ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРА АПОПТОЗА Р53 У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ В ДИАГНОСТИКЕ И ПРОГНОЗИРОВАНИИ СТАНДАРТНЫХ ОТВЕТОВ НА ТЕРАПИЮ ГЛИВЕКОМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Сарсенгалиева, Айнагуль Кабибулловна

• Сарсенгалиева, Айнагуль Кабибулловна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сарсенгалиева, Айнагуль Кабибулловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, ТЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 .Современные взгляды на патогенез хронического миелолейкоза.

1.2.Роль гена BCR—ABL в развитии хронического миелолейкоза.

1.3.Современные возможности таргетной терапии хронического миелолейкоза.

1.4. Современный мониторинг терапии хронического миелолейкоза.

1.5. Проблема резистентности к терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом.

1.6. Значение апоптоза в поддержании клеточного гомеостаза в норме.

1.7. Роль генар53 в запуске апоптоза.

1.8. Значение апоптоза в развитии патологии.

1.9.3начение апоптоза в развитии хронического миелолейкоза.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП БОЛЬНЫХ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. Характеристика фаз ХМЛ и прогностических критериев.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Лабораторно-инструментальные методы диагностики.

2.2.2. Определение концентрации человеческого белка р53 в сыворотке крови.

2.2.3. Методы статистической обработки материала.

ГЛАВА З.МОНИТОРИНГ И РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ ГЛИВЕКОМ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ, ВКЛЮЧЁННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ.

3.1 Характеристика группы обследованных больных.

3.2. Мониторинг терапии Гливеком.

3.3.Оценка токсичности Гливека у больных ХМЛ.

3.4.Характеристика групп, сформированных для определения маркёров апоптоза.

3.4.1 .Клиническая характеристика больных ХМЛ с положительной и отрицательной динамикой на лечении Гливеком.

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ УРОВНЯ МАРКЁРА АПОПТОЗА - БЕЛКА Р53 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ.

4.1.Уровень белка р53 в контрольной группе.

4.2. Уровень р53 у больных ХМЛ.

4.3 Корреляционная связь между уровнем р53 и рядом медикобиологических и лабораторных факторов у больных ХМЛ.

4.4. Уровень р53 в зависимости от ряда клинико-лабораторных показателей у больных ХМЛ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРА АПОПТОЗА Р53 У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ В ДИАГНОСТИКЕ И ПРОГНОЗИРОВАНИИ СТАНДАРТНЫХ ОТВЕТОВ НА ТЕРАПИЮ ГЛИВЕКОМ»

ХМЛ - самое частое из хронических миелопролиферативных заболеваний. Половина пациентов заболевает в профессионально и социально наиболее активном возрасте - от 30 до 50 лет. Цитогенетическим маркером заболевания является хромосомная транслокация t(9;22),(q34;qll), приводящая к образованию химерного гена BCR-ABL, обладающего тирозинкиназной активностью. Высказывается мнение, что опухолевые клетки, несущие патологический ген BCR-ABL, имеют меньшую чувствительность к факторам, вызывающим апоптоз. Это может играть важную роль в прогрессировании заболевания и в возникновении устойчивости к лечению (Райхлин Н.Т 1996, Соколовская А.А. 2003, Rowan S. 1997).

Принципиальным у больных ХМЛ на терапии ингибитором тирозинкиназ I поколения (Гливек) является достижение цитогенетического и молекулярного ответов. Именно это приводит к увеличению длительности жизни больных. Однако не у всех больных можно достигнуть оптимального ответа на лечение Гливеком. Причин этому много: первичная резистентность больных, мутации гена BCR-ABL, прекращение терапии Гливеком, а также снижение различных механизмов апоптоза, как одного из центральных звеньев патогенеза ХМЛ. В результате поисков путей преодоления резистентности к терапии гливеком были созданы ингибиторы тирозинкиназ II поколения. Однако в настоящее время эти препараты не доступны основной массе больных с неудачей терапии Гливеком, т.к. они не включены в «Стандарт» лечения больных ХМЛ. В связи с этим, основным способом преодоления резистентности и улучшения результатов терапии на практике является длительная терапия Гливеком в дозе 600 мг/сут.

В настоящее время особое внимание уделяется изучению маркёров апоптоза при различной онкопатологии. Это обусловлено тем, что при помощи этих, сравнительно мало известных, но биологически важных веществ можно не только оценивать эффективность проводимой терапии, но и использовать их в качестве дополнительных прогностических критериев. Однако, имеются лишь единичные исследования при ХМЛ in vitro у больных до применения Гливека.

Основной функцией маркёра апоптоза - белка р53 является включение программы апоптоза при повреждении клеточного генома, что можно рассматривать как защитную реакцию организма от накопления генетически дефектных клеток (Белоусова А.К. 1996, Коршунов А.Г. 1996, Моргункова А.А 2005, Чумаков П.М. 2007, A. Di Leonardo 1994). Изучение маркёра апоптоза - белка р53 у больных ХМЛ и определение его патогенетической, клинико-диагностической и прогностической значимости в зависимости от достижения всех видов ответа в стандартных контрольных точках мониторинга в первые 24 месяца терапии Гливеком является актуальным.

Цель исследования

Определить патогенетическую, клинико-диагностическую и прогностическую значимость маркёра апоптоза р53 у больных хроническим миелолейкозом в достижении стандартных ответов на терапию Гливеком.

Задачи

1. Провести анализ результатов терапии Гливеком у больных ХМЛ по достижению всех видов ответов через- 24 месяца терапии

2. Определить концентрацию маркёра апоптоза - белка р53 в сыворотке крови у больных ХМЛ, получающих терапию Гливеком в течение 24 месяцев, в зависимости от ответов (группа 1-е положительной динамикой, группа 2-е отрицательной динамикой)

3. Провести анализ концентрации белка р53 у больных ХМЛ в контрольных точках терапии Гливеком (6, 12, 18, 24 мес.) в группе 1-е положительной динамикой, группе 2-е отрицательной динамикой

4. Выявить зависимость концентрации белка р53 у больных ХМЛ от ряда клинико-лабораторных факторов

5. Дать оценку патогенетической, клинико-диагностической и прогностической значимости маркёра апоптоза - белка р53

Научная новизна

Впервые проведён анализ терапии больных XMJI ингибитором тирозинкиназ I поколения (Гливеком) у больных ХМЛ Астраханской и Волгоградской областей вне зависимости от предлеченности и её длительности, продемонстрировано увеличение количества оптимальных и субоптимальных ответов при продолжении терапии Гливеком в отсутствие возможности перевода больных на ингибиторы тирозинкиназ II поколения.

Впервые определена концентрация маркёра апоптоза - белка р53 в сыворотке крови больных XMJI с положительной и отрицательной динамикой на терапию Гливеком в сравнении с группой здоровых доноров.

Приоритетным является установленный факт нормальной концентрации маркёра апоптоза - белка р53 в сыворотке крови у больных с оптимальным ответом на терапию Гливеком (достижение полного клинико-гематологического, полного цитогенетического и полного молекулярного ответов), достоверно не отличающейся от группы здоровых доноров. Данный факт является важным патогенетическим подтверждением элиминации Ph+ клона клеток.

Достоверное повышение концентрации маркёра апоптоза - белка р53 по сравнению с группой контроля и больными ХМЛ с отрицательной динамикой на терапию Гливеком является дополнительным критерием неблагоприятного течения ХМЛ и свидетельствует о большой массе опухоли, продуцирующей патологический ген BCR-ABL.

Впервые установлена достоверная связь - 3-х кратного повышения концентрации р53 у больных ХМЛ с отсутствием полного цитогенетического ответа и 2-х кратного повышения р53 с отсутствием полного молекулярного ответа, что является отражением неблагоприятных тенденций патогенеза ХМЛ (сохранение Ph+ клона).

Достижение полного цитогенетического и полного молекулярного ответов характеризуется нормальной концентрацией р53.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Таргетная терапия ингибиторами тирозинкиназ I поколения (Гливек) приводит к достижению не только полной клинико-гематологической ремиссии, но и развитию генетических и молекулярных ответов у больных ХМЛ несмотря на длительную предлеченность.

2. Мониторинг генетических и молекулярных ответов терапии Гливеком в контрольных точках согласно критериям ELN-2006 является важным инструментом ведения больных ХМЛ, получающих терапию Гливеком.

3. Снижение концентрации р53 до нормы свидетельствует об элиминации опухолевого клона и восстановлении нормального (поликлонального) кроветворения, а повышенные её - о сохранении Ph+ клона и плохом прогнозе. Эти факты отражают патогенез заболевания.

4. Маркёр апоптоза - р53 у больных ХМЛ, получающих лечение Гливеком, является дополнительным прогностически критерием течения заболевания.

Практическая значимость:

В стандартный набор диагностических мероприятий, применяемых у больных ХМЛ на терапии Гливеком, следует включить маркёр апоптоза -белок р53, который является дополнительным фактором, определяющим прогноз заболевания.

Гиперэкспрессия белка р53, сопровождающаяся повышением его концентрации в сыворотке крови, свидетельствует об угнетении апоптоза и наличии у больного Ph+ позитивного клона, что отражает плохой прогноз заболевания.

Нормализация концентрации белка р53 в сыворотке крови характерна для больных с оптимальным ответом (достижение ПГО, ПЦО, ПМО), что равнозначно элиминации Ph+ позитивного клона (восстановление нормального поликлонального кроветворения) и соответствует благоприятному прогнозу.

Определение белка р53 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа является легко выполнимым, доступным, не дорогостоящим тестом, выполнимым в любом лечебно-профилактическом учреждении.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы гематологического отделения ГУЗ «Александро-Мариинская областная клиническая больница» г. Астрахани.

Материалы работы включены в лекционный материал кафедры внутренних болезней с курсом эндокринологии ФПО ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации представлены на Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (г. Санкт-Петербург, 2009 года), 86-й итоговой научно-практической конференции сотрудников академии, врачей города и области (г. Астрахань, 2009г.), конференции «Лекарство и здоровье человека» (г. Астрахань, 2009г.), конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения опухолевых заболеваний крови и лимфатической ткани» (г. Санкт-Петербург, 2010г.). По материалам диссертации опубликовано 8 научных 9 работ, в т.ч. 2 работы в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 116 страницах машинописи и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 83 отечественных и 144 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 17 таблицами, 26 рисунками и 7 клиническими примерами.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Сарсенгалиева, Айнагуль Кабибулловна

выводы

1. У больных ХМЛ при терапии Гливеком через 24 месяца оптимальный ответ достигнут у 40% больных (полная клинико-гематологическая ремиссия, полный цитогенетический и полный молекулярный ответы). Субоптимальный - достигнут у 30% больных (полная клинико -гематологическая ремиссия, частичный цитогенетический и большой молекулярный ответы). Неудача терапии: у 23,3% больных (наличие полной клинико-гематологической ремиссии, отсутствие цитогенетического и молекулярного ответов у всех больных) и у 6,7% больных потеря ответа. Постоянная терапия Гливеком увеличивает количество оптимальных и субоптимальных ответов к 24 мес. по сравнению с 6 мес. (70% и 53,6% соответственно)

2. Концентрация р53 у больных ХМЛ, находящихся на лечении Гливеком, в группе 1 (с положительной динамикой) составила 0,92±0,27 U/мл и не отличалась от концентрации в контрольной группе (р>0,05). Концентрация р53 в группе 2 (с отрицательной динамикой) составила 3,0±0,84 U/мл, что достоверно выше по сравнению с контрольной группой здоровых лиц (р<0,05) и группой 1-е положительной динамикой (р<0,05)

3. У больных ХМЛ в группе 1 с положительной динамикой во всех контрольных точках (6, 12, 18, 24 мес.) терапии Гливеком концентрация р53 не отличалась от группы здоровых доноров, что соответствует нормализации апоптоза вследствие элиминации опухолевого клона и восстановлению нормального поликлонального кроветворения. В группе 2-е отрицательной динамикой во всех контрольных точках (6, 12, 18, 24 мес.) концентрация р53 достоверно выше, чем у здоровых доноров, что свидетельствует о сохраняющемся снижении апоптоза и наличии Ph+ клона как важного патогенетического механизма развития и прогрессировать ХМЛ

4. Выявлена достоверная зависимость повышенной концентрации р53 у больных ХМЛ без достижения полного цитогенетического и полного молекулярного ответов по сравнению с больными ХМЛ, достигшими данных ответов и здоровыми лицами

5. Концентрация маркёра апоптоза р53 в сыворотке крови больных ХМЛ отражает прогноз заболевания и его патогенез (наличие или элиминацию Ph+ клона)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пролонгированная терапия ингибитором тирозинкиназ I поколения (Гливек) к 24 месяцам приводит к последовательному увеличению количества оптимальных и субоптимальных ответов у больных ХМЛ в контрольных точках мониторинга терапии.(6, 12, 18, 24 месяца) соответственно в 53,6%; 51,1%; 65,9% и 70% при повышении дозы до 600 мг/сутки. Данная тактика ведения больных ХМЛ оправдана при отсутствии возможности трансплантации костного мозга и перевода больных на ингибиторы тирозинкиназ II поколения (нилотиниб, дазатиниб)

2. Маркёр апоптоза р53 следует рассматривать как дополнительный критерий оценки эффективности терапии больных ХМЛ. Концентрация р53 в сыворотке крови у здоровых лиц составляет - 0,99±0,17 U/мл

3. У больных с оптимальным ответом на терапию Гливеком согласно критериям ELN-2006 концентрация р53 достоверно не отличается от нормы (здоровые лица) уже в 1-ой контрольной точке лечения - 6 месяцев. Данный факт следует рассматривать как следствие элиминации Ph+ клона, что равнозначно восстановлению нормального поликлонального кроветворения

4. У больных с отрицательной динамикой на лечение Гливеком (ПГО; отсутствие ПЦО и БМО/ПМО; потеря всех видов ответа) во всех контрольных точках мониторинга терапии определяется достоверное 2- 3-х кратное повышение концентрации р53 (3,0±0,84 U/мл). Высокая концентрация маркёра апоптоза р53 должна рассматриваться как дополнительный критерий плохого прогноза заболевания вследствие большой опухолевой массы Ph + клона

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сарсенгалиева, Айнагуль Кабибулловна, 2010 год

1. Альфа-интерфероны в лечении больных хроническим миелолейкозом / К.М. Абдулкадыров, В.Ю. Удальева, О.А. Рукавицын, С.С.Бессмельцев // Вопросы онкологии. 1999. - Т. 45. - №4. - С. 387-392.

2. Агол, В.И. Генетически запрограммированная смерть клетки / В.И. Агол // Соросовский Образовательный Журнал. 1996. - № 6. - С. 20-24.

3. Антипова, Л.А. Долгосрочные результаты применения иматиниба (Гливек) в лечении больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации / Л.А. Антипова, С.С. Лория, С.В. Семочкин, А.Г. Румянцев // Онкогематология. 2009. - №1. - С. 14-20.

4. Аруин, Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения/ Л.И. Аруин // Клиническая медицина. — 2000 Т. 78. - № 1.-С. 5-10.

5. Барышников, А.Ю. Fas /Аро-1-антиген — молекула, опосредующая апоптоз / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин // Гематология и трансфузиология. 1995. -Т.40. - № 6. - С.35-38.

6. Барышников, А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин М.: Эдиториал УРСС, 2002. - 320 с.

7. Барышников, А.Ю. Программированная клеточная смерть (апоптоз)/ А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин // Российский онкологический журнал. 1996. - №1. - С.58-61.

8. Белоусова, А.К. Загадки гена опухолевого супрессора р53 / А.К. Белоусова // Экспериментальная онкология. 1996. - Т. 18. - С. 197-207.

9. Белушкина, Н.Н. Молекулярные основы апоптоза / Н.Н. Белушкина, Хасан Хамад Али, С.Е. Северин // Вопросы биологической медицины и фармакологической химии. 1998. - №4. - С. 15-23.

10. Белушкина, Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н. Белушкина, С.Е. Северин // Архив патологии. 2001. - № 1. - С. 51-59.

11. Клиническая гематология: Руководство для врачей / Под.ред. А.Н. Богданова и В.И. Мазурова СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2008. -488 с.

12. Клиническое значение вариантов хромосомной транслокации t(9;22) у больных хроническим миелолейкозом / К.В. Богданов, О.И. Фролова, О.В. Маринец и др. // Гематология и трансфузиология. 2003. - Т.48. -№3. - С.4-9.

13. Вирусные гепатиты. 2001. - № 1. — С. 12-14. 11.Васина, JI.B. Клеточные и гуморальные маркеры апоптоза при остром коронарном синдроме в сочетании с гипертонической болезнью / JI.B. Васина // Артериальная гипертензия. - 2008.- Т. 14. - № 4. - С. 332-335

14. Владимирская, Е.Б. Механизмы апоптотической смерти клеток / Е.Б. Владимирская // Гематология и трансфузиология. 2002. -Т.47. - №2. -С.35-40.

15. Владимирская, Е.Б. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста / Е.Б. Владимирская, А.А. Масчан, А.Г. Румянцев // Гематология и трансфузиология. 1997. -Т.42. - №5. - С.4-9.

16. Руководство по гематологии: В 3 т. / Под ред.А.И. Воробьёва. М.: Ньюдимед, 2003. - Т.2. - 280 с.

17. Домрачева, Е.В Роль цитогенетических исследований при лечении хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ / Е.В. Домрачева, Е.А. Асеева // Гематология и трансфузиология. 2007. — Т.52. - № 2. - С.25-35.

18. Жижина, Г.П. Роль апоптоза в нормальном онтогенезе, патогенезе и старении / Г.П. Жижина // Клиническая геронтология. 2002. - № 4. - С. 3—10.

19. Жукова, О.Б. Молекулярные механизмы нарушения апоптоза лимфоцитов при хронической вирусной инфекции / О.Б. Жукова //Бюллетень сибирской медицины. 2006. - № 3. — С.19-26.

20. Модуляция апоптоза лимфоцитов крови как способ выживания вируса гепатита С / Жукова О.Б., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. и др. // Иммунология. -2005. -Т. 26. № 2. - С. 79—83.

21. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе / А.Ю. Зарицкий, Э.Г. Ломайа, О.Ю.Виноградова и др. // Гематология и трансфузиология. -2007.-т. 52.-№2. С.13-17.

22. Коршунов, A.M. Программированная смерть клеток (апоптоз) / A.M. Коршунов, И.С. Преображенская // Неврологический журнал. 1998. -№ 1.-С. 40-46.

23. Резистентность при терапии гливеком у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации / С.С. Круглов, А.Г. Туркина, Н.Д. Хорошко и др. // Гематология и трансфузиология. — 2007. т. 52.- №2. -С. 17-25.

24. Кузнецов, С.В. Новые подходы к лечению хронического миелолейкоза / С.В.Кузнецов // Гематология и трансфузиология. 2007. -Т.52. - № 2. -С.41-46.

25. Куцев, С.И. Эволюция мониторинга лечения хронического миелоидного лейкоза / С.И. Куцев // Гематология и трансфузиология. 2009. - Т. 54. -№ 4. - С. 37-44.

26. Хронический миелолейкоз — до и после применения иматиниба (часть I) / Е.Г. Ломаиа, Д.В. Моторин, Е.Г. Романова, А.Ю. Зарицкий // Онкогематология. — 2009.-№2.- С.4-16.

27. ЪЪ.Лушников, Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов -М.: Медицина, 2001. 192 с.

28. Лушников, Е.Ф. Апоптоз клеток: морфология, биологическая роль, механизмы развития / Е.Ф. Лушников, В.М. Загребин // Архив патологии. 1987. - Т.49. С. 84-89.

29. Мило, К.И. Ген BCR/ABL при хроническом миелолейкозе / К. И. Милло // Гематология и трансфузиология. 1993. - Т.38. - №2. - С. 3-7.

30. Мохорт, Т.В. Апоптоз — роль в развитии сахарного диабета типа 1 / Т.В. Мохорт, С.Б. Мельнов, В.А. Горанов // Проблемы эндокринологии. -2000.-Т.46.-С.8-13.

31. Новиков, B.C. Программированная клеточная гибель / B.C. Новиков. -СПб.: Наука, 1996. 276 с.

32. Новицкий, В.В. Молекулярные основы дизрегуляции программированной гибели лимфоцитов при хронической вирусной инфекции / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, О.Б. Жукова // Бюллетень сибирской медицины. 2006. - Т. 5. - № 2. - С. 22-29.

33. Мелкоклеточный рак и карциноиды легких: морфология апоптоза и экспрессия биомолекулярных маркёров опухолевого роста / М.А. Пальцев, С.А Демура, Е.А.Коган и др. // Архив патологии. 2000. — Вып.5. - С. 11-17.

34. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / Под ред. С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина. Казань, 2000. -278 с.

35. Петухов, В.И. Роль Fas-опосредованного апоптоза в реализации противоопухолевого эффекта «-интерферона при хроническом миелолейкозе / В.И. Петухов // Гематология и трансфузиология. 2000. -Т. 45.-№4.-С. 29-33.

36. Погорелое, В.М. Морфология апоптоза при нормальном и патологическом гемопоэзе / В.М. Погорелов, Г.И. Козинец // Гематология и трансфузиология. 1995. - Т. 40. -№ 5, с. 17-25.

37. Исследование экспрессии антигена CD95(Fas /Аро-1), опосредующего апоптоз с помощью моноклональных антител ICO-160 при гемобластозах / Е.Р. Полосухина, А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин и др. // Гематология и трансфузиология. 2000. - Т.45. - №4. - С.3-5.

38. Потайнее, М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М.П. Потапнев // Иммунология. 2002. - № 4. - С. 237— 243.

39. Райхлин, Н.Т. Апоптоз и его роль в механизмах регуляции роста опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью / Н.Т. Райхлин, Е.А. Смирнова, Перевощиков А.Т. // Архив патологии. -1996. Вып.2. — с.3-8.

40. B.А. Труфакин // Успехи современной биологии. 1991. - Т.111.- № 2. —1. C. 246-259.

41. Симоненко, В.Б. Апоптоз и патология миокарда / В.Б. Симоненко, С.А. Бойцов, А.А. Глухов // Клиническая медицина. — 2000. Т.78,- № 8. - С. 12-16.

42. Fas-peu;enTop и апоптозконтролирующие протеины при остром миелобластном лейкозе у детей / Н.А Торубарова, Е.Л Семикина, Е.А. Копыльцова и др. // Гематология и трансфузиология. 2003.- Т. 48. - № 3. - С. 3-8.

43. Оценка прогностической значимости структуры локуса хромосомной транслокации t (9;22) при хроническом миелолейкозе / А.Г. Туркина, Д.А. Доминский, Е.С. Покровская и др. // Гематология и трансфузиология. 1993. - Т.38- №3.- С.8-11.

44. Туркина, А.Г. Клиническое значение молекулярно-генетических и иммунофенотипических характеристик хронического миелолейкоза : Автореф. дис. д-ра мед. наук / А.Г.Туркина ; ГНЦ РАМН.-Москва, 1998. 48с.

45. Практические рекомендации по лечению больных хроническим миелолейкозом: Пособие для врачей / Под ред. А.Г.Туркина, Н.Д. Хорошко. М.: Тверь, 2008. - 36с.

46. Уманский, С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы / С.Р. Уманский // Молекулярная биология. 1996.- Т. 30. - Вып. 3. - С. 487502.

47. Утешев, Д.Б. Апоптоз: фармакологические аспекты / Д.Б. Утешев, А.В. Сергеев, Б.С. Утешев // Экспериментальная и клиническая фармакология 1998. - №4. с. 57-65.

48. Филъченков, А.А. Апоптоз: краткая история, молекулярные механизмы, методы выявления и возможное значение в онкологии / А.А. Фильченков, Р.С. Стойка // Экспериментальная онкология. 1996. — Т.18. - С.435-448.

49. Филъченков, А.А. Современные представления о роли апоптоза в опухолевом росте и его значение при противоопухолевой терапии // Экспериментальная онкология. 1998. -Т.20. - С.259-270.

50. Участие системы Fas/Fas-лиганд в регуляции гомеостаза и функционировании клеток иммунной системы / А.А. Фильченков, Ю.М.

51. Цыпленкова, В. Г. Апоптоз / В.Г. Цыпленкова, Н.Н Бескровнова // Архив патологии. 1996. - Т.58. - № 5. - С. 71-74.1в.Челышев, Ю.А. Апоптоз в нервной системе / Ю.А Челышев, К.И. Черепнев // Онтогенез. 2001. - Т. 32. - № 2. - С. 118—129.

52. Чумаков, П.М. Функции гена Р53: выбор между жизнью и смертью / П.М. Чумаков // Биохимия 2001- Т.65-№1.- С.34-47.

53. Чумаков, П.М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме / П.М. Чумаков // Успехи биологической химии. 2007.- Т.47. - С.3-52.

54. Швембергер, И.Н. Апоптоз: роль в нормальном онтогенезе и патологии / И.Н. Швембергер, Л.Б. Гинкул // Вопросы онкологии. 2002. - Т. 48. -№2.-С. 153-158.

55. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза / Под ред. Ю.Л. Шевченко. -М.: ГЭОТАР-Медицина, 2004.- 224 с.

56. Шелепова, Т. Н. Уровень провоспалительного цитокина ФНО-а в сыворотке крови при внебольничной пневмонии у больных старших возрастных групп в динамике/ Т. Н. Шелепова, О.С. Полунина, И.А.

57. Кудряшева// Материалы конференции молодых ученых АГМА. Астрахань, 2007. С. 55-56. 83 .Яршин, А. А. Апоптоз и его место в иммунных процессах / А.А. Ярилин // Иммунология. - 1996. - Т. 6. - С. 10-23.

58. Abastado, J.-P. Apoptosis: function and regulation of cell death / J.-P. Abastado //Res.Immunol.- 1996. Vol.l47.-P.443-456.

59. Control of apoptosis in hematopoietic cells by the Bcl-2 family of proteins / J.M.Adams, D.C.Huang, H. Puthalakath et al. // Cold. Spring. Harb. Symp. Quant. Biol. 1999. -Vol. 64.-P. 351-358.

60. Afford, S. Apoptosis / S. Afford, S. Randhawa // Mol. Pathol. -2000. -Vol. 53. -P. 55-63.

61. Alterations in the p53 gene and the clonal evolution of the blast crisis of chronic myelocytic leukemia / H. Ahuja, M. Bar-Eli, S.H. Advani et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1989. Vol. 86. - P.6783-6787.

62. Molecular Abnormalities in Chronic Myeloid Leukemia: Deregulation of Cell Growth and Apoptosis/ Alessandra Di Bacco, Karen Keeshan, Sharon L. McKenna, Thomas G. Cotter// The Oncologist-2000.-Vol. 5.-№5.- P.405-415

63. UK Medical Research Council randomized multicenter trial of interferon a for chronic myeloid leukemia / N. Allan, S. Richards, P. Shepherd et al. // Lancet. 1995.-Vol. 345.-P. 1392-1397.

64. Bcr-Abl expression levels determine the rate of development of resistance to imatinib mesylate in chronic myeloid leukemia / D.J. Barnes, D. Palaiologou, E. Panousopoulou et al.// Cancer Res.- 2005.- 65.-P.8912-8919.

65. BCR-ABL -mediated inhibition of apoptosis with delay of G2/M transition after DNA damage: A mechanism of resistance to multiple anticancer agents / A. Bedi, J.P. Barber, G.C. Bedi et al. //Blood.- 1995.- Vol. 86. -P.1148 -1158.

66. Inhibition of apoptosis by BCR-ABL in chronic myeloid leukemia/ A. Bedi, B.A. Zehnbauer, J.P. Barber et al. // Blood.- 1994.- Vol. 83.- P.2038-2044.

67. Persistence of malignant hematopoietic progenitors in chronic myelogenous leukemia patients in complete cytogenetic remission following imatinib mesylate treatment / R. Bhatia, M. Holtz, N. Niu et al.// Blood.-2003.- Vol. •101. P.4701-4707.

68. Bi, S. The involvement of «tumor suppressor» p53 in normal and chronic myelogenous leukemia hemopoiesis / S. Bi, F.Lanza, J.M.Goldman //Cancer Res. 1994.- Vol.54.- P. 582-586.

69. Blagosklonny, M.V. Cell death beyond apoptosis / M.V. Blagosklonny Leukemia 2000. Vol. 14.-P.1502-1508.

70. Chronic myeloid leukemia and interferon alfa: study of complete cytogenetic responders / F. Bonifazi, A. De Vivo, G. Rosti et al.//Blood.-2001.- Vol. 98. P. 3074-3081

71. Realtime quantitative PCR analysis can be used as a primary screen to identify patients with CML treated with imatinib who have BCR-ABL kinase domain mutations / S. Branford, Z. Rudzki, I. Parkinson et al. // Blood.-2004.-Vol. 104.-P.2926-2932.

72. Brown, J.M. Apoptosis: mediator or mode of cell killing by anticancer agents? / J.M. Brown, B.G. Wouters I I Drug Resist. Updat.- 2001.- Vol. 4.-P.135-136.

73. Inhibition of drug-resistant mutants of ABL, KIT, and EGF receptor kinases / T.A. Carter, L.M. Wodicka, N.P. Shah et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.- 2005.- Vol. 102.-P.11011-11016.

74. The ABL genes in normal and abnormal cell development / S.-W. Chung, R. Daniel, B.Y. Wong, P.M. Wong // Critical Reviews in Oncology.-1996.- Vol. 7.-P.33-48.

75. Dasatinib (BMS-354825) targets an earlier progenitor population than imatinib in primary CML but does not eliminate the quiescent fraction / M. Copland, A. Hamilton, L.J. Elrick et al. // Blood.- 2006.- Vol. 107.-P.4532-4539.

76. Result of highdose imatinib mesylate in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia after failure of interferon-alpha / J. Cortes, F. Giles, S. O'Brien et al. // Blood. -2003.-Vol. 102.-P.83-86.

77. Discontinuation of imatinib therapy after achieving a molecular response / J. Cortes, S. O'Brien, H. Kantarjian II Blood.- 2004.- Vol. 104,-P.2204-2205.

78. Molecular responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase treated with imatinib mesylate / J. Cortes, M. Talpaz, S. O'Brien et al. // Clinical Cancer Research. -2005.- Vol. 11.-P.3425-3432.

79. Cortez, D. L. Structural and signaling requirements for BCR-ABL-mediated transformation and inhibition of apoptosis / D. L. Cortez, Kadlec, A.M. Pendergast//Mol. Cell Biol.- 1995.-Vol. 15.-P.5531-5541.

80. Danial, N.N. Cell death: critical control points / N.N. Danial, S.J. Korsmeyer // Cell.- 2004.- Vol. 116.-P.205-219.

81. Deininder, M.W. The molecular biology of chronic myeloid leukemia / M.W. Deininder, J.M. Goldman, J. Melo // Blood.-2000.- Vol.96.-№10.-P.3343-3356.

82. Highly sensitive fluorescence in situ hybridization method to detect double BCR/ABL fusion and monitor response to therapy in chronic myeloid leukemia / G.W. Dewald, W.A. Wyatt, A.L. Juneau et al. // Blood.- 1998.-Vol.91.-P.3357-3365.

83. Molecular Abnormalities in Chronic Myeloid Leukemia: Deregulation of Cell Growth and Apoptosis /Alessandra Di Bacco, Karen Keeshan, Sharon L. McKenna, Thomas G. Cotter// The Oncologist.-.2000.- Vol. 5.- No. 5.- P. 405-415.

84. DNA damage triggers a prolonged p53-dependent G1 arrest and long-term induction of Cipl in normal human fibroblasts / A. Di Leonardo, S.P. Linke, K. Clarkin, G.M. Wahl // Genes Dev.- 1994,- Vol. 8.-P.2540-2551.

85. Correlation of major cytogenetic response with a pharmacogenetic marker in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib (STI571) / M.A. Dressman, R. Malinowski, L.A. McLean et al. // Clin. Cancer Res. -2004.- Vol. 10.-P.2265-2271.

86. Effects of a selective inhibitor of the ABL tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells / B.J. Druker, S. Tamura, E. Buchdunger et al. //Nat. Med.- 1996. Vol. 2.- №5.-P.561-566.

87. Druker, B.J. Lessons learned from the development of an abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia / B.J. Druker, N.B. Lydon // J. Clin. Invest. 2000.- Vol. 105.-P.3-7.

88. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the Bcr-Abl tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia / B.J. Druker, M. Talpaz, D. Resta et al. //N. Engl. J. Med. -2001.- Vol. 344.-P.1031-1037.

89. Druker, B.J. Imatinib as a paradigm of targeted therapies / B.J. Druker // Adv. Cancer. Res. 2004.- Vol. 91.-P. 1-30.

90. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia / B.J. Druker, F. Guilhot, S.G. O'Brien et al. // N. Engl. J. Med.-2006.- Vol. 355.-P.2408-2417.

91. Expression of the normal p53 gene induces differentiation of K562 cells / E. Feinstein, R.P. Gale, J. Reed et al. // Oncogene.- 1992.-№7.- P. 1853-1857.

92. Fialkow, P.J. Clonal origin of chronic myelocytic leukemia in man / P.J. Fialkow, S.M. Ganther, A. Yoshida // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1967.- Vol. 58.-P.1468-1471.

93. Fialkow, P.J. Chronic myelocytic leukemia: clonal origin in a stem cell common to the granulocyte, erythrocyte, platelet and monocyte/macrophage / P.J. Fialkow, RJ. Jacobson, T. Papayannopoulou // Am. J. Med.- 1977.- Vol. 63.-P.125-130.

94. Fisher, D.E. Apoptosis in cancer therapy: crossing the threshold / D.E. Fisher// Cell.-1994.- Vol. 78.- P.539-542.

95. Bcl-2 modulation of apoptosis induced by anticancer drugs / T.C. Fisher, A.E. Milner, C.D. Gregory et al. // Cancer Res.- 1993.-Vol. 53,-P.3321 -3326.

96. Clinical impact of breakpoint position within M-bcr in chronic myeloid leukemia / T. Floretos, P.G. Nilsion, P. Aman et al. // Leukemia. -1993.-Vol. 7.-P. 1225-1231.

97. Inhibition of the ABL kinase activity blocks the proliferation of BCR/ABL+ leukemic cells and induces apoptosis / C. Gambacorti-Passerini, P. le Coutre, L. Mologni et al. // Blood Cells Mol. Dis. 1997.- Vol. 23.-P.3 80-394.

98. Gastman, B.R. Apoptosis and its clinical impact / B.R. Gastman И Head Neck. 2001. - Vol. 23. - P. 409-425.

99. Bcl-2 overexpression is associated with resistance to paclitaxel but not gemcitabine in multiple myeloma cell lines / Y. Gazitt, M.L. Rothenberg, S. Hilsenbeck et al. // Int. J. Oncol. 1998.- Vol. 13.-P.839-848.

100. Goldman, J.M. Chronic myeloid leukemia-still a few questions I J.M. Goldman // Exp. Hematol.- 2004.- Vol. 32.-P.2-10.

101. Goldman, J. M. Chronic myeloid leukemia -advances in biology and new approaches to treatment / J. M. Goldman, J.V. Melo // N. Engl. J. Med.-Vol.- 349.-№.15.-P.1451-1464.

102. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification / M.E. Gorre, M. Mohammed, K. Ellwood et al. Science.-2001.- Vol. 293.-P.876-880.

103. Gozuacik, D. Autophagy as a cell death and tumor suppressor mechanism / D.Gozuacik, A. Kimchi // Oncogene.- 2004.- Vol. 23.- P.2891-2906.

104. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia: French Chronic Myeloid Leukemia Study Group / F. Guilhot, C. Chastang, M. Michallet et al. // N. Engl. J. Med.-1997.- Vol. 337.-P.223-229.

105. Gunz, F.W. The epidemiology and genetics of the chronic leukemias / F.W. Gunz //Clin.Haematol.-1977.-Vol.6.- P.3-20.

106. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa / J. Hasford, M. Pfirrmann, R. Hehlmann et al. // J. Natl. Cancer Inst.-1998.-90.-P.850-858.

107. Hehlmann, R. Chronic myeloid leukemia: a model for oncology / R. Hehlmann U. Berger, A. Hochhaus // Ann. Hematol.- 2005.- Vol.84.-P.487-497.

108. Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia: prolongation of survival by hydroxyurea / R. Hehlmann, H. Heimpel, J. Hasford et al. // Blood.- 1993.- Vol 82.-P.398-407.

109. Chromosomal localization of human cellular homologues of two viral oncogens / N. Heisterkamp, J.Groffer et al. // Nature. 1982.- Vol.299.-P.747-749.

110. Localization of the abl oncogen adjarent to traslocation breakpoint in chronic myelocytic leukemia / N. Heisterkamp, J. R. Stephenson, J. Groffer et al. // Nature. 1983. - Vol.306. - P.239-242.

111. Structural organization of the bcr gene and its role in the Ph.translocation / N. Heisterkamp, K. Stam, J. Groffen et al. // Nature. -1985.-Vol.315.- P.758-761.

112. Hengartner, M.O. The biochemistry of apoptosis / M.O. Hengartner // Nature. 2000.-Vol. 407.-P.770-776.

113. Herr, I. Cellular stress response and apoptosis in cancer therapy / I. Herr, K.M. Debatin // Blood. 2001. - Vol.98.-P.2603-2914.

114. Hersey, P. Overcoming resistance of cancer cells to apoptosis / P. Hersey, X.D. Zhang // J. Cell Physiol.- 2003.-Vol. 196(1).-P.9-18.

115. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy / A. Hochhaus, S. Kreil, A.S. Corbin et al. // Leukemia.-2002.-Vol. 16.-P.2190-2196.

116. Hughes, T. Molecular monitoring of BCR-ABL as a guide to clinical management in chronic myeloid leukemia / T. Hughes, S. Brandford // Blood Review. 2006.- Vol. 20.-P.29-41.

117. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia / T.P. Hughes, J. Kaeda, S. Branford et al. // N. Engl. J. Med. 2003.- Vol.349.-P.1423-1432.

118. Chromosome studies in human leukemia / D. A. Hunderford, A.J. Donelli, P.C. Nowell, S. Beck // Hum. Genet. 1959. - Vol.61.- P.696-671.

119. Essential role of the mitochondrial apoptosis-inducing factor in programmed cell death / N. Joza, S.A. Susin, E. Daugas et al. // Nature. 2001.- Vol.410.-P.549-554.

120. Kaeda, S.A. Cytogenetic and molecular monitoring of resudal desease in chronic myeloid leukemia / S.A. Kaeda, A. Chase, J.M.Goldman // Acta Hematol.- 2002.- Vol.l07.-P.64-75.

121. Chronic myelogenous leukemia in blast crisis: analysis of 242 patients / H.M. Kantarjian, M.J. Keating, M. Talpaz, et al. // Am. J. Med. 1987.-Vol.83.-P.445-454.

122. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia / H.M. Kantarjian, C. Sawyers, A. Hochhaus et al. // N. Engl. J. Med. 2002.- Vol. 346.-P.645-652.

123. Dose escalation of imatinib mesylate can overcome resistance to standard-dose therapy in patients with chronic myelogenous leukemia / H.M. Kantarjian, M. Talpaz, S. O'Brien et al. // Blood. 2003. - Vol. 101.-P.473-475.

124. High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid leukemia / H.M. Kantarjian, M. Talpaz, S. O'Brien et al. // Blood.-2004. Vol. 103.-P.2873-2878.

125. Levels of p53 protein increase with maturation in human hematopoieticcells / M.B. Kastan, A.I.Radin, S.J.Kuerbitz et al. // Cancer Res. 1991.- Vol.51.- P. 4279-4286.

126. Serum markers of apoptosis decrease with age and cancer stage /N. Kavathia , A. Jain, J. Walstonet al. // AGING.-2009.- Vol l.-№7.-P.652-663.

127. Kerr, J.F. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics / J.F. Kerr, A.H. Wyllie, A.R.Currie // Br. J. Cancer. 1972. - Vol. 26. - P. 239-257.

128. Kiechle, F.L. Apoptosis: biochemical aspects and clinical implications / F.L. Kiechle, X. Zhang // Clin. Chim. Acta 2002. - Vol. 326. - P. 27-45.

129. King, K.L. Cell cycle and apoptosis: common pathways to life and death/K.L. King, J.A. Cidlowski // J. Cell Biochem.- 1995.-58.-P.175-180.

130. Kinglought, M. A. A simplied method for the study of chromosome in man / M. A. Kinglought, H.N. Robson, D.L. Hayman // Nature. 1961.-Vol.189.- P.4762-4765.in

131. Apoptosis and the espression of Bax and Bcl-2 in hyperplasia and adenocarcinoma of the uterine endometrium / K.Kokawa, T.Shikone, T. Otani et al. // Hum. Reprod. 2001.- 16.-10.-P. 2211—2218.

132. Kluck, R.M. The release of cytochrome С from mitochondria: A primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis / R.M. Kluck, E. Bossy-Wetzel, D.R. Green// Science. 1997. - Vol. 275.-P. 1132-1136.

133. Kroemer, G. The proto-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis / G. Kroemer //Nature Medicine. 1997.- Vol. 3.-P. 614-620.

134. Kumar, D. Oxidative stress and apoptosis in heart dysfunction / D. Kumar, H.Lou, P.K. Singal // Herz. 2002. - Vol. 27. - P. 662-668.

135. Kusiak, J.I.V. Neurodegeneration in Alzheimer disease. Is apoptosis involved? / Kusiak J.I.V., J. A. Iso, B. Zhao // Mol. Chem. Neuropathol. -1996.-Vol. 28.-P. 153-162.

136. Lane, D.P. P53 guardian of genome / D.P.Lane // Nature. 1993,-№358.-P. 15-16.

137. Lane, D.P. Worrying about p53 / D.P.Lane // Curr. Biol. -1992. Vol. 2. -№ll.-P. 581—583.

138. Le Coutre, P. In vivo eradication of human BCR-ABL-positive leukemia cells with an ABL kinase inhibitor / P. Le Coutre, Mologni L., Cleris L. // J.Natl.Cancer. Inst. 1991.- Vol.91.-P.163-168.

139. Lin, Y. Cytokines inhibit p53- mediated apoptosis but not p53-mediated G1 arrest / Y. Lin, S. Benchimol // Mol. Cel. Biol.-1995.- Vol. 15.-P. 6045-6054.

140. Magno, G. Apoptosis, oncosis, necrosis / G. Magno, I. Joris // Amer. J.Pathol.-1995. Vol. -146.-№1.-P.3-15.

141. Sorvival of patient with chronic phase chronic myeloid leukemia after failed response to interferon-alfa / Marin D., Marketl S., Szydlo R. et al. // Lancet.- 2003.- 362.-P. 617-619.

142. Mayer, B.J. Mutagenic analysis of the role of SH2 and SH3 domains in regulation of the Abl tyrosinekinases / B.J. Mayer, D. Baltimor // Mol.Cell. Biol. 1994. - Vol.14 - P.2883-2894.

143. Mutation of p53 gene in human myeloma cell lines / G-R. Mazars, M. Portier, X-G. Zhang et al. // Oncogene. -1992.- Vol.7.-P.1015-1018.

144. McConkey, D.J. Apoptosis-molecular mechanisms and biomedical implications / D.J. McConkey, B. Zhivotovsky, S. Orrenius //Molec. Aspects Med. — 1996. Vol. 17. - P. 1-110.

145. PI90 BCR-ABL chronic myeloid leukaemia: the missing link with chronic myelomonocytic leukaemia? / J.V. Melo, H. Myint, D.A.G. Galton, J.M. Goldman//Leukemia.- 1994.- Vol.8.-P.208-211.

146. Melo, J.V. The diverdity of the ABL-BCR fusion proteins and their relationship to leukemia phenotype / J.V. Melo // Blood.- 1996.- Vol. 88.- P. 2375-2384.

147. Melo, J.V. The molecular biology of chronic myeloid leukemia / J.V. Melo //Leukemia.- 1996.- Vol. 10. P. 751-756.

148. Melo, J.V. BCR-ABL gene variants / J.V. Melo // Ballieres Clin. Hematol. 1997 - Vol.10.- P.203-222.

149. Minot, G.R. Chronic myelogenous leukemia: Age incidence, duration and benefit derived from irradiation / G.R. Minot, Т.Е. Bickman, R. Isaacs // JAMA.- 1924.- Vol.82.-P. 1489-1494.

150. Moll, U.M. Nuclear and mitochondrial apoptotic pathways of p53 / U.M. Moll, A. Zaika // FEBS letter.- 2001.- Vol. 493.- P. 65-69.

151. Moser, B.A. Silver stain for the detection of apoptosis at the light microscope / Moser B.A. // Microscopy Analysis. 1995. - Vol. 37. -P. 2729.

152. Autoimmune disease. A problem of defective apoptosis / J. D. Mountz, J. Wu, J. Cheng, T. Zhou // Arthritis. Rheum. -1994. Vol. 37. - P. 1415-1420.

153. Nagata, S. Apoptosis by death factor / S. Nagata // Cell.-1997. Vol. 88.-P.355-365.

154. Nowell, P.C. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia / P.C. Nowell, D.A. Hungerford // Science. I960.- Vol. 132.-P.1497-1497.

155. Nowell, P. C. Chromosome studies in human leukemia. Chronic granulocyte leukemia / P. C. Nowell, D.A. Hungerford // J. Nat. Cancer Inst. 1961.- Vol.27.- №5. —P.1013-1023200.

156. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia / S.G. O'Brien, F. Guilhot, R.A. Larson et al. // N. Engl. J. Med. 2003.- Vol.348.-P.994-1004.

157. In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants / T. O'Hare, D.K. Walters, E.P. Stoffregen et al. // Cancer Res. 2005. - Vol.65.-P.4500-4505.

158. Okada, H. Pathways of apoptotic and non-apoptotic death in tumour cells / H. Okada, T.W. Мак // Nat. Rev. Cancer. 2004. - Vol.4.-№8.-P.592-603.

159. Oren, M. Regulation of the p53 tumor suppressor protein / M. Oren / / J. Biol. Chem. -1999. Vol.274.- P. 36031-36034.

160. Pan, H. Apoptosis and cancer mechanisms / H. Pan, C.Yin, T.V. Dyke // Cancer Surveys. 1997.- Vol.29. - P. 305-327

161. BCR sequences essential for transformation by the BCR-ABL oncogene bind to the ABL SH2 regulatory domain in a non-phosphotyrosine-dependent manner / A.M. Pendergast, A.J. Muller, M.H. Havlik et al. // Cell.-1991-Vol. 66.-P.161-171.

162. Report of the Medical Research Council's Working Party for Therapeutic Trials in Leukemia: Comparison of radiotherapy and busulphan therapy. Br. Med. J. - 1968.- l.-P. 201-208.

163. A mutation conferring resistance to imatinib at the time of diagnosis of chronic myelogenous leukemia / C. Roche-Lestienne, J.L. Lai, S. Darre' et al. // N Engl J Med. 2003.- Vol. 348.-P.2265-2266.

164. Risk and early cytogenetic response to imatinib and interferon in chronic myeloid leukemia / G. Rosti, E. Trabacchi, S. Bassi et al. // Haematologica.- 2003.- Vol. 88.-P.256-259.

165. Rowan, S. Mechanisms of apoptotic cell death / S. Rowan, D.E. Fisher //Leukemia.- 1997. Vol. 11.-P.457-465.

166. Rowley, J.D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukemia identified by quinacrine, fluorescence and Giemsa staining / J.D. Rowley // Nature. 1973.- Vol. 243.-P.290-293.

167. Samejima, K. Trashing the Genome: The Role of Nucleases during Apoptosis / K. Samejima, W.C. Earnshaw // Mol. Cell Biol. 2005. - Vol. 6.-P. 677-688.

168. Sawyers, C.L. The bcr-abl gene in chronic myelogenous leukemia / C.L. Sawyers // Cancer Surv. 1992.- Vol. 15. -P.37-51.

169. Sawyers, C.L. Chronic myeloid leukemia / C.L. Sawyers // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340.-P.1330-1340.

170. Schmitt, C.A. Apoptosis is critical for drug response in vivo / C.A. Schmitt, S.W. Lowe // Drug Resist. Updat. 2001.- Vol. 4. -P.132-134.

171. Involvement of Fas-mediated apoptosis in the inhibitory effects of interferon-alpha in chronic myelogenous leukemia / C. Selleri, T. Sato, L. Del Vecchio, et al. // Blood.- 1997.- Vol. 89 (3).-P.957-964.

172. Sherr, C.J. Cancer cell cycles / C.J. Sherr // Science. 1996.- Vol. 274.-P.1672-1677.

173. Shimkin, M.B. Myelocytic leukemia: An analysis of incidence distribution and fatality, 1910-1948. / M.B. Shimkin, S.R. Mettier, H.R. Bierman //Ann. Intern. Med. 1951.- Vol. 35.-P. 194.

174. Blastic transformation of p53-deficient bone marrow cells by p210bcr/abl tyrosine kinase / T. Skorski, M. Nieborowska-Skorska, P.Wlodarski et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1996.- Vol. 93.- P. 1313713142.

175. Prognostic discrimination in "good risk" chronic granulocytic leukaemia / J.E. Socal, E.B. Cox, M. Baccarani et al. // Blood.- Vol. 1984.-№63.-P.789-799.

176. Steller, H. Mechanisms and genes of cellular suicide / H. Steller // Science. 1995.- Vol. 267.-P. 1445-1449.

177. P53 loss and point mutations are associated with suppression of apoptosis and progression of CML into myeloid blastic crisis / L. Stuppia, G. Calabrese, R. Peila et al. // Cancer Genet. Cytogenet. 1997. - Vol. 98. - P. 28-35.

178. Two distinct pathways leading to nuclear apoptosis / S.A. Susin, E. Daugas, L. Ravagnan et al. // J. Exp. Med. 2000.- Vol.192.- P. 571-580.

179. Active transport of imatinib into and out of cells: implications for drug resistance / J. Thomas, L. Wang, R.E. Clark, M. Pirmohamed // Blood. -2004.- Vol.104.-P.3 73 9-3 745.

180. A new look at the role of p53 in leukemia cell, sensitivity to chemotherapy / M. Trepel, S. Scheding, P. Groscurth et al. // Leukemia.-1997,- Vol.11.- P. 1842-1849.

181. Growth inhibition and apoptotic cell death in uterine cervical carcinoma cells induced by 5-fluorouracil / M. Ueda, K. Kumagai, K. Ueki et al. // Int. J. Cancer.- 1997.- Vol.7 l(4).-P.668-674

182. Activated abl oncogenes and apoptosis: differing responses of transformed myeloid progenitor cell lines / J. Zhu, P.M. Nabissa, B.Hoffman et al. //Blood.- 1996. Vol.87.- P.4368-4375.