Значение молекулярно-биологических маркеров в оценке прогноза и оптимизации системного лечения метастатического колоректального рака. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Служев Максим Иванович

• Служев Максим Иванович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Служев Максим Иванович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология колоректального рака

1.2 Клинические прогностические факторы при колоректальном раке

1.3 Молекулярные прогностические и предиктивные факторы

при колоректальном раке

1.4 Токсичность лекарственного лечения колоректального рака

1.5 Качество жизни - критерий эффективности лечения онкологических больных

1.6 Лечение метастатического колоректального рака

1.7 Внеклеточные везикулы в канцерогенезе метастатического колоректального рака

1.8 Роль внеклеточных везикул в развитии лекарственной резистентности

1.9 Методы коррекции состава внеклеточных везикул

1.10 Роль микроРНК и генов опухолевого контроля в канцерогенезе колоректального рака

1.11 Роль циркулирующих ДНК в оценке эффективности лечения

и прогнозировании течения колоректального рака

1.12 Заключение

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования по изучению клинической эффективности и безопасности применения плазмафереза в комбинации

с полихимиотерапией по схеме mFOLFOX-6+бевацизумаб в 1 линии терапии у пациентов с метастатическим колоректальным раком

2.2 Критерии включения, невключения и исключения

2.3 Характеристика пациентов

2.4 Характеристика противоопухолевого лекарственного лечения (лекарственные препараты, дозы и режим введения)

2.5 Оценка клинической эффективности терапии

2.6 Оценка безопасности и переносимости комбинированной терапии

с плазмаферезом

2.7 Оценка качества жизни у пациентов, получавших химиотерапию

по схеме mFOLFOX-6 +бевацизумаб ± плазмаферез

2.8 Методика проведения процедуры плазмафереза

2.9 Оценка изменения количества и качества циркулирующих внеклеточных везикул

2.10 Оценка экспрессии микроРНК и генов опухолевого контроля

2.11 Оценка уровня циркулирующих ДНК

2.12 Статистический анализ данных

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Оценка эффективности, безопасности и качества жизни первой линии лечения по схеме «тРОЬБОХ-6 + бевацизумаб» на фоне плазмафереза у больных мКРР

3.1.1 Влияние модификации состава циркулирующих внеклеточных везикул на клиническую эффективность стандартной 1 линии химиотерапии метастатического колоректального рака

3.1.2 Безопасность комбинированного лечения с плазмаферезом: оценка токсичности лечения

3.1.3 Оценка качества жизни на фоне комбинированного лечения

с плазмаферезом

3.2 Изучение модификации состава циркулирующих внеклеточных везикул на фоне добавления плазмафереза в первой линии лечения больных метастатическим колоректальным раком по схеме «mFOLFOX-6 + бевацизумаб»

3.3 Оценка предиктивной роли циркулирующих в крови молекулярно-

биологических маркеров (опухолевой ДНК и микроРНК) в оценке объективного ответа на первую линию лечения у больных метастатическим колоректальным раком

3.3.1 Оценка изменения уровня циркулирующих ДНК в процессе комбинированного лечения метастатического колоректального рака с плазмаферезом

3.3.2 Оценка изменения экспрессии микроРНК в процессе комбинированного лечения метастатического колоректального рака

3.4 Оценка прогностической роли экспрессии генов опухолевого контроля в перитуморальной области для определения риска раннего прогрессирования у больных метастатическим колоректальным раком, получающих первую линию лечения

3.5 Разработка алгоритма по комбинированному лечению больных

с применением плазмафереза

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (справочное). Шкала функциональной активности ECOG .. 131 Приложение Б (справочное). Опросник EORTC QLQ C-30

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение молекулярно-биологических маркеров в оценке прогноза и оптимизации системного лечения метастатического колоректального рака.»

Актуальность темы исследования

Колоректальный рак (КРР) до сих пор остается одной из серьезных проблем онкологии во всем мире. В России в 2023 году КРР занял 3 место в структуре заболеваемости (27,96 на 100 тысяч населения) и 2 место в структуре смертности (12,88 на 100 тысяч населения) [7]. Несмотря на внедрение программ скрининга и снижение общей заболеваемости и смертности при всех стадиях, частота местно-распространенных и метастатических форм КРР все еще остается достаточно высокой (суммарно от 40 до 50%) [44]. Системная терапия метастатического КРР обычно сочетает в себе методы полихимиотерапии и таргетной терапии. Разработка и внедрение в практику новых противоопухолевых препаратов является медленным и трудоемким процессом. Основные значимые изменения в лечении метастатического КРР (мКРР), включая применение анти-УЕОБ терапии (бевацизумаб, афлиберцепт, регорафениб) произошли около 10 лет назад [175]. Далее значимого прогресса в лечении мКРР не наблюдалось, за исключением редких подтипов с микросателлитной нестабильностью, где высокую эффективность показала иммунотерапия [141]. Стандартные методы первой линии терапии метастатического колоректального рака (мКРР), основанные на комбинации режима «mFOLFOX-6 с бевацизумабом», демонстрируют клинически значимую эффективность, однако их применение сопряжено с развитием ряда серьезных нежелательных явлений, включая гематологическую токсичность (анемия, тромбоцитопения, нейтропения), кардиоваскулярные осложнения (артериальная гипертензия), желудочно-кишечные расстройства (диарея, рвота), а также периферическую нейропатию [154]. Эти осложнения не только ограничивают продолжительность терапии, но и существенно ухудшают качество жизни пациентов, что в современных условиях становится одним из ключевых критериев оценки успешности лечения.

Учитывая ограниченные возможности дальнейшего повышения эффективности режима «mFOLFOX-6 + бевацизумаб», на первый план выходит оптимизация терапии, направленная на снижение токсичности и улучшение качества жизни пациентов. Такой подход позволяет сохранить приемлемый баланс между противоопухолевой активностью и переносимостью лечения, что особенно значимо при длительном лечении мКРР, где важен баланс эффективности и безопасности.

В последнее время стал расти интерес в области изучения роли внеклеточных везикул (ВВ) не только как участников опухолевого прогрессирования, но и как перспективных прогностических и предиктивных биомаркеров при злокачественных новообразованиях. Циркулирующие ВВ - это минорный и относительно мало изученный компонент плазмы, представляющий собой частицы размером от 40 до 100 нм, выделяемые из клеток, которые, как было установлено, играют важную роль в межклеточной коммуникации [90]. Обогащенные многими биологически активными молекулами, такими как нуклеиновые кислоты, белки, липиды и метаболиты, ВВ наделены способностью передавать сигналы между клетками [187]. Состав популяции ВВ плазмы весьма гетерогенен, в его состав входят везикулы, секретируемые клетками крови, эндотелия [61, 65, 144], а также опухолевыми клетками [50]. Известно, что при наличии злокачественного новообразования в организме концентрация циркулирующих ВВ в плазме значительно повышается, в том числе опухоль-специфичных ВВ [1, 36, 134]. В течение последних лет была сформулирована концепция участия ВВ в процессе прогрессии и метастатической диссеминации солидных опухолей [151, 173]. Патологические эффекты ВВ, секретируемых опухолевыми клетками и нормального пула циркулирующих везикул были показаны в ряде экспериментальных исследований [16, 46, 45]. Предполагается их участие в прогрессировании заболевания [45, 173]. Опухолевые ВВ могут снижать эффективность противоопухолевых иммунных реакций [45], а также вносить значимый вклад в формирование лекарственной устойчивости, в том числе опосредованно через модуляцию экспрессии генов микроРНК, связанных

с ухудшением прогноза КРР [32, 181]. Учитывая доказанное негативное влияние опухоль-ассоциированных ВВ на прогрессирование заболевания, иммунный ответ и формирование лекарственной устойчивости, возникает концептуальное обоснование для их целенаправленного удаления из системного кровотока. В частности, эфферентные методы, такие как терапевтический плазмаферез, могут обеспечить элиминацию патологических ВВ, что потенциально способно усилить эффективность стандартной терапии. Помимо оценки клинических исходов, важным аспектом работы представляется анализ связи между динамикой ВВ и ответом на лечение, что может подтвердить их предиктивную ценность.

В настоящее время активно продолжается изучение вопроса оценки прогностической и предиктивной роли циркулирующих опухолевых ДНК (цоДНК) при КРР. Обнаруживаемые в плазме крови цоДНК являются частью свободной циркулирующей ДНК (цДНК), которые выделяются опухолевыми клетками [39]. Доказана его диагностическая, прогностическая и предиктивная роль при КРР в определенных случаях, включая диагностику на момент начала заболевания, оценку минимальной остаточной болезни и предсказание эффективности предстоящей терапии [12, 41, 62]. Однако на данный момент отсутствуют данные о прогностической и предиктивной значимости цДНК в условиях комбинированного подхода с применением плазмафереза. Учитывая, что в большинстве исследований анализируется динамика цДНК без дополнительных методов эфферентной терапии, целесообразным представляется изучение её роли на фоне плазмафереза, что может позволить выявить новые закономерности в прогнозировании течения заболевания и оценке эффективности терапии.

МикроРНК включает в себя множество некодирующих РНК, которые не участвуют в синтезе белка. МикроРНК координируют работу не менее 30% генов человека [111]. Важным фактором развития опухоли является патологическая экспрессия микроРНК [60]. Множество микроРНК могут носить прогностическое значение при КРР [171]. Известна роль микроРНК и генов опухолевого контроля в канцерогенезе КРР.

Важными участниками злокачественной трансформации являются гены опухолевого контроля. Известно, что экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) более 35% связана с большим количеством метастазов, наличием мутации KRAS и худшей выживаемостью [149]. Семейство генов E2F связано с передачей генетической информации дочерним клеткам и при гиперэкспрессии E2F3 наблюдается меньшая выживаемость [185]. Семейство Круппель-подобных транскрипционных факторов (KLF) так же участвует в канцерогенезе КРР. Гиперэкспрессия KLF12 связана с низкой выживаемостью без прогрессирования [109]. В канцерогенезе КРР также участвует Матриксная металлопротеиназа 9 (MMP9) или по-другому «желатиназа В», регулирующая строение внеклеточного матрикса. Существуют данные, что повышенная экспрессия MMP9 в опухолевой ткани связана с плохим прогнозом при КРР [139].

Таким образом, несмотря на ограниченные возможности повышения эффективности терапии мКРР, сохраняется необходимость в разработке подходов, направленных на снижение токсичности стандартной терапии и улучшение качества жизни пациентов. Перспективным направлением представляется изучение роли внеклеточных везикул как ключевых участников опухолевого прогрессирования и лекарственной устойчивости, а также исследование возможности их терапевтического удаления методом плазмафереза. Комплексная оценка молекулярно-биологических маркеров, включая циркулирующую ДНК, микроРНК и экспрессию генов опухолевого контроля, в сочетании с эфферентной терапией может открыть новые возможности для персонализированного подхода в лечении мКРР, что определяет высокую научную и практическую значимость данного исследования.

Степень разработанности темы исследования

Существует ограниченное количество работ, посвященных изучению добавления методов эфферентной терапии при КРР. Отдельные исследования эффективности эфферентной терапии при КРР [20, 64] проводились в эпоху, когда

применялись существенно отличающиеся от современных схемы химиотаргетной терапии, что существенно ограничивает клиническую значимость полученных в них данных в контексте современных подходов к лечению. Только одно исследование продемонстрировало положительные результаты использования гемосорбции в комбинации с первой линией терапии мКРР с учетом современных стандартов лечения, включая снижение токсичности и улучшение качества жизни [18]. Однако сами авторы отмечают предварительный характер полученных данных и необходимость дальнейшего изучения данного подхода. Данные по влиянию плазмафереза на переносимость терапии и качество жизни пациентов с мКРР в современных клинических протоколах отсутствуют, что определяет необходимость специального исследования в этом направлении. Кроме того, остается неисследованным потенциал комбинации первой линии лечения мКРР с плазмаферезом в контексте влияния профиль внеклеточных везикул, играющих ключевую роль в опухолевом прогрессировании и лекарственной резистентности. Таким образом, несмотря на отдельные положительные результаты, вопрос оптимизации 1 линии лечения мКРР путем добавления плазмафереза и анализа ВВ требует дополнительных исследований.

В контексте изучения биологических маркеров эффективности терапии следует отметить, что хотя Deborah et al. [89] подтверждают потенциал ВВ в качестве перспективных биомаркеров ответа при мКРР, их клиническое применение остается ограниченным. В настоящее время имеющиеся данные о прогностической и предиктивной ценности ВВ требуют подтверждения в независимых когортах пациентов [31]. Особый интерес представляет исследование взаимосвязи между параметрами ВВ и эффективностью различных методов эфферентной терапии, включая плазмаферез, что могло бы способствовать разработке персонализированных подходов к лечению мКРР

Относительно циркулирующих опухолевых ДНК (цоДНК) отсутствуют данные об изменениях их уровня в комплексной терапии мКРР с применением плазмафереза, несмотря на доказанную диагностическую, прогностическую и предиктивную роль цоДНК в определенных случаях [12, 41, 62].

Большое количество различных микроРНК способны нести прогностическое значение при КРР [109]. Farace отметил, что гипоэкспрессия микроРНК-16 служит негативным прогностическим фактором [53], что также было подтверждено в метаанализе [28]. Гиперэкспрессия микроРНК-21 и -210 существует при КРР, что может быть связано с худшими показателями выживаемости [160, 171]. В недавней работе был показан значимый потенциал микроРНК-21 в плазме крови для диагностики КРР [9]. Известна роль микроРНК и генов опухолевого контроля в канцерогенезе КРР. Однако их прогностическая значимость до конца не изучена.

Уже известна роль микроРНК и генов опухолевого контроля в генезе КРР, однако отсутствуют однозначные данные о влиянии экспрессии данных факторов в опухолевой ткани, перитуморальной области, а также на различном расстоянии от первичной опухоли на эффективность лечения, клиническое течение и прогноз КРР.

Таким образом, анализ литературы выявляет значительные пробелы в изучении комбинированного подхода с плазмаферезом при мКРР. Критически важными неисследованными аспектами остаются: влияние плазмафереза на профиль токсичности современных режимов химиотерапии, динамика показателей качества жизни пациентов, взаимосвязь между клиническими эффектами и изменениями биомаркерного профиля (ВВ, цоДНК, микроРНК). Комплексная оценка этих параметров позволит не только уточнить терапевтическую ценность метода, но и разработать более эффективные персонализированные подходы к терапии мКРР.

Цель исследования

Оптимизация первой линии лечения метастатического колоректального рака по схеме «mFOLFOX-6 + бевацизумаб» путем добавления плазмафереза с учетом молекулярно-биологических маркеров.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность, безопасность и качество жизни первой линии лечения по схеме «mFOLFOX-6 + бевацизумаб» на фоне плазмафереза у больных мКРР.

2. Изучить модификацию состава циркулирующих внеклеточных везикул в первой линии лечения по схеме «mFOLFOX-6 + бевацизумаб» на фоне плазмафереза у больных мКРР.

3. Оценить предиктивную роль циркулирующих в крови молекулярно-биологических маркеров (опухолевой ДНК и микроРНК) в оценке объективного ответа на первую линию лечения у больных метастатическим колоректальным раком.

4. Оценить прогностическую роль экспрессии генов опухолевого контроля в перитуморальной области для определения риска раннего прогрессирования у больных метастатическим колоректальным раком, получающих первую линию лечения

5. Разработать алгоритм оптимизации первой линии лечения больных мКРР по схеме «mFOLFOX-6 + бевацизумаб» посредством применения плазмафереза.

Научная новизна исследования

1. Показано, что добавление плазмафереза к первой линии лечения больных мКРР по схеме «mFOLFOX-6 + бевацизумаб» улучшает качество жизни и снижает частоту токсичности 1 -2 ст (анемии, тромбоцитопении и артериальной гипертензии) без потери эффективности.

2. Определен пороговый уровень внеклеточных везикул в плазме крови в первой линии лечения больных мКРР по схеме «mFOLFOX-6 + бевацизумаб» с плазмаферезом, при котором наблюдается рост опухоли.

3. Выявлен пороговый уровень снижения цоДНК и микроРНК-21 в плазме крови, при которых наблюдается объективный ответ в первой линии лечения больных мКРР по схеме «mFOLFOX-6 + бевацизумаб».

4. Выявлен пороговый уровень гена EGFR в перитуморальной области, при котором наблюдается прогрессирование в течение первых 12 месяцев в первой линии лечения больных мКРР по схеме «mFOLFOX-6 + бевацизумаб».

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в решении задачи переносимости и качества жизни при планировании первой линии лечения больных мКРР по схеме «mFOLFOX-6 + бевацизумаб».

Полученные в ходе исследования результаты и разработанные конкретные практические рекомендации позволяют индивидуализировать терапию, используя оценку уровня концентрации внеклеточных везикул на фоне первой линии лечения мКРР по схеме «mFOLFOX-6 + бевацизумаб» с плазмаферезом.

Следует особо отметить целесообразность дальнейшего изучения предиктивной и прогностической роли молекулярно-биологических маркеров: циркулирующих ДНК и микроРНК в крови и экспрессию гена EGFR в опухолевой ткани и перитуморальной области.

Методология и методы исследования

Научно-квалификационная работа (НКР) включает когортное проспективное открытое одноцентровое исследование. Методологическая основа НКР содержит комплексное использование методов научного познания. Методологическая часть включала в себя изучение данных литературы о современных методах лекарственной терапии мКРР, а также о перспективных прогностических и предиктивных маркерах при КРР. В результате использования аналитического метода путем сравнения и обобщения данных литературы

сформулирован план диссертационного исследования. Диссертационная работа содержала разработку дизайна и проведение проспективного открытого одноцентрового исследования. В работе оценивалась эффективность проведения 1-й линии системного лечения на фоне плазмафереза и производился мониторинг изменения состава опухоль специфичных ВВ, циркулирующих ДНК и микроРНК. У пациентов в контрольной группе дополнительно была определена экспрессия генов опухолевого контроля и микроРНК в опухолевой ткани и перитуморальной области на различном расстоянии от опухоли. Статистический метод содержал обработку полученных данных с помощью программного пакета IBM SPSS 23.0.

Положения, выносимые на защиту

1. Проведение первой линии лечения по схеме «mFOLFOX-6 + бевацизумаб» на фоне плазмафереза у больных мКРР демонстрирует сопоставимую эффективность (частоту объективного ответа, ВБП и ОВ), улучшает качество жизни и снижает токсичность лечения (анемии 1-2 ст, тромбоцитопении 1 -2 ст и артериальной гипертензии 1 -2 ст) по сравнению с контрольной группой «mFOLFOX-6 + бевацизумаб».

2. Выявлена прямая корреляция между уровнем внеклеточных везикул в плазме крови и объективного ответа равного 2,0* 1011, ниже которого наблюдается регресс опухоли в первой линии лечения больных мКРР по схеме «mFOLFOX-6 + бевацизумаб» на фоне плазмафереза.

3. Циркулирующие опухолевые ДНК и микроРНК-21 в плазме крови обладают потенциалом предиктивных маркеров объективного ответа у пациентов в первой линии лечения больных мКРР по схеме «mFOLFOX-6 + бевацизумаб».

4. Циркулирующие опухолевые ДНК и экспрессия гена EGFR в перитуморальной области - перспективные прогностические маркеры первой линии лечения больных метастатическим колоректальным раком.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность полученных результатов исследования подтверждается дизайном исследований, количеством включенных пациентов 58 (28 в группе с плазмаферезом и 30 в контрольной группе), применением современных методов инструментальной диагностики и лабораторного анализа, лекарственного лечения пациентов, а также статистической обработкой данных.

Апробация результатов работы состоялась 20 декабря 2024 г. на заседании проблемной комиссии № 1 ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России.

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Научно-практическом вебинаре «Новое в лекарственном лечении КРР с мультидисциплинарным обсуждением клинических случаев» с докладом «Представление клинического опыта первой линии терапии в комбинации с плазмаферезом у пациентов с метастатическим КРР в рамках НИР» (г. Санкт-Петербург, 25.04.2022); на Конкурсе молодых ученых в рамках XXVI Российского онкологического конгресса с докладом «Комбинация плазмафереза с mFOLFOX-6+бевацизумаб в 1 линии терапии мКРР, Промежуточные результаты» (г. Москва, 15.11.2022); на Международном Форуме: «Персонализированная медицина и технологии» в рамках VII Конгресса «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное» с докладом «Предельные показатели экспрессии генов опухолевого контроля и микроРНК в злокачественной и неизменной ткани у пациентов с злокачественными новообразованиями прямой и ободочной кишки» (Пекин, КНР - Санкт-Петербург, Россия, 10.09.2024).

Связь с планом научных работ

Научные исследования были проведены в рамках следующих программ:

1. Государственное задание Минздрава России 2018-2020 гг. по теме: «Разработка современных методов диагностики и комплексного лечения

злокачественных новообразований у взрослых и детей группы неблагоприятного прогноза»

2. Государственное задание Минздрава России 2023-2025 гг. по теме: «Значение феномена коэкспрессии генов микроРНК и факторов транскрипции сигнальных путей ОТкБ и KLF в реализации патологических процессов».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, из них 5 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 5 тезисных работ в материалах международных конференций.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены в клиническую практику отделения химиотерапии и инновационных технологий ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России (акт внедрения № 454 от 14.12.2021) - разработан стандарт операционной процедуры 106-СОП-18.05-10.2021-1 «Проведение процедуры лечебного плазмафереза с помощью аппарата АМПлд-«ТТ» «Гемофеникс».

Личное участие автора в получении результатов

Автором лично был осуществлен подготовительный этап исследования -постановка цели и задач; сбор информации по теме диссертации, непосредственно участвовал в подборе и клиническом обследовании пациентов, проведении системного лечения и процедур плазмафереза, сборе и систематизации результатов лабораторных исследований, составлении электронной базы данных

и проведении статистической обработки. Автором подготовлены публикации по результатам проведенного исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Основные результаты работы, научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности «3.1.6. -Онкология, лучевая терапия» («медицинские науки») пункт 2 и пункт 5.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, включает введение, список сокращений и условных обозначений, главы обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложения.

Работа иллюстрирована 1 2 таблицами и 30 рисунками. Список литературы содержит 188 источников, в том числе 18 отечественных и 170 зарубежных.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология колоректальногорака

В России по данным GLOBOCAN в 2022 году КРР занял 3 место по заболеваемости (29,4 на 100 тысяч населения) и 3 место по смертности (13,3 на 100 тысяч населения) (рисунок 1) [106]. Согласно последним данным, в России за 2023 год КРР занял 3 место по заболеваемости (27,96 на 100 тысяч населения) и 2 место по смертности (12,88 на 100 тысяч населения) [7]. За последние 10 лет (с 2013 по 2023 годы) наблюдается прирост заболеваемости раком ободочной кишки и прямой кишки на 9,09% и 4,69%, соответственно [7]. Заболеваемость КРР среди мужчин выше (34,97 на 100 тысяч населения), чем среди женщин (23,63 на 100 тысяч населения) [7]. Основную проблему составляет мКРР, при котором наблюдается высокая смертность. При мКРР 5-летняя общая выживаемость составляет 11,3% [184].

Рисунок 1 - Стандартизованные показатели заболеваемости и смертности на 100 тысяч населения по данным GLOBOCAN в России в 2022 году

1.2 Клинические прогностические факторы при колоректальном раке

Важным прогностическим критерием является стадия заболевания по классификации TNM. В последней 8 версии TNM 2017 года [2] отдельно выделены метастазы по брюшине как «М1с», которые являются плохим прогностическим фактором и ассоциированы с наименьшей выживаемостью пациентов с мКРР [47].

Клиническими прогностическими факторами при КРР служат предоперационный уровень РЭА и наличие кишечной непроходимости на момент диагностики. В одной из работ было показано, что при уровне предоперационного РЭА выше 2,1 нг/мл выживаемость без прогрессирования у прооперированных пациентов по поводу КРР была значительно ниже [40]. Однако появились данные, что важным прогностическим критерием выживаемости служит не только предоперационный уровень РЭА, но также и послеоперационный в течение хотя бы 36 месяцев [174]. Стоит отметить, что в клинических рекомендациях Минздрава России исследование уровня РЭА после операции рекомендуется проводить каждые 3 месяца ближайшие 2 года и каждые 6 месяцев далее в течение 3 лет [2].

Кишечная непроходимость является независимым негативным прогностическим фактором общей выживаемости [107]. Следует отметить, что в клинических рекомендациях Минздрава России кишечная непроходимость учитывается как неблагоприятный фактор, который требует проведения адъювантной химиотерапии при II стадии КРР [2].

Среди факторов, относящихся к пациенту, следует выделить статус общего состояния ECOG. Однолетняя выживаемость у пациентов с мКРР при ECOG 1 (ограничена интенсивная физическая активность, но пациент способен самостоятельно передвигаться и выполнять легкую работу) по сравнению с ECOG 0 (пациент полностью активен, нет ограничений) статистически значимо была хуже (46% против 84%, соответственно, p=0,004) [11]. Пациенты с КРР

со статусом ECOG 2 и выше (ECOG2: способен к самообслуживанию, но не может работать. Проводит в постели менее 50% дневного времени; ECOG3: самообслуживание ограничено, в постели более 50% дневного времени) по сравнению с ECOG 0-1 чаще сталкивались с гематологическими и неврологическими осложнениями при проведении химиотерапии (в 4,5 раза, p=0,04 и 5,7 раза, p=0,02, соответственно) [183].

Важным является опухолевая нагрузка. В литературе для КРР описаны две прогностические шкалы опухолевой нагрузки. Первая шкала опухолевой нагрузки (tumor burden score, TBS), которая используется при наличии метастазов КРР в печени и подсчитывается по следующей формуле:

TBS2 = (максимальный размер метастатического очага в см)2 +

+ (количество очагов)2 [25, 117], (1)

Высокий уровень TBS ассоциирован с плохой выживаемостью и низкой конверсией метастазов в печени из нерезектабельных в резектабельные [25]. В другом исследовании в качестве похожих прогностических маркеров было предложено количество метастатических очагов и максимальный размер метастатического очага [103]. При количестве метастазов n<10 и размере максимального очага <50 мм общая выживаемость пациентов была больше, чем по сравнению с количеством метастазов n>10 и размере максимального очага >50 мм, соответственно [103].

Одним из прогностических критериев может служить локализация первичной опухоли - правосторонняя или левосторонняя. Первичная локализация опухоли определяется как правосторонняя опухоль, если она располагается проксимальнее селезеночного изгиба, и левосторонняя, если располагается дистальнее. Метаанализ 2017 года, включавший более 1,4 миллиона пациентов, показал, что левосторонняя локализация первичной опухоли КРР имеет лучший прогноз по сравнению с правой стороной как при локализованном, так и при метастатическом поражении [150]. Вероятнее всего, общий прогноз при левосторонней локализации первичной опухоли КРР в отличие от правосторонней

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Служев Максим Иванович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Внеклеточные нановезикулы как новые перспективные маркеры диагностики колоректального рака / И.В. Назарова, М.А. Слюсаренко, Н.С. Никифорова, А.В. Малек. - Автономная некоммерческая научно-медицинская организация «Вопросы онкологии», 2021. - P. 91. - URL: https://www.elibrary.ru/item. asp?id=46418015 (дата доступа: 21.09.2024).

2. Злокачественное новообразование ободочной кишки и ректосигмоидного отдела : клинические рекомендации / М.Ю. Федянин, З.З. Мамедли, С.С. Гордеев, [и др.]. - Ассоциация онкологов России Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии» Российское общество специалистов по колоректальному раку Общероссийская общественная организация «Ассоциация колопроктологов России», 2022. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/396_3 (дата доступа: 05.10.2024).

3. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата бевацизумаб. - URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routing Guid=cd5169e8-1043-4af7-8def-8d7204c5833a (дата доступа: 06.10.2024).

4. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата оксалиплатин. - URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routing Guid=a3a63d37-b42e-4920-8673-f0795553c6a6 (дата доступа: 06.10.2024).

5. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата фторурацил. - URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid =43c504fe-c6f5-41db-82d5-0fcc49b33f0b (дата доступа: 06.10.2024). - Текст : электронный.

6. Использование активных методов детоксикации при замедленной элиминации метотрексата после высокодозной инфузии у ребенка с остеогенной саркомой: клиническое наблюдение / С.А. Кулева, С.В. Иванова,

А.В. Новик [и др.] // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2017. - Т. 4, № 3. - С. 58-63.

7. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова. - Москва : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. - 276 с.

8. МикроРНК в мониторинге эволюции глиальных церебральных опухолей / Р.Ю. Селиверстов, М.И. Зарайский, Р.В. Тюрин [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2020. - Т. 19, № 3. - С. 47-53.

9. Модель прогнозирования колоректального рака, основанная на определении уровня экспрессии микроРНК-21 в слюне и плазме. / Е. Киселева, Ф. Нефедьев, А. Захаренко, М. Зарайский // Вопросы онкологии. - 2022. -Т. 68, № 5. - С. 622-627.

10. Молекулярно-генетическая характеристика колоректального рака в зависимости от статуса микросателлитной нестабильности / К.А. Оганян, А.А. Мусаелян, М.А. Котикова [и др.] // Медицинский Совет. - 2022. - № 9. -С. 139-146.

11. Отдаленные результаты второй линии противоопухолевой терапии метастатического колоректального рака и их взаимосвязь с клинико-морфологическими характеристиками / К.А. Воронцова, Е.В. Черноглазова, Л.Е. Ротобельская, Г.В. Вышинская // Фарматека. - 2016. - Т. 321, № 8. -С. 51-55.

12. Прогностическое значение наличия в крови циркулирующей опухолевой ДНК как маркера минимального резидуального заболевания при колоректальном раке I-III стадии / Е.М. Полянская, М.Ю. Федянин, У.А. Боярских [и др.] // Успехи молекулярной онкологии. - 2022. - Т. 9, № 2. - С. 32-42.

13. Роль эфферентной терапии в комбинированном лекарственном лечении метастатического колоректального рака / З.С. Котова, Д.Х. Латипова, А.В. Новик [и др.]. // Белые Ночи - 2017 : сборник научных работ III

Петербургского международного онкологического форума. - Санкт-Петербург, 2017. - С. 243.

14. Роль эфферентной терапии в комбинированном лекарственном лечении метастатического колоректального рака / З.С. Котова, Д.Х. Латипова, Г.М. Телетаева [и др.]. - 2017. - С. 221.

15. Руководство по эксплуатации аппарата для мембранного плазмафереза АМПлд-«ТТ» Версия 2011-10-03/v-4.7b. - ЗАО «Холдинговая компания «ТРЕКПОР ТЕХНОЛОДЖИ», 2011.

16. Стимуляция метастатической активности клеток рака молочной железы экзосомами плазмы / Р.Б. Самсонов, И.М. Коваленко, Д.А. Васильев [и др.] // Российский Биотерапевтический Журнал. - 2016. - Т. 15, № 2. - С. 6-15.

17. Удаление метастазов при метастатическом раке толстой кишки с мутацией в гене BRAF - результаты многоцентрового ретроспективного исследования / М.Ю. Федянин, Х.Х.-М. Эльснукаева, И.А. Демидова [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2022. - Т. 11, № 3. - С. 5-14.

18. Эфферентная терапия в первой линии лекарственного лечения метастатического колоректального рака / З.С. Котова, Т.Ю. Семиглазова, И.А. Балдуева [и др.] // Медицинский Совет. - 2018. - № 10. - С. 172-175.

19. A data-driven, knowledge-based approach to biomarker discovery: application to circulating microRNA markers of colorectal cancer prognosis / F. Vafaee, C. Diakos, M.B. Kirschner [et al.] // NPJ Systems Biology and Applications. -2018. - Vol. 4, № 1. - P. 20.

20. A Randomized Study of On-Line Plasma Perfusion over Protein A-Sepharose and 5-Fluorouracil Chemotherapy in Patients with Metastatic Colorectal Carcinoma / A. Faradji, A. Bohbot, J. Damonte [et al.] // The International Journal of Artificial Organs. - 1991. - Vol. 14, № 2. - P. 109-115.

21. A Systematic Literature Review and Meta-Analysis Describing the Prevalence of KRAS, NRAS , and BRAF Gene Mutations in Metastatic Colorectal Cancer / E. Levin-Sparenberg, L.C. Bylsma, K. Lowe [et al.] // Gastroenterology Research. - 2020. - Vol. 13, № 5. - P. 184-198.

22. An autoregulatory feedback loop of miR-21/VMP1 is responsible for the abnormal expression of miR-21 in colorectal cancer cells / C. Wang, R. Peng, M. Zeng [et al.] // Cell Death & Disease. - 2020. - Vol. 11, № 12. - P. 1067.

23. An Exon Signature to Estimate the Tumor Mutational Burden of Right-sided Colon Cancer Patients / W. Guo, Y. Fu, L. Jin [et al.] // Journal of Cancer. - 2020. - Vol. 11, № 4. - P. 883-892.

24. Analysis of multi-omics differences in left-side and right-side colon cancer / Y. Huang, J. Duanmu, Y. Liu [et al.] // PeerJ. - 2021. - Vol. 9. - P. e11433.

25. Application of Tumor Burden Score for predicting conversion outcome in patients with initially unresectable colorectal liver metastases after first-line systemic therapy / J. Peng, Y. Liu, W. Li [et al.] // Therapeutic Advances in Gastroenterology. - 2021. - Vol. 14. - P. 17562848211066206.

26. Association of Prognostic Value of Primary Tumor Location in Stage III Colon Cancer With RAS and BRAF Mutational Status / J. Taieb, H.R. Kourie, J.-F. Emile [et al.] // JAMA Oncology. - 2018. - Vol. 4, № 7. - P. e173695.

27. Association of RAS Mutation Location and Oncologic Outcomes After Resection of Colorectal Liver Metastases / L.V. Saadat, T. Boerner, D.A. Goldman [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2021. - Vol. 28, № 2. - P. 817-825.

28. Association of the Expression Level of miR-16 with Prognosis of Solid Cancer Patients: A Meta-Analysis and Bioinformatic Analysis / W. Zhang, F. Zhou, D. Jiang [et al.] // Disease Markers. - 2020. - Vol. 2020. - P. 1-9.

29. Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin-Based Chemotherapy As FirstLine Therapy in Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase III Study / L.B. Saltz, S. Clarke, E. Diaz-Rubio [et al.] // Journal of Clinical Oncology. -2023. - Vol. 41, № 21. - P. 3663-3669.

30. Bevacizumab Plus mFOLFOX6 Versus mFOLFOX6 Alone as First-Line Treatment for RAS Mutant Unresectable Colorectal Liver-Limited Metastases: The BECOME Randomized Controlled Trial / W. Tang, L. Ren, T. Liu [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2020. - Vol. 38, № 27. - P. 3175-3184.

31. Blood Circulating CD133+ Extracellular Vesicles Predict Clinical Outcomes in Patients with Metastatic Colorectal Cancer / D. Brocco, P. Simeone, D. Buca [et al.] // Cancers. - 2022. - Vol. 14, № 5. - P. 1357.

32. CAFs secreted exosomes promote metastasis and chemotherapy resistance by enhancing cell sternness and epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer / J.L. Hu, W. Wang, X.L. Lan [et al.] // Molecular Cancer. - 2019. - Vol. 18, № 1.

- P. 91.

33. Cancer-associated fibroblast-derived exosome miR-181b-3p promotes the occurrence and development of colorectal cancer by regulating SNX2 expression / Y. Jiang, Q. Qiu, X. Jing [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2023. - Vol. 641. - P. 177-185.

34. Cancer-secreted exosomal miR-21-5p induces angiogenesis and vascular permeability by targeting KRIT1 / Q. He, A. Ye, W. Ye [et al.] // Cell Death & Disease. - 2021. - Vol. 12, № 6. - P. 576.

35. Chemotherapy With or Without Anti-EGFR Agents in Left- and Right-Sided Metastatic Colorectal Cancer: An Updated Meta-Analysis / Z.-X. Wang, H.-X. Wu, M.-M. He [et al.] // Journal of the National Comprehensive Cancer Network.

- 2019. - Vol. 17, № 7. - P. 805-811.

36. Circulating cell-free and extracellular vesicles-derived microRNA as prognostic biomarkers in patients with early-stage NSCLC: results from RESTING study / E. Petracci, L. Pasini, M. Urbini [et al.] // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2024. - Vol. 43, № 1. - P. 241.

37. Circulating tumor DNA as an early marker of therapeutic response in patients with metastatic colorectal cancer / J. Tie, I. Kinde, Y. Wang [et al.] // Annals of Oncology. - 2015. - Vol. 26, № 8. - P. 1715-1722.

38. Circulating tumour DNA at baseline for individualised prognostication in patients with chemotherapy-naïve metastatic colorectal cancer. An AGEO prospective study / J.-B. Bachet, P. Laurent-Puig, A. Meurisse [et al.] // European Journal of Cancer. - 2023. - Vol. 189. - P. 112934.

39. Circulating Tumor DNA (ctDNA) Dynamics and Clinical Outcome in Metastatic Colorectal Cancer (mCRC) Patients (pts) Undergoing Front-line Chemotherapy / M. Ghidini, J.C. Hahne, C. Senti [et al.] // The Journal of Liquid Biopsy. - 2023. -Vol. 1. - URL: https://www.journalofliquidbiopsy.com/article/S2950-1954(23) 00029-2/fulltext (date accessed: 18.09.2024).

40. Clinical Significance of Preoperative Serum Carcinoembryonic Antigen Within the Normal Range in Colorectal Cancer Patients Undergoing Curative Resection / S.-H. Beom, S.J. Shin, C.G. Kim [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2020. -Vol. 27, № 8. - P. 2774-2783.

41. Clinical utility of comprehensive circulating tumor DNA genotyping compared with standard of care tissue testing in patients with newly diagnosed metastatic colorectal cancer / M. Benavides, J. Alcaide-Garcia, E. Torres [et al.] // ESMO Open. - 2022. - Vol. 7, № 3. - P. 100481.

42. Co-inhibition of BET proteins and NF-kB as a potential therapy for colorectal cancer through synergistic inhibiting MYC and FOXM1 expressions / T. Wu, G. Wang, W. Chen [et al.] // Cell Death & Disease. - 2018. - Vol. 9, № 3. - P. 113.

43. Colorectal Cancer Cell-Derived Small Extracellular Vesicles Educate Human Fibroblasts to Stimulate Migratory Capacity / S.P. Clerici, M. Peppelenbosch, G. Fuhler [et al.] // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2021. - Vol. 9.

- URL: https://www. frontiersin. org/j ournals/cell-and-developmental-biology/articles/ 10.3389/fcell.2021.696373/full (date accessed: 21.09.2024).

44. Colorectal cancer incidence, mortality, and stage distribution in European countries in the colorectal cancer screening era: an international population-based study / R. Cardoso, F. Guo, T. Heisser [et al.] // The Lancet Oncology. - 2021. - Vol. 22, № 7. - P. 1002-1013.

45. Colorectal cancer-derived extracellular vesicles induce liver premetastatic immunosuppressive niche formation to promote tumor early liver metastasis / X. Yang, Y. Zhang, Y. Zhang [et al.] // Signal Transduction and Targeted Therapy.

- 2023. - Vol. 8, № 1. - P. 1-4.

46. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Protocol Development. CTEP. - URL: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/ electronic_applications/ctc.htm (date accessed: 11.07.2022).

47. Comparison of the eighth version of the American Joint Committee on Cancer manual to the seventh version for colorectal cancer: A retrospective review of our data / G.-J. Tong, G.-Y. Zhang, J. Liu [et al.] // World Journal of Clinical Oncology. - 2018. - Vol. 9, № 7. - P. 148-161.

48. Complications of therapeutic plasma exchange: A retrospective study of 1201 procedures in 435 children / J. Lu, L. Zhang, C. Xia, Y. Tao // Medicine. - 2019. -Vol. 98, № 50. - P. e18308.

49. Complications of therapeutic plasma exchange: experience with 4857 treatments / N. Basic-Jukic, P. Kes, S. Glavas-Boras [et al.] // Therapeutic Apheresis and Dialysis. - 2005. - Vol. 9, № 5. - P. 391-395.

50. Concentration and Composition of Circulating Adipocyte-Derived Extracellular Vesicles in Patients with Colonic Polyps and Colorectal Cancer / N.V. Yunusova, D.A. Svarovsky, E.S. Kolegova [et al.] // Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. - 2024. - Vol. 60, № 4. - P. 1328-1335.

51. Connelly, C.M. Control of Oncogenic miRNA Function by Light-Activated miRNA Antagomirs / C.M. Connelly, A. Deiters // Cancer Cell Signaling : Methods in Molecular Biology / ed. M. Robles-Flores. - New York, NY : Springer New York, 2014. - Vol. 1165. - P. 99-114.

52. Dedifferentiation process driven by TGF-beta signaling enhances stem cell properties in human colorectal cancer / M. Nakano, Y. Kikushige, K. Miyawaki [et al.] // Oncogene. - 2019. - Vol. 38, № 6. - P. 780-793.

53. Deregulation of cancer-stem-cell-associated miRNAs in tissues and sera of colorectal cancer patients / C. Farace, A. Pisano, C. Griñan-Lison [et al.] // Oncotarget. - 2020. - Vol. 11, № 2. - P. 116-130.

54. Detection of Circulating Tumor DNA in Early- and Late-Stage Human Malignancies / C. Bettegowda, M. Sausen, R.J. Leary [et al.] // Science Translational Medicine. - 2014. - Vol. 6, № 224. - P. 224ra24-224ra24.

55. Developing a multivariable prediction model of global health-related quality of life in patients treated for rectal cancer: a prospective study in five countries / J. Andersson, E. Angenete, M. Gellerstedt, E. Haglind // International Journal of Colorectal Disease. - 2024. - Vol. 39, № 1. - P. 35.

56. Dexamethasone affects cell growth/apoptosis/chemosensitivity of colon cancer via glucocorticoid receptor a/NF-KB / J. He, J. Zhou, W. Yang [et al.] // Oncotarget. -2017. - Vol. 8, № 40. - P. 67670-67683.

57. Diethyldithiocarbamate-copper complex (CuET) inhibits colorectal cancer progression via miR-16-5p and 15b-5p/ALDH1A3/PKM2 axis-mediated aerobic glycolysis pathway / X. Huang, Y. Hou, X. Weng [et al.] // Oncogenesis. - 2021. -Vol. 10, № 1. - P. 1-16.

58. Differences in and Prognostic Value of Quality of Life Data in Rectal Cancer Patients with and without Distant Metastases / F. Frank, M. Hecht, F. Loy [et al.] // Healthcare (Basel, Switzerland). - 2020. - Vol. 9, № 1. - P. E1.

59. Differential regulation of microRNA-15a by radiation affects angiogenesis and tumor growth via modulation of acid sphingomyelinase / S. Rana, C. Espinosa-Diez, R. Ruhl [et al.] // Scientific Reports. - 2020. - Vol. 10, № 1. - P. 5581.

60. Differentially expressed JAK-STAT signaling pathway genes and target microRNAs in the spleen of necrotic enteritis-afflicted chicken lines / A.D. Truong, D. Rengaraj, Y. Hong [et al.] // Research in Veterinary Science. -2017. - Vol. 115. - P. 235-243.

61. Drack, A. Generation of Red Blood Cell Nanovesicles as a Delivery Tool / A. Drack, A. Rai, D.W. Greening // Serum/Plasma Proteomics: Methods and Protocols / eds. D.W. Greening, R.J. Simpson. - New York, NY: Springer US, 2023. - P. 321-336. - URL: https://doi.org/10.1007/978-1-0716-2978-9_21 (date accessed: 21.09.2024).

62. Early Circulating Tumor DNA Dynamics Predict Neoadjuvant Therapy Response and Recurrence in Colorectal Liver Metastases: A Prospective Study / X.-Y. Wang, R. Zhang, J.-H. Han [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2023. -Vol. 30, № 8. - P. 5252-5263.

63. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. Meta-analysis Group In Cancer / P. Piedbois, P. Rougier, M. Buyse [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 1998. - Vol. 16, № 1. - P. 301-308.

64. Efficacy of Large-Volume Plasma Exchange in Patients with Chemotherapy-Resistant Metastatic Colorectal Cancer / J.-H. Beyer, P. Schuff-Werner, H. Kostering [et al.] // Oncology. - 1985. - Vol. 42, № 2. - P. 72-79.

65. Elsner, C. Biogenesis and release of endothelial extracellular vesicles: Morphological aspects / C. Elsner, S. Ergün, N. Wagner // Annals of Anatomy -Anatomischer Anzeiger. - 2023. - Vol. 245. - P. 152006.

66. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study / J. Tabernero, A. Grothey, E. Van Cutsem [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2021. - Vol. 39, № 4. -P. 273-284.

67. Endoplasmic reticulum stress promotes breast cancer cells to release exosomes circ_0001142 and induces M2 polarization of macrophages to regulate tumor progression / C. Lu, W. Shi, W. Hu [et al.] // Pharmacological Research. - 2022. -Vol. 177. - P. 106098.

68. Engineered exosomes for targeted co-delivery of miR-21 inhibitor and chemotherapeutics to reverse drug resistance in colon cancer / G. Liang, Y. Zhu, D.J. Ali [et al.] // Journal of Nanobiotechnology. - 2020. - Vol. 18, № 1. - P. 10.

69. EORTC Quality of Life Website - EORTC - Quality of Life: EORTC - Quality of Life. - URL: https://qol.eortc.org/, https://qol.eortc.org/ (date accessed: 05.07.2022).

70. Epidermal growth factor receptor intron 1 polymorphism and microsatellite instability in sporadic colorectal cancer / S. Marinovic, K. Vukovic, A. Skrtic [et al.] // Oncology Letters. - 2020. - Vol. 21, № 2. - P. 131.

71. Evaluation the Possibility of Using of miRNA-21 as a Prognostic and Predictive Factor in Colorectal Cancer (South Egypt Experience) / A. Zedain, H. Badrawy, M. Fawzy [et al.] // Journal of Cancer Therapy. - 2020. - Vol. 11, № 2. - P. 88-97.

72. Exo-MFA - A 13C metabolic flux analysis framework to dissect tumor microenvironment-secreted exosome contributions towards cancer cell metabolism / A. Achreja, H. Zhao, L. Yang [et al.] // Metabolic Engineering. - 2017. - Vol. 43. - P. 156-172.

73. Exosomal LncRNA LINC00659 transferred from cancer-associated fibroblasts promotes colorectal cancer cell progression via miR-342-3p/ANXA2 axis / L. Zhou, J. Li, Y. Tang, M. Yang // Journal of Translational Medicine. - 2021. -Vol. 19, № 1. - P. 8.

74. Exosomal miR-21 promotes proliferation, invasion and therapy resistance of colon adenocarcinoma cells through its target PDCD4 / L.-H. Sun, D. Tian, Z.-C. Yang, J.-L. Li // Scientific Reports. - 2020. - Vol. 10, № 1. - P. 8271.

75. Exosomal Wnt-induced dedifferentiation of colorectal cancer cells contributes to chemotherapy resistance / Y.-B. Hu, C. Yan, L. Mu [et al.] // Oncogene. - 2019. -Vol. 38, № 11. - P. 1951-1965.

76. Exosome-Derived miR-130a Activates Angiogenesis in Gastric Cancer by Targeting C-MYB in Vascular Endothelial Cells / H. Yang, H. Zhang, S. Ge [et al.] // Molecular Therapy. - 2018. - Vol. 26, № 10. - P. 2466-2475.

77. Exosomes derived from cancer stem cells of gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells enhance drug resistance by delivering miR-210 / Z. Yang, N. Zhao, J. Cui [et al.] // Cellular Oncology. - 2020. - Vol. 43, № 1. - P. 123-136.

78. Exosomes Derived from Glioma Cells under Hypoxia Promote Angiogenesis through Up-regulated Exosomal Connexin 43 / Z.-J. Yang, Q.-C. Bi, L.-J. Gan [et al.] // International Journal of Medical Sciences. - 2022. - Vol. 19, № 7. -P. 1205-1215.

79. Exosomes from human colorectal cancer induce a tumor-like behavior in colonic mesenchymal stromal cells / L. Lugini, M. Valtieri, C. Federici [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 31. - P. 50086-50098.

80. Exosomes from metastatic colon cancer cells drive the proliferation and migration of primary colon cancer through increased expression of cancer stem cell markers CD133 and DCLK1 / K. Yasodha, L. Lizha Mary, P. Surajit, R. Satish // Tissue and Cell. - 2023. - Vol. 84. - P. 102163.

81. Exosomes released by breast cancer cells under mild hyperthermic stress possess immunogenic potential and modulate polarization in vitro in macrophages / K. Sen, A.E.F. Sheppe, I. Singh [et al.] // International Journal of Hyperthermia. -2020. - Vol. 37, № 1. - P. 696-710.

82. Exosome-transmitted miRNA-335-5p promotes colorectal cancer invasion and metastasis by facilitating EMT via targeting RASA1 / X. Sun, F. Lin, W. Sun [et al.] // Molecular Therapy - Nucleic Acids. - 2021. - Vol. 24. - P. 164-174.

83. Expulsion of Small Molecules in Vesicles Shed by Cancer Cells: Association with Gene Expression and Chemosensitivity Profiles / K. Shedden, X.T. Xie, P. Chandaroy [et al.] // Cancer Research. - 2003. - Vol. 63, № 15. - P. 4331-4337.

84. FACT-C. Functional Assessment of Cancer Therapy - Colorectal For patients with Colorectal cancer. - URL: https://www.facit.org/measures/fact-c (date accessed: 06.10.2024).

85. First-line systemic treatment strategies in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases (CAIRO5): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study from the Dutch Colorectal Cancer Group / M.J.G. Bond, K. Bolhuis, O.J.L. Loosveld [et al.] // The Lancet Oncology. - 2023. - Vol. 24, № 7. - P. 757-771.

86. FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized GERCOR Study / C. Tournigand, T. Andre, E. Achille [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2004. - Vol. 22, № 2. -P. 229-237.

87. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study /

C. Cremolini, F. Loupakis, C. Antoniotti [et al.] // The Lancet Oncology. - 2015. -Vol. 16, № 13. - P. 1306-1315.

88. Fouad, Y. A. Revisiting the hallmarks of cancer / Y.A. Fouad, C. Aanei // American Journal of Cancer Research. - 2017. - Vol. 7, № 5. - P. 1016-1036.

89. Goberdhan, D.C.I. Large tumour-derived extracellular vesicles as prognostic indicators of metastatic cancer patient survival / D.C.I. Goberdhan // British Journal of Cancer. - 2023. - Vol. 128, № 3. - P. 471-473.

90. Gould, S.J. As we wait: coping with an imperfect nomenclature for extracellular vesicles / S.J. Gould, G. Raposo // Journal of Extracellular Vesicles. - 2013. -Vol. 2. № 1. - P. 20389.

91. Hanahan, D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions / D. Hanahan // Cancer Discovery. - 2022. - Vol. 12, № 1. - P. 31-46.

92. Has-iR-15a-5p inhibits colon cell carcinoma via targeting CCND1 / Z. Li, Z. Zhu, Y. Wang [et al.] // Molecular Medicine Reports. - 2021. - Vol. 24, № 4. - P. 735.

93. Health-related quality of life in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with panitumumab-based first-line treatment strategy: A pre-specified secondary analysis of the Valentino study / A. Raimondi, M. Di Maio, F. Morano [et al.] // European Journal of Cancer. - 2020. - Vol. 135. - P. 230-239.

94. High Expression of MMP-9 in Primary Tumors and High Preoperative MPO in Serum Predict Improved Prognosis in Colorectal Cancer with Operable Liver Metastases / R. Peltonen, J. Hagstrom, T. Tervahartiala [et al.] // Oncology. -2021. - Vol. 99, № 3. - P. 144-160.

95. High microsatellite instability (MSI-H) is associated with distinct clinical and molecular characteristics and an improved survival in early Colon cancer (CC); real world data from the AIO molecular registry Colopredict Plus / S. Noepel-Duennebacke, H. Juette, I.S. Feder [et al.] // Zeitschrift fur Gastroenterologie. -2020. - Vol. 58. - P. 533-541.

96. Hsa_circ_0000437 promotes pathogenesis of gastric cancer and lymph node metastasis / X. Shen, S. Kong, S. Ma [et al.] // Oncogene. - 2022. - Vol. 41, № 42. - p. 4724-4735.

97. Human tumor-derived exosomes (TEX) regulate Treg functions via cell surface signaling rather than uptake mechanisms / L. Muller, P. Simms, C.-S. Hong [et al.] // Oncolmmunology. - 2017. - Vol. 6, № 8. - P. e1261243.

98. Hypoxia alters the release and size distribution of extracellular vesicles in pancreatic cancer cells to support their adaptive survival / M.C. Patton, H. Zubair, M.A. Khan [et al.] // Journal of Cellular Biochemistry. - 2020. - Vol. 121, № 1. -P. 828-839.

99. Hypoxia-induced autophagy reduces radiosensitivity by the HIF-1a/miR-210/Bcl-2 pathway in colon cancer cells / Y. Sun, X. Xing, Q. Liu [et al.] // International Journal of Oncology. - 2015. - Vol. 46, № 2. - P. 750-756.

100. Hypoxia-stimulated ATM activation regulates autophagy-associated exosome release from cancer-associated fibroblasts to promote cancer cell invasion / L. Xi, M. Peng, S. Liu [et al.] // J. Extracell. Vesicles. - 2021. - Vol. 10, № 11. -P. e12146.

101. Hypoxic Breast Cancer Cell-Derived Exosomal SNHG1 Promotes Breast Cancer Growth and Angiogenesis via Regulating miR-216b-5p/JAK2 Axis / G. Dai, Y. Yang, S. Liu, H. Liu // Cancer Management and Research. - 2022. - Vol. 14. -P. 123-133.

102. Hypoxic colorectal cancer-secreted exosomes deliver miR-210-3p to normoxic tumor cells to elicit a protumoral effect / L. Ge, F. Zhou, J. Nie [et al.] // Experimental Biology and Medicine. - 2021. - Vol. 246, № 17. - P. 1895-1906.

103. Impact of number and size of colorectal metastases (CRM) on survival in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated within the PanaMa trial (AIO KRK 0212). / A. Kurreck, A. Beck, U. Fehrenbach [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2023. - Vol. 41, № 16. - P. 3551.

104. Inactivation of E2F3 results in centrosome amplification / H.I. Saavedra, B. Maiti, C. Timmers [et al.] // Cancer Cell. - 2003. - Vol. 3, № 4. - P. 333-346.

105. Inhibition of NF-kB translocation by curcumin analogs induces G0/G1 arrest and downregulates thymidylate synthase in colorectal cancer / B. Rajitha,

A. Belalcazar, G.P. Nagaraju [et al.] // Cancer Letters. - 2016. - Vol. 373, № 2. -P. 227-233.

106. International Agency for Research on Cancer. Globocan 2022 (version 1.1). -URL: https://gco.iarc.who.int/today/ (date accessed: 05.10.2024).

107. Intestinal obstruction: predictor of poor prognosis in colorectal carcinoma? / M.A. Mohd Suan, W.L. Tan, S.A. Soelar [et al.] // Epidemiology and Health. -2015. - Vol. 37. - P. e2015017.

108. Introducing longitudinal cumulative dose to describe chemotherapy patterns over time: Case study of a colon cancer trial / M. Webster-Clark, A.P. Keil, H.K. Sanoff [et al.] // International Journal of Cancer. - 2021. - Vol. 149, № 2. - P. 394-402.

109. Kruppel-Like Factor 12 Promotes Colorectal Cancer Growth through Early Growth Response Protein 1 / S.-H. Kim, Y.-Y. Park, S.-N. Cho [et al.] // PLOS ONE. - 2016. - Vol. 11, № 7. - P. e0159899.

110. Lentz, M.R. Continuous whole blood UltraPheresis procedure in patients with metastatic cancer / M.R. Lentz // Journal of Biological Response Modifiers. -1989. - Vol. 8, № 5. - P. 511-527.

111. Lewis, B.P. Conserved Seed Pairing, Often Flanked by Adenosines, Indicates that Thousands of Human Genes are MicroRNA Targets / B.P. Lewis, C.B. Burge, D.P. Bartel // Cell. - 2005. - Vol. 120, № 1. - P. 15-20.

112. LncRNA KCNQ1OT1 Secreted by Tumor Cell-Derived Exosomes Mediates Immune Escape in Colorectal Cancer by Regulating PD-L1 Ubiquitination via MiR-30a-5p/USP22 / D. Xian, L. Niu, J. Zeng, L. Wang // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2021. - Vol. 9. - P. 653808.

113. Lockhart, C. The epidermal growth factor receptor as a target for colorectal cancer therapy / C. Lockhart, J.D. Berlin // Seminars in Oncology. - 2005. - Vol. 32, № 1. - P. 52-60.

114. Loss of RNA-binding protein CELF2 promotes acute leukemia development via FAT10-mTORC1 / T. Guo, Y. Wang, X. Sun [et al.] // Oncogene. - 2024. -Vol. 43, № 19. - P. 1476-1487.

115. Lu, T.X. MicroRNA / T.X. Lu, M.E. Rothenberg // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2018. - Vol. 141, № 4. - P. 1202-1207.

116. Mao, C. BRAF mutation predicts resistance to anti-EGFR monoclonal antibodies in wild-type KRAS metastatic colorectal cancer / C. Mao, R.-Y. Liao, Q. Chen // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 136, № 8. -P. 1293-1294.

117. Maximum Diameter and Number of Tumors as a New Prognostic Indicator of Colorectal Liver Metastases / T. Yoshimoto, Y. Morine, S. Imura [et al.] // In Vivo. - 2017. - Vol. 31, № 3. - P. 419-423.

118. MAVERICC, a Randomized, Biomarker-stratified, Phase II Study of mFOLFOX6-Bevacizumab versus FOLFIRI-Bevacizumab as First-line Chemotherapy in Metastatic Colorectal Cancer / A.R. Parikh, F.-C. Lee, L. Yau [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2019. - Vol. 25, № 10. - P. 2988-2995.

119. McFall, T. A mechanism for the response of KRAS G13D expressing colorectal cancers to EGFR inhibitors / T. McFall, E. C. Stites // Molecular & Cellular Oncology. - 2020. - Vol. 7, № 2. - P. 1701914.

120. Melanoma cell-secreted exosomal miR-155-5p induce proangiogenic switch of cancer-associated fibroblasts via SOCS1/JAK2/STAT3 signaling pathway / X. Zhou, T. Yan, C. Huang [et al.] // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2018. - Vol. 37, № 1. - P. 242.

121. Menshenina, A.P. Possibilities of optimization of preoperative polychemotherapy in patients invasive cervical cancer / A.P. Menshenina, T.I. Moiseenko, N.D. Ushakova // Malignant tumours. - 2015. - № 3. - P. 30.

122. Metalloproteinases and colorectal cancer. Correlation of gene expression and clinical-pathological parameters / S.R. Morini, M.V. Denadai, J. Waisberg [et al.] // Acta Cirugica Brasileira. - 2020. - Vol. 35, № 7. - P. e202000707.

123. Methionine Restriction Increases Exosome Production and Secretion in Breast Cancer Cells / S. Inubushi, T. Kunihisa, S. Mizumoto [et al.] // Cancer Genomics & Proteomics. - 2023. - Vol. 20, № 5. - P. 412-416.

124. microRNA-16-5p suppresses cell proliferation and angiogenesis in colorectal cancer by negatively regulating forkhead box K1 to block the PI3K/Akt/mTOR pathway / X. Huang, X. Xu, H. Ke [et al.] // European Journal of Histochemistry. -2022. - Vol. 66, № 2. - P. 3333.

125. MicroRNA-210 induces apoptosis in colorectal cancer via induction of reactive oxygen / K.E. Tagscherer, A. Fassl, T. Sinkovic [et al.] // Cancer Cell International. - 2016. - Vol. 16, № 1. - P. 42.

126. MicroRNA-210 Plays a Critical Role in the Angiogenic Effect of Isoprenaline on Human Umbilical Vein Endothelial Cells via Regulation of Noncoding RNAs / Y.Y. Yan, Z.-H. Wang, L. Zhao [et al.] // Chinese Medical Journal. - 2016. -Vol. 129, № 22. - P. 2676-2682.

127. MicroRNAs Associated With Colon Cancer: New Potential Prognostic Markers and Targets for Therapy / J. Zhu, Y. Xu, S. Liu [et al.] // Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. - 2020. - Vol. 8. - P. 176.

128. Minimal toxicity during protein A immunoadsorption treatment of malignant disease: an outpatient therapy / H.W. Snyder, D.H. Henry, G.L. Messerschmidt [et al.] // Journal of Clinical Apheresis. - 1991. - Vol. 6, № 1. - P. 1-10.

129. miR-15b-5p resensitizes colon cancer cells to 5-fluorouracil by promoting apoptosis via the NF-kB/XIAP axis / C. Zhao, Q. Zhao, C. Zhang [et al.] // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7, № 1. - P. 4194.

130. miR-210-3p mediates metabolic adaptation and sustains DNA damage repair of resistant colon cancer cells to treatment with 5-fluorouracil / E. Pranzini, A. Leo, E. Rapizzi [et al.] // Molecular Carcinogenesis. - 2019. - Vol. 58, № 12. - P. 21812192.

131. MMP-2 and MMP-9 in normal mucosa are independently associated with outcome of colorectal cancer patients / A.M.J. Langers, H.W. Verspaget, L.J.A.C. Hawinkels [et al.] // British Journal of Cancer. - 2012. - Vol. 106, № 9. -P. 1495-1498.

132. Mokrzycki, M.H. Therapeutic plasma exchange: complications and management / M.H. Mokrzycki, A.A. Kaplan // American Journal of Kidney Diseases. - 1994. -Vol. 23, № 6. - P. 817-827.

133. Mutant KRAS Exosomes Alter the Metabolic State of Recipient Colonic Epithelial Cells / Q. Zhang, D.K. Jeppesen, J.N. Higginbotham [et al.] // Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. - 2018. - Vol. 5, № 4. - P. 627-629.e6.

134. Nanoarray Enabled Size-Dependent Isolation and Proteomics Profiling of Small Extracellular Vesicle Subpopulations toward Accurate Cancer Diagnosis and Prognosis / S. Wang, Y. He, T. Tian [et al.] // Analytical Chemistry. - 2023. -Vol. 95, № 41. - P. 15276-15285.

135. NFkB is essential for activin-induced colorectal cancer migration via upregulation of PI3K-MDM2 pathway / A. Jana, N.L. Krett, G. Guzman [et al.] // Oncotarget. -2017. - Vol. 8, № 23. - P. 37377-37393.

136. Norda, R. Adverse events and problems in therapeutic hemapheresis. A report from the Swedish registry / R. Norda, O. Berseus, B. Stegmayr // Transfusion and Apheresis Science. - 2001. - Vol. 25, № 1. - P. 33-41.

137. Novel Synthetic Oxazines Target NF-kB in Colon Cancer In Vitro and Inflammatory Bowel Disease In Vivo / A.C. Nirvanappa, C.D. Mohan, S. Rangappa [et al.] // PLOS ONE. - 2016. - Vol. 11, № 9. - P. e0163209.

138. Nuclear factor-kappa B as potential therapeutic target in human colon cancer / D. Plewka, A. Plewka, A. Miskiewicz [et al.] // Journal of Cancer Research and Therapeutics. - 2018. - Vol. 14, № 3. - P. 516.

139. Overexpression of Rab1B and MMP9 predicts poor survival and good response to chemotherapy in patients with colorectal cancer / X.-Z. Yang, S.-Z. Cui, L.-S. Zeng [et al.] // Aging. - 2017. - Vol. 9, № 3. - P. 914-931.

140. Panitumumab (PAN) plus mFOLFOX6 versus bevacizumab (BEV) plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from the phase 3 PARADIGM trial.

/ T. Yoshino, J. Watanabe, K. Shitara [et al.] // Journal of Clinical Oncology. -2022. - Vol. 40, № 17_suppl. - P. LBA1-LBA1.

141. PD-1 Blockade in Mismatch Repair - Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer /

A. Cercek, M. Lumish, J. Sinopoli [et al.] // New England Journal of Medicine. -2022. - Vol. 386, № 25. - P. 2363-2376.

142. PEAK: A Randomized, Multicenter Phase II Study of Panitumumab Plus Modified Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin (mFOLFOX6) or Bevacizumab Plus mFOLFOX6 in Patients With Previously Untreated, Unresectable, Wild-Type KRAS Exon 2 Metastatic Colorectal Cancer / L.S. Schwartzberg, F. Rivera, M. Karthaus [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2014. - Vol. 32, № 21. -P. 2240-2247.

143. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer / T. Andre, K.-K. Shiu, T. W. Kim [et al.] // New England Journal of Medicine. -2020. - Vol. 383, № 23. - P. 2207-2218.

144. Platelet-released extracellular vesicles: the effects of thrombin activation / R. Suades, T. Padro, G. Vilahur, L. Badimon // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2022. - Vol. 79, № 3. - P. 190.

145. Plasma and saliva miR-21 expression in colorectal cancer patients / A.A. Sazanov, E.V. Kiselyova, A.A. Zakharenko [et al.] // Journal of Applied Genetics. - 2017. -Vol. 58, № 2. - P. 231-237.

146. Plasma exchange in France: Epidemiology 2001 / J.-M. Korach, D. Petitpas,

B. Paris [et al.] // Transfusion and Apheresis Science. - 2003. - Vol. 29, № 2. -P. 153-157.

147. Predicting distant metastasis and chemoresistance using plasma miRNAs / J. Chen, W. Wang, Y. Zhang [et al.] // Medical Oncology. - 2014. - Vol. 31, № 1. - P. 799.

148. Prediction of response to immune checkpoint blockade in patients with metastatic colorectal cancer with microsatellite instability / T. Ratovomanana, R. Nicolle, R. Cohen [et al.] // Annals of Oncology. - 2023. - Vol. 34, № 8. - P. 703-713.

149. Prognostic implications of EGFR protein expression in sporadic colorectal tumors: Correlation with copy number status, mRNA levels and miRNA regulation / S. del

Carmen, L.A. Corchete, R. Gervas [et al.] // Scientific Reports. - 2020. - Vol. 10, № 1. - P. 4662.

150. Prognostic Survival Associated With Left-Sided vs Right-Sided Colon Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis / F. Petrelli, G. Tomasello, K. Borgonovo [et al.] // JAMA Oncology. - 2017. - Vol. 3, № 2. - P. 211-219.

151. Proteomic analysis of circulating extracellular vesicles identifies potential markers of breast cancer progression, recurrence, and response / Y. Vinik, F.G. Ortega, G.B. Mills [et al.] // Science Advances. - 2020. - Vol. 6, № 40. - P. eaba5714.

152. Quality of life as a prognostic indicator of survival: A pooled analysis of individual patient data from canadian cancer trials group clinical trials / D.E. Ediebah, C. Quinten, C. Coens [et al.] // Cancer. - 2018. - Vol. 124, № 16. - P. 3409-3416.

153. Quality of life with encorafenib plus cetuximab with or without binimetinib treatment in patients with BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer: patient-reported outcomes from BEACON CRC / S. Kopetz, A. Grothey, E. Van Cutsem [et al.] // ESMO Open. - 2022. - Vol. 7, № 3. - P. 100477.

154. Randomized phase III study of bevacizumab plus FOLFIRI and bevacizumab plus mFOLFOX6 as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (WJOG4407G) / K. Yamazaki, M. Nagase, H. Tamagawa [et al.] // Annals of Oncology. - 2016. - Vol. 27, № 8. - P. 1539-1546.

155. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French intergroup study / A. de Gramont, J.F. Bosset, C. Milan [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 1997. -Vol. 15, № 2. - P. 808-815.

156. RECIST 1.1 - Update and clarification: From the RECIST committee / L.H. Schwartz, S. Litiere, E. de Vries [et al.] // European Journal of Cancer. -2016. - Vol. 62. - P. 132-137.

157. Relative Dose Intensity of Chemotherapy and Survival in Patients with Advanced Stage Solid Tumor Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis /

C.M. Nielson, L.C. Bylsma, J.P. Fryzek [et al.] // The Oncologist. - 2021. -Vol. 26, № 9. - P. e1609-e1618.

158. Responsiveness of EORTC QLQ-C30, QLQ-CR38 and FACT-C quality of life questionnaires in patients with colorectal cancer / L. Uwer, C. Rotonda, F. Guillemin [et al.] // Health and Quality of Life Outcomes. - 2011. - Vol. 9, № 1.

- P. 70.

159. Role of Krev Interaction Trapped-1 in Prostacyclin-Induced Protection against Lung Vascular Permeability Induced by Excessive Mechanical Forces and Thrombin Receptor Activating Peptide 6 / A. Meliton, F. Meng, Y. Tian [et al.] // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2015. - Vol. 53, № 6. - P. 834-843.

160. Role of miRNA-210, miRNA-21 and miRNA-126 as diagnostic biomarkers in colorectal carcinoma: impact of HIF-1a-VEGF signaling pathway / D. Sabry, S.E.M. El-Deek, M. Maher [et al.] // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2019.

- Vol. 454, № 1. - P. 177-189.

161. Rosner, B. Fundamentals of Biostatistics / B. Rosner. - 7th edition. - Boston, MA: Brooks/Cole, 2011. - 891 p.

162. Sherwood, L.M. Tumor Angiogenesis: Therapeutic Implications / L.M. Sherwood, E.E. Parris, J. Folkman // New England Journal of Medicine. - 1971. - Vol. 285, № 21. - P. 1182-1186.

163. Stathmin 1 is a biomarker for diagnosis of microvascular invasion to predict prognosis of early hepatocellular carcinoma / Y. Cai, Y. Fu, C. Liu [et al.] // Cell Death & Disease. - 2022. - Vol. 13, № 2. - P. 176.

164. Systematic Analysis of E2F Expression and Its Relation in Colorectal Cancer Prognosis / Z. Xu, H. Qu, Y. Ren [et al.] // International Journal of General Medicine. - 2022. - Vol. 15. - P. 4849-4870.

165. The degree of microsatellite instability predicts response to PD-1 blockade immunotherapy in mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high colorectal cancers / Q.-X. Wang, C.-H. Qu, Y.-H. Gao [et al.] // Experimental Hematology & Oncology. - 2021. - Vol. 10, № 1. - P. 2.

166. The emergence of RAS mutations in patients with RAS wild-type mCRC receiving cetuximab as first-line treatment: a noninterventional, uncontrolled multicenter study / H.-L. Tsai, C.-C. Lin, Y.-C. Sung [et al.] // British Journal of Cancer. -2023. - Vol. 129, № 6. - P. 947-955.

167. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: A Quality-of-Life Instrument for Use in International Clinical Trials in Oncology / N.K. Aaronson, S. Ahmedzai, B. Bergman [et al.] // JNCI Journal of the National Cancer Institute. - 1993. - Vol. 85, № 5. - P. 365-376.

168. The exosome-mediated autocrine and paracrine actions of plasma gelsolin in ovarian cancer chemoresistance / M. Asare-Werehene, K. Nakka, A. Reunov [et al.] // Oncogene. - 2020. - Vol. 39, № 7. - P. 1600-1616.

169. The influence of adjuvant chemotherapy dose intensity on overall survival in resected colon cancer: a multicentered retrospective analysis / D. Breadner, J.M. Loree, W.Y. Cheung [et al.] // BMC Cancer. - 2022. - Vol. 22, № 1. -P. 1119.

170. The microRNA-210-Stathmin1 Axis Decreases Cell Stiffness to Facilitate the Invasiveness of Colorectal Cancer Stem Cells / T.-T. Liao, W.-C. Cheng, C.-Y. Yang [et al.] // Cancers. - 2021. - Vol. 13, № 8. - P. 1833.

171. The Prognostic Value of Small Noncoding microRNA-21 Expression in the Survival of Cancer Patients: A Meta-Analysis / M.M. Binabaj, A. Bahrami, M. Khazaei [et al.] // Critical Reviews&trade; in Eukaryotic Gene Expression. -2020. - Vol. 30, № 3. - URL: https://www.dl.begellhouse.com/journals/ 6dbf508d3b17c437,42112eb27fee5114,06731e962d6b02ed.html (date accessed: 21.09.2024).

172. Therapeutic plasma exchange clears circulating soluble PD-L1 and PD-L1-positive extracellular vesicles / J.J. Orme, E.A.L. Enninga, F. Lucien-Matteoni [et al.] // Journal for Immunotherapy of Cancer. - 2020. - Vol. 8, № 2. - P. e001113.

173. Therapy-induced senescent tumor cell-derived extracellular vesicles promote colorectal cancer progression through SERPINE1-mediated NF-kB p65 nuclear

translocation / D. Zhang, J.-W. Zhang, H. Xu [et al.] // Molecular Cancer. - 2024.

- Vol. 23, № 1. - P. 70.

174. Trajectories of perioperative serum carcinoembryonic antigen and colorectal cancer outcome: A retrospective, multicenter longitudinal cohort study / Z. Li, C. Li, H. Pu [et al]. - 2021. - Vol. 11, № 2. - URL: https://onlinelibrary. wiley.com/doi/10.1002/ctm2.293 (date accessed: 05.10.2024).

175. Trends in the approval of cancer therapies by the FDA in the twenty-first century / E.C. Scott, A.C. Baines, Y. Gong [et al.] // Nature Reviews Drug Discovery. -2023. - Vol. 22, № 8. - P. 625-640.

176. Tumor exosomes block dendritic cells maturation to decrease the T cell immune response / Y. Ning, K. Shen, Q. Wu [et al.] // Immunology Letters. - 2018. -Vol. 199. - P. 36-43.

177. Tumor-Associated Macrophages Derived TGF-P-Induced Epithelial to Mesenchymal Transition in Colorectal Cancer Cells through Smad2,3-4/Snail Signaling Pathway / J. Cai, L. Xia, J. Li [et al.] // Cancer Research and Treatment.

- 2019. - Vol. 51, № 1. - P. 252-266.

178. Tumor-Derived Exosome-Educated Hepatic Stellate Cells Regulate Lactate Metabolism of Hypoxic Colorectal Tumor Cells via the IL-6/STAT3 Pathway to Confer Drug Resistance / F. Li, L. Zhan, Q. Dong [et al.] // OncoTargets and Therapy. - 2020. - Vol. 13. - P. 7864.

179. Tumor-derived exosomes induce N2 polarization of neutrophils to promote gastric cancer cell migration / X. Zhang, H. Shi, X. Yuan [et al.] // Molecular Cancer. -2018. - Vol. 17, № 1. - P. 146.

180. Validation of the French version of the colorectal-specific quality-of-life questionnaires EORTC QLQ-CR38 and FACT-C / C. Rotonda, T. Conroy, M. Mercier [et al.] // Quality of Life Research. - 2008. - Vol. 17, № 3. - P. 437445.

181. VMP1 promotes exosome secretion and enhances 5-FU resistance in colon cancer cells / X. Wei, Z. Yang, G. Chen, J. Huang // Tissue and Cell. - 2022. - Vol. 77. -P. 101851.

182. Warburg, O. The metabolism of tumors in the body / O. Warburg, F. Wind, E. Negelein // Journal of General Physiology. - 1927. - Vol. 8, № 6. - P. 519-530.

183. Watanabe, A. ECOG performance status as a predictor of adjuvant chemotherapy (AC) toxicities in stage III colorectal cancer (CRC) patients / A. Watanabe, C. Yang, W.Y. Cheung // Journal of Clinical Oncology. - 2017. - Vol. 35, № 4. -P. 789.

184. Yang, Y. Construction of a new clinical staging system for colorectal cancer based on the lymph node ratio: A validation study / Y. Yang, Y. Wang, Z. Wang // Frontiers in Surgery. - 2022. - Vol. 9. - P. 929576.

185. Yao, H. The E2F family as potential biomarkers and therapeutic targets in colon cancer / H. Yao, F. Lu, Y. Shao // PeerJ. - 2020. - Vol. 8. - P. e8562.

186. Zhou, L. RNA-binding protein CELF2 inhibits breast cancer cell invasion and angiogenesis by downregulating NFATc1 / L. Zhou, X. Xie // Experimental and Therapeutic Medicine. - 2021. - Vol. 22, № 2. - P. 1-7.

187. Zieske, J.D. Extracellular Vesicles and Cell-Cell Communication in the Cornea / J.D. Zieske, A.E.K. Hutcheon, X. Guo // The Anatomical Record. - 2020. -Vol. 303, № 6. - P. 1727-1734.

188. 592P The role of early change in circulating tumor DNA as a potential predictor of response to chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer / J. Chang, W. Du, Z. Chen [et al.] // Annals of Oncology. - 2023. - Vol. 34. - P. S429.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (справочное) Шкала функциональной активности ЕСОС

Таблица А1 - Шкала функциональной активности БСОО

Степень Функциональный статус по БСОО

0 Способность выполнять без ограничений ту же нагрузку, которая выполнялась до болезни

1 Ограничение возможности выполнения интенсивной физической нагрузки, сохранение возможности переносить легкую повседневную нагрузку, т.е. легкая работа по дому или офисная работа

2 Возможность ходить и самостоятельно себя обслуживать, отсутствие возможности совершать какую-либо работу. Способность находиться на ногах более чем 50% времени бодрствования

3 Возможность частичного самообслуживания, необходимость сидеть или лежать более 50% времени бодрствования

4 Полное отсутствие трудоспособности. Отсутствие способности обслуживать себя. Состояние, когда пациент прикован к постели или инвалидной коляске

5 Смерть

Приложение Б (справочное) Опросник ЕОЯГС дьд С-30

Таблица Б1 - Опросник EORTC QLQ С-30

Номер больного Инициалы Визит: Дата заполнения

Мы хотим задать Вам несколько вопросов, касающихся Вас и Вашего здоровья. Пожалуйста, ответьте самостоятельно на все вопросы, обведя кружком номер ответа, наиболее точно отражающего Вашу ситуацию. Здесь нет «верных» или «неверных» ответов. Вся предоставленная Вами информация будет сохранена в тайне.

Пожалуйста, укажите:

№ Не было Слегка Существенно Очень сильно

1. Испытываете ли Вы какие-нибудь затруднения при выполнении работы, требующей значительных физических усилий, например, когда несете тяжелую хозяйственную сумку или чемодан? 1 2 3 4

2. Испытываете ли Вы какие-нибудь затруднения, совершая большую прогулку? 1 2 3 4

3. Испытываете ли Вы какие-нибудь затруднения, совершая небольшую прогулку на улице? 1 2 3 4

4. Должны ли Вы проводить в постели или в кресле большую часть дня? 1 2 3 4

5. Требуется ли Вам помощь при приеме пищи, одевании, умывании или пользовании туалетом? 1 2 3 4

В течение последней недели:

6 Ограничивало ли Вас что-либо тем или иным образом при выполнении Вами Вашей работы или других повседневных дел? 1 2 3 4

№ Не было Слегка Существенно Очень сильно

7. Ограничивало ли Вас что-либо тем или иным образом при занятиях любимым делом или иным проведением свободного времени? 1 2 3 4

8. Была ли у Вас одышка? 1 2 3 4

9. Была ли у Вас боль? 1 2 3 4

10. Нуждались ли Вы в отдыхе? 1 2 3 4

11. Был ли у Вас нарушен сон? 1 2 3 4

12. Было ли у Вас чувство слабости? 1 2 3 4

13. Было ли у Вас снижение аппетита? 1 2 3 4

14. Чувствовали ли Вы тошноту? 1 2 3 4

15. Была ли у Вас рвота? 1 2 3 4

16. Был ли у Вас запор? 1 2 3 4

17. Был ли у Вас понос? 1 2 3 4

18. Чувствовали ли Вы усталость? 1 2 3 4

19. Мешала ли Вам боль заниматься Вашими повседневными делами? 1 2 3 4

20. Было ли Вам трудно на чем-то сосредоточиться, например, читать газету или смотреть телевизор? 1 2 3 4

21. Испытывали ли Вы чувство напряженности? 1 2 3 4

22. Испытывали ли Вы чувство беспокойства? 1 2 3 4

23. Испытывали ли Вы чувство раздражения? 1 2 3 4

24. Испытывали ли Вы чувство подавленности? 1 2 3 4

25. Было ли Вам трудно что-то вспомнить? 1 2 3 4

26. Мешало ли Ваше физическое состояние или проводимое лечение Вашей семейной жизни? 1 2 3 4

27. Мешало ли Вам Ваше физическое состояние или проводимое лечение появляться на людях (ходить в гости, в кино и т.д.)? 1 2 3 4

28. Вызывало ли у Вас Ваше физическое состояние или проводимое лечение денежные затруднения? 1 2 3 4

Пожалуйста, переверните страницу.

При ответе на последующие вопросы, пожалуйста, обведите кружком номер ответа в интервале от 1 до 7, который наиболее точно отражает Вашу ситуацию.

29. Как бы Вы оценили в целом Ваше здоровье за последнюю неделю? 1 2 3 4 5 6 7

Очень плохое Отличное

30. Как бы Вы оценили в целом Ваше качество жизни за последнюю неделю? 1 2 3 4 5 6 7

Очень плохое Отличное Подпись пациента:_