Inflammatory Regulation of Valvular Remodeling: The Good(?), the Bad, and the Ugly / J.G. Mahler, J.T. Butcher // Int. J. Inflam. — 2011. — Published online 2011 July 18. doi: 10.4061/2011/721419.

105. Manchado, C. Epitope mapping of mitochondrial adenine nucleotide translocase-1 in idiopathic dilated cardiomyopathy / C. Manchado, J. Orus, F. Villarroya [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2002. — Vol. 5. — P. 571-582.

106. Miettinen, K.H. Clinical significance of troponin I efflux and troponin autoantibodies in patients with dilated cardiomyopathy / K.H. Miettinen, S. Eriksson, J. Magga [et al.] // J. Card. Fail. — 2008. — Vol. 14. — P. 481-488.

107. Mylonakis, E. Infective endocarditis in adults / E. Mylonakis, S.B. Calderwood //NewEngl. J. Med. —2001. — Vol. 345. Issue 18. — P. 1318-1330.

108. Neumann, D.A. Circulating heart-reactive antibodies in patients with myocarditis or cardiomyopathy / D.A. Neumann// J. Am. Coll. Cardiol. — 1990. — Vol. 16,—P. 839-846.

109. Nishimura, H. Autoimmune dilated cardiomyopathy in PD-1 receptor-deficient mice / H. Nishimura, T. Okazaki, Y. Tanaka [et al.] // Science. — 2001. — Vol. 291.

— P. 319-322.

110. Noble, O. F. Autoimmune heart disease / O. F. Noble // Circulation. — 2001.

— Vol. 74.—P. 159-162.

111. Nussinovitch, U. The clinical significance of anti-beta-1 adrenergic receptor autoantibodies in cardiac disease / U. Nussinovitch, Y. Shoenfeld // Clin. Rev. Allergy Immunol. — 2013. — Vol. 44. — P. 75-83.

112. Ogawa, Y The role of leukotrienes in airway inflammation / Y. Ogawa, W.J. Calhoun // J. Allergy Clin. Immunol. — 2006. — 118 (4). — P. 789-798.

113. Okazaki, T. Autoantibodies against cardiac troponin I are responsible for dilated cardiomyopathy in PD-1-deficient mice / T. Okazaki, Y. Tanaka, R. Nishio [et al.] // Nat. Med. — 2003. — Vol. 9. — P. 1477-1483.

114. O'Rourke, R.A. Report of the joint international society and federation of cardiology world Health Organisation task force on recommendations for standartization of measurements from M-mode echokardiograms / R.A. O'Rourke, P. Hanrath, W.N. Henry [et al.] // Circulation. — 1984. — Vol. 69. - № 4. — P. 854A-857A.

115. Pankuweit, S. Autoantibodies in sera of patients with myocarditis: characterization of the corresponding proteins by isoelectric focusing and N-terminal sequence analysis / S. Pankuweit, I. Portig, F. Lottspeich [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1997. — Vol. 29. —P. 77-84.

116. Portig, I. Familial inflammatory dilated cardiomyopathy /1. Portig , A. Wilke, M. Freyland [et al.] // Europ. J. of Heart F. — 2006. — Vol. 8. Issue 8. — P. 816825.

117. Pummerer, C. Identification of cardiac myosin peptides capable of inducing autoimmune myocarditis in BALB/c mice / C. Pummerer, K. Luze, G. Grassl [et al.] // J. Clin. Invest. — 1996. — Vol. 97. — P. 2057-2062.

118. Shastry, P. Persistence of heart reactive antibodies (HRA) in acute rheumatic fever (ARF) and rheumatic heart disease (RHD) patients / P. Shastry, S. Naik, M. Joshi [et al.] // J. Clin. Lab. Immunol. — 1988. — Vol. 27. — P. 87-90.

119. Shmilovich, H. Autoantibodies to cardiac troponin I in patients with idiopathic dilated and ischemic cardiomyopathy / H. Shmilovich, A. Danon, O. Binah [et al.] //

Int. J. Cardiol. — 2007. — Vol. 117. — P. 198-203.

120. Torre-Amione G., et al. Proteinflammatory cytokine levels in patient with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the SOLVD // J. Am. Coll. Cardiol. — 1996. — Vol. 27. — P. 1201-1206.

121. Tomaru, T. Postinflammatory mitral and aortic valve prolapse: a clinical and pathological study / T. Tomaru, Y. Uchida, N. Mohri [et al.] // Circulation. — 1987. -Vol. 76,—P. 68.

122. Veinot, J.P. Pathology of inflammatory native valvular heart disease / J.P. Veinot // Cardiovascular Pathology. — 2006. — Vol. 15(5). — P. 243-251.

123. Wallukat, G. Removal of autoantibodies in dilated cardiomyopathy by immunoadsorption / G. Wallukat, P. Reinke, W.V. Dorffel [et al.] // Int. J. Cardiol. — 1996.—Vol. 2.—P. 191-195.

124. Wallukat, G. Agonist-like beta-adrenoceptor antibodies in heart failure / G. Wallukat, J. Muller, S. Podlowski [et al.] // Am. J. of Cardiology. — 1999. — Vol. 83. Issue 12, —P. 75-79.

125. Warraich, R.S. Immunoglobulin G3 cardiac myosin autoantibodies correlate with left ventricular dysfunction in patients with dilated cardiomyopathy: immunoglobulin G3 and clinical correlates /R.S. Warraich, M. Noutsias, I. Kazak [et al.] // Am. Heart J. — 2002. — Vol. 143. №6. — P. 1076-1084.

126. Wenzel, K. a 1 A-Adrenergic Receptor-Directed Autoimmunity Induces Left Ventricular Damage and Diastolic Dysfunction in Rats / K. Wenzel, G. Wallukat, F. Qadri [et al] // PLoS One. — 2010. — Vol. 5(2). — e9409. — doi: 10.1371/journal.pone.0009409

127. Wolff, P.G. Laminin distribution and autoantibodies to laminin in dilated cardiomyopathy and myocarditis / P.G. Wolff, U. Kuhl, H.P. Schultheiss // Am. Heart J. — 1989. — Vol. 6. — P. 1303-1309.

128. World Health Organization / International Society of Hypertension statement on management of hypertension // J. Hypertension. — 2003. — Vol. 21 (11). — P. 1983-1992.

129. Zhang, L. Autoantibodies against the myocardium beta 1-adrenergic and M2-muscarinic receptors in patients with heart failure / L. Zhang, D. Hu, X. Shi [et al.] // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. — 2001. — Vol. 40(7). — P. 445-447.