Влияние высотной гипоксии на динамику ДНК- и РНК- синтезирующих клеток и эритропоэз у животных с заторможенным кроветворением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.17, кандидат биологических наук Маркович, Михаил Самуилович

• Маркович, Михаил Самуилович
• кандидат биологических наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Маркович, Михаил Самуилович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о регуляции эритро-поэза и его особенности при гипорегенераторных анемиях

1.2. Состояние эритропоэза при высотной гипоксии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

МОДЕЛЬ ГИПОРЕГЕНЕРАТОРНОЙ АНЕМИИ, ИСПОЛЬЗОВАННАЯ В РАБОТЕ.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕР ЭРИТРОПОЭЗА У ЖИВОТНЫХ С ГИПОРЕГЕНЕРАТОРНОЙ АНЕМИЕЙ В УСЛОВИЯХ г.ФРУНЗЕ.

ШВА 4. ВЛИЯНИЕ ВЫСОКОГОРНОЙ ГИПОКСИИ НА РЕГЕНЕРАЦИЮ ЭЛЕМЕНТОВ КРАСНОЙ КРОВИ ПРИ ГИПОРЕГЕНЕРАТОРНОЙ АНЕМИИ.

4.1. Эритропоэз при гипорегенераторной анемии у животных, перевезенных в условия высокогорья.

4.2. Эритропоэз у неадаптированных животных с гипорегенераторной анемией, вызванной в горах.

4.3. Состояние кроветворения при гипорегенераторной анемии у адаптированных в горах животных.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ТРЕНИРОВКИ ЕАРОКАМЕРНОЙ ГИПОКСИЕЙ НА

ТЕЧЕНИЕ ГИПОРЕГЕНЕРАТОРНОЙ АНЕМИИ.

5.1. Характер эритропоэза у животных с гипорегенераторной анемией при терапии барокамерной гипоксией.

5.2. Влияние предварительной тренировки барокамерной гипоксией на кроветворение при гипорегенераторной анемии.

ЖВА 6. ВЛИЯНИЕ ЭШТРОПОЭШНАКШВНОЙ СЫВОРОТКИ НА

ЭРИТРОПОЭЗ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГИПОРЕГЕНЕРАТОРНОЙ АНЕМИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние высотной гипоксии на динамику ДНК- и РНК- синтезирующих клеток и эритропоэз у животных с заторможенным кроветворением»

Актуальность. Активное социально-экономическое освоение высокогорных районов, происходящее в настоящее время, вызвало большой интерес к проблемам высокогорной физиологии и медицины. Накопленные к настоящему времени данные показывают, что условия высокогорья оказывают существенное и многостороннее влияние на организм здорового и больного человека (Н.Н.Сиротинин, 1949; М.М.Миррахимов, 1964-1983; З.И.Барбашова, 1977; А.Ю.Тилис и со-авт., 1969, 1982; Ward М.Д975 и др.). Причем, при некоторых видах патологии модифицирующее влияние факторов высокогорья оказывается благоприятным, вызывая положительные изменения со стороны клинико-функциональных проявлений и лечения болезни (М.М.Миррахимов, 1977).

К числу таких заболеваний относятся и некоторые формы патологии крови (М.М.Миррахимов, А.А.Алмерекова, 1979; А.З.Колчин-ская и соавт.,1979), в том числе постгеморрагические и железоде-фицитные анемии как в эксперименте, так и в клинике (А.А.Алмерекова, 1965; Н.М.Ахунбаева, 1974; Б.К.Кыдырмаев, 1975; А.Р.Раимжа-нов, 1970). Одновременно М.М.Миррахимовым и А.Р.Раимжановым (1979) получен положительный эффект и при горноклиматическом лечении больных гипорегенераторными анемиями. Однако интимные механизмы стимулирующего действия высокогорной гипоксии на заторможенный эритропоэз у таких больных до сих пор остается неизученным.

Это обстоятельство, равно как и недостаточная эффективность традиционных методов лечения гипорегенераторных анемий, оправдывает углубленное изучение состояния костномозгового кроветворения при этих заболеваниях и его изменения под влиянием гипо-барической гипоксии. В экспериментальных условиях наиболее цриемлемой для этих целей является модель гипорегенераторной анемии, разработанная М.М.Миррахимовым, А.Ю.Тшшсом и А.А.Алме-рековой (1976). Для выяснения механизмов стимулирующего действия гипобарической гипоксии на эритропоэз у животных с экспериментальной гипорегенераторной анемией и предпринято настоящее исследование.

Цели и задачи исследования. Основная цель работы заключалась в изучении закономерностей регенерации крови у животных с гипорегенераторной анемией и выбор наиболее оптимального режима стимуляции эритропоэза при этой патологии под влиянием высотной гипоксии.

Для решения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить закономерности возникновения и развития заторможенности эритропоэза и синтеза нуклеиновых кислот эритроидными клетками при экспериментальной модели гипорегенераторной анемии.

2. Изучить изменения эритропоэза, включая пролиферацию и дифференциацию эритроидных клеток, в условиях высокогорной гипоксии и определить характер развития гипорегенераторной анемии в зависимости от сроков пребывания животных в горах.

3. Оценить возможности использования высокогорной и баро-камерной гипоксии в качестве факторов, стимулирующих эритропоэз у животных с гипорегенераторной анемией.

4. Исследовать влияние эритропоэтинактивной сыворотки на эритропоэз при экспериментальной гипорегенераторной анемии в условиях низкогорья.

5. Выяснить значение выявленных изменений в динамике проли-феративного пула и РНК-синтезирующей активности эритроидных клеток в восстановлении гемопоэза у животных с заторможенным кроветворением.

Научная новизна.

I. Впервые проведено исследование влияния различных режимов гипоксического воздействия на динамику пролиферации и дифференциации эритроидных клеток костного мозга при новой экспериментальной модели гипорегенераторной анемии.

2. Показано, что в патогенезе развития гипорегенераторной анемии ведущее место принадлежит угнетению синтеза нуклеиновых кислот в эритроидных клетках костного мозга, снижению, эритропоэ-тической активности сыворотки крови, приводящим к глубоким и длительным явлениям анемизации.

3. Впервые изучена динамика синтеза нуклеиновых кислот эритроидных клеток у интактных животных в процессе адаптации к высотной гипоксии (высокогорной и барокамерной).

4. Впервые установлено, что под влиянием высокогорной и барокамерной гипоксии у животных с гипорегенераторной анемией увеличиваются популяции РНК- и ДНК- синтезирующих эритроидных клеток костного мозга, что быстро устраняет синдром гипорегенераторной анемии.

5. Выявлены механизмы стимуляции эритропоэза при гипорегенераторной анемии и значение цри этом степени адаптированности животных к высокогорной гипоксии.

Практическая значимость работы состоит в том, что полученные данные расширяют представление о механизмах активации эритропоэза у интактных животных и у кроликов с гипорегенераторной анемией в условиях гипоксии, что служит экспериментальным обоснованием для использования высокогорной гипоксии при лечении гипорегенераторной анемии.

Для стимуляции эритропоэза при гипорегенераторных анемиях целесообразно использовать адаптацию к . барокамерной гипоксии и трансфузию эритропоэтинактивной сыворотки.

Авторадиографический анализ является достаточно надежным методом изучения процессов восстановления эритропоэза при гипорегенераторных состояниях, в связи с чем его необходимо использовать в качестве вспомогательного теста для оценки эффективности лечения больных с гипопластическими анемиями горным климатом.

Основные положения, вынесенные на защиту:

1. Заторможенность эритропоэза при гипорегенераторной анемии обусловлена снижением эритропоэтической активности сыворотки крови, уменьшением пролиферативного пула и РНК-синтезирующих эритроидных клеток костного мозга.

2. У животных с гипорегенераторной анемией под влиянием высокогорной гипоксии увеличиваются популяции РНК- и ДНК- синтезирующих эритроидных клеток, что опосредовано повышением эритропоэтической активности сыворотки крови, развивается ретикуло-цитарная реакция и втрое быстрее восстанавливается клеточный состав крови.

3. Воспроизведение модели гипорегенераторной анемии в горах у адаптированных к высокогорной гипоксии кроликов сопровождается снижением гемоглобина и эритроцитов без существенного уменьшения доли ДНК- и РНК- синтезирующих клеток и угнетения костномозгового эритропоэза.

Заключение диссертации по теме «Нормальная физиология», Маркович, Михаил Самуилович

ВЫВОДЫ

1. Изучен патогенез новой экспериментальной модели гипорегенераторной анемии, характеризующейся поэтапными угнетением пролиферации, сокращением пула РНК - синтезирующих эритроидных клеток, нарушением гуморальной регуляции эритропоэза, приводящих к глубокой гипоплазии костного мозга с развитием затяжной анемии.

2. Под влиянием высотной гипоксии у интактных животных повышается функциональный резерв эритропоэза. Причем, в условиях природной гипоксии значительно быстрее, чем при прерывистой барокамерной гипоксии, возрастают эритропоэтическая активность сыворотки и доля полихроматофильных клеток с транскрипцией РНК, в большей степени увеличиваются пролиферативный пул эритроидных клеток и продукция эритроцитов.

3. При переезде животных с гипорегенераторной анемией в горы у них под воздействием фактора гипоксии стимуляция эритроид-ной системы в процессе компенсации анемии включается значительно раньше, чем у контрольных животных в г.Фрунзе, и регенерация клеточного состава крови завершается втрое быстрее.

4. Под влиянием высокогорной гипоксии у животных с гипорегенераторной анемией в периоде острой гипоксии повышается количество биостимуляторов эритропоэза, восстанавливается популяция РНК-синтезирующих клеток, вдвое быстрее, чем в контроле, достигает исходного уровня пролиферативный пул эритроидных клеток.

5. Предварительная адаптация интактных кроликов к высокогорной или барокамерной гипоксии активирует эритропоэз, усиливает синтез нуклеиновых кислот в клетках костного мозга, что опосредуется повышением эритропоэтической активности сыворотки, и на этом фоне у животных развивается более легкая по своей тяжести гипорегенераторная анемия, значительно сокращается период вое

- 210 становления содержания эритроцитов и гемоглобина.

6. Воспроизведение гипорегенераторной анемии у "неадаптированных" животных протекает в горах с меньшим подавлением синтеза нуклеиновых кислот и ускоренным восстановлением костномозгового эритропоэза и продукцией эритроцитов, чем у контрольных животных в г.Фрунзе.

7. Моделирование анемии у животных при кратковременной (на 2-й день) и длительной (на 30-й день) адаптации к условиям высокогорья не сопровождается развитием у них гипоплазии эритроидно-го ростка костного мозга. Однако у "адаптированных" животных анемия в горах протекает с меньшим подавлением пролиферативного пула и популяции РНК - синтезирующих эритробластов, в более короткие сроки завершается восстановление доли ДНК - синтезирующих юных эритроидных клеток, значительнее выражена ретикулоцитар-ная реакция, короче период регенерации клеточного состава крови.

8.Стимуляция эритропоэза при гипорегенераторной анемии достигается не только под влиянием высотной гипоксии, но и после введения эритропоэтинактивной сыворотки. Механизмы ускоренной регенерации крови при этом характеризуются первоначальным усилением транскрипции РНК эритроидными клетками, а затем увеличением пролиферативного пула, тогда как у контрольных животных в г. Фрунзе начальный период регенерации эритропоэза протекает по противоположной закономерности.

- 211

- 188 -ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В течение последнего времени обнаружено благоприятное воздействие горного климата на течение и клинику ряда анемий: гипопластической анемии (М.М.Миррахимов, А.Р.Раимжанов, 1979), анемии у больных, страдающих ювенильными кровотечениями (Ю.А.Крупко-Болыпова и соавт.,1979), постгеморрагической (А.А.Алмерекова, 1965; Г.И.Тилис, 1966; Б.К.Кыдырмаев, 1975).

Однако, остаются невыясненными механизмы положительного воздействия горного климата на функцию системы крови при гипо-регенераторных анемиях, равно как и некоторые аспекты морфо-функциональных проявлений этих заболеваний в горах, включая динамику синтеза нуклеиновых кислот эритроидными клетками. С учетом этого нами было проведено исследование, направленное на изучение закономерностей нарушения функции системы крови на основе оценки динамики ДНК- и РНК- синтезирующих популяций эритроидных клеток при гипорегенераторной анемии в условиях низкогорья и высокогорья, а также цри воздействии барокамерной гипоксии. С этой целью мы использовали экспериментальную модель гипорегенераторной анемии, разработанную М.М.Миррахимовым, А.Ю.Тили-сом и А.А.Алмерековой, основанную на комбинированном воздействии сенсибилизации лошадиной сывороткой, хронической кровопотери, цитостатических препаратов. Особое значение этой модели заключается в том, что в нормальных равнинных условиях у животных с экспериментальной гипорегенераторной анемией наблюдалась глубокая и длительная гипоплазия костного мозга. В периферической крови резко снижалось содержание гемоглобина и эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, ретикулоцитов, нарушался синтез гемоглобина и процесс гемоглобинизации ретикулоцитов. Регенерация клеточного состава крови у животных с гипорегенераторной анеми

- 189 ей в условиях низкогорья наступала через 6 месяцев после прекращения воздействия анемизирующих факторов (М.М.Миррахимов, А.Ю.Тилис, А.А.Алмерекова, 1976).

Указанные свойства позволили нам использовать описанную модель для выявления возможности стимуляции эритропоэза при гипоксической акклиматизации и выбрать наиболее оптимальный режим гипоксического воздействия для восстановления состава крови, выяснить влияние предварительной экспозиции в различных гипокси-ческих условиях с целью предотвращения развития гипорегенераторной анемии или ослабления ингибирования гемопоэза при ее воспроизведении. При этом цредставлялась возможность, исследуя в динамике ДНК- и РНК- синтезирующие популяции эритроидных клеток, изучить закономерности функции системы крови при гипорегенераторной анемии, сопоставить морфологические и функциональные проявления клеточных поражений, и на основе выявленных закономерностей предложить наиболее эффективные режимы стимуляции эритропоэза у животных с заторможенным эритропоэзом.

С внедрением в гематологию методов авторадиографии, основанных на применении изотопов, стало возможным изучение процессов пролиферации и дифференциации эритроидных клеток с позиций цитологии и молекулярной биологии, выявляя взаимосвязь физиологических и патологических процессов с метаболизмом нуклеиновых кислот по включению в последние меченных предшественников (Г.И.Козинец, 1963; Ф.Э.Файнштейн и соавт.,1970; В.Я.Плоткин, 1973; О.И.Епифанова и соавт.,1977).

Проведенный нами авторадиографический анализ пунктатов костного мозга интактных кроликов показал, что при стационарном состоянии системы кроветворения возрастная структура эритроидных клеток костного мозга существенно различается по пролиферативной и метаболической активности. Наибольший процент клеток, синтези

- 190 рующих ДНК и РНК, отмечался в популяции эритробластов и базофильных нормобластов. Популяция полихроматофильных клеток оказалась чрезвычайно гетерогенной как по морфологической структуре, так и по функциональным свойствам. Количество меченных по Н3-тимидину и Н3-уридину полихроматофильных нормобластов было самым минимальным среди эритроидных клеток.

Экспериментальная анемия, вызванная согласно указанной модели в условиях низкогорья (760м над уровнем моря), характеризуется развитием длительной и глубокой гипоплазии костного мозга с уменьшением доли эритроидных клеток, находящихся в периоде синтеза ДНК,и снижением РНК- синтезирующей активности этих клеток. Как следствие ингибирования эритропоэза в периферической крови на длительный период снижалось содержание ретикулоцитов, гемоглобина и эритроцитов.

Глубина подавления и чрезвычайная длительность пониженной регенерации эритропоэза протекали на фоне сенсибилизации или измененного иммунного статуса организма (В.А.Козлов и соавт.,1977; Н.А.Торубарова,1980; Р.В.Петров и соавт.,1981). Влияние этого воздействия на эритропоэз проявлялось в уменьшении популяции эритроидных клеток, находящихся в S - периоде митотического цикла. Не исключена здесь роль ингибитора эритропоэза, который появляется после сенсибилизации, а затем при хронических кровопотерях (О.И.Моисеева, 1979). Длительные кровопотери истощали запас эритроидных клеток-предшественников и включали на позднем этапе кровопотерь "неэффективный" типэритропоэза, который характеризовался уменьшением ДНК- и РНК- синтезирующих клеток. Следующее за кровопотерей дробное введение винбластина на фоне сенсибилизации и хронических кровопусканий вызвало у животных резкое снижение миелокариоцитов костного мозга, уменьшение пролиферативного пула эритроидных клеток, подавление транскрипции РНК в этих

- 191 клетках. Указанные сдвиги были обусловлены, с одной стороны, действием цитостатиков на активно пролиферирующие эритроидные клетки (Н.А.Герасимова и соавт. ,1976; Squires D. et al.,I975), с другой - нарушением функций гемопоэзиндуцирующего микроокружения костного мозга (Н.А.Торубарова, 1977).

В период после введения винбластина снижение содержания ретикулоцитов сохранялось в течение 40дней, уменьшение эритропоэтической активности сыворотки наблюдалось в течение 90-144 дней. В период анемизации количество миелокариоцитов снижалось на 45$, а понижение суточной продукции эритроцитов сохранялось около 3 месяцев (А.А.Алмерекова, М.С.Маркович, 1976, 1979).

Анализ динамики популяций эритроидных костномозговых клеток, синтезирующих нуклеиновые кислоты, у животных с гипорегенераторной анемией позволил разделить период регенерации эритропоэза, протекающий в условиях никзогорья, на три этапа. В начальной стадии (первые 15 дней после завершения анемизации) наблюдалось относительное повышение пролиферации эритроидных клеток и неизменный объем популяции РНК - синтезирующих эритроидных клеток костного мозга. Второй этап (с 15 по 60 день) характеризовался расширением популяции как ДНК - так и РНК - синтезирующих эритроидных клеток. В морфологическом составе костного мозга увеличилась доля эритроидных клеток, основную массу которых составляли полихроматофильные клетки. В периферической крови возросло содержание эритроцитов и гемоглобина. На третьем этапе (с 75 по 90 день) популяция РНК - синтезирующих клеток восстанавливалась до фонового уровня раньше (на 75 день), чем пролиферативный пул эритроидных клеток, полное восстановление которого заканчивалось к 90-му дню после прекращения анемизации животных. Обнаруженная динамика популяций эритроидных костномозговых клеток, синтезирующих нуклеиновые кислоты, убеждает в наглядное

- 192 ти и достаточной надежности оценки развития гипорегенераторной анемии и характера восстановления эритропоэза методом авторадиографического анализа.

В практике высокогорных исследований известны случаи использования адаптации к горному климату для лечения заболеваний системы крови. Закономерность синтеза нуклеиновых кислот эритроидными клетками у животных с гипорегенераторной анемией в период адаптации к высокогорной гипоксии может раскрыть особенности функциональной активности ядерного аппарата этих клеток, выяснить связь между компенсаторной реакцией костного мозга на ги-поксичеекий стимул и последовательностью синтеза нуклеиновых кислот в эритроидных клетках.

Поэтому следующая наша задача была связана с использованием высокогорного климата как фактора, стимулирующего эритропоэз у животных с гипорегенераторной анемией, вызванной в г.Фрунзе. С этой целью животных с гипорегенераторной анемией (содержание гемоглобина - 62+6,0 г/л, эритроциты - 2,725+0,030хЮ*2/л) перевозили на высоту 3200 м над уровнем моря. На 2-3 день в горах у животных возросла доля пролиферирующих эритробластов и базофильных нормобластов на 35% по сравнению с периодом анемии в условиях низкогорья (Р<0,05). Популяция РНК - синтезирующих эритроидных клеток достигала исходного уровня (табл.8). Эти данные указывают на то, что наряду с другими компенсаторными факторами (гипервентиллция (К.Ю.Ахмедов, 1971), увеличение минутного объема кровообращения (М.М.Миррахимов, 1982; А.Ю.Тилис и соавт., 1982) и др.) очень рано в процессе адаптации активируется эритропоэз. Это важно выделить, поскольку сложилось мнение, что система крови в гипорегенераторном состоянии в ответ на гипокси-ческий стимул включается с некоторым запаздыванием (Б.К.Кыды-рмаев, 1975). Сам факт достоверного и резкого увеличения функ

- 193 циональной активности эритроидных клеток костного мозга в ответ на острое воздействие высокогорной гипоксии свидетельствует о включении компенсаторной реакции и существовании резерва эритроидных предшественников костного мозга у животных с гипорегенераторной анемией в период максимального подавления эритропоэза. Однако указанное повышение пролиферативного пула эритроидных клеток и их РНК - синтезирующая популяция оказались ниже, чем у здоровых животных на 2-3 день высокогорной адаптации (табл. 19,20).

Одним из важных факторов, усиливающих костномозговой эритропоэз в первые дни высокогорной адаптации у животных с гипорегенераторной анемией, является повышение эритропоэтической активности сыворотки крови (рис.5). В то же время объяснить увеличение популяций синтезирующих ДНК и РНК эритроидных клеток одним только стимулирующим действием эритропоэтина у животных с гипорегенераторной анемией в острый гипоксический период, по-видимому, нельзя. Во всяком случае, у полицитемических животных, эритропоэз которых дополнительно ингибирован введением винкристина, трансфузия массивных доз эритропоэтического фактора не приводила к эритроидной дифференциации в течение 4-х суток ( Morse В. et al. ,1966). В нашем эксперименте наряду с увеличением костномозгового эритропоэза у животных с гипорегенераторной анемией на 2-3 день адаптации количество эритроцитов в крови увеличилось на 15,5%, а гемоглобина - на 38,7%. Такое резкое увеличение содержания гемоглобина в крови обусловлено либо выбросом эритроцитов из депо, либо усилением дифференциации эритроидных клеток и ускоренным выходом эритроцитов из костномозгового отдела. Здесь следует допустить, что в горах у животных с заторможенным кроветворением так изменяется структура гемопоэзиндуцирующего микроокружения, что возросшая активность эритропоэтинов вовле

- 194 кала в процесс дифференциации значительное количество эритроидных предшественников. Такое предположение основано на том, что у животных с гипорегенераторной анемией в период острой высокогорной гипоксии увеличилась популяция РНК- синтезирующих полихроматофильных нормобластов на 58% (табл.8), повышалась доля оксифильных нормобластов на 44% (табл.10), а в крови количество ретикулоцитов возросло в 10,3 раза.

В течение 30-дневного пребывания животных с анемией в горах количество РНК - синтезирующих эритроидных клеток находилось на таком же высоком уровне, как и в исходном состоянии у интактных кроликов. В указанный период адаптации существенно преобразовался морфологический состав костного мозга: если доля эритроидных клеток в миелограмме восстанавливалась до исходного уровня уже в первые дни адаптации (табл.9), то к 30-му дню существенно повысилась доля зрелых эритроидных клеток, т.е. активизировалась дифференциация этих клеток (табл.10).

Восстановление пролиферативного пула эритроидных клеток у животных с гипорегенераторной анемией,, завершалось на 40-й день адаптации, т.е. протекало вдвое быстрее, чем в условиях низкогорья. На 60-й день пребывания в горах у животных с гипорегенераторной анемией наблюдалось восстановление содержания гемоглобина (120+3,8 г/л) и эритроцитов (4,519+0,09хЮ12/л) крови, в то время как в контрольных опытах в г.Фрунзе процесс регенерации крови завершался только к 6-му месяцу после анемизации.

Восстановление у животных с заторможенным кроветворением функциональной.активности эритроидных клеток костного мозга в условиях высокогорья и в г.Фрунзе оказалось разным и отличалось не только количественно, но и качественными особенностями. Так, у перевезенных в условия высокогорья животных с гипорегенераторной анемией на начальном этапе преобладало восстановление

- 195 популяции РНК - синтезирующих эритроидных клеток, а затем повышалось количество ДНК - синтезирующих клеток. В условиях г.Фрунзе наблюдалась противоположная закономерность прироста популяций эритроидных клеток, синтезирующих нуклеиновые кислоты. Выявленная в условиях высокогорья динамика синтеза нуклеиновых кислот обеспечила ускоренную дифференцировку и более высокую пролиферацию клеток эритроидного ростка у животных с гипорегенераторной анемией и втрое сокращала срок регенерации эритроцитов и гемоглобина в крови.

Необходимо указать на положительный эффект, полученный в наших исследованиях совместно с А.Р.Раимжановым у больных с гипопластической анемией, которые в течение 40-60 дней находились в клинике, расположенной на высоте 3200 м. У части больных наряду с улучшением клинического состояния отмечались положительные сдвиги в периферической крови (содержание ретикулоцитов) и в костном мозге. Нами показано, что у этих больных на 40 день адаптации увеличивался пролиферативный пул эритроидных клеток. Поскольку у этих больных эритропоэтическая активность сыворотки крови была высокой и до подъема в горы, повышение пролифератив-ного пула могло быть обусловлено либо перестройкой регуляции внутриклеточных процессов (увеличением содержания в эритроидных клетках посредника эритропоэтина - цГМФ (Н.А.Федоров, 1977), либо изменением в костномозговой ткани в условиях гипоксии структуры и метаболизма гемопоэзиндуцирующего микроокружения.

В условиях гипоксии аналогичные изменения происходили в эритроидных и стромальных костномозговых клетках и, наряду с повышением эритропоэтической активности в сыворотке крови, обеспечили у животных с гипорегенераторной анемией качественную перестройку костномозгового эритропоэза и ускоренную продукцию эритроцитов.

- 196

Следующая наша задача заключалась .в выяснении характера эритропоэза при гипорегенераторной анемии, вызванной в горах у "неадаптированных" животных. Исследование заключаюсь в том,что в последующем порядке (сенсибилизация, хронические кровопотери и введение винбластина) анемизирующие факторы воздействовали на' кроликов, начиная со 2-го дня эвакуации их на высоту 3200м.

При этом принимались во внимание лабильность регуляторной системы кроветворения у интактных животных в острый период высотной гипоксии, выраженная активация пролиферации полипотентных стволовых гемопоэтических клеток ( Morphy м. et al^ 1973) и значительная стимуляция синтеза всех видов РНК в клетках костного мозга (А.Д.Павлов, 1974; Ю.Д.Гончаренко, 1982). Учитывалось и то, что воспроизведение модели гипорегенераторной анемии занимает длительный период времени, в течение которого обычно наблюдается адаптация интактных животных к условиям высокогорья и у них стабилизируется функция эритропоэза.

Как показали наши наблюдения, на 2-й день пребывания в горах у животных содержание эритропоэтинов увеличилось почти вдвое, возросло количество эритроидных клеток, синтезирующих нуклеиновые кислоты (табл.13,14), и повысилось содержание ретикулоцитов в крови (рис.10). Последующие сенсибилизация, хроническая кровопо-теря и введение винбластина приводили к снижению содержания эритроцитов и гемоглобина, уровень которых, однако, оказался выше, чем в соответствующий период у контрольных животных с гипорегенераторной анемией в условиях низкогорья. Индексы метки по Н3-тими-дину и Н3-уридину эритроидных клеток костного мозга уменьшились после анед/toзации. Однако количество РНК - синтезирующих клеток не опускалось ниже исходных величин. Общая доля эритроидных клеток костного мозга и лейко-эритробластическое отношение не отличались от исходных значений. Индекс метки по Н3-тимидину эритро

- 197 идных клеток восстанавливался в горах до исходного уровня через 15 дней, а содержание гемоглобина и эритроцитов на 30-45 день после прекращения анемизации. Незначительное снижение функциональной активности эритроидных клеток, неизменившийся морфологический состав костного мозга и повышение количества эритропоэтинов в крови позволяют считать, что воздействие факторов, нарушающих кроветворение, в условиях высокогорья не вызывает у "неадаптированных" животных состояние гипорегенераторной анемии, хотя и уменьшает содержание ретикулоцитов, эритроцитов и гемоглобина в крови.

Причину столь высокой функциональной активности эритроидных клеток, возможно, следует связать с тем, что сенсибилизация животных в горах совпадает с ослаблением иммунного ответа в острый период адаптации к высокогорной гипоксии (Б.Т.Тулебеков, 1980; М.И.Китаев и соавт.,1981). Кроме того, повышенная миграция стволовых кроветворных клеток в периферическую кровь при гипоксической гипоксии (Г.Г.Апарович, 1974; Lord В. et а}.1973) создает в кроветворной системе условие для перестройки регуляции гемо-поэза в ответ на воздействие анемизирующих факторов. Повышенное содержание эритропоэтинов и высокий процент эритроидных клеток, участвующих в процессе транскрипции РНК, в период острой гипоксии и в последующий срок пребывания животных в горах, обеспечивали ускоренную дифференциацию эритроидных клеток и устойчивость эритропоэза к повреждающим гемопоэз факторам. Тем самым быстро увеличивался пролиферативный пул эритроидных клеток и сокращался в несколько раз срок регенерации периферической крови.

Исследования, проведенные Н.А.Агаджаняном и М.М.Миррахимо-вым (1970), А.Ю.Тилисом и О.Ш.Шаимбетовым (1971), Ф.З.Меерсоном (1973), показали, что продолжительное пребывание в условиях высокогорной гипоксии повышает устойчивость организма к воздейст

- 198 вига различных неблагоприятных факторов. В связи с этим нами было исследовано влияние предварительной адаптации животных к высокогорной и барокамерной гипоксии на характер эритропоэза при последующем воспроизведении гипорегенераторной анемии.

В первые дни высокогорной адаптации у интактных животных увеличилось содержание эритропоэтинов, усилилась ретикулоцитар-ная реакция. Анализ динамики синтеза ДНК и РНК эритроидными клетками костного мозга показал, что наибольшее увеличение пролиферативного пула отмечалось к 30-му дню адаптации интактных животных, а максимальное количество РНК - синтезирующих клеток к 17-му дню высокогорной адаптации. Расширение популяции РНК - синтезирующих клеток эритроидного ростка костного мозга при высоком содержании ретикулоцитов в крови свидетельствует об ускорении созревания эритроидных клеток до зрелых форм по мере адаптации животных к высокогорной гипоксии. К концу месячной адаптации в горах процентное содержание эритроидных клеток в миелограмме не изменилось, но анализ парциальных эритробластограмм указывал на уменьшение базофильных эритробластов и увеличение оксифильных клеток, что также подтверждает ускоренное созревание эритроидных клеток. В результате отмечено увеличение в крови ретикулоцитов до 40,5+2,0 °/оо при 15,9+1,0 °/оо в исходном состоянии (рис.12).

На таком фоне у адаптированных к высокогорью животных воспроизведение модели.гипорегенераторной анемии не вызывало гипоплазию костного мозга. В миелограмме доля эритроидных клеток (26,3+3,9%) и лейко-эритробластическое отношение (2,8+0,2) указывали на нормальное соотношение ростков гемопоэза. Популяции меченных по тимидину и уридину эритроидных клеток не опускались ниже фоновых величин (табл.19,20) и значительно превосходили соответствующие показатели у контрольных животных в условиях низкогорья (рис.14,15).

- 199

Сравнение эритропоэза после анемизации в горах "адаптированных" и "неадаптированных" к гипоксической гипоксии животных выявило более высокие уровни пролиферативного пула всех эритроидных клеток и РНК - синтезирующих эритробластов при анемизации "адаптированных" животных. Выше оказалось у них и количество ретикулоцитов (табл.24), а содержание гемоглобина и эритроцитов в периферической крови, восстанавливалось в горах на 15 дней раньше, чем у "неадаптированных" анемизированных животных. Это обусловлено тем, что в горах у предварительно адаптированных (30 дней) к гипоксии животных состояние кроветворной системы находится в более напряженном и устойчивом состоянии. Кроме того, месячная адаптация приводит к возбуждению симпатико-адреналовой системы (М.А.Алиев и соавт.,1969; С.Б.Данияров и соавт.,1981), наблюдается повышенный выброс катехоламинов (К.М.Максутов, Р.Н.Кирьянова, 1973; Д.Закиров и соавт.,1981), усиливается ответ клеточного и гуморального звена иммунитета (М.И.Китаев и соавт., 1981; Ф.З.Меерсон,1981). На таком фоне не удается в полной мере воспроизвести гипорегенераторнуга анемию. Немалую роль в указанной компенсаторной реакции и повышении функциональной активности костного мозга в горах при анемизации адаптированных животных сыграло противоаллергическое действие кортикостероидов, высокий уровень которых в крови характерен при адаптации к высокогорной гипоксии (Marota S. ,1972).

В следующей серии опытов мы исследовали влияние предварительной четырехнедельной барокамерной гипоксии (высота 5000м, по 4 часа в день) на течение гипорегенераторной анемии, которая вызывалась у животных в г.Фрунзе сразу после завершения барокамерных тренировок. Прежде всего укажем, что у интактных животных на 14-й день барокамерных тренировок в отличие от высокогорной адаптации максимальной оказалась не только популяция РНК

- 200 синтезирующих клеток, но и пролиферативный пул. К моменту завершения барокамерных тренировок (28-й день) в морфологическом составе костного мозга в отличие от высокогорной экспозиции отмечалось увеличение общей доли эритроидных клеток до 43,17+2,38% при 32,3+3,4% в исходном состоянии. Прирост этих клеток осуществлялся в основном за счет полихроматофильных нормобластов (61,2+4,2% при 45,8+2,9% в исходном состоянии), Лейко-эритробластическое отношение (1,3+0,3) свидетельствовало о раздражении эритроидного ростка костного мозга.

Вместе с тем у интактных животных, адаптированных к высокогорной гипоксии (30-й день), содержание ретикулоцитов в крови оказалось (табл.40) вдвое больше, чем у интактных кроликов после барокамерной тренировки (28 день). Выше оказалась у адаптированных к высокогорной гипоксии кроликов эритропоэтическая актив -ность сыворотки, популяция РНК - синтезирующих полихроматофильных нормобластов (табл.43) и пролиферативный пул эритроидных клеток (табл.42).

Наши исследования показали, что предварительная барокамер-ная адаптация кроликов в период воспроизведения в условиях низкогорья гипорегенераторной анемии не уменьшала ингибирующего влияния анемизирующих факторов на процент ДНК - синтезирующих клеток и РНК - синтезирующих эритробластов и базофильных нормобластов (табл.36,37). Однако у животных, цредварительно адаптированных к барокамерной гипоксии, после прекращения анемизации процент РНК - синтезирующих полихроматофильных нормобластов в костном мозге (табл.37) и уровень ретикулоцитов (табл.40) и эритроцитов в крови были выше, чем у контрольных животных после анемизации в г.Фрунзе. Восстановление до исходного уровня пролиферативного пула сокращалось на 60 дней, а количество РНК - синтезирующих эритроидных клеток - на 45 дней по сравнению с конт

- 201 рольными животными. Регенерация периферической крови заканчивалась значительно раньше, чем у контрольных кроликов с гипорегенераторной анемией в условиях низкогорья.

Нам представляется, что сокращение периода,в течение которого восстанавливалось содержание эритроцитов в крови, у анемизированных животных, предварительно адаптированных к прерывистой гипоксии, можно объяснить несколькими причинами. Во-первых, возросшая активность эритропоэтинов в сыворотке, повышенная синтетическая активность клеток эритроидного ростка костного мозга и высокая продукция ретикулоцитов в период барокамерных тренировок создавали благоприятную для организма ситуацию, способствующую сокращение продолжительности анемического состояния кроликов. Во-вторых, показано, что несмотря на исчезновение адаптивных реактивных изменений со стороны большинства физиологических функций, приобретенная высокая устойчивость к недостатку кислорода может удерживаться сравнительно длительное время (М.М.Миррахимов, 1979) . Так, после прекращения длительных гипоксических тренировок и возвращения животных к нормальным равнинным условиям у них в течение 5 недель сохранялся повышенный процент костномозговых клеток, синтезирующих или закончивших синтез ДНК, в то время как количественный и качественный состав периферической крови восстанавливался в первую неделю (Н.П.Благовестова и соавт.,1968). Кроме того, как показали Shadduck К. et al., (1969), сразу после длительных барокамерных тренировок к прерывистой гипоксии (в течение 23 дней) у животных наблюдается уменьшение содержания стволовых полипотентных гемопоэтических клеток в кроветворной ткани, число которых затем в течение недели вос-станаливается и даже увеличивается в костном мозге. Накопление стволовых гемопоэтических клеток отражало уменьшение дифференциации клеток - предшественников в эритроидном ростке в первоначальный период после завершения гипоксической экспозиции животных. Эти данные позволяют предположить, что после гипоксических барокамерных тренировок сенсибилизация животных в наших экспериментах вовлекала в иммунный конфликт меньше стволовых полипотентных гемопоэтических клеток. Сохранившиеся в повышенном количестве стволовые клетки и эритроидные клетки - предшественники составляли, по-видимому, своеобразный компенсаторный резерв, который обеспечивал быструю регенерацию эритроидной системы после прекращения курса анемизации.

Сравнение гематологических показателей у животных с гипорегенераторной анемией, предварительно адаптированных к высокогорной и барокамерной гипоксии, указывает на более активную регенерацию крови у животных, адаптированных к природной гипоксии. Из сравнения (табл.41) следует, что после предварительной адаптации к барокамерной и высотной гипоксии в ответ на анемизадию у тех и других животных уровни гемоглобина и эритроцитов снижаются приблизительно до одинаковых величин. Однако восстановление содержания в крови этих показателей у животных с гипорегенераторной анемией, предварительно адаптированных в горах, наступало на 15 дней раньше, чем у анемизированных кроликов, тренированных к барокамерной гипоксии. Это объясняется тем, что в условиях высокогорья у животных быстрее, чем при прерывистой барокамерной гипоксии, возрастает количество эритропоэтинов в крови, а в костном мозге - пролиферативный пул эритроидных клеток (табл.42). В горах оказались выше и доля полихроматофильных клеток с транскрипцией РНК (табл.43), вдвое больше продукция ретикулоцитов (табл.40). На этом фоне у адаптированных животных в горах развивается более легкая по своей тяжести гипорегенераторная анемия, чем у кроликов после предварительной адаптации к барокамерной гипоксии. Эта совокупность данных дает основание считать

- 203 перспективной продолжительную предварительную адаптацию к прерывистой барокамерной или высокогорной гипоксии для профилактики болезней системы крови.

Нам представляется, что в условиях сформировавшейся адаптации организма к гипоксической гипоксии кроветворная система функционирует экономно на воздействия различных по своей природе повреждающих факторов (сенсибилизация, хронические кровопотери, цитостатики и т.д.), действие которых приводит в обычных условиях к глубокой и затяжной анемии. Нужно отметить и то, что после барокамерной тренировки при воздействии анемизирующих факторов количество эритропоэтинов не опускалось ниже исходного уровня и тем самым создавались условия, стимулирующие быструю регенерацию гемопоэза.

Ранее мы показали, что при переезде животных с гипорегенераторной анемией в горы у них под воздействием фактора гипоксии стимуляция эритроидной системы в процессе компенсации анемии включается значительно раньше, чем у контрольных животных в г.Фрунзе, и регенерация клеточного состава крови завершается втрое быстрее. Исходя из этого, мы предприняли попытку использовать барокамерную тренировку для терапии гипопластического состояния у животных. С этой целью животных с гипорегенераторной анемией, у которых костномозговой гемопоэз заторможен, подвергали барокамерной тренировке по 4часа в день на высоте 5000м в течение 28 дней.

Установлено, что у животных с гипорегенераторной анемией в период 4-х недельной тренировки к прерывистой барокамерной гипоксии, как и в условиях высокогорной гипоксии, резко увеличивались эритропоэтическая активность сыворотки (табл.32), проли-ферирующий пул (табл.33) и количество РНК - синтезирующих эритроидных клеток (табл.34). У них повышалась общая доля эритро

- 204 идных клеток костного мозга за счет увеличения полихроматофильных нормобластов (табл.28), в 7,4 раза возрастало количество ретикулоцитов в крови по сравнению с периодом анемизации (табл. 32). После завершения барокамерных тренировок у животных с гипорегенераторной анемией индекс метки по Н3-уридину эритроидных клеток достигал значений, характерных для интактных животных (табл.27), т.е. восстановление этого показателя наблюдалось на 30-45 дней раньше, чем у контрольных животных в г.Фрунзе, но позже, чем у животных с гипорегенераторной анемией, перевезенных в горы. Восстановление пролиферативного пула эритроидных клеток у анемизированных животных после барокамерных тренировок наступало на 45-й день после прекращения гипоксической экспозиции или на 15 дней раньше, чем у контрольных животных, но на 35 дней позже, чем у животных с гипорегенераторной анемией, перевезенных в горы. Анализ динамики популяций РНК- и ДНК- синтезирующих эритроидных клеток у животных с гипорегенераторной анемией показал, что после 28 дневной прерывистой гипоксии и на 30-й день пребывания в горах количество РНК- синтезирующих эритроидных клеток было примерно одинаковым (табл.34), тогда как уровень пролиферативного пула эритроидных клеток был выше у животных, подвергнутых высокогорной адаптации (табл.33). На 40 день пребывания в горах у животных с гипорегенераторной анемией эритропоэтическая активность сыворотки и содержание ретикулоцитов в крови (табл.32) были значительно выше, чем у таких же кроликов на 30-й день после прекращения барокамерной гипоксии.

Проявление высокой активности эритропоэза у животных с гипорегенераторной анемией на этапе барокамерных тренировок выражалось в резком увеличении содержания эритроцитов (на 37%) и гемоглобина (на 30$) по сравнению с периодом анемизации. Восстановление содержания гемоглобина у животных с гипорегенераторной анемией после барокамерной тренировки наступало на 90 дней раньше, чем у контрольных анемизированных животных в г.Фрунзе и на 30 дней позже, чем у животных с гипорегенераторной анемией, эвакуированных в горы.

В течение 30-дневного периода адаптации различные виды ги-поксического воздействия (барокамерная и высокогорная) одинаково эффективно стимулировали у животных с гипорегенераторной анемией увеличение гемоглобина. Но у животных с гипорегенераторной анемией в процессе барокамерной тренировки продукция эритроцитов оказалась выше, чем при высокогорной адаптации. Такое повышение содержания эритроцитов могло быть обусловлено тем, что каждый подъем при прерывистом гипоксическом стимуле сопровождался новой продукцией эритропоэтина (Б.К.Кыдырмаев, 1975; Schooiey j. et al. , 1975), что еще более усиливало активность ядерного аппарата эритроидных клеток, их пролиферацию и продукцию эритроцитов.

При сопоставлении характера кроветворения у животных с экспериментальной анемией при высокогорной и барокамерной гипоксии наряду с указанными различиями отмечен общий механизм ускоренной регенерации гемопоэза. Под воздействием фактора гипоксии стимуляция эритропоэза, выражающаяся в повышении количества эритропоэтинов, резком усилении синтеза нуклеиновых кислот эритро-идными клетками и в увеличении общей доли эритроидных костномозговых клеток, включается в процессе компенсации анемии значительно раньше, чем у контрольных животных с гипорегенераторной анемией в г.Фрунзе. Механизм повышенной регенерации крови при этом характеризовался первоначальным восстановлением РНК -синтезирующих клеток, а затем пролиферативного пула эритроидных клеток. Это обеспечивало у анемизированных животных в процессе адаптации к гипоксии более быстрое восстановление содержания

- 206 ретикулоцитов, эритроцитов-и гемоглобина в периферической крови.

Известно,что при подавлении продукции непосредственного активатора эритропоэза - эритропоэтина и при появлении в циркулирующей крови эритропоэзингибирующего фактора активность костного мозга затухает и развиваются явления анемизации (А.Ю.Тилис и соавт.,1969; Э.М.Исмаилов,1973; Н.М.Ахунбаева,1974; Д.Т.Тур-су налиев, 19 75; Essers U. et al. ,1973; Anagnostow A. et al. , 1977).

Учитывая, что в патогенезе многих анемических состояний,в том числе и в изучаемой нами модели гипорегенераторной анемии, отмечается ингибирование эритропоэзстимулирующего фактора, возникла идея использовать введение эритропоэтина для усиления костномозгового эритропоэза.

Как известно, под влиянием постгеморрагической или высотной гипоксии у животных в общей циркуляции крови значительно повышается титр эритропоэтинов (А.А.Алмерекова,1965;А.Усенбаева, 1972;Ю.Д.Гончаренко,1982 и др.).Поскольку производство эритропоэтина не налажено,мы использовали сыворотку,взятую у кроликов,на 21-й день адаптации к высотной гипоксии (3200м над уровнем моря). Именно в этот период эритропоэтическая активность сыворотки была наибольшей. Суммарная доза, вводимого , эритропоэзстимулирующего фактора на реципиента,кролика с гипорегенераторной анемией, составляла в среднем 24,8 ед.стандарта "С".

Трансфузия эритропоэтинактивной сыворотки анемизированным животным на начальном этапе восстановительного периода (9-15 дни) повышала по сравнению с контрольными анемизированными животными долга РНК-синтезирующих полихроматофильных нормобластов и общую долю клеток эритроидного ростка костного мозга (табл. 47). В периферической крови содержание эритроцитов повысилось на 21%,гемоглобина - на 25% (Р<0,01). К 30-му дню после введения эритропоэтинактивной сыворотки у животных с гипорегенераторной анемией восстанавливались популяции ДНК- и РНК- синтезирующих эритроидных клеток (табл.45,46), обеспечивая в дальнейшем более высокую пролиферацию этих клеток (табл.50) и продукцию эритроцитов (табл.49). Так, на 30-й день после введения эритро

ГО поэтина количество эритроцитов (4,118+0,072x10 /л) превышало аналогичный показатель у контрольных животных с гипорегенераторной анемией на 90-й день восстановительного периода.

Сравнение особенностей эритропоэза у животных с гипорегенераторной анемией после введения эритропоэтинактивной сыворотки и у животных с гипорегенераторной анемией, перевезенных в горы, в течение 40-45 дней восстановительного периода выявило, что уровни индекса метки по Н3-тимидину эритроидных костномозговых клеток (табл.52) и содержание гемоглобина (табл.51) в периферической крови совпадают. Это говорит о том, что введение эритропоэтинактивной сыворотки животным с гипорегенераторной анемией в такой не степени активирует пролиферативную активность эритропоэза, как и 40-дневная высокогорная адаптация. Однако в горах у животных с заторможенным кроветворением раньше восстанавливалась популяция РНК-синтезирующих эритроидных клеток, выше оказались продукция ретикулоцитов и содержание эритропоэтинов.

Таким образом, стимуляция эритропоэза при гипорегенераторной анемии достигается не только под влиянием высотной гипоксии, но и после введения эритропоэтинактивной сыворотки.

Итак, полученные данные показали, что основная особенность патогенеза изучаемой модели гипорегенераторной анемии заключается в поэтапном нарушении пролиферации и сокращении пула РНК -синтезирующих костномозговых клеток, что приводит в свою очередь к гипоплазии костного мозга, уменьшению, продукции ретикулоцитов, редукции содержания гемоглобина и эритроцитов в перифе

- 208 рической крови. Проведенные исследования позволили обнаружить, что предварительная адаптация к высокогорной и барокамерной гипоксии обладает определенным протективным действием против развития гипорегенераторной анемии у животных. Вместе с тем, процесс восстановления гематологических показателей у животных с экспериментальной анемией значительно ускоряется под влиянием высокогорной и барокамерной гипоксии. Причем стимулирующее действие факторов высокогорья заметно выше, чем при использовании барокамерных тренировок.

Использование высокогорной адаптации, барокамерных тренировок и введение эритропоэтинактивной сыворотки оказывает стимулирующее воздействие на эритропоэз у животных с гипорегенераторной анемией, что позволяет рекомендовать их для испытания в клинике в качестве нового метода терапии.

- 209

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Маркович, Михаил Самуилович, 1984 год

1. Агаджанян Н.А., Миррахимов М.М. Горы и резистентность организма. - М.-.Наука, 1970, - 184 с.

2. Айдаралиев А.А. Физиологические механизмы адаптации и пути повышения резистентности организма к гипоксии. Фрунзе: Илим, 1978, - 189 с.

3. Алиев М.А. Гипертония и горный климат. Фрунзе: Илим, 1966. - 166 с.

4. Алиев М.А., Алиева Г.М., Захаров Г.А. Влияние гормонов на реактивность сосудистой системы и кору надпочечной железыв условиях высокогорья. В кн.: Пластичность и реактивность сосудистой системы: Тез.докл.симпозиума. Фрунзе, 1969, с.8-9.

5. Алмерекова А.А. Регенерация крови и эритропоэтическая активность сыворотки цри острой постгеморрагической анемии в условиях высокогорья.:Дис.на соиск.учен.степ.канд.мед.наук. -Фрунзе, 1965. 277 с.

6. Алмерекова А.А., Маркович М.С. Пролиферативная активность эритроидных клеток костного мозга при экспериментальной гипорегенераторной анемии у животных в условиях высокогорья. -В кн.:Вопросы адаптации к условиям высокогорья. Фрунзе, 1976, т.115, с.37-48.

7. Алмерекова А.А., Маркович М.С. Влияние высокогорной гипоксии на течение гипорегенераторной анемии. В кн.:Специальная и клиническая физиология гипоксических состояний: Материалы Всесоюзного съезда патофизиологов. Киев, 1979, ч.1, с.202-207.

8. Андрощук П.Л. Регенерация крови у сенсибилизированных животных после кровопотери на фоне асептического воспаления. -Здравоохранение Киргизии, 1976, }£ I, с.35-38.

9. Апарович Г.Г. Влияние гипоксии на динамику стволовых- 212 кроветворных клеток в костном мозге и селезенке мышей. Пробл. гематол. и перелив.крови, 1974, т.19, № II, с.43-45.

10. Ахмедов K.D. Дыхание человека при высокогорной гипоксии. Душанбе: Дониш, 1971. - 182 с.

11. Ахунбаева Н.М. Влияние воспаления на регенерацию крови при кровепотере в условиях высокогорья и реадаптации: Автореф. дис. на соиск.учен.степ.канд.мед.наук. Фрунзе, 1974. - 20с.

12. Байсоголов Г.Д., Рудакова С.Д., Рудаков И.А., Коноплян-никова А.Г. Влияние винбластина на образование колоний в моно-слойных культурах костного мозга на кроветворение морских свинок. Бюл.экспер.биол.и мед.,1972, т.68, № 9, с.95-97.

13. Барбашова З.И. Акклиматизация к гипоксии и ее физиологические механизмы. М;Л.: Изд.АН COOP, I960. - 216 с.

14. Барбашова З.И. Новые аспекты изучения дыхательной функции крови при адаптации к гипоксии. Успехи физиол.наук,1977, т.8, № I, с.3-8.

15. Барбашова З.И. Изменение свойств красных клеток крови в организмах, адаптированных к гипоксии различной продолжительности. В кн.: Механизмы регуляции в системе крови. Красноярск, 1978, часть I, с.155-157.

16. Барбашова З.И., Григорьева Г.И. 0 динамике изменения осмотической резистентности эритроцитов у людей и животных в период естественной акклиматизации к высокогорью. В кн.: Проблемы космической биологии. М., 1968, т.8, с.171-181.

17. Баркова Э.Н. Роль эритропоэтина в регуляции эритропоэза. В кн.: Физиология системы крови. Руководство по физиологии. Л.Д979, с. 117.

18. Беллер Н.Н. Роль синокаротидных зон в регуляции насыщения артериальной крови кислородом в условиях гипоксии. -Бюл.экспер.биол. и мед., 1957, т.53, 6, с. 12-18.- 213

19. Благовестова Н.Н., Логинова Е.В., Симонова Е.Е., Фо-тенко М.М. Продолжительность реакции костного мозга на акклиматизацию к гипоксии. В кн.: Проблемы космической биологии.М., 1968, т.8, с.198-204.

20. Бобоходжаев М.Х., Джаббаров А.Д. Особенности анемий в условиях высокогорья. В кн.: 1-й Всесоюзный съезд гематологов и трансфузиологов. М., 1979, с.509-510.

21. Быков К.М., Мартинсон Э.Э. Материалы по физиологии горного климата. Арх.биол.наук,1933, т.33, вып.1-2, с.147-148.

22. Ван Лир 3., Стикней К. Гипоксия:-М., 1967. 367 с.

23. Васильев Г.А., Медведев Ю.А., Хмельницкий O.K. Эндокринная система при остром кислородном голодании. Л; Медицина, 1974. - 197 с.

24. Васильев П.В., Бабчинский Ф.Б., Логинова Е.В., Малкин В.Б., Рощина Н.А., Юхновский Г.Д. Сравнительная оценка эффективности различных режимов адаптации к гипоксии. В кн.: Проблемы космической биол. М.,1968, т.8, с.122-129.

25. Васильев П.В., Углова Н.Н. Влияние адаптации к условиям измененной газовой среды на устойчивость и перегрузки. В кн.: Проблемы космической биологии. М.,1968, т.8, с.109-122.

26. Величко А.Г., Шехтер С.Ю. Об образовании фактора, тормозящего эритропоэз у альпинистов после спуска с высоты. -Бюл.экспер.биол. и мед.,1968, т.64, №5, с.24^26.

27. Владос Х.Х., Файнштейн Ф.Э. К вопросу о закономерное- 214 тях физиологического кроветворения. В кн.: Современные проблемы гематологии и переливания крови. М., 1955, т.31, с.80-84.

28. Войткевич В.И. Некоторые физиологические механизмы усиления гемопоэза при хронической гипоксии. В кн.: Горы и система крови. Фрунзе, 1971, т.68, с.20-27.

29. Герасимова Н.А., Егоров Л.В., КозинецГ.И., Терентье-ва З.И. Значение определенных фаз митотического цикла клеток в лечении больных острым лейкозом. Пробл.гематол. и перелив, крови,1976, т.21, № 4, с.42-45.

30. Гольдберг Д.И., Далингер Л.М., Ким Е.А., Левина Г.Д., Тетерина В.И. Реакция системы крови при введении винбластина в эксперименте. В кн.: Вопросы радиации и биологическое действие цитостатических препаратов. Томск, 1974, т.6, с.63-72.

31. Гончаренко Ю.Д. Изучение синтеза ядерных и митохондри-альных ДНК и РНК, а также синтеза гема и глобина в клетках костного мозга кроликов в условиях стимулированного эритропоэза.

32. В кн.: Молекулярные механизмы адаптации эритрона. Рязань,1979, с.39-46.

33. Горбунова Н.А. Постгеморрагический эритродиерез, его механизмы и значение для регенерации крови: Автореф.дис. на соиск.учен.степ.докт.мед.наук.- М., 1971. 30 с.

34. Гудим В. И., Москалева Г. П., Иванова B.C. Об ингибиторах эритропоэза у больных апластической анемией. Бюл.экспер. биол.и мед.,1974, т.78, № 7, с.28-30.

35. Гусейнов Ф.Т., Комолова Г.С., Егорова И.А., Шевченко Ю.В. Содержание ДНК в лимфоидных органах крыс при адаптации к гипоксии. Известия АН СССР (серия биол.),1977, № 5, с.783-787.

36. Данияров С.Б. Влияние высокогорной гипоксии на лучевой процесс. В кн.: Актуальные вопросы высокогорной физиологии и- 215 медицины. Фрунзе, 1981, т.136, с.25-31.

37. Дергалина А.А. Влияние сенсибилизации и десенсибилизации на активность ДНК-азы и РНК-азы в коже животных.:Автореф. дис.на соиск.учен.степ.канд.мед.наук.- М., 1972. 23 с.

38. Домарацкая Е.И., Поликарпова С.И., Хрущов Н.Г. Синтез РНК в стволовых кроветворных клетках костного мозга. Онтогенез, 1978, т.9, № 5, с.470-474.

39. Дударев В.П. Роль дыхательной функции крови в компенсации вторичной тканевой гипоксии. В кн.: Вторичная тканевая гипоксия. Киев, 1983, с.ЮФ-119.

40. Дурнова Г.Н., Капланский А.С., Рощина Н.А. Фагоцитарная активность лейкоцитов крови, клеток ретикуло-эндотелиаль-ной системы и выработка антител у мышей, находившихся при пониженном давлении. Бюл.экспер.биол.и мед.,1966, т.62, В II,с.80-90.

41. Епифанова О.И., Терских В.В., Захаров А.Ф. Авторадиография. М.: Высшая школа, 1977. - 246 с.

42. Закиров Дж., Янгалычева Э.Я. Адаптивные изменения ги-пофизарно-надпочечниковой системы крыс на высокогорную гипоксию. Изв. АН Киргиз.ССР, 1981, № 6, с.46-51.

43. Зорина Л.А. Хроническая интоксикация бензолом (клини-ко-эксп.исследования): Автореф.дис.на соиск.учен.степ.докт.мед. наук. М., 1971. - 52 с.

44. Захаров Ю.М., Мельников И.Ю. О роли межклеточных- 216 взаимодействий в регуляции эритропоэза. Успехи соврем, биол., 1984, т.98, вып.X (4), с.60-72.

45. Зубхая Т.М. Количественные изменения отдельных генераций клеток эритроидного и гранулоцитарного ростков в костном мозге крыс при постоянном у- облучении с различной мощностью дозы. Радиобиология, 1979, т.19, Ш 2, с.278-282.

46. Идельсон Л.И. Антитела, фиксированные на поверхности периферической крови при парциальной красноклеточной аплазии костного мозга. Пробл.гематол. и перелив.крови, 1976, т.21, $ 6, с.3-9.

47. Исабаева В.А. Система свертывания крови и адаптация к природной гипоксии. Л.: Наука, 1983. - 151 с.

48. Исмаилов Э.М. Регенерация крови у тиреоидэктомирован-ных животных в условиях высокогорья в ответ на кровопотерю: Ав-тореф.дис.на соиск.учен.степ.канд.мед.наук. Фрунзе, 1974. -30 с.

49. Истманова Т.И., Алмазов В.А., Канаев С.В. Функциональная гематология. Л.: Медицина, 1973. - 311 с.

50. Кадыралиев А.К. Влияние высокогорной гипоксии на течение митрального порока сердца: Автореф.дис.на соиск.учен.степ, докт.мед.наук. Фрунзе, 1981. - 44 с.

51. Кан Г.С., Кан Е.Л., Рязанцева С.В., Никитина А.С. Влияние высших подкорковых структур головного мозга на эритроцитар-ный состав крови и кроветворение у животных и человека. В кн.: Механизмы регуляции в системе крови. Красноярск, 1978, ч.1,с.136-137.

52. Кассирский И.А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология-М. .-Медицина, 1970. 796 с.

53. Керкис Ю.А., Скорова С.В. Мутагенный эффект иммунологического стресса при тканевой несовместимости у мышей. Генети- 217 ка, 1971, т.7, № II, с.70-74."

54. Керкис Ю.А., Скорова С.Б. Хромосомные нарушения в лейкоцитах у больных аллергией. Бюл.экспер.биол. и мед.,1974,т.70, № 3, с.101-103.

55. Ким Е.А. Реакция системы крови при введении винбластина в эксперименте: Автореф.дис.на соиск.учен.степ.канд.мед. наук. Томск, 1971. - 21 с.

56. Китаев М.И., Тохтобаев А.Г. Т- и В- лимфоциты при адаптации к высокогорью. Космическая биология и авиакосмическая медицина, 1981, $ 3, с.87-89.

57. Козинец Г.И. Изучение пролиферативной способности кроветворных клеток с помощью радиоактивных индикаторов.:Автореф. дис.на соиск.учен.степ.канд.мед.наук.-М., 1963. 19 с.

58. Козлов В.А., Лозовой В.П., Журавкин И.Н. Антителогенез и миграция В-клеток из костного мозга в селезенку у мышей в условиях стимуляции и подавления эритропоэза. Бюл.экспер.биол. и мед.,1977, т.73, № 3, стр.303-305.

59. Колчинская А.З., Крупко-Большова Ю.А., Антипина В.А. и др. Опыт лечения высокогорным климатом больных со вторичной анемией.- В кн.: Молекулярные аспекты адаптации к гипоксии. Киев., 1979, ч.1. с.233-244.

60. Корецкая Т.И., Москалева Г.П., Гудим В.И., Серебряная В.А. Методы определения эритропоэтина на полицитемических мышах. Патол.физиол.и экспер.терапия, 1969,т.13, $ 3, с.77-79.

61. Кост Е.А. Состояние костного мозга при гипо-апласти- 218 ческих процессах и связанная с ним обратимость процесса. В кн.: 13 Пленум Уч.совета ЦОЛИПК: Тез.докл.,М.,1964, т.1, с.26-27.

62. Кост Е.А. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования. М.: Медицина, 1975, с.21.

63. Котовская А.Р., Вартбаронов Р.А., Бабчинский Р.В., Симпура С.Ф. Влияние адаптации к гипоксии в условиях барокамеры на переносимость поперечных перегрузок. В кн.: Проблемы космической биологии. М., 1968, т.8, с.40-47.

64. Красюк А.Н. Некоторые механизмы влияния адаптации к горному климату на больной организм. В кн.: Молекулярные аспекты адаптации к гипоксии. Киев, 1979, с.246-255.

65. Криворук В.И. Изменение некоторых клинико-физиологичес-ких показателей у больных бронхиальной астмой в условиях высокогорного климата Приэльбрусья. В кн.: Горы и здоровье. Киев, 1974, с.31-42.

66. Крупко-Болыиова Ю.А., Вовк И.Б., Жихарева И.К. и др. Лечение больных с ювенильными кровопотерями методом ступенчатой акклиматизации в условиях высокогорья. В кн.: Специальная и клиническая физиология гипоксических состояний. Киев, 1979, ч.1, с.260-263.

67. Кыдырмаев Б.К. Характер гемопоэза у спленэктомирован-ных животных после кровопотери в условиях реадаптации. В кн.: Научные труды Киргосмединститута. Фрунзе, 1973, т.84, с.31-36.

68. Кыдырмаев Б.К. Регенерация крови у животных после острой кровопотери в условиях реадаптации: Автореф.дис.на соиск. учен.степ.канд.мед.наук. Фрунзе, 1975. - 31 с.

69. Лапотников Б.А. Интенсивность синтеза ДНК и цитоплаз-матических белков лейкоцитарными элементами при острых лейкозах. В кн.: Материалы Всесоюзного симпозиума по проблемам лейкозов. Рига, I97I-, с.234.

70. Максутов К.М., Кирьянова Р.Н. Катехоламины в период адаптации к высокогорью. В кн.: Вопросы адаптации к условиям высокогорья. Фрунзе, 1973, т.99, с.З-П.

71. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики. -М.:Медицина, 1973. 358 с.

72. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика.'- М.: Наука, 1981. 279 с.

73. Миррахимов М.М. 0 картине периферической крови в условиях Тянь-Шаня и Памира. Фрунзе: Кыргызстан, 1964. - 128 с.

74. Миррахимов М.М.Лечение внутренних болезней горным климатом. Л.:Медицина, 1977. - 208 с.

75. Миррахимов М.М. Проблемы адаптации и деадаптации человека к высокогорной гипоксии. В кн.: Специальная и клиническая физиология гипоксических состояний. Киев, 1979, ч.1, с.270-273.

76. Миррахимов М.М. Адаптация сердца к условиям высокогорной гипоксии. В кн.: Кровообращение в условиях высокогорной и экспериментальной гипоксии. Фрунзе, 1982, с.89-92.

77. Миррахимов М.М., Агаджанян Н.А. Человек и окружающая среда. Фрунзе: Кыргызстан, 1974. - 212 с.

78. Миррахимов М.М., Алмерекова А.А. Влияние высокогорной гипоксии на костномозговое кроветворение у кроликов с гипорегенераторной анемией. Пробл.гематол.и перелив.крови, 1979,т.24, № 5, с.34-37.

79. Миррахимов М.М., Бартощук Е.Н., Джайлобаев А.Д.Опытлечения больных анемиями пребыванием в условиях высокогорья. -В кн.: Высокогорье и организм. Фрунзе, 1968, с.38-39.

80. Миррахимов М.М., Дубинина Ж.С. О следовых реакциях при акклиматизации на высоте. В кн.: Сборник научных трудов К1МИ, Фрунзе, 1971, т.69, с.123-129.

81. Миррахимов М.М., Кудайбердиев З.М., Хамзамулин P.O. Функция сердечно-сосудистой системы в условиях высокогорья. В кн.: Сердечно-сосудистая система в экстремальных природных условиях. Фрунзе, 1983, с.7-36.

82. Миррахимов М.М., Тилис А.Ю., Алмерекова А.А. Новая экспериментальная модель гипорегенераторной анемии. Здравоохранение Киргизии, 1976, 2, с.6-11.

83. Миррахимов М.М., Шогенцукова Е.А. Лечение больных бронхиальной астмой горным климатом. Нальчик: Эльбрус, 1975. -175 с.

84. Миррахимов М.М., Юсупова Н.Я., Раимжанов А.Р. Значение красной крови в адаптации организма человека к условиям высокогорья. В кн.: Горы и система крови: Тез.докл. Фрунзе, 1969, т.56, с.77-79.

85. Михайлов В.В., Неустроев В.В., Герина Л.С. К механизму нервной регуляции продукции эритропоэтина и эритроцитарного кейлона. В кн.: Патологическая физиология экспериментальных состояний. Томск, 1980, с.50-52.

86. Михайлов В.П., Нефедов В.П. Потребление кислорода костным мозгом при воздействии эритропоэтина и продуктов распада- 221 эритроцитов на эритрон.- Пробл.гематол. и перелив.крови, 1973, т.18, № 3, с.36-38.

87. Моисеева О.И. Почки и эритропоэз. Л.:Наука, 1970. -121 с.

88. Моисеева О.И. Влияние ингибитора эритропоэза на эритрон. В кн.: Физиология эритропоэза. Руководство по физиологии. -Л.: Наука, 1979, с.159-169.

89. Монцевичюте-Эрингене Е.В. Упрощенные математико-статис-тические методы в медицинской исследовательской работе. Патологическая физиол. и эк спер, терапия, 1964, т. 8, Jp 4, с. 71-75.

90. Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Изучение места и механизма образования эритропоэтина. В кн.: Молекулярные аспекты регуляции эритропоэза. Рязань, 1974, с.57-85.

91. Мосягина Е.Н. Изучение гипопластических состояний кроветворения в эксперименте и клинике. Сборник НИР и ОКР, 1977,й 30, с.51.

92. Нате Дне., Витек М., Цитируется по Лузанову В.М. Влияние высокомолекулярной ДНК на стволовые кроветворные клетки здоровых и облученных животных: Автореф.дис.на соиск.учен.степ.канд.мед. наук. Челябинск, 1977. - 20 с.

93. Павленко С.М. Сенсибилизация-важнейшая фаза развития: патологической реактивности. В кн.: Труды 1-го Московского ин-та им.И.М.Сеченова. M.I966, т.II, № 5, с.9-17.

94. Павлов А.Д. Эритропоэтический стресс и рибонуклеиновые кислоты костного мозга. В кн.: Молекулярные аспекты регуляции эритропоэза. Рязань, 1974, с.25-40.

95. Пашуков Е.Н. Влияние эритропоэтина на метаболизм гисто-нов костного мозга кроликов. В кн.: Молекулярные механизмы адаптации эритрона. Рязань, 1979, с.39-46.

96. Петров Р.В., Михайлова А.А. Регуляторная роль костного- 222 мозга при иммунном ответе. -Пробл.гематол. и перелив.крови, 1981, т.24, 1& 10, с.3-6.

97. Плоткин В.Я. Изучение синтеза РНК, белка и гемоглобиона эритроидными клетками костного мозга человека с помощью Н -уридина, Н3-глицина и Н3-лейцина. Лабор.дело,1973, J® 12, с.717-719.

98. Попов Г.К., Крупицкая Л.И. Влияние эритропоэтина на синтез гема. Патол.физиол. и экспер.терапия,1974, т.18, JS 4, с.77-78.

99. Раимжанов А.Р. 0 влиянии пребывания в условиях высокогорья на гемопоэтическую активность сыворотки и на некоторые гематологические показатели. В кн.:Материалы 1У" конф.физиологов республик Средней Азии и Казахстана. Алма-Ата, 1969, с.191-192.

100. Раушенбах М.О., Чертков И.Л. Патологическое обоснование гомомиелотерапии острой лучевой болезни. М.: Медицина, 1965. - 231 с.

101. Рябов С.И., Шостка Г.Д. Молекулярногенетические аспекты эритропоэза. Л.: Медицина, 1974. - 278 с.

102. Сиротинин Н.Н. К вопросу о действии пониженного атмосферного давления на животный организм. В кн.: Сб.работ Казанского мед.ин-та. Казань, 1933, вып.3-4, с.252-255.

103. Сиротинин Н.Н. Гипоксия и ее значение в патологии. -В кн.: Гипоксия. Киев, 1949, с.19-27.

104. СлонимА.Д., Понугаева О.Г., Марголина О.Н., Руттен-берг О.С., Лупинская З.А., Избинская О.Г. Опыт изучения физио- 223 логии высотной акклиматизации человека в горах Тянь-Шаня. В кн.: Опыт изучения регуляции физиологических функций. Л.,1949, с.180-192.

105. Соколов А.Н. Влияние пониженного парциального давления и добавочного введения гастриноля на течение экспериментальных и клинических анемий. В кн.: Гипоксия. Киев, 1949, с.248.

106. Соловьев А.И. 0 механизмах поддержания кислородного гомеостаза при гипоксиях различного генеза. В кн.: Молекулярные механизмы адаптации эритрона. Рязань, 1979, с.118-125.

107. Сомова Е.П. Влияние анафилактического шока на клеточный состав периферической крови, костного мозга, пунктатов печени и селезенки.-Пробл.гематол. и перелив.крови, 1966, т.II,1. II, с.23-25.

108. Стенко М.Н. Эритроциты. В кн.: Справочник по клиническим методам исследования. М. ,1975, с.21-31.

109. Тавровская Т.В., Тараканова О.И., Барбашова З.И. Качественные особенности эритропоэза у человека и животных, адаптированных к длительной гипоксии. -Бюл.экспер.биол. и мед., 1975, т.71, М, с.18-21.

110. Тавровская Т.В., Тараканова О.И., Барбашова З.И. Адаптивные изменения крови при действии гипоксии разной продолжительности.-Бюл.экспер.биол.и мед.1980, т.6, № 10, с.416-418.

111. Тетерина В.И., Колмогорова Л.А., Сорокина В.А. К вопросу о механизмах нарушения гемопоэза при хронической лучевой болезни. В кн.: Биофизика, физиология и патология эритрона. Красноярск, 1974, с.154-159.

112. Тилис А.Ю. Стимуляторы и ингибиторы кроветворения и их роль в процессе регенерации крови. В кн.: Материалы симпозиума по вопросам гуморальной регуляции кроветворения. Ереван,1972, с.84-85.

113. Тилис А.Ю. Некоторые вопросы экспериментальной патологии в условиях высокогорья. В кн.: Актуальные вопросы высокогорной физиологии и медицины. Фрунзе, 1979, т.136, с.74-91.

114. Тилис А.Ю., Алмерекова А.А. Гематологические сдвиги в период последействия высокогорной гипоксии. В кн.:Сборник научн.трудов IШЛИ. Фрунзе, 1969, т.60, с.90-93.

115. Тилис А.Ю., Алмерекова А.А., Раимжанов А.Р. Переливание обогащенной гемопоэтинами крови в эксперименте и клинике. -В кн.: ХП Международный конгресс по переливанию крови: Тез. докл. М., 1969, с.203.

116. Тилис А.Ю., Шалмбетов О.Ш. Влияние гипоксии на реактивность животных, перенесших кровопотерю, на фоне перегреванияи в условиях радиации. В кн.: Сборник научн.трудов ЮТЛИ.Фрунзе, 1971, т.69, с.69-74.

117. Тилис Г.И. Возрастные особенности регенерации крови и гемопоэтическая активность сыворотки после кровопотери в условиях высокогорья: Автореф.дис.на соиск.учен.степ.канд.мед. наук. Фрунзе, 1966. - 31 с.

118. Тихачек Е.С., Фраш В.Н. Об аутоиммунных процессах при экспериментальной бензольной гемопатии. Гигиена труда и проф. заболеваний, 1973, & 8, с.30-33.

119. Торубарова Н.А. О взаимоотношении миелоидных и стро-мальных элементов костного мозга при острой экспериментальной аплазии. Бюл.экспер.биол.и мед.,1977,т.73, № 2, с.211-213.

120. Торубарова Н.А. О взаимоотношении шелоидных и стромальных элементов костного мозга при острой экспериментальной аплазии. В кн.: Механизмы регуляции в системе крови. Красноярск, 1978, ч.1, с.8-9.

121. Торубарова Н.А. Кинетические и иммунологические механизмы развития гипопластических состояний кроветворения у детей: Автореф.дис.на соиск,учен.степ.докт.мед.наук. М.,1980. - 29с.

122. Торубарова Н.А., Алдаров А.Т. Некоторые вопросы кинетики лимфоцитов при гипоплазии кроветворения у детей. Пробл. гематол. и пере лив. крови, 1979, т. 24, JS 9, с. 26-29.

123. Тулибеков Б.Т. Влияние острой гипоксии на иммунные реакции организма. В кн.: Иммунитет и аллергия в инфекционной и неинфекционной патологии. Фрунзе, 1980, с.37-38.

124. Турсуналиев Д.Т. Регенерация крови после кровопотерив условиях последействия перегревания:Автореф.дис.на соиск.учен. степ.канд.мед.наук. Фрунзе, 1975. - 26 с.

125. Ужанский Я.Г. К механизму стимуляции кроветворения при гипоксимиях. В кн.: Гипоксия: Тр.конф.по кислородной недостаточности организма. Киев, 1949, с.219-223.

126. Ужанский Я.Г. Физиологические механизмы регенерации крови. М.:Медицина, 1968. - 264с.

127. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М.: Медицина, 1975. - 295 с.

128. Усенбаев А.У. Влияние высокогорья на процессы восстановления крови у доноров. Фрунзе: Кыргызстан, 1972. - 159 с.

129. Файнштейн Ф,Э. Клинические аспекты гипопластической (апластической) анемии, трансплантация костного мозга. В кн.: Проблемы гематологии и трансфузиологии. М.,1976, т.II, с.98-112.

130. Файнштейн Ф.Э., Карпов А.П., Полянская A.M., Кози-нец Г.И., Орлов Г.П. Особенности некоторых обменных процессов вклетках костного мозга у больных гипо- и апластической анемией.-Пробл. гематол.и перелив.крови, 1970, т.15, 16 12, с.3-10.

131. Файнштейн Ф.Э., Танаев А.Т., Турбина Н.С., Исаев В.Г., Абакумов Е.М., Зайцева Г.А., Кутьина P.M., Баюногова Т.О.

132. HLA антигены и продолжительность жизни больных гипопластической анемией и острыми лейкозами. - Пробл.гематол. и перелив, крови, 1982, т.27, №2, с.7-11.

133. Федоров Н.А. Нормальное кроветворение и его регуляция. М.: Медицина, 1976. - 543 с.

134. Федоров Н.А. Регуляция пролиферации кроветворных клеток. М.: Медицина, 1977. - 166 с.

135. Фриденштейн А.Я., Лурия Е.А. Клеточные основы кроветворного микроокружения. М.: Медицина, 1980. - 216 с.

136. Фриденштейн А.Я., Чайлахян Р.К., Лациник Н.В., Пана-сюк А.Ф., Кейлие-Борок И.В. Стромальные клетки, ответственные за перенос микроокружения в кроветворной и лимфоидной ткани. -Пробл.гематол.и перелив.крови, 1973, т.18, J£ 10, с.14-23.

137. Фукс Б.Б. Нуклеиновые кислоты (общие принципы анализа) . В кн.: Принципы и методы гисто-цитохимического анализа в патологии. Л.,1971, с.158-187.

138. Черниговский В.Н. Интерорецепторы и нервная регуляция системы крови. В кн.: Интерорецепторы. М., I960, с.433-456.

139. Чертков И.Л., Фриденштейн А.Я. Кяеточные основы кроветворения. М.:Медицина, 1977. - 271 с.

140. Чертков И.Л., Леменева Л.Н., Менделевич О.А. Определение колониеобразующих клеток в селезенке. Пробл.гематол. и перелив.крови, 1972, т. 17, 2, с.37-42.

141. Юшков Б.Г. О роли продуктов распада клеток крови в механизмах взаимодействия гемопоэтических систем. В кн.: Механизмы регуляции в системе крови. Красноярск, 1978, ч.1,с.218-219.

142. Ярошевский А.Я., Плоткин В.Я., Шехтер С.Ю. Изучение синтеза ДНК клетками эритробластического ряда костного мозга человека в норме и при некоторых нарушениях эритропоэза. -Пробл.гематол. и перелив.крови, 1968, № 12, с.10-16.

143. Ястребов А.П. О роли гипоксии в механизме регенерации крови.: Дис. на соиск.учен.степ.докт.мед.наук. -Свердловск, 1972. 486 с.

144. Abbrecht Р.Н., Iittel Т.К. Plasma erythropoietin in man and mice during acclimatization to different altitudes. J. Appl. Physiol., 1972, vol.52, N 1, p.54-58.

145. Bentley S. Bone marrow connective tissue and the hae-mopoietic microenvironment. Brit. J. Haematol., 1982, vol.50, N 1, p.1-6.

146. Bernstein S.E., Russel E.S., Keighley G. Two hereditary mouse anemias (Sl/Sld and W/Wv) deficient in response to erythropoietin. Ann. N.Y.Acad. Sci., 1968, N 149, p.475-485.

147. Bernstein S.E. Tissue transplantation as an analytic and therapeutic tool in hereditary anemias. Am. J. Surg., 1970, vol.119, p.448-451•

148. Bert P. La pression barometrique. Recherches de phy-siologie experimentale. Paris, 1878. - 1168 p*

149. Beutler E. "A shift to left" of "a shift to the right" in the regulation of erythropoiesis. Blood, 1969, vol.33, p.496-500.

150. Blackett N.M., Adams K. Cell proliferation and the action of cytotoxic agents. Brit. J. Haemat., 1972, vol.23» P.751-758.

151. Brown J.E., Adamson J.W. Ciclic nucleotide influence on in vitro heme synthesis. Blood, 1974, vol.44, N 6,p.913.

152. Bruce W.R., McCulloch E.A. The effect of erythropoietic stimulation on the hematopoietic colony-forming cells of mice. Blood, 1964, vol.23» N 2, p.216-232.

153. Camiscoli J.F., Gordon A.S. Bioassay and standarti-zation of erythropoietin. In: Regulation of hematopoiesis. Vol.1. Ed. by Gordon A.S. New York: Appleton-Century-Crofts, 1970, p.369-393.

154. Cantor L.N., Morris A.T., Marks P.A., Rifkind R.A. Purification of eiythropoietin responsive cells by immune hemolysis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1972, vol.69, p.1337-1341.

155. Chang S.C.-S., Sikkema D., Goldwasser E. Evidence for an erythropoietin receptor protein on rat bone marrow cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1974, vol.57, P»399-405.

156. Cole R.J., Tarbutt R.G., Cheek E.M., White S.L. Expression of congenital defects in the hemopoietic microenvironment in steel mice. Cell. Tissue- Kinet., 1974, vol.7, p.463-477.

157. Cunningham W.L., Becker E.J., Kreuzer F. Catecholamines in plasma and urin at high altitude. J. Appl. Physiol., 1965, vol.20, p.607-610.

158. Dunn C.D.R., Elson L.A. The comparative effect of bu-sulphan (myleran) and aminochlorambucil on CFU in the rat. -Cell Tissue Kinet., 1970, vol.3, p.131.

159. Ershler W.B., Ross J., Finbay J.L., Shahidi N.T. Bone-marrow microenviroment defect in congenital hypoplastic anemia. N. Engl. J. Med., 1980, vol.302, N 24, p.1321-1327.

160. Erslev A.J. Arch. Intern. Med., 1970, vol.126,p.774.

161. Erslev A.J. The effect of hemolysates on red cell production and erythropoietin release. J. Lab. Clin. Med., 1971, vol.78, p.1-7.

162. Erslev A.J. In vitro production of erythropoietin by kidneys perfused with a serum-free solution. Blood, 197^,vol.44, IT 1, p.77-85.

163. Essers U., Muller W., Brunner E. Effect of erythropoietin in normal men and in patients suffering from chronic uraemia. Clinische Wochenschrift, 1973, vol.51, p.1005«

164. Finch c., 1956. Цит. по Ярошевскому А.Я., Плотки-цу В.Я. Кроветворение и кинетика клеток костного мозга. В кн.: Физиология системы крови. Руководство по физиологии. Л.: Наука, 1968, с.41-50.

165. Finch С.A. Erythropoiesis, erythropoietin and iron. -Blood, 1982, vol.60, N 6, p.1241-1246.

166. Fischer M., Mitrov P.S., Hubner K. Proliferation of erytroblasts in refractory anemia. Acta Haematologica, 1974, vol.52, p»257-264.

167. Fowler W.O., Shabetai R., Holmes J.C. Adrenal medil-lary secretion during hypoxia, bleeding and rapid intravenous infusion. Circulat• Res., 1961, N 9, p.427-435«

168. Goldwasser E. Erythropoietin and the differentiation- 232 of red blood cells. Fed. Proc., 1975, vol.34, p.2285-2292.

169. Gordon A.S., Zaryani E.D. Some aspects of erythropoietin physiology. In: Regulation of Hematopoiesis /Ed. Gordon A.S. - New York: Appleton-Century-Crofts, 1970, vol.1,p.97-111.

170. Graber S.E., Krantz S.B. Erythropoietin and the control of red cell production. Ann. Rev. Med., 1978, vol.29, p.51-66.

171. Gregory C.J., McCulloch E.A., Till J.E. Transient erythropoietic spleen coloneys: effects of erythropoietin in normal and genetically W/Wv mice. J. Cell Physiol., 1975, vol.86, p.1-8.

172. Gross M., Goldwasser E. On the mechanism of eryth-ropoietin-induced differentiation. VII. The relationship between stimulated deoxyribonucleic acid synthesis and ribonucleic acid synthesis. J. Biol. Chem., 1970, vol.245, p.1632-1636.

173. Handler E.E., Mendelsohn N., Handler E.S. Effect of erythropoietin on RNA synthesis by normal and leukemic bone marrow and spleen cell suspensions in vitro. Blood, 1974, vol.44, N 4, p.535-538.

174. Hanna J.R.A., Tarbutt R.G., Lamerton L.F. Shortening of the cell-cycle time of erythroid precursors in response to anemia* Brit. J. Haematol., 1969, vol.16, N 4, p.381-382.

175. Harrison D.E. I&fesparing ability of W/Wv mouse marrow. Rad. Res-, 1972, vol.52, p.553-563

176. Harrison D.E., Russel E.S. The response of W/Wv and Sl/Sl^ anemic mice to haemopoirtic stimule. Brit. J. Haematol., 1972, vol.22, p.155-168.205» Harrison P. Analysis of erythropoiesis at the molecular level. Nature, 1976, vol.262, p.353-356.

177. Harrison Т.Е., Seaton J. The relative effects of hypoxia and hypercarbi on adrenal medullary secretion in anesthe-zed dogs. J. Surg. Res., 1965, N 5, p.560-564.

178. Hegemann P., Dormer P. Effect of ESF preparations on different types of erythroblasts. J. Cell Physiol., 1976, vol.89, N 1, p.171-179.

179. Iscove N.N., Sieber E. Erythroid proge-nitors in mouse bone marrow detected by macroscopic colony formation in culture. Exp. Hematol. (Copenhagen), 1975, vol.3, p.32-43.

180. Iscove N.N. The role of erythropoietin in regulation of population size and cell cycling of early and late erythroid precursers in mouse bone marrow, Cell Tissue Kinet.,1976, vol.10, p.323-334.

181. Iscove N.N. Proprietes des precurcurs erythropoieti-ques. Nouv. rev. franc, hematol., 1979, vol.21, N 3, p.287.

182. Jacobson L.O., Goldwasser E., Fried N., Plzak L. Role of kidney in erythropoiesis. Nature (London), 1957, vol. 179, N 4560, p.633-634.

183. Kotchen J.A., Mongay E.H., Hogan R.P., Boud A.E., Pennington L.L., Mason J.W. Thyroid responses to simulated altitude. J. Appl. Physiol., 1973, vol.34, N 2, p.165-168.

184. Krzymowski Т., Krzymowska H. Studies on the erythropoiesis inhibiting factor in plasma of animals with transfusion policythemia. Blood, 1962, vol.19, N 1, p.38-44.

185. La^jtha L.G. On the concept cell cycle. J. Cell.

186. Compar. Physiol., 1963, vol.60, IT 2, Suppl. 1, p.143-145.219» Lajtha L.G. Haemopoietic stem cells: concepts and definitions. Blood Cells, 1979, vol.5, N 3, p.457-459.

187. Lajtha L.G., Gilbert C.W., Guzman E. Kinetics of haematopoietic colony growth. Brit. J. Haemat., 1971, vol.20, p.343-354.

188. Lajtha L.G., Oliver R. Model of the erythron. In: Hemopoiesis. - London, 1960, p.289-324.

189. Lajtha L.G., Schofield R. On the problem of differentiation in haemopoiesis. Differentiation, 1974, vol.2, p.313-320.223» Lindemann R. Erythropoiesis-inhibiting factors. -Blood, 1976, vol.47, N 1, p.155-163.1. Ъ 3

190. Maniatis G.M., Rifkind R.A., Bank A., Marks P.A. Early stimulation of RNA synthesis by erythropoietin in cultures of erythroid procursor cells. Proc. Nat. Acad. Sci USA, 1973, vol.70, N 11, p.3189-3194.

191. Markoe A.M., Okunewick J.P., Schifter L.M. Kinetic analysis of splenic erythropoiesis in mice under prolonged hypoxic stress. Exp. Hemat., 1973, vol.1, p.340-349.

192. Marotta S.F. Comparative effects of hypoxia, adreno-corticotropin and methylcholin on adrenocortical secretory ra~tes. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (N.-Y.), 1972, vol.141,p.923-927.

193. McCulloch E.A., Simonovitch L., Till J.E. Spleen-colony formation in anemic mice of genotype WW. Science, 1964, vol.144, p.844.

194. McCulloch E.A*, Simonovitch L., Till J.E., Russel E.S., Bernstein S.E. The cellular basis of genetically determined hemopoietic defect in anemic mice of genotype Sl/Sld. Blood, 1965, vol.26, N 3, p.399-410.

195. McCuskey R.S., Meineke E.A., Townsend S.F. Studies of the hemopoietic microenvironment. I. Changes in the macrovascu-lar system and stroma during erythropoietic regeneration and suppression in the spleens of CF^ mice. Blood, 1972, vol.39, p.697-712.

196. Miesher J. tJber die Beziehungen zwischen Meereshohe und Beschaffenheit des Blutes. Correspondenzbl. Schwez. Aerztl., 1883, Bd.23, S.809-830.

197. Milenkovic P., Ruvidic R., Pavlovic-Kentera V. Cell cycle time of erythroid cell in mice with normal and stimulated erythropoiesis. Strahlentherapie, 1977, vol.153, N 11,p.781-785»

198. Morley A., Blake J. An animal model of chronic aplastic marrow failure. I. Late marrow failure after busulfan. -Blood, 1974, vol.44, N 1, p.49-56.

199. Morley A.A., Seshadri R.S., Trainor K.J. Proliferative defect on marrow cells in experimental aplastic anemia. -Clin, and Exp. Pharmacol, and Ihysiol., 1980, vol.7, N 1, p.66.

200. Naets J.P. Erythropoietic activity in plasma and urine of dogs after bleeding. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1959, vol.107, p.387.

201. Naets J.P., Wittek M. Presence of erythropoietin in the plasma one anephric patient. Blood, 1968, vol.31, N 2, p.249-251.

202. Neth R. Das rote Blutbild. ilrztl. Lab., 1980, vol.26, N 3, p.41-45.

203. Ortega J.A., Shore N.A., Dekes P.P., Hammond D. Congenital hypoplastic anemia inhibition of erythropoiesis by sera from patients with congenital hyperplastic anemia. Blood, 1975, vol.45, N 1, p.83-89.

204. Papayannopoulou Т., Finch C.A. On the in vivo action of erythropoietin: A quantitative analysis. J. Cell Invest., , 1972, vol.51, p.1179-1185.245» Paul J. Haemoglobin synthesis and cell differentiation. Brit. Med. Bull., 1976, vol.32, N 3, p.277-281.

205. Piantadozi G.A., Dickerman H.W., Spivak J.L. Sequen-tal activation of splenic nuclear UNA polymerases by erythropoietin. J. Clin. Invest., 1976, vol.57, p.20-26.

206. Kami re 7. P., Gambin R., Maniatis G.M., Rifkind R.A., Marks P.A., Bank A. Changes in globin messenger RNA content during erythroid cell differentiation. J. Biol. Chem., 1975, vol.250, p.6054-6058.

207. Reismann K.R., Nomura Т., Gunn R.W., Brosius E. Erythropoietic response to anemia or erythropoietin injection in uremic rats with or without functioning renal tissue. Blood, 1960, vol.16, p.141.

208. Reissmann K.R., Udupa K.B. Effect of erythropoietin on proliferation on erythropoietinresponsive cells. Cell., Tissue Kinet., 1972, vol.5, p.481-489.

209. Reissmann K.R., Udupa K.B., Kawada K. Effects of erythropoietin and androgens on erythroid stem cells after their selective suppression by BCNU. Blood, 1974» vol.44,1. N 5, p.649-657*

210. Reynfarje C., Ramos J., Faura J., Villavincencio D. Humoral control of erythropoietic activity in man during and after altitude exposure. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1964, vol.115, p.649-650.

211. Reynfarje B. Iron metabolism during altitude еэсроsure in man and in adapted animal (camelids). Fed, Proc., 1966, vol.25, p.1240.

212. Rodgers G.M., Fisher J.W., George W.J. Elevated cyclic GMP concentrations in rabbit bone marrow culturesand mouse spleen following erythropoietic stimulation. Biochem. Bio-phys. Res. Commun., 1976, vol.70, p.287-294.

213. Schooley J., Mahlmann L. Evidence for the de novo synthesis of erythropoietin in hypoxic rats. Blood, 1972, vol.40, N 3, p.662-670.

214. Schooley J.C., Mahlmann L.J. Hypoxia and the initiation of erythropoietin production. Blood Cells, 1975, vol.1, N 1, p.429—448.

215. Stohlman F. Observation on the physiology of erythropoietin and its role in the regulation of red cell production. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1959, vol.77, p.710-724.

216. Surks M.I., Beckwitt H.J., Chidsey C.A. Changes in thyroxine concentration and metabolism, cate-cholamine excration, ana. basal oxygen consumption in man during acute exposure to high altitude. J. Clin. Endocrinol., 1967, vol.27, p.789-799.

217. Tarbutt E.G. Cell population kinetics of the erythroid sistem in the rat. The response to protracted anemia and to continious ^-irradiation. Brit. J. Haematol., 1969, vol.16, p.9-24.

218. Terada M., Cantor L., Metafora S., Rifkind R.A., Bank A., Marks P. Globin messenger RNA activity in erythroid precursor cells and the effect of erythropoietin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1972, vol.69, p.3575-3579.

219. Trentin J.L. Hemopoietic microenvironments. Transplant. Proc., 1978, vol.10, N 1, p.77-82.

220. Van Dyke D. Erythropoietin therapy in renoprivial patient. In: U.S. Atomic Energy Commission. Unit. Calif. Radiation Lab. Berkley, 1967, vol.127, p.127-132.

221. Ward M. Mountain medicin. London: Crosby Lockwood Staples, 1975. - 376 p.279» Wintrobe M.M. Clinical haematology. 7th ed. - Philadelphia, 1974.

222. Wolf N.S* Dissecting the hematopoietic microenviron-ment. Cell Tissue Kinet., 197^, vol.7, p.89-98.

223. Wolf N.S. Dissecting of the hematopoietic microenлvironment. II. The kinetics of the dual nature of the Sl/Sl mouse and the dual nature of its anemia. Cell. Tissue Kinet., 1978, vol.11, p.325-334.

224. Zanjani E.D., McLaurin W.D., Gordon A.S., Rappa-port I.A., Gibbs J.M., Gidari A.S. Biogenesis of erythropoietin: Role of the substrate for erythrogenin. J. Lab. Clin. Med., 1971, vol.77, Р»751-758.