Значение аберраций генов CDKN2A, CDKN2B хромосомного региона 9р21 и экспрессии их белковых продуктов p16INK4a, p14ARF в прогнозировании диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сарпова Мария Вадимовна

• Сарпова Мария Вадимовна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Сарпова Мария Вадимовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология и патогенез диффузной B-клеточной крупноклеточной лимфомы

1.2 Клинико-лабораторные факторы прогноза диффузной B-клеточной крупноклеточной лимфомы

1.3 Морфологические и иммуногистохимические предикторы течения диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы

1.4 Цитогенетические и молекулярно-генетические факторы прогноза при диффузной B-клеточной крупноклеточной лимфоме

1.5 Роль аберраций генов СОКЫ2Л и СБКШБ и их беловых продуктов р16ШК4а и р14АКР при диффузной B-клеточной крупноклеточной лимфоме

2.1 Общая характеристика обследованных пациентов

2.2 Методы исследования

2.2.1 Обработка биологического материала

2.2.2 Патологоанатомическое исследование

2.2.3 Молекулярно-цитогенетические исследования

2.2.4 Молекулярно-генетические исследования

2.2.5 Иммуногистохимические исследования

2.2.6 Морфометрический метод

2.2.7 Методы статистической обработки

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Характеристика аберраций в хромосомном регионе 9р21 у больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой

3.2 Относительное содержание р16ШК4а-позитивных опухолевых клеток при диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме

3.3 Относительное содержание р14АРЕ-позитивных опухолевых клеток у больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой

3.4 Связь р53-позитивных клеток с биологическими особенностями и клинико-лабораторными параметрами больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой

3.5 Связь делеций 9р21, СБКША, СБКШБ с показателями выживаемости пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой

3.6 Ассоциация относительного количества р16ШК4а-, р14АРЕ-, р53-положительных опухолевых клеток с показателями выживаемости

3.7 Многофакторный анализ Кокса предикторов общей и беспрогрессивной выживаемости при диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме

3.8 Связь сочетанных аберраций генов СБКША, СБКШБ и ТР53 с показателями выживаемости при диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме

3.9 Ассоциация сочетаний р16ШК4а-, р14АРЕ- и р53-положительных опухолевых клеток с выживаемостью больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой

3.9.1 Значение индекса доли р16ШК4а/р14АКР-позитивных клеток

3.9.2 Значение индексов доли р14АРЕ/р53- и р16ШК4а/р53- экспрессирующих

опухолевых клеток

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение А (справочное) Приложение Б (справочное)

123

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение аберраций генов CDKN2A, CDKN2B хромосомного региона 9р21 и экспрессии их белковых продуктов p16INK4a, p14ARF в прогнозировании диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы»

Актуальность темы исследования

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) - одно из наиболее распространенных и агрессивных В-клеточных новообразований [7; 106]. В последние десятилетия значительно расширены сведения о природе заболевания: выделены различные молекулярно-генетические подтипы и кластеры, характеризующиеся неодинаковым ответом на терапию и прогнозом [29; 80; 113; 135]. Несмотря на указанную гетерогенность, большинству пациентов показана комбинированная схема химиотерапии R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) [7]. Частота достижения полных ремиссий у больных достигает 60%, однако в 20-30% случаев регистрируются ранние рецидивы или рефрактерность к лечению [53; 106]. В настоящее время достоверным и воспроизводимым методом оценки индивидуального риска раннего прогрессирования считается расчет международного прогностического индекса (МПИ) [28]. Тем не менее данная система несовершенна, что указывает на необходимость выявления и внедрения дополнительных критериев, позволяющих прогнозировать динамику заболевания.

На сегодняшний день активно продолжается поиск новых маркеров-предикторов неблагоприятного течения ДВКЛ. Большое внимание отводится исследованию биологических характеристик опухоли. При различных злокачественных новообразованиях одним из наиболее часто повреждаемых считается хромосомный регион 9р21, на котором локализованы гены ингибиторы циклинзависимых киназ 2А (СОКМ2Л) и 2В (СОКМ2В) [45; 22; 85; 159]. Они кодируют неродственные белки р16INK4a (р16) и p14ARF (р14), являющиеся значимыми супрессорами опухолевого роста.

Протеин р16 контролирует прохождение G1-S фазы клеточного цикла. В ответ на онкогенные стимулы белок ингибирует активность циклин-зависимых

киназ 4 и 6 (CDK4/6), способствуя остановке клеточного цикла. Данный механизм ограничивает рост новообразований на ранней стадии [46; 97; 146]. При развитии злокачественных заболеваний сигнальная ось p16-CDK4/6-Rb претерпевает изменения. Наиболее частым нарушением при этом является инактивация р16. В то же время дисфункция других компонентов указанного сигнального пути, а именно ЯЬ, способствует накоплению в клетках белка р16 [155]. Высокая его экспрессия имеет неблагоприятное прогностическое значение при некоторых злокачественных новообразованиях [97; 155].

Белок р14 является участником сигнального пути р14-НОМ2-р53. В ответ на онкогенные стимулы р14 ингибирует функции онкобелка НОМ2, активирует опухолевый супрессор р53, который индуцирует остановку клеточного цикла или апоптоз. Избыточное накопление белка р14 в клетках ассоциировано с плохим прогнозом при некоторых заболеваниях и, по мнению ряда авторов, может служить маркером потери функционального р53 [69; 105]. В отдельных исследованиях предположено, что протеин р14 помимо опухоль-супрессирующей функции обладает проонкогенными свойствами [70; 133; 152].

Активность белков р16 и р14 напрямую или косвенно ассоциировано с функциональным потенциалом ключевого опухолевого супрессора р53. В некоторых работах показано, что высокое количество р53-позитивных опухолевых клеток при лимфопролиферативных заболеваниях связано с определенными мутациями гена ТР53 и является предиктором неблагоприятного прогноза у пациентов, получавших R-CHOP [116; 131]. Однако имеются противоположные данные, согласно которым исследователи не подтвердили полученные результаты. Более того, авторы предполагают, что только мутационный статус ТР53 является независимым предиктором рефрактерности к терапии и развития раннего рецидива ДВКЛ [54; 115; 116].

По данным литературы, делеции генов СОКШЛ и/или СОКЫ2В, локализованных в регионе 9р21, относят к факторам неблагоприятного прогноза течения заболевания [64; 80; 135]. Однако результаты оценки значения данных аберраций не столь однозначны [99; 100]. Исследования, посвященные анализу

содержания белковых продуктов (р16 и р14) в опухолевых клетках с учетом характера течения заболевания, немногочисленны и, в основном, представлены для других, менее агрессивных лимфопролиферативных неоплазий [60; 94; 127]. Вопрос о прогностической роли протеина р53 также не до конца изучен и продолжает активно обсуждаться. Таким образом, актуальность исследования прогностической значимости нарушений генов локуса 9р21 и белковых продуктов, выступающих в качестве маркеров биологических путей апоптоза и клеточного цикла, при агрессивных лимфомах, в частности ДВКЛ, не вызывает сомнений.

Степень разработанности темы

На сегодняшний день сведения о прогностическом значении делеции хромосомного региона 9р21 и локализованных в нем генов СОКЫ2А и/или СБКШБ при ДВКЛ противоречивы [64; 80; 99; 100; 135]. Результаты изучения уровня белковых продуктов р16 и р14 в опухолевых клетках при данной нозологии немногочисленны [74; 93; 127]. Отмечено, что данных исследований недостаточно ввиду неоднородности выборок и различных методов оценки.

Цель исследования

Определить значимость аберраций генов СБКША, СБКШБ хромосомного региона 9р21 и экспрессии белковых продуктов р16ШК4а, p14ARF для прогнозирования характера течения ДВКЛ.

Задачи исследования

1. Определить наличие делеций СБКША и СБКШБ хромосомного региона 9р21 и их связь с биологическими характеристиками опухоли и клинико -лабораторными данными больных ДВКЛ.

2. Проанализировать прогностическую значимость аберраций локуса

3. Определить содержание р16-, р14-позитивных опухолевых клеток, их связь с биологическими проявлениями неоплазии и клинико-лабораторными характеристиками больных, а также их ассоциацию, наряду с уровнем р53-положительных кариоцитов, с прогнозом ДВКЛ.

4. Выявить дополнительные независимые молекулярно-генетические и иммуногистохимические прогностические маркеры неблагоприятного течения ДВКЛ.

Научная новизна исследования

Впервые обнаружено, что сочетанные аберрации генов СБКШБ и ТР53 ассоциированы со снижением общей выживаемости больных ДВКЛ.

Впервые показано, что высокое число р16-позитивных кариоцитов связано с наличием аберраций ТР53, полисомиями по хромосоме 9, отсутствием делеций СЭКША и реаранжировок БСЬб при ДВКЛ.

Впервые установлено, что количество р14-позитивных опухолевых клеток > 72% связано со снижением общей выживаемости пациентов с ДВКЛ.

Впервые рассчитаны и предложены к применению индексы долей р16/р14-и р14/р53-позитивных опухолевых клеток (ИДр16/р14 и ИДр14/р53) в качестве дополнительных молекулярных критериев оценки неблагоприятного течения ДВКЛ.

Впервые показана связь ИДр16/р14 и ИДр14/р53 с наличием патогенных вариантов ТР53.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные способствуют расширению представления о генетических, иммуногистохимических и биологических особенностях развития

ДВКЛ, а также персонифицированию подходов к лечению, поскольку уже на этапе диагностики позволяют предопределять прогноз заболевания.

С учетом полученных результатов целесообразно включить в стандартную диагностическую панель определение делеций локуса 9р21 и/или генов СОКЫ2Л, СОКЫ2Б, анализ доли опухолевых клеток, экспрессирующих р14 и р16 в качестве дополнительных к МПИ маркеров прогноза течения заболевания. Утрата 9р21 показана независимым фактором высокого риска прогрессии ДВКЛ. Количество р14-позитивных кариоцитов > 72% установлено самостоятельным морфологическим предиктором неблагоприятного исхода заболевания. Наличие сочетанных аберраций генов СБКШБ и ТР53 в биопсийном образце ассоциировано с высоким риском прогрессии и летального исхода неоплазии. Высокие ИДр16/р14- и ИДр14/р53-положительных клеток могут быть использованы для скрининга патогенных вариантов гена ТР53, в случаях, когда невозможно оценить его мутационный статус.

Результаты исследования могут быть использованы в гематологических и патологоанатомических отделениях, патоморфологических лабораториях, бюро судебно-медицинских экспертиз, а также в образовательном процессе на медицинских и биологических факультетах высших учебных заведений.

Методология и методы диссертационного исследования

При выполнении работы использовались: ретроспективный, статистический анализ, лабораторные методы. Объект исследования - пациенты с впервые установленной ДВКЛ, получавшие терапию 1 линии по схеме Я-СНОР. Изучаемые явления - генетические аберрации в локусах 9р21, 17р13, содержание р16-, р14-, р53-положительных опухолевых клеток.

Положения, выносимые на защиту

Делеция хромосомного региона 9р21 ассоциирована со снижением беспрогрессивной выживаемости больных ДВКЛ; сочетанные аберрации генов СОКЫ2Б и ТР53 - со снижением общей выживаемости.

Повышение количества р16-положительных опухолевых клеток связано с такими биологическими особенностями ДВКЛ, как наличие аберраций ТР53, полисомии по хромосоме 9, отсутствие реаранжировок БСЬб и делеций СОКЫ2А.

Содержание р1 4-позитивных кариоцитов > 72% ассоциировано со снижением общей выживаемости больных ДВКЛ.

Высокие ИДр16/р14 и ИДр14/р53 (> 36% и > 49% соответственно) могут быть использованы в качестве независимых дополнительных прогностических маркеров неблагоприятного течения ДВКЛ.

Степень достоверности и апробация работы

Диссертация основана на большом клинико-лабораторном материале (103 пациента, более 800 исследований). Степень достоверности результатов проведенной научной работы подтверждается использованием поверенного лабораторного оборудования, статистических программ для обработки качественных и количественных данных, соответствующих цели и задачам исследования, а также использованием современных высокочувствительных методик.

Основные положения научной работы представлены на научно-практической конференции «Парадигмы лекарственной терапии у онкологических больных» (г. Москва, 2022 г.), Х1-Х11 научно-практических конференциях «Актуальные вопросы диагностики и лечения онкогематологических заболеваний» (г. Ярославль, 2022 г., 2023 г.), II-IV научно-практических конференциях молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы трансфузиологии и онкогематологии» (г. Киров, 2022 г., 2023 г., 2024 г.), XI Международной научно-практической конференции «Молекулярная диагностика 2023» (г. Москва, 2023 г.), VIII Всероссийской научно-практической

конференции с международным участием «Генетика опухолей кроветворной системы - от диагностики к терапии» (г. Санкт-Петербург, 2025 г.).

Соответствие содержания паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 3.1.28 - Гематология и переливание крови. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности 3.1.28 -Гематология и переливание крови, а именно п. 3, 4.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования использованы при подготовке методических рекомендаций «Молекулярно-генетические и цитогенетические прогностические маркеры В-клеточных лимфом» МР 11.10-24 (утв. ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России 03.12.2024). Разработанные методы внедрены в практику лаборатории патоморфологии, клинико-диагностического, а также взрослого отделений гематологии и химиотерапии Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России), патологоанатомического отделения государственного бюджетного учреждения здравоохранения Ярославской области «Областной клинической больницы».

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для публикации результатов диссертационных исследований. По результатам работы получены 2 патента Российской Федерации

(Приложение А Патент №2785907 от 29.06.2022; Приложение Б Патент №2814849 от 07.06.2023).

Личный вклад автора

Автор принимала личное участие в разработке дизайна, цели и задач диссертационного исследования. Самостоятельно выполняла молекулярно-цитогенетические исследования биопсийного материала, часть морфометрических анализов, касающихся оценки содержания р14-положительных опухолевых клеток, статистическую обработку данных, обобщение полученных результатов исследования и написание научной работы.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 169 источников, из которых 20 - отечественных авторов, 149 - зарубежных. Работа иллюстрирована 25 рисунками и 21 таблицей.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Этиология и патогенез диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) является наиболее распространенным злокачественным лимфопролиферативным новообразованием [151]. Несмотря на то, что ДВКЛ выделена в отдельную нозологическую группу при отсутствии критериев, определяющих специфические формы В-крупноклеточной лимфомы, заболевание характеризуется вариабельностью клинических, морфологических, иммунофенотипических, генетических особенностей, а отдельные случаи различаются ответом на терапию и долгосрочным прогнозом [151].

Субстратом опухоли являются лимфоидные В-клетки с ядрами средних и крупных размеров, в два и более раз превышающими размер ядра малого лимфоцита, округлой и/или неправильной формы, с признаками атипии и полиморфизма, светлым мелкодисперстным хроматином, наличием нечетко выраженных нуклеол, умеренно-широким ободком светлой цитоплазмы. В большинстве случаев субстрат опухоли имеет диффузный характер распределения. В редких случаях встречаются варианты очаговой или дискретной локализации на фоне В-лимфоцитов или Т-клеточного микроокружения [7; 165]. Иммунофенотип ДВКЛ характеризуется пан-В-клеточными антигенами (CD19, CD20, CD22, CD79a, РАХ5), общим лейкоцитарным антигеном (CD45) и отсутствием Т-клеточных маркеров (CD2, CD3, CD4, CD8 и других) [1; 7].

На долю ДВКЛ приходится 25-35% взрослых неходжкинских лимфом в развитых странах и более 35% - в развивающихся [165]. Частота встречаемости заболевания в России составляет 4-5 случаев на 100 тыс. человек в год, при этом ежегодно регистрируется около 2500 новых [3; 7]. Доказано, что ДВКЛ выявляется преимущественно у пожилых пациентов (медиана - Ме составляет примерно 60 лет), вероятность развития неоплазии с возрастом увеличивается и в

1,5 раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин [1; 144]. Однако патологический процесс может развиться и у молодых людей.

Этиология ДВКЛ на сегодняшний день остается до конца неизученной. Установлено, что заболевание может возникать как de novo (первично), так и при трансформации из менее агрессивных, индолентных лимфом (вторично), таких как хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов, фолликулярная лимфома, лимфома маргинальной зоны [7; 29; 67; 165]. Факторами риска развития неопластического процесса являются наследственная предрасположенность, различные аутоиммунные заболевания, вредные профессиональные условия труда, а также повышенная масса тела [62; 150]. По мнению ряда авторов, значимыми причинами возникновения ДВКЛ могут быть иммунодефицитные состояния, лекарственная иммуносупрессия при трансплантации [2; 32; 38; 165]. Инфицирование вирусами Эпштейна-Барр, гепатита С, герпеса 8 типа также может быть ассоциировано с развитием патологии [2; 7; 18; 32; 38].

В основе патогенеза ДВКЛ лежит многоэтапный процесс накопления множественных генетических нарушений. Они изменяют структуру и/или характер экспрессии протоонкогенов (MYC, BCL2, BCL6 и др.) и генов-супрессоров опухоли (ТР53, CDKN2A, АТМ и др.), а также способствуют дизрегуляции ключевых сигнальных путей (JAK2/STAT3, AKT/mTOR, EZH2, NF-kB и др.). Все это приводит к нарушению механизмов апоптоза и пролиферации лимфоидных элементов с ошибками их дифференцировки. Происходит постепенная трансформация нормальных лимфоидных клеток в опухолевые [11; 132].

1.2 Клинико-лабораторные факторы прогноза диффузной B-клеточной

крупноклеточной лимфомы

В настоящее время простым и воспроизводимым инструментом оценки индивидуального риска раннего прогрессирования ДВКЛ считается МПИ и его

модификации [28]. Данная шкала учитывает факторы, независимо влияющие на выживаемость больных:

- возраст старше 60 лет,

- повышение концентрации лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови,

- соматический статус > 2 по шкале оценки тяжести состояния пациента ECOG (The Eastern Cooperative Oncology Group - Восточная кооперативная онкологическая группа),

- распространенные (III-IV) стадии заболевания по классификации Ann Arbor,

- наличие более одной экстранодальной зоны поражения.

По сумме баллов, которые начисляются по одному за каждый фактор, выделяют 4 прогностические группы (Таблица 1), имеющие значимые различия по частоте достижения полных ремиссий и пятилетней ОВ: низкого (0-1 балл), промежуточного низкого (2 балла), промежуточного высокого (3 балла) и высокого риска (4 и 5 баллов). Пятилетняя ОВ колеблется от 25% до 73% в группах высокого и низкого риска соответственно [28].

Таблица 1 - Группы риска пациентов согласно международному прогностическому индексу

Группа риска Неблагоприятные факторы прогноза (количество баллов) Полная ремиссия, % Пятилетняя ОВ, %

Низкий 0-1 87 73

Промежуточный низкий 2 67 51

Промежуточный высокий 3 55 43

Высокий 4 и более 44 25

Несмотря на то, что модель опубликована в 1993 году, она до сих пор остается наиболее широко распространенным способом стратификации на группы риска пациентов с впервые диагностированной ДВКЛ [134; 145]. По мнению ряда авторов, ее использование на практике не всегда точно позволяет оценить

индивидуальный риск неудач терапии, поскольку МПИ в основном базируется на клинических характеристиках, не учитывая биологические особенности опухоли [6]. В связи с этим необходим поиск новых дополнительных к МПИ иммунофенотипических, генетических и молекулярно-биологических маркеров, ассоциированных с течением заболевания. Выявление пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода на этапе диагностики необходимо для своевременной корректировки тактики и вида лечения [136].

Опубликованы исследования, посвященные значению различных клинико-лабораторных параметров у больных ДВКЛ. В научной литературе представлены данные о том, что низкий показатель индекса доли лимфоцитов к моноцитам (нейтрофилам) в сыворотке крови пациентов может косвенно отражать нарушение отношения фракций иммунных клеток, что связано с неблагоприятным прогнозом течения заболевания [122; 137]. Показано, что низкие уровни 25-гидроксивитамина Э [25(ОЩО] ассоциированы с неудовлетворительными результатами ответа на лечение неоплазии [163; 164]. Установлена корреляция между повышением концентрации сывороточного Р2-микроглобулина, а также интерлейкина-6 (П-6) и II-10 и снижением показателей выживаемости при ДВКЛ [61; 104; 122; 138]. Имеются сведения о том, что больные, достигшие 24-месячной бессобытийной выживаемости (БСВ), имеют последующую ОВ, эквивалентную общей популяции здоровых лиц соответствующего возраста и пола [72].

1.3 Морфологические и иммуногистохимические предикторы течения диффузной

В-клеточной крупноклеточной лимфомы

Различают центробластный, иммунобластный и анапластический морфологические варианты ДВКЛ. Центробластный вариант является наиболее распространенным, на его долю приходится около 80% случаев заболевания. Субстрат опухоли при этом представлен лимфоидными элементами среднего и крупного размера, чаще с овальной или округлой формами ядер и

мелкодисперсной структурой хроматина. Клетки имеют 2-4 ядрышка, локализованные ближе к ядерной мембране, а также скудную базофильную цитоплазму. Иммунобластный вариант встречается значительно реже (10%) и характеризуется крупными и средними по размеру округлыми и овальными ядрами, дисперсным хроматином, с одним, центрально расположенным, крупным эозинофильным ядрышком, широкой светло-базофильной цитоплазмой. Анапластический - составляет примерно 3%, представлен крупными по размеру лимфоидными элементами, с эксцентрично расположенными, плеоморфными (угловатыми, многодольчатыми или анаплазированными) ядрами. Единичные опухолевые клетки имеют схожую морфологию с клетками Ходжкина и/или Березовского-Рид-Штернберга. Рядом авторов установлено, что иммунобластная и анапластическая морфология опухолевых клеток связана с неблагоприятным течением болезни по сравнению с центробластным вариантом [26; 91]. По данным H. Horh с соавт., важной патогенетической особенностью иммунобластной морфологии является транслокация с вовлечением локусов генов MYC и IGH [63]. Согласно результатам M. Li и соавт., в опухолевых образцах пациентов с анапластической ДВКЛ часто обнаруживаются мутации гена ТР53 [26].

С учетом профиля генной экспрессии (Gene Expression Profile, GEP) определена молекулярная гетерогенность ДВКЛ и идентифицированы подтипы заболевания с паттернами экспрессии генов, указывающими на разные стадии дифференцировки B-клеток. Первый подтип включает случаи с GEP, напоминающим таковой у В-клеток зародышевого центра (Germinal Center B-like subtype, GCB), он составляет примерно 50% всех ДВКЛ (Рисунок 1). Для второго подтипа характерна экспрессия генов, которые индуцируются во время активации В-клеток периферической крови (activated B-cell like subtype, АВС). К нему относят примерно 30% случаев заболевания, а его развитие происходит из В-клеток, прошедших этапы иммуноактивации и предрасположенных к дальнейшей дифференцировке [34]. Остальные варианты, не подходящие к подтипам GCB или АВС, определены как «неклассифицированные», они составляют около 20% [66; 158].

Рисунок 1 - Схематическое изображение путей созревания и дифференцировки клеток, а также биологические характеристики GCB- и АВС-подтипов диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, происходящих из разных компартментов зародышевого центра [106]

Молекулярная классификация лимфомы признана золотым стандартом и предоставляет ценную прогностическую информацию. Показано, что пациенты с терминальным вариантом ДВКЛ имеют значительно более высокие показатели ОВ и БПВ, чем больные с АВС-подтипом [66; 148]. К сожалению, на сегодняшний день в рутинной онкогематологической практике исследование ОБР крайне затруднительно из-за дороговизны и сложности метода.

В качестве альтернативного способа определения молекулярного подтипа ДВКЛ используется иммуногистохимическое (ИГХ) окрашивание ткани опухоли. Предложены более 9 ИГХ алгоритмов (Рисунок 2), из которых алгоритм С. Р. Наш -один из первых и наиболее широко применяемых для классификации на ОСВ и АВС/поп-ОСВ подтипы заболевания [59]. В него включены антитела к протеинам СЭЮ, ВСЬ6 и МиМ1. Тест считается позитивным при выявлении этих антигенов

на > 30% опухолевых клеток. В последнее десятилетие рядом авторов данная схема была усовершенствована благодаря внедрению других маркеров.

Рисунок 2 - Иммуногистохимические алгоритмы, используемые для определения

подтипа лимфомы

В 2009 году W. Choi и его коллеги добавили к алгоритму антитела к GCET1 (высокоспецифичен для GCB-подтипа) и FOXP1 (ассоциирован с non-GCB подтипом) [27]. Чуть позже C. Visco и соавт. разработали модель, основанную на использовании маркеров CD10, BCL6 и FOXP1, а Y. Natkunam и соавт. предложили выделять подтипы ДВКЛ на основании экспрессии белка LMO2: > 30% - GCB, < 30% - non-GCB [56; 121; 156].

Существующие на сегодняшний день иммунофенотипические алгоритмы надежны для выявления молекулярных подтипов заболевания, доступны, практичны и применимы для оценки прогноза течения ДВКЛ. Тем не менее, на основании многочисленных исследований установлено, что «суррогатный» ИГХ

метод уступает молекулярно-генетическим способам (GEP), поскольку не позволяет точно определить подтип заболевания [79; 154]. В связи с этим в настоящее время продолжается поиск дополнительных доступных молекулярно-биологических предикторов течения неоплазии.

В источниках литературы представлено множество ИГХ маркеров, так или иначе связанных с прогнозом ДВКЛ [5; 12; 37; 39; 40; 118]. Одним из таких факторов является маркер Т-клеточной дифференцировки CD5. Наличие иммунореактивности этого белка на опухолевых клетках встречается в 5-10% случаев, отражает аберрантность фенотипа и ассоциировано с молекулярным подтипом АВС / non-GCB, агрессивным течением заболевания, частыми рецидивами со стороны ЦНС и низкой выживаемостью пациентов [39; 166]. Показано, что трансмембранный гликопротеин CD43, экспрессирующийся примерно в 25-30% случаев ДВКЛ, считается независимым прогностическим фактором, коррелирующим со снижением показателей выживаемости пациентов [39; 40].

Белок BCL2 является центральным регулятором митохондриального пути апоптоза. Повышенная его продукция обусловлена как хромосомными транслокациями/амплификациями с вовлечением локуса гена BCL2, так и другими изменениями онкогенных путей через транскрипционные или посттранскрипционные механизмы взаимодействия [37; 140]. По данным разных авторов, встречаемость «В^2-положительных» случаев ДВКЛ варьирует в диапазоне от 24% до 80%. Прогностическая значимость маркера неоднозначна, поскольку в исследованиях использованы различные методы оценки и критерии его позитивности [37; 115; 140].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сарпова Мария Вадимовна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бабичева, Л. Г. Гетерогенная диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома: правильный диагноз как залог успешной терапии / Л. Г. Бабичева, И. В. Поддубная // Современная Онкология. - 2023. - № 25 (2). -С.168-177.

2. Гематология: национально руководство / под ред. Рукавицына О. А. -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 784 с. - ISBN 978-5-9704-5270-7

3. Давыдов, М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / М. И. Давыдов, Е. М. Аксель // М. : Издательская группа РОНЦ. - 2014. - С. 226.

4. Демикова, Н.С. Показания к полногеномному секвенированию у больных с подозрением на наследственные редкие заболевания : учебное пособие / Н.С. Демикова, Е.Е Баранова. - М. : ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, 2022. - 102 с.

5. Значение экспрессии рАКТ1 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме / Е. В. Ванеева, В. А. Росин, Д.А. Дьяконов [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2021. - № 3. - С. 6-13.

6. Клинико-гематологические показатели прогноза ответа на терапию первой линии у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой / С. В. Самарина, Е. Л. Назарова, Н. В. Минаева [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2019. - Т. 12, № 1. - С. 68-72.

7. Клинические рекомендации «Агрессивные нефолликулярные лимфомы -диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройкой генов c-MYC и BCL2/BCL6, первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, медиастинальная лимфома серой зоны, лимфома Беркитта, плазмобластная лимфома» / Е. Н. Паровичникова, И. В. Поддубная, А. Д. Каприн, С. Р. Варфоломеева // 2024. - 167 с.

8. Копнин, Б. П. Современные представления о механизмах злокачественного роста: сходства и различия солидных опухолей и лейкозов / Б. П. Копнин // Клиническая онкогематология. - 2012. - Т. 5, № 3. - С. 165-185.

9. Майборода, А. А. Гены и белки онкогенеза // СМЖ. - 2013. -Т. 117, №2. - С. 132-138.

10. Многоликий р53: разнообразие форм, функций, опухольсупрессирующих и онкогенных активностей / Б. П. Копнин, П. Б. Копнин, Н. В. Хромова, Л. С. Агапова // Клиническая онкогематология. - 2008. - Т.1, №1.

11. Никитин, Е. А. VIII Российский онкологический конгресс. Патогенез зрелоклеточных лимфатических опухолей. / Е. А. Никитин // Материалы конгрессов и конференций - СПб, М. - 2004. - С.104.

12. Оценка прогностического значения экспрессии рБТАТ3 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме на российской выборке пациентов / Е. В. Ванеева, В. А. Росин, Д.А. Дьяконов [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2019. - Т. 39, № 5. - С. 125-133.

13. Петрова, В. А. ВИЧ-ассоциированные лимфомы / Научный форум: Медицина, биология и химия: сб. ст. по материалам XV междунар. науч.-практ. конф. // М. : МЦНО. - 2018. - № 7. - С.47-52.

14. Роль экспрессии генов с-МУС, БСЬ2 и БСЬ6 в патогенезе диффузной В-крупноклеточной лимфомы / А.Е. Мисюрина, В.А. Мисюрин, Е.А. Барях [и др.] // Клин. онкогематол. - 2014. - Т. 7, № 4. - С. 512-521.

15. Саркисов, Д. С. Микроскопическая техника. Руководство для врачей и лаборантов. / Д. С. Саркисов, Ю. Л. Перов // М. : Медицина. - 1996. - С.543.

16. Способ морфометрического прогнозирования течения диффузной В-крупноклеточной лимфомы по индексу доли р16ШК4А- и р14АКР-позитивных опухолевых клеток в лимфатических узлах / М.В. Сарпова, Д.А. Дьяконов, А.Н. Турубанова, Е.В. Ванеева, В.А. Росин // Пат. № 2814849; опубл. 07.08.2023 г.

17. Способ морфометрического прогнозирования течения диффузной В-крупноклеточной лимфомы по содержанию р!4АКР-позитивных опухолевых

клеток в лимфатических узлах / М.В. Сарпова, Д.А. Дьяконов, Е.В. Ванеева, В.А. Росин, С.В. Самарина // Пат. № 2785907; опубл. 29.06.2022 г.

18. Сторожаков, Г. И. Клинические особенности диффузной В-крупноклеточной лимфомы у больных, инфицированных вирусами гепатита В и С / Г. И. Сторожаков, В. А. Хайленко, В. М. Шерстнев // Онкогематология. - 2010. -№1. - С.49-56.

19. Шолохова, Е. Н. Иммунофенотипические особенности редких вариантов диффузной В-крупноклеточной лимфомы / Е.Н. Шолохова, П.А. Зейналова, Е.А. Османов // Вестник ФГБНУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина. - 2012. - № 25. - С. 20-14.

20. Экспрессия белков MYC и BCL2 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой / А.Е. Мисюрина, А.М. Ковригина, Е.А. Барях [и др.] // Клин.онкогематол. - 2015. - Т. 8, № 1. - С. 44-53.

21. 9p21 deletion in primary cutaneous large B-cell lymphoma, leg type, may escape detection by standard FISH assays / T. Wiesner, A.C. Obenauf, J.B. Geigl [et al.] // J Invest Dermatol. - 2009. - Vol. 129, № 1. - P. 238-240.

22. 9p21.3 Microdeletion involving CDKN2A/2B in a young patient with multiple primary cancers and review of the literature / M.R. Jensen, U. Stoltze, T.V.O. Hansen [et al.] // Cold Spring Harb Mol Case Stud. - 2022. - Vol. 8, № 4. - P. a006164.

23. Aggressive B-cell Lymphoma with MYC/TP53 Dual Alterations Displays Distinct Clinicopathobiological Features and Response to Novel Targeted Agents / M. Deng, Z. Y. Xu-Monette, L. V. Pham [et al.] // Mol Cancer Res. - 2021. - Vol. 19, № 2. - P. 249-260.

24. Aggressive morphologic variants of mantle cell lymphoma characterized with high genomic instability showing frequent chromothripsis, CDKN2A/B loss, and TP53 mutations: A multi-institutional study / L. Streich, M. Sukhanova, X. Lu [et al.] // Genes Chromosomes Cancer. - 2020. - Vol. 59, № 8. - P. 484-494.

25. Altered p53/p16 expression is linked to urothelial carcinoma progression but largely unrelated to prognosis in muscle-invasive tumors / S. Schallenberg, H. Plage, S. Hofbauer [et al.] // Acta Oncol. - 2023. - Vol. 62, № 12. - Р. 1880-1889.

26. Anaplastic Variant of Diffuse Large B-cell Lymphoma Displays Intricate Genetic Alterations and Distinct Biological Features / M. Li, Y. Liu, Y. Wang [et al.] // Am J Surg Pathology. - 2017. - Vol.41, №10. - P.1322-1332.

27. A new immunostain algorithm classifies diffuse large B-cell lymphoma into molecular subtypes with high accuracy / W. W. Choi, D. D. Weisenburger, T. C. Greiner [et al.] // Clin Cancer Res. - 2009. - Vol.15. - P. 5494-5502.

28. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma / M. A. Shipp, D. P. Harrington, J. R. Anderson [et al.] // N Engl J Med. - 1993. - Vol. 329, № 14. - P. 987-94.

29. A probabilistic classification tool for genetic subtypes of diffuse large B-cell lymphoma with therapeutic implications / G.W. Wright, D.W. Huang, J.D. Phelan [et al.] // Cancer Cell. - 2020. - Vol. 37, № 4. - P. 551-568.e14.

30. ARF and p53 coordinate tumor suppression of an oncogenic IFN-ß-STAT1-ISG15 signaling axis / J.T. Forys, C.E. Kuzmicki, A.J. Saporita [et al.] // Cell Rep. - 2014. - Vol. 7, № 2. - P. 514-526.

31. Association of the independent polymorphisms in CDKN2A with susceptibility of acute lymphoblastic leukemia / X. Zhou, F. Liao, J. Zhang [et al.] // Biosci Rep. - 2018. - Vol. 38, № 3. - P. BSR20180331.

32. A Systematic Review on Predisposition to Lymphoid (B and T cell) Neoplasias in Patients with Primary Immunodeficiencies and Immune Dysregulatory Disorders (Inborn Errors of Immunity) / I. B. Riaz, W. Faridi, M. M. Patnaik [et al.] // Front Immunol. - 2019. - Vol.10. - P. 777.

33. A variant at 9p21.3 functionally implicates CDKN2B in paediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia aetiology / E. A. Hungate, S. R. Vora, E. R. Gamazon [et al.] // Nat Commun. - 2016. - Vol. 7. - P. 10635.

34. Basso, K. Germinal centres and B cell lymphomagenesis/ K. Basso, R. Dalla-Favera // Nat Rev Immunol. - 2015. -Vol. 15. - P. 172-184.

35. B-cell lymphomas with MYC/8q24 rearrangements and IGH/BCL2/t(14;18)(q32;q21): an aggressive disease with heterogeneous histology,

germinal center B-cell immunophenotype and poor outcome / S. Li, P. Lin, L. E. Fayad [et al.] // Modern Pathology. - 2012. - Vol. 25. - P. 145-156.

36. B-cell receptor signaling and genetic lesions in TP53 and CDKN2A/CDKN2B cooperate in Richter transformation / S. Chakraborty, C. Martines, F. Porro [et al.] // Blood. - 2021. - Vol. 138, № 12. - P.1053-1066.

37. BCL2 expression in DLBCL: reappraisal of immunohistochemistry with new criteria for therapeutic biomarker evaluation / N. Tsuyama, S. Sakata, S. Baba [et al.] // Blood. - 2017. - Vol. 130, № 4. - P. 489-500.

38. Carvalho, P. S. Clinical and Molecular Properties of Human Immunodeficiency Virus-Related Diffuse Large B-Cell Lymphoma / P. S. de Carvalho, F. E. Leal, M. A. Soares // Front. Oncol. - 2021. - Vol.11. - P. 675353.

39. CD5 and CD43 Expression are Associate with Poor Prognosis in DLBCL Patients / H. Huang, Z. Li, C. Huang [et al.] // Open Med (Wars). - 2018. - Vol. 13. - P. 605-609.

40. CD43 expression in diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified: CD43 is a marker of adverse prognosis / X. B. Ma, Y. Zheng, H. P. Yuan [et al.] // Hum Pathol. - 2015. - Vol. 46, № 4. - P. 593-599.

41. CDKN2A-CDKN2B deletion defines an aggressive subset of cutaneous T-cell lymphoma / E. Laharanne, E. Chevret, Y. Idrissi [et al.] // Modern Pathology. -2010. - Vol. 23, № 4. - P. 547-558.

42. CDKN2A deletion is a frequent event associated with poor outcome in patients with peripheral T-cell lymphoma not otherwise specified (PTCL-NOS) / F. Maura, A. Dodero, C. Carniti [et al.] // Haematologica. - 2021. - Vol. 106, № 11. - P. 2918-2926.

43. CDKN2A deletions are associated with poor outcomes in 101 adults with T-cell acute lymphoblastic leukemia / H. P. Wang, Y. L. Zhou, X. Huang [et al.] // Am J Hematol. - 2021. - Vol. 96, № 3. - P. 312-319.

44. CDKN2A Deletions Define an Unfavorable Subgroup within the MYD88/CD79B (MCD) Subtype of Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) and

Are Mutually Exclusive with TP53 mutations / A. J. Olszewski, R. Sharaf, C. Marcus [et al.] // Blood. - 2021. - Vol. 138 (Supplement 1). - P. 2392.

45. CDKN2B downregulation and other genetic characteristics in T-acute lymphoblastic leukemia / W. Jang, J. Park, A. Kwon [et al.] // Exp Mol Med. -2019. -Vol. 51, № 1. - P. 1-15.

46. Cell Cycle Dysregulation in Mantle Cell Lymphoma: Genomics and Therapy / K. Wang, X. Huang, M. Di Liberto [et al.] // Hematol Oncol Clin North Am. - 2020. - Vol. 34, № 5. - P. 809-823.

47. Cilluffo, D. P14ARF: The Absence that Makes the Difference / D. Cilluffo, V. Barra, A. Di Leonardo // Genes (Basel). - 2020. - Vol. 11, № 7. - P. 824.

48. Circulating Tumor DNA Measurements as Early Outcome Predictors in Diffuse Large B-Cell Lymphoma / D. M. Kurtz, F. Scherer, M. C. Jin [et al.] // JCO. -2018. - Vol. 36. - P. 2845-2853.

49. Clinical features, tumor biology, and prognosis associated with MYC rearrangement and Myc overexpression in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with rituximab-CHOP / Z. Y. Xu-Monette, B. S. Dabaja, X. Wang [et al.] // Mod Pathol. - 2015. - Vol. 28, № 12. - P. 1555-1573.

50. Clinical implications of circulating tumor DNA in predicting the outcome of diffuse large B cell lymphoma patients receiving first-line therapy / M. Li, L. Mi, C. Wang [et al.] // BMC Med. - 2022. - Vol. 20, № 1. - P. 369.

51. Clinicopathological analysis of diffuse large B-cell lymphoma using molecular biomarkers: a retrospective analysis from 7 Hungarian centers / A. Baliko, Z. Szakacs, B. Kajtar [et al.] // Front Oncol. - 2023. - Vol. 13. - № 1224733.

52. c-MYC and p53 expression highlight starry-sky pattern as a favourable prognostic feature in R-CHOP-treated diffuse large B-cell lymphoma / A. Bouroumeau, L. Bussot, T. Bonnefoix [et al.] // J Pathol Clin Res. - 2021. - Vol. 7, № 6. - P. 604615.

53. Coiffier, B. Diffuse large B-cell lymphoma: R-CHOP failure - what to do? / B. Coiffier, C. Sarkozy // Hematology. - 2016. - Vol. 1. - P. 366-378.

54. Complex analysis of the TP53 tumor suppressor in mantle cell and diffuse large B-cell lymphomas / L. Zlamalikova, M. Moulis, B. Ravcukova [et al.] // Oncology Reports. - 2017. - Vol. 4. - P. 2535-2542.

55. Comprehensive characterization of driver genes in diffuse large B cell lymphoma / Z. Fan, R. Pei, K. Sha [et al.] // Oncol Lett. - 2020. - Vol. 20, № 1. - P. 382-390.

56. Comprehensive gene expressionprofiling and immunohistochemical studies support application of immunophenotypic algorithm for molecular subtype classification in diffuse large B-cell lymphoma: a report from the International 97 DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study / C. Visco, Y. Li, Z. Y. Xu-Monette [et al.] // Leukemia. - 2012. - Vol.26. - P.2103-2113.

57. Concurrent Expression of MYC and BCL2 in Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated with Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone / N. A. Johnson, G. W. Slack, K. Savage [et al.] // J. Clin. Oncol. -2012. - Vol. 30, № 28. - P. 3452-3459.

58. Concurrent TP53 and CDKN2A Gene Aberrations in Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma Correlate with Chemoresistance and Call for Innovative Upfront Therapy / D. Malarikova, A. Berkova, A. Obr [et al.] // Cancers (Basel). -2020. - Vol. 12, № 8. - P. 2120.

59. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray / C. P. Hans, D. D. Weisenburger, T. C. Greiner [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 103, № 1. - P. 275-282.

60. Correlations between p16 Protein Expression and Genomic Profile in Mantle Cell Lymphoma and Impact on Survival, a Lyma-Genomic Project Conducted on Behalf of the Lysa Group / Y. Bris, D. Canioni, B. Burroni [et al.]. / Blood. - 2018. -№ 132. - P. 2846.

61. Cytokine profiles in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma: IL-6 and IL-10 levels are associated with adverse clinical features and poor outcomes / C. Bao, J. Gu, X. Huang [et al.] // Cytokine. - 2023. - Vol. 169. - P. 156289.

62. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / H. Tilly, U. Vitolo, J. Walewski [et al.] // Annals of Oncology. - 2012. - Vol. 23, № 7. - P.1-6.

63. Diffuse large B-cell lymphomas of immunoblastic type are a major reservoir for MYC-IGH translocations / H. Horn, A. M. Staiger, M. Vohringer [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2015. - Vol. 39, № 1. - P. 61-66.

64. Diffuse large B-cell lymphomas with CDKN2A deletion have a distinct gene expression signature and a poor prognosis under R-CHOP treatment: a GELA study / F. Jardin, J. P. Jais, T. J. Molina [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116, №. 7. - P. 1092-1104.

65. Distinct genetic changes reveal evolutionary history and heterogeneous molecular grade of DLBCL with MYC/BCL2 double-hit / F. Cucco, S. Barrans, C. Sha [et al.] // Leukemia. - 2020. - Vol. 34, № 5. - P. 1329-1341.

66. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified bygene expression profiling / A. A. Alizadeh, M. B. Eisen, R. E. Davis [et al.] // Nature. - 2000.

- Vol. 403. - P. 503-511.

67. DNA Copy Number Changes in Diffuse Large B Cell Lymphomas / L. Cascione, L. Aresu, M. Baudis, F. Bertoni // Front Oncol. - 2020. - Vol. 10. - P. 584095.

68. Dominant role of CDKN2B/p15INK4B of 9p21.3 tumor suppressor hub in inhibition of cell-cycle and glycolysis / Y. Xia, Y. Liu, C. Yang [et al.] // Nat Commun.

- 2021. - Vol. 12, № 1. - P. 2047.

69. Dual Role of the Alternative Reading Frame ARF Protein in Cancer / R. Fontana, M. Ranieri, G. La Mantia [et al.] // Biomolecules. - 2019. - Vol. 9, № 3. - P. 87.

70. Epigenetic Control of Cdkn2a. Arf Protects Tumor-Infiltrating Lymphocytes from Metabolic Exhaustion / B. Koss, B. D. Shields, E. M. Taylor [et al.]. // Cancer Res. - 2020. - Vol.80, № 21. - P. 4707-4719.

71. ERIC recommendations for TP53 mutation analysis in chronic lymphocytic leukemia—2024 update / J. Malcikova, S. Pavlova, P. Baliakas [et al.] // Leukemia. -2024. -Vol. 38. - P. 1455-1468.

72. Event-free survival at 24 months is a robust end point for disease-related outcome in diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy / M. J. Maurer, H. Ghesquières, J. P. Jais [et al.] // J Clin Oncol. - 2014. - Vol. 32, № 10. - P. 1066-1073.

73. Evolutionary history of transformation from chronic lymphocytic leukemia to Richter syndrome / E. M. Parry, I. Leshchiner, R. Guièze [et al.] // Nat Med. - 2023. - Vol. 29, № 1. - P. 158-169.

74. Expression and alteration of p16 in diffuse large B cell lymphoma / E. S. Lee, L. H. Kim, W. A. Abdullah, S. C. Peh // Pathobiology. - 2010. - Vol. 77, № 2. - P. 96-105.

75. Expression profiles of MYC protein and MYC gene rearrangement in lymphomas / K. M. Chisholm, C. D. Bangs, C. E. Bacchi [et al.] // Am J Surg Pathol. -2015. - Vol. 39, № 3. - P. 294-303.

76. Familial melanoma-astrocytoma syndrome: synchronous diffuse astrocytoma and pleomorphic xanthoastrocytoma in a patient with germline CDKN2A/B deletion and a significant family history / A. K. Chan, S. J. Han, W. Choy [et al.] // Clin Neuropathol. - 2017. - Vol. 36. - P. 213-221.

77. Filip, D. The role of MYC in the transformation and aggressiveness of 'indolent' B-cell malignancies / D. Filip, M. Mraz // Leuk Lymphoma. - 2020. - Vol. 61, № 3. - P. 510-524.

78. Gain of chromosome region 18q21 including the MALT1 gene is associated with the activated B-cell-like gene expression subtype and increased BCL2 gene dosage and protein expression in diffuse large B-cell lymphoma / J. Dierlamm, E. M. Murga Penas, S. Bentink [et al.] // Haematologica. - 2008. - Vol. 93, № 5. - P.688-696.

79. Gene expression profiling and not immunophenotypic algorithms predicts prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with

immunochemotherapy / G. Gutierrez-Garcia, T. Cardesa-Salzmann, F. Climent [et al.] // Blood. - 2011. - Vol.117. - P.4836-4843.

80. Genetic and functional drivers of diffuse large B-cell lymphoma / A. Reddy, J. Zhang, N.S. Davis [et al.] // Cell. - 2017. - Vol. 171, № 2. - P. 481-494.e15.

81. Genetic basis of PD-L1 overexpression in diffuse large B-cell lymphomas / K. Georgiou, L. Chen, M. Berglund [et al.] // Blood. - 2016. - Vol. 127. - P. 30263034.

82. Genetic drivers of oncogenic pathways in molecular subgroups of peripheral T-cell lymphoma / T. B. Heavican, A. Bouska, J. Yu [et al.] // Blood. - 2019.

- Vol. 133, № 15. - P. 1664-1676.

83. Genetic profiling of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma determines cell-of-origin-specific clinical impact / D. Ennishi, A. Mottok, S. Ben-Neriah [et al.] // Blood. - 2017. - Vol. 129, № 20. - P. 2760-2770.

84. Genetics and Pathogenesis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma / R. Schmitz, G. W. Wright, D.W. Huang [et al.] // N Engl J Med. - 2018. - Vol. 378, № 15.

- P. 1396-1407.

85. Germline Mutations in the CDKN2B Tumor Suppressor Gene Predispose to Renal Cell Carcinoma / M. Jafri, N. C. Wake, D. B. Ascher [et al.] // Cancer Discov.

- 2015. - Vol. 5, № 7. - P.723-729.

86. Gorczyca, W. Atlas of Differential Diagnosis in Neoplastic Hematopathology / W. Gorczyca, F. Emmons // Genzyme Genetics. New York, NY USA. - 2004. - P.183-195.

87. Hernández Borrero, L. J. Tumor suppressor p53: Biology, signaling pathways, and therapeutic targeting / L. J. Hernández Borrero, W. S. El-Deiry // Biochim Biophys Acta Rev Cancer. - 2021. - Vol. 1876, № 1. - P. 188556.

88. Hypermethylation of p15 gene in diffuse-large B-cell lymphoma: association with less aggressiveness of the disease / M. Krajnovic, M. P. Jovanovic, B. Mihaljevic [et al.] // Clin Transl Sci. - 2014. - Vol. 7, № 5. - P. 384-90.

89. High-dose cytarabine does not overcome the adverse prognostic value of CDKN2A and TP53 deletions in mantle cell lymphoma / M. H. Delfau-Larue, W. Klapper, F. Berger [et al.] // Blood. - 2015. - Vol. 126, № 5. - P. 604-11.

90. Immune Profiling and Quantitative Analysis Decipher the Clinical Role of Immune-Checkpoint Expression in the Tumor Immune Microenvironment of DLBCL / Z. Y. Xu-Monette, M. Xiao, Q. Au [et al.] // Cancer Immunol Res. - 2019. - Vol. 7, № 4. - p. 644-657.

91. Immunoblastic morphology but not the immunohistochemical GCB/non-GCB classifier predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma in the RICOVER-60 trial of the DSHNHL / G. Ott, M. Ziepert, W. Klapper [et al.] // Blood. - 2010. -Vol.116, № 23. - P.4916-4925.

92. Immunohistochemical Double-Hit Score Is a Strong Predictor of Outcome in Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated with Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone / T. M. Green, K. H. Young, C. Visco [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, № 28. - P. 3460-3467.

93. Immunohistochemical investigation of P16, P53 and Ki-67's prognostic values in diffuse large B-Cell lymphomas / M. Baran, O. Canoz, H. Altuntas [et al.] // Bratisl Lek Listy. - 2017. - Vol. 118, № 10. - P. 602-608.

94. Inactivation of the CDKN2A tumor-suppressor gene by deletion or methylation is common at diagnosis in follicular lymphoma and associated with poor clinical outcome / A. Alhejaily, A. G. Day, H. E. Feilotter [et al.] // Clin Cancer Res. -2014. - Vol. 20, № 6. - P. 1676-86.

95. Inactivation of tumor suppressor genes p15(INK4b) and p16(INK4a) in primary cutaneous B cell lymphoma / F. J. Child, J. J. Scarisbrick, E. Calonje [et al.] // J Invest Dermatol. - 2002. - Vol. 118, № 6. - P. 941-948.

96. Increased MYC expression without MYC gene translocation in patients with the diffuse large B-cell-lymphoma subtype of iatrogenic immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders / N. Kabasawa, E. Shiozawa, S. Murai [et al.] // J Clin Exp Hematop. - 2021. - Vol. 61, № 3. - P. 120-125.

97. Inoue, K. Aberrant expression of p16INK4a in human cancers - a new biomarker? / K. Inoue, E. A. Fry. // Cancer Rep Rev. - 2018. - Vol. 2, № 2. - P. 16.

98. Integrated Analysis of TP53 Gene and Pathway Alterations in The Cancer Genome Atlas / L. A. Donehower, T. Soussi, A. Korkut [et al.] // Cell Rep. - 2019. -Vol. 28, № 5. - P. 1370-1384.e5.

99. Integrated DNA/RNA targeted genomic profiling of diffuse large B-cell lymphoma using a clinical assay / A. M. Intlekofer, E. Joffe, C. L. Batlevi [et al.] // Blood cancer journal. - 2018. - Vol. 8. - № 60.

100. Integrating genomic alterations in diffuse large B-cell lymphoma identifies new relevant pathways and potential therapeutic targets Leukemia / K. Karube, A. Enjuanes, I. Dlouhy [et al.] // Leukemia. - 2018. - Vol. 32. - P. 675-684.

101. Integrative Analysis Reveals an Outcome-associated and Targetable Pattern of p53 and Cell Cycle Deregulation in Diffuse Large B-cell Lymphoma / S. Monti, B. Chapuy, K. Takeyama [et al.] // Cancer Cell. - 2012. - Vol. 22, № 3. - P. 359-372.

102. Joerger, A. C. The p53 Pathway: Origins, Inactivation in Cancer, and Emerging Therapeutic Approaches / A. C. Joerger, A. R. Fersht // Annu Rev Biochem. - 2016. - Vol. 85. - P. 375-404.

103. Joerger, A. Structure-function-rescue: the diverse nature of common p53 cancer mutants / A. Joerger, A. Fersht // Oncogene. - 2007. - Vol. 26. - P. 2226-2242.

104. Kang, J. Relevance of prognostic index with ß2-microglobulin for patients with diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era / J. Kang, S. Yoon, C. Suh // Blood Res. - 2017. - Vol. 52, № 4. - P. 276-284.

105. Kung, C. P. It's Getting Complicated-A Fresh Look at p53-MDM2-ARF Triangle in Tumorigenesis and Cancer Therapy / C. P. Kung, J. D. Weber // Front Cell Dev Biol. - 2022. - Vol. 10. - P. 818744.

106. Large B-Cell Lymphomas in the 5th Edition of the WHO-Classification of Haematolymphoid Neoplasms-Updated Classification and New Concepts / K. S. Kurz, M. Ott, S. Kalmbach [et al.] // Cancers (Basel). - 2023. - Vol. 15, № 8. - P. 2285.

107. Leveille, E. Genetic Events Inhibiting Apoptosis in Diffuse Large B Cell Lymphoma / E. Leveille, N. A. Johnson // Cancers. - 2021. - Vol. 13, № 9. - P. 2167.

108. Li, J. Regulatory mechanisms of tumor suppressor P16(INK4A) and their relevance to cancer / J. Li, M. J. Poi, M. D. Tsai // Biochemistry. - 2011. -Vol. 50, № 25. - P. 5566-5582.

109. Low T-cell proportion in the tumor microenvironment is associated with immune escape and poor survival in diffuse large B-cell lymphoma / J. Y. Song, M. Nwangwu, T. F. He [et al.] // Haematologica. - 2023. - Vol. 108, № 8. - P. 2167-2177.

110. Molecular Genetics of Relapsed Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Insight into Mechanisms of Therapy Resistance / M. R. Berendsen, W. B. C. Stevens, M. van den Brand M [et al.] // Cancers. - 2020. - Vol. 12, № 12. - P. 3553.

111. Molecular features encoded in the ctDNA reveal heterogeneity and predict outcome in high-risk aggressive B-cell lymphoma / L. Meriranta, A. Alkodsi, A. Pasanen [et al.] // Blood. - 2022. - Vol. 139, № 12. - P. 1863-1877.

112. Molecular Subtypes and the Role of TP53 in Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Richter Syndrome / I. Negara, C. Tomuleasa, S. Buruiana, D. G. Efremov // Cancers (Basel). - 2024. - Vol. 16, № 12. - P. 2170.

113. Molecular Subtypes of Diffuse Large B-cell Lymphoma are Associated with Distinct Pathogenic Mechanisms and Outcomes / B. Chapuy, C. Stewart, A. J. Dunford [et al.] // Nature medicine. - 2018. - Vol. 24, №. 5. - P. 679-690.

114. Muller, P. A. Mutant p53 in cancer: new functions and therapeutic opportunities / P. A. Muller, K. H. Vousden. // Cancer Cell. - 2014. - Vol. 25, № 3. - P. 304-317.

115. Mutation of TP53, translocation analysis and immunohistochemical expression of MYC, BCL-2 and BCL-6 in patients with DLBCL treated with R-CHOP / P. Peroja, M. Pedersen, T. Mantere [et al.] // Scientific Reports. - 2018. - Vol. 8. - № 14814.

116. Mutational profile and prognostic significance of TP53 in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP: report from an International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study / Z.Y. Xu-Monette, L. Wu, C. Visco [et al.] // Blood. - 2012. - Vol. 120, I. 19. - P. 3986-3996.

117. Mutations or copy number losses of CD58 and TP53 genes in diffuse large B cell lymphoma are independent unfavorable prognostic factors / Y. Cao, T. Zhu, P. Zhang [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 50. - P. 83294-83307.

118. MYC/BCL2 protein co-expression contributes to the inferior survival of activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma and demonstrates high-risk gene expression signatures: a report from The International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study / S. Hu, Z.Y. Xu-Monette, A. Tzankov [et al.] // Blood. -2013. - Vol. 121, № 20. - P. 4021-31.

119. MYC-IG rearrangements are negative predictors of survival in DLBCL patients treated with immunochemotherapy: a GELA/LYSA study / C. Copie-Bergman, P. Cullliere-Dartigues, M. Baia [et al.] // Blood. - 2015. - Vol. 126. - P. 2466-2474.

120. MYC protein expression and genetic alterations have prognostic impact in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy / A. Valera, A. Lopez-Guillermo, T Cardesa-Salzmann [et al.] //Haematologica. - 2013. -Vol. 98, № 10. - P. 1554-1562.

121. Natkunam, Y. The biology of the germinal center / Y. Natkunam // The Education Program of the American Society of Hematology. - 2007. - P. 210-215.

122. New prognosis score including absolute lymphocyte/monocyte ratio, red blood cell distribution width and beta-2 microglobulin in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP: Spanish Lymphoma Group Experience (GELTAMO) / L. Bento, A. Diaz-Lopez, G. Barranco [et al.] // Br J Haematol. - 2020. - Vol. 188, № 6. - P. 888-897.

123. Non-IG::MYC in diffuse large B-cell lymphoma confers variable genomic configurations and MYC transactivation potential / C. Zhang, E. Stelloo, S. Barrans [et al.] // Leukemia. - 2024. - Vol. 38, № 3. - P. 621-629.

124. Ohmoto, A. Histological transformation in malignant lymphoma: a possible role of PET/CT and circulating tumor DNA as noninvasive diagnostic tools / A. Ohmoto, S. Fuji. // ExpertRevHematol. - 2020. - Vol.13, №1. - P.23-30.

125. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study / M. Crump, S. S. Neelapu, U. Farooq [et al.] // Blood. - 2017. - Vol. 130, № 16. - P. 1800-1808.

126. Overexpression of p16INK4a and p14ARF in haematological malignancies / Y. K. Lee, J. Y. Park, H. J. Kang [et al.] // Clin. Lab. Haematol. - 2003. - Vol. 25. - P. 233-237.

127. P14ARF nuclear overexpression in aggressive B-cell lymphomas is a sensor of malfunction of the common tumor suppressor pathways / A. Sánchez-Aguilera, M. Sánchez-Beato, J. F. Garcia [et al.] // Blood. - 2002. - Vol. 99, № 4. - P. 1411-1418.

128. p15Ink4b is a critical tumour suppressor in the absence of p16Ink4a / P. Krimpenfort, A. Ijpenberg, J. Y. Song [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 448. - P. 943946.

129. p16 Immunohistochemical Expression as a Surrogate Assessment of CDKN2A Alteration in Gliomas Leading to Prognostic Significances / L. Geyer, T. Wolf, M. P. Chenard [et al.] // Cancers (Basel). - 2023. - Vol. 15, № 5. - P. 1512.

130. P53 expression correlates with poorer survival and augments the negative prognostic effect of MYC rearrangement, expression or concurrent MYC/BCL2 expression in diffuse large B-cell lymphoma / X. J. Wang, L. J. Medeiros, C. Bueso-Ramos [et al.] // Mod Pathol. - 2017. - Vol. 30. - P. 194-203.

131. P53 Expression Is a Strong Marker of Inferior Survival in De Novo Diffuse Large B-Cell Lymphoma and May Have Enhanced Negative Effect with MYC Coexpression: A Single Institutional Clinicopathologic Study / Y. Xie, M. A. Bulbul, L. Ji [et al.] // American Journal of Clinical Pathology. - 2014. - Vol. 141, № 4. - P. 593604.

132. Pasqualucci, L. Genetics of diffuse large B-cell lymphoma / L. Pasqualucci, R. Dalla-Favera // Blood. - 2018. - Vol. 131, № 21. P. 2307-2319.

133. PKC Dependent p14ARF Phosphorylation on Threonine 8 Drives Cell Proliferation / R. Fontana, D. Guidone, F. Sangermano [et al.] // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8, № 1. - P. 7056.

134. Polatuzumab vedotin in previously untreated diffuse large B-Cell lymphoma / H. Tilly, F. Morschhauser, L. H. Sehn [et al.] // N Engl J Med. -2022. -Vol. 386. - P. 351-63.

135. Prognostic impact of somatic mutations in diffuse large B-cell lymphoma and relationship to cell-of-origin: data from the phase III GOYA study / C. R. Bolen, M. Klanova, M. Trnény [et al.] // Haematologica. - 2020. - Vol. 105, № 12. - P. 22982307.

136. Prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma: a population-based comparison and validation study of multiple models / J. Jelicic, K. Juul-Jensen, Z. Bukumiric [et al.] // Blood Cancer J. - 2023. - Vol. 13, № 1. - P. 157.

137. Prognostic significance of lymphocyte-to-monocyte ratio in diffuse large B-cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis / W. K. Xia, Q. F. Lin, D. Shen [et al.] // FEBS Open Bio. - 2016. - Vol. 6. - P. 558-565.

138. Prognostic significance of serum beta-2 microglobulin in patients with diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era / S. Seo, J. Y. Hong, S. Yoon [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 47. - P. 76934-76943.

139. Quantitative analysis of CDKN2A methylation, mRNA, and p16(INK4a) protein expression in children and adolescents with Burkitt lymphoma: biological and clinical implications / M. C. Robaina, R. S. Faccion, V. O. Arruda [et al.] // Leuk Res. -2015. - Vol. 39, № 2. - P. 248-56.

140. Quantitative analysis of tumor-specific BCL2 expression in DLBCL: refinement of prognostic relevance of BCL2 / J. Roh, H. Cho, D. H. Yoon [et al.] // Sci Rep. - 2020. -Vol. 10, № 1. - P. 10680.

141. Rearrangement of MYC is associated with poor prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the era of rituximab / S. Barrans, S. Crouch, A. Smith [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28, № 20. - P. 3360-3365.

142. Rearrangement of the BCL6 locus at 3q27 is an independent poor prognostic factor in nodal diffuse large B-cell lymphoma / S. L. Barrans, S. J. O'Connor, P. A. Evans [et al.] // Br J Haematol. - 2002. - Vol. 117, № 2. - P. 322-32.

143. Rossi, D. Biology and treatment of Richter syndrome / D. Rossi, V. Spina, G. Gaidano // Blood. - 2018. - Vol. 131, № 25. - P. 2761-2772.

144. Sarkozy, C. Diffuse Large B-cell Lymphoma in the Elderly: A Review of Potential Difficulties / C. Sarkozy, B. Coiffier // Clin Cancer Res. - 2013. - Vol. 19, № 7. - P. 1660-1669.

145. Sehn, L. H. Diffuse large B-cell lymphoma / L. H. Sehn, G. Salles // N Engl J Med. - 2021. - Vol. 384. - P. 842-58.

146. Serra, S. p16 / S. Serra, R, Chetty // Journal of Clinical Pathology. - 2018. - Vol. 71. - P. 853-858.

147. Sherr, C. J. The RB and p53 pathways in cancer / C. J. Sherr, F. McCormick // Cancer Cell. - 2002. - Vol. 2. - P. 103-112.

148. Stromal gene signatures in large-B-cell lymphomas / G. Lenz, G. Wright, S.S. Dave [et al.] // New Engl J Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 2313-2323.

149. Targeted sequencing in DLBCL, molecular subtypes, and outcomes: a Haematological Malignancy Research Network report / S. E. Lacy, S. L. Barrans, P. A. Beer [et al.] // Blood. - 2020. - Vol. 135, № 20. - P. 1759-1771.

150. Thandra, K. C. Epidemiology of Non-Hodgkin's Lymphoma / K. C. Thandra, A. Barsouk, K. Saginala [et al.] // Med Sci (Basel). - 2021. - Vol. 9, № 1. - P. 5.

151. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms / R. Alaggio, C. Amador, I. Anagnostopoulos [et al.] // Leukemia. - 2022. -Vol. 36, № 7. - P. 1720-1748.

152. The ARF tumor suppressor can promote the progression of some tumors / O. Humbey, J. Pimkina, J. T. Zilfou [et al.] // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68, № 23. - P. 9608-9613.

153. The ARF tumor suppressor prevents chromosomal instability and ensures mitotic checkpoint fidelity through regulation of Aurora B / E. M. Britigan, J. Wan, L. M. Zasadil [et al.] // Mol Biol Cell. - 2014. - Vol. 25, № 18. - P. 2761-73.

154. The Hans classificator does not predict outcome in diffuse large B cell lymphoma in a large multicenter retrospective analysis of R-CHOP treated patients / M.

Ott, H. Horn, M. Kaufmann [et al.] // Leukemia research. - 2012. - Vol.36. - P.544-455.

155. The meaning of p16(ink4a) expression in tumors: functional significance, clinical associations and future developments / A. K. Witkiewicz, K. E. Knudsen, A. P. Dicker, E. S. Knudsen // Cell Cycle. - 2011. - Vol. 10, № 15. - P. 2497-2503.

156. The oncoprotein LMO2 is expressed in normal germinal-center B cells and in human B-cell lymphomas / Y. Natkunam, S. Zhao, D. Y. Mason [et al.] // Blood. -2007. - Vol. 109, № 4. - P.1636-1642.

157. The t(14;18) in diffuse large B-cell lymphoma correlation with germinal center-associated markers and clonal features / Y. Xu, R.W. McKenna, J.E. Doolittle [et al.] // Applied Immunohistochemistry and Molecular Morphology. - 2005. - Vol. 13, № 2. - P. 116-123.

158. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma / A. Rosenwald, G. Wright, W. C. Chan [et al.] // The new england journal of medicine. - 2002. - Vol. 346, № 25. - P.1937-1947.

159. The Yin and Yang-Like Clinical Implications of the CDKN2A/ARF/CDKN2B Gene Cluster in Acute Lymphoblastic Leukemia / C. González-Gil, J. Ribera, J. M. Ribera [et al.] // Genes (Basel). - 2021. - Vol. 12, № 1. -P. 79.

160. Treatment Outcomes and Clinical Relevance in Patients with Double Expressor DLBCL / S. Rungwittayatiwat, P. Boonsakan, P. Chantrathammachart [et al.] // Mediterr J Hematol Infect Dis. - 2021. - Vol. 13, № 1. - P. e2021063.

161. Two main genetic pathways lead to the transformation of chronic lymphocytic leukemia to Richter syndrome / E. Chigrinova, A. Rinaldi, I. Kwee [et al.] // Blood. - Vol. 122, № 15. - P. 2673-2682.

162. Variation in CDKN2A at 9p21.3 influences childhood acute lymphoblastic leukemia risk / A. L. Sherborne, F. J. Hosking, R. B. Prasad [et al.] // Nat Genet. -2010. - Vol. 42, № 6. - P. 492-494.

163. Vitamin D deficiency and supplementation in patients with aggressive B-cell lymphomas treated with immunochemotherapy / S. Hohaus, M. C. Tisi, S. Bellesi [et al.] // Cancer Med. - 2018. - Vol. 7, № 1. - P. 270-281.

164. Vitamin D insufficiency and prognosis in non-Hodgkin's lymphoma / M. T. Drake, M. J. Maurer, B. K. Link [et al.] // J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28, № 27. - P. 4191-4198.

165. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues (Revised 4th edition) / S. H. Swerdlow, E. Campo, N. L. Harris [et al.]. - Lyon, France: IARC, 2017. - 585 p. - ISBN-13.

166. Xu, Y. De Novo CD5+ Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Biology, Mechanism, and Treatment Advances / Y. Xu, W. Sun, F. Li // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. - 2020. - Vol. 20, № 10. P. e782-e790.

167. Yang, H. Epigenetic Programing of B-Cell Lymphoma by BCL6 and Its Genetic Deregulation / H. Yang, M.R. Green // Front Cell Dev Biol. - 2019. - Vol.7.-№ 272. - P. 1-8.

168. Yu, L. Cross-talk between Myc and p53 in B-cell lymphomas / L. Yu, T. T. Yu, K. H. Young // Chronic Dis Transl Med. - 2019. - Vol. 5, № 3. - P. 139-154.

169. Zweegman, S. Deletion 17p: a matter of size and number? / S. Zweegman, N. W. C. J. van de Donk // Blood. - 2021. - Vol. 137, № 9. - P. 1135-1136.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение А (справочное) Патент № 2785907

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

(19)

RU

do

2 785 907(13) С1

(51) МПК

G01N33/53 (2006.01)

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ

<12> формула изобретения к патенту российской федерации

(52) СПК

G01N33/00(2022.08); G01N33/53 (2022.08)

(21X22) Заявка: 2022117826, 29.06.2022

(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 29.06.2022

Дата регистрации: 14.12.2022

Нриоритсг(ы):

(22) Дата подачи заявки: 29.06.2022

(45) Опубликовано: 14.12.2022 Бюл. № 35

Адрес для переписки:

610027, г. Киров, ул. Красноармейская. 72, ФГБУН "КНИИГ и ПК ФМБА России", Козлову С.А.

(72) Автор(ы):

Сарпова Мария Вадимовна (RU), Дьяконов Дмитрий Андреевич (RU), Ванеева Едена Викторовна (RU), Роснн Виталий Анатольевич (RU), Самарина Светлана Валерьевна (RU)

(73) Патентообладатель(и): Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агептства" (RU)

(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: RU 2647454 С2.15.03.2018. RU 2345367 Ct, 27.01.2009. ТУМЯН Г.С. НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ / Клин, онкогематол., 2015; 8(4), стр. 455-470, NAKAMURA М. et al. Frequenl Alterations of the pl4ARF and pl6INK4a Genes in Primary Central Nervous System Lymphomas / CANCER RESEARCH. 2001,61, 6p'ages 335-6339. SANCHEZ-AGUILERA A. et al. pl4ARF nuclear (см. прод.)

(54) Способ морфометрического прогнозирования течения диффузной В-крупноклеточной лимфомы но содержанию pMARF-noajjTHBHbix опухолевых клеток в лимфатических узлах

(57) Формула изобретения Способ морфометрического прогнозирования течения диффузной в-крупноклеточной лимфомы по содержанию р14ЛкЬ'-позитивных опухолевых клеток в гистологических срезах лимфатических узлов, заключающийся в том, что после биопсии лимфатических узлов в гистологических срезах проводят иммуногистохимическое окрашивание и морфометрически подсчитывают относительное количество рМАИР-позитивпых опухолевых клеток но формуле: S=D/nxl00%, где S - среднее относительное содержание рМАИР-позитивных клеток в одном опухолевом образце (%), D - количество pl4ARF-позитивных опухолевых клеток в 10 полях зрения, п - обшее количество клеток в 10 полях зрения, в результате чего при значениях р14АГ<Р-ноложитедьных опухолевых клеток <65% прогнозируют благоприятное течение диффузной в-крупноклеточной

Стр. 1

Я с

го

■vi

оо <л ш о ■ч

О

лимфомы, а при содержании pHARF-ncrammiibix клеток >65% - неблагоприятное течение заболевания.

(56) (продолжение):

ovcrcxprcssion in aggressive В cell lymphomas is a sensor of malfunction of the common tumor suppressor pathways / BLOOD. 2002, vol. 99. N 4, pages 1411-1418.

C-p.. 2

Приложение Б (справочное) Патент № 2814849

гоеттнйкклл ОДЩГАЦНЛ

ни

(1|>

2 814 849 " С1

1^1] VII 1К

йаьч" ля? {нпыи)

ФЕДЕРАЛЬНАЯ г .ТУЛ ГЛ. ПО ]!НТЕХ1п:ТТ.ЛЛ НОи СОБСТЪЕННСК^ТИ

(-п> описание 11юеретен11я к патенту

Ш ШЧ7Ш г-ТО-ЛЙ280099 G{>IX^Ш^f?f)2S г_К72-МЩ

О **

со п

со N

=3

С11)С22.'Чдлпк»: аошшп, ОТ-ФиЮ)

(14) .. Ь'| и |ЫчЛЛ1 й"|14«-тл С/нИи .1№.Г.1|1Я пшнп:

отлцщ

Лнй .¿^ктр.'ииш: 1Н.413.3(Ц4

ПрцргаМ):

Г12;| тпмличн полый: ОТ Ж 34133

Ий йпубшщшш Н11Ш1

Адрес дв перепилен:

ЫОиОО. Е^жш^кп г К. 11Ги'||-. мл. Ншжи1.ЯОНС, КсжннЛ м и

ДьтарСи

1!йрООи МиГ-13 ИйЛНи»11й |Ш'|, Дкиспмш Динтрмй Лцаркип I. ТуруСШОШ ЛЛ1£ТИСН1 Ии.юш±ыи. (Ки^ №уни Ь.Л£Ш И итого ил. (К С." к Шхши Питаний Ажии-льгонч (И)I

{7 Т.- ГЬт-н-тс^л ш.: ежи; нЗ:

Ф+Ж Pu.liJI.4- Г0Су£1[>СТК11ВС-: Ьдшпп.ч ^|кц1н1не ми1, кн 'Кн-рокьшА шушиь шцшвша л лмтиг гт ГСиТйЛйГВН Н П£|ИП>111Н] к[>.й11

рйлишгв Не-ЛИк.' г.нг.лОТ КФХЮГО лгентстш" КI.: I

плиск: [.Е Е-КЬ V с1 11. и.-чгЫшш

Ьг1*с£и к-1 Г- >■ 1.^=111 Е-:I■ Iс ь-:■:11 ..........

№ 1-111: 1Л Ми Лс 1л11 1_чи^'лин Ььрш.: мп £и уп 11.1.(хи<ши1 РсйрсСЯ (~чщ]и|.1п1. мп К-=||я1! йГ 1Ьс Ци Лоор Л' БСЛЮО, 301 !■. ¥.1X2, р. ЭАГЯГНЕг МЗШШ1А А г! и! рШИГ иIс-ыI 1711= |<Iич-.:<111 ¡и вдгеилчс Б-.с II с и -сик-.! йГ im.ll ьш.ЬВВ сЬс

ги;. СПНОй иОЭфСяНрНЧКгйГС II >:ч кн^^ШкН! ГСЧеи! ДШ^фуМГСС Л..к;^ЛЦ0Ы±ГаЧ11ЛЙ 00

иы^ксу р1ИГ-"К4А М рКАЕР И(|1н I ншшл йАуи^ШЬСч ШШ ■ ,|ны(к| I кЧЙ ш тхи_1 СИ) Нть^ирп:

ПИШИ К ч<.1||||||||±. Кислил иж!/) НI':К1 и«ЦКШГй :|р"': ||'"' |.1|ч:Г|ш1|1:н |(ч^|г-:ч |',||1ч1-, и1Г:П Н-К[|уТТ]||:ИЛМиЧ]||:Ьв4лш

пандам:^ .трсти;р]М?чК4А- и л! -ЛУг"-иг ъстмп.-.ых

ПГГЧТСЛЙПНА клпе* к ЛГкчКкН.'. гТЛЛл.

ли^нГ^^П гкММкНнИ НИ. ЧТй TlfrC.lt ,|Г:11ь,1.|

лк.чфлтнчмк.!-, утлой ы гнсюзлтчбскт

Ги||к£ II ЫОрфа |чСГГ«Ч«IIН. ПИ.ГКЧЕй1УГ

птиоентелкям ки.ткчкть-л г\-.ч ,.-..-йпи>: кяепш.

7)

■ОР

1С

о

рШМК4А и р I -МУ!-. н опр^делте: нкэеи лоа^1 /|1(11ГЧК^А- я [ККЯШШ ОП КЛСТЛк. При -|||ич±.-..|(л

Кнл ± I и- -¡к гис' т;-длт1т ^.игй гтучьик-гй Ti4i.it Г.Л лил^леп.^чплп ЛН нО.'Ик.

а пум не ивш Эй ЧЬ - жЁлаглпркзппЛ жи шч^л±.иикя. -.Умспшаит

гллуца-ш г:г.|йк1,1ги11ь-:

-¡к г.-й ъ-д»:! г^п И-»р ^ткйн^и-тйть:!!

ли|4(Ш 3 пр.

HU 2 114 Н4У Cl

□пйийрффвдппша лаЙйрнодии.

(i"ÎJ ФирмулД H И ifi]4.-. CI r.:i Способ ыорфомнг iptfinioi о npur лйшдодеи iL» i скшн 11+1м;чч В-^рупиашиточнйШ

Л14ыфиЫЫ 11« ■ juiдск1.ч :ill:h рЦ№1№ " plJABF-nrtSUTHuilbH йП}МГОен±л кЛгплс в .сиыфа: il illkjli. ляцлГк-л :см, ч кj iuki il" Г>н;мклш л iLMifd iwidjkma у ti сн

на ГНСТЛПйГНЧвОИИ ílptiiapirái ПриЩП ИШуНй! ЮТйиШИЧНкйй «лкрЫНЬалИЕ н M-iij^tKhkicipu'iKKit I3LI..3L4M 1ыи;||||| OTBûLWrtDtHOÎ XU.IH'HL-IUO unySiUlrtbls клетох ЖЯдерц^КИЦН! plftlNK-íA н pl4AftR ми формулам Slr.= [3Lfiín i lÖÖfc.

[Je S| i - ДиПН p] hl N K-1A-IIU JbtihukuX 1сП*ТиИ й Препарате. I ft, инииЛеитшн

p]6]NIUA-iniJlij*HTUlbMblK tlcTïft: h 1U ikmh\ мрсмии, n-íifnm*: мыиНйеПфВДДО! и LCh

М'.МЛП. !]4.TIIU1,

Hu=[JL4fti к IDÔft,

.. --.¡Ii- I' - ;■: i-\MI -......! ........... ic 'f. :■ i;>: I:L; :I ! i .- .■-.■ IM ILL-I:j. ■ ]■'. I -

IkhklZITILIUIbll i-CCHCM-nnU U IIM.IHi. А])С11ИЯ, □ - míuijoc ........LI.'. II..:- В Ш JI..MÏ.

¡ГрсННЯ,

uiipr^p.:NJiïi ui i. il kl :и.ми ]:.] Ы NIU А- и рЫАДЕ'-шюишлны*. kiiciuk I, и

, ai : ■ i|m ¡-¡м -, ic

в pL-i; ...... i L il : Í.- i.pi: ii-:;i 4L :i i: - ■. i: K.I ML И _V ' * "i i p. -i i u: 11\ т.". ■ ■ ,:u . >i .;ч1м i-.. .L

IVILTIIIL-.I.IM^IVIlMi.MÍl ti- К ] 1111 ■. h>:11ГГ-. h1111H j П . I HVI<|k-íV Ы- а мри 31 LT KLHLC !îb 1 — Mrth.-ш ОйIF'HM-E i IN h жщ 3*dülHldHUíL