"Значение тестовой эндокринотерапии при раннем гормон-рецептор положительном HER2-отрицательном раке молочной железы при выборе адъювантной системной терапии" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Хатькова Евгения Игоревна

• Хатькова Евгения Игоревна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Хатькова Евгения Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология РМЖ

1.2. Молекулярно-генетические методы тестирования люминальных опухолей молочной железы

1.3. Иммуногистохимические аналоги генных сигнатур в планировании лечения

1.3.1 Генные сигнатуры

1.3.2. Исследования по неоадъювантной эндокринотерапии (ЭТ) раннего РМЖ

1.3.3. Исследования по тестовой ЭТ раннего РМЖ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Основания для назначения тестовой ЭТ

2.2 Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.3 Характеристика проведенного лечения

2.4 Воспроизводимость данных морфологических и

иммуногистохимических исследований

2.5 Методы исследования

2.5.1 Работа с онкологическими консилиумами

2.5.2 Работа по оценке общей выживаемости

2.6 Методы статистической обработки материала

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинико-морфологическая характеристика пациенток, которым назначается тестовая ЭТ

3.2 Изменение вариантов системной адъювантной противоопухолевой терапии в зависимости эффективности тестовой ЭТ

3.3 Предикторы ответа на тестовую ЭТ

3.4 Изменение прогноза общей выживаемости в зависимости от изменения индекса Ю-67 после проведения тестовой ЭТ

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Значение тестовой эндокринотерапии при раннем гормон-рецептор положительном HER2-отрицательном раке молочной железы при выборе адъювантной системной терапии"»

Актуальность темы исследования

Рак молочной железы (РМЖ) на протяжении многих лет остается одним из самых распространенных онкологических заболеваний во всем мире [1]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), в 2018 году было выявлено более 2 млн случаев заболевания РМЖ [2]. Такая же тенденция отмечается и в Российской Федерации: РМЖ составил основной объем среди всех пациентов со злокачественными новообразованиями на конец 2021 г. [3]. То же наблюдается и в Московском регионе: в 2021 году было выявлено 5629 новых случаев РМЖ. Тем не менее, стоит отметить, что на распространенные формы заболевания (ША-1У стадии) пришлось только 13% всех случаев. Увеличению количества ранних стадий в структуре заболеваемости РМЖ способствует внедрение скрининговых программ и повышение онкологической настороженности среди женщин.

При выявлении заболевания на ранних стадиях на первом этапе лечения может быть проведено как хирургическое, так и лекарственное противоопухолевое лечение. Современные исследования показывают, что во многих клинических ситуациях, в том числе, в некоторых случаях первично-операбельного процесса, проведение неоадъювантной лекарственной терапии положительно влияет на показатели безрецидивной и общей выживаемости пациентов. Выбор тактики лечения зависит не только от стадии заболевания, но и от фенотипа опухоли. Наиболее часто, примерно в 60% случаев, встречаются опухоли с люминальным фенотипом. [4; 17-19]. Для этих опухолей существует высокоэффективный вариант терапии, прочно занявший свое место на всех этапах лечения, - эндокринотерапия (ЭТ).

Уже несколько десятилетий ЭТ применяется в адъювантном режиме и в лечении метастатической формы заболевания; в настоящее время ЭТ получает все более широкое распространение в неоадъювантном режиме. Неоадъювантная ЭТ проводится в сроки от 3 до 12 месяцев и характеризуется классическими для нео-адъюванта целями: уменьшением размеров опухоли, снижением стадии заболева-

ния, улучшением хирургических результатов лечения. Курс ЭТ, который проводится на предоперационном этапе и длится не более 3 мес, но не менее 14 дней, носит название «тестовая ЭТ».

Цель исследования

Улучшение результатов лечения пациентов ранним ГР+ HER2-отрицательным раком молочной железы за счет оптимизации адъювантной терапии по результатам применения тестовой ЭТ.

Задачи исследования

1. Оценить морфологическую эффективность тестовой ЭТ, включая изменение уровня Ki-67.

2. Изучить влияние изменения Ki-67 на объем и вариант адъювантной терапии.

3. Определить факторы, предсказывающие снижение KI-67 при проведении тестовой ЭТ.

4. Оценить влияние тестовой ЭТ на прогноз заболевания.

Научная новизна исследования

1. Изучено влияние тестовой ЭТ на люминальные НЕК2-негативные опухоли IA - IIA стадий на российской популяции больных: показано, что такой подход позволяет выделить эндокрино-чувствительные и эндокрино-резистентные опухоли, а также оценить истинную биологию болезни

2. Изучено влияние тестовой ЭТ на выбор последующей адъювантной системной терапии в российской популяции пациентов: в зависимости от изменений, происходящих под воздействием тестовой ЭТ, возможна персонификация адьювантной химиотерапии и эндокринотерапии.

3. Исследована предиктивная способность клинических, морфологических и ИГХ параметров для расчета ожидаемой чувствительности опухоли к тестовой ЭТ при люминальном НЕК2-негативном подтипе заболевания в российской популяции пациентов.

Практическая значимость работы

1. Выделены группы пациентов, выигрывающих от назначения тестовой ЭТ -это пациентки старше 60 лет и пациентки в постменопаузе, пациентки с уровнем РЭ в опухоли 8 баллов по Allred, значением TILs = 10%.

2. Выделены группы пациенток, у которых после назначения тестовой ЭТ имеется наибольшая веростность деэскаляции объема адъювантной системной терапии: к ним относятся пациентки в постменопаузе и старше 60 лет, а также случаи РМЖ с уровнем РЭ 8 баллов по Allred, значением TILs = 10%.

3. Выделены группы пациенток, которым после тестовой ЭТ может потребоваться более агрессивный подход к адъювантной противоопухолевой терапии -это пациентки с наличием в материале биопсии элементов in situ.

Положения, выносимые на защиту

1. Тестовая ЭТ - это курс предоперационный ЭТ, длительностью не менее 2 недель, но не более 3 месяцев, проводимый с целью определения эндокринной чувствительности опухоли и планирования адъювантного этапа лечения.

2. Тестовая ЭТ должна быть назначена пациенткам с ранним люминальным НЕК2-негативным РМЖ в предоперационном периоде вне зависимости от возраста, менопаузального статуса и других клинических характеристик.

3. Тестовая ЭТ позволяет персонализировать подход к адъювантному этапу лечения посредством эскалации и деэскалации режимой химиотерапии и ЭТ.

Методология и методы исследования

Основой для написания работы стал ретроспективный анализ результатов лечения 300 пациенток с люминальными НЕК2-негативными опухолями молочной железы I-II стадий. Произведен анализ клинических характеристик пациентов, патоморфологических и ИГХ параметров опухолей. Данные отображены в

виде таблиц. Произведен математический анализ полученных данных в соответствии с задачами исследования.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу отделений онкологического профиля Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Московский клинический научный центр им. А. С. Логинова» Департамента здравоохранения города Москвы.

Степень личного участия в работе

Автором проведен сбор и подробный анализ современной литературы, отражающий подходы к планированию лечения раннего люминального НЕК2-негативного рака молочной железы; определены основные методы и дизайн исследования. Практический опыт по теме диссертационного исследования основан на самостоятельном ведении пациентов с люминальными НЕК2-негативными опухолями молочной железы в рамках работы в Дневном Стационаре онкологического профиля МКНЦ им. А.С. Логинова. Также проведен анализ архивных историй болезни и онкологических консилиумов, медико-статистический анализ полученных результатов, написаны и оформлены научные статьи, написана и оформлена диссертационная работа; полученные результаты внедрены в клиническую практику работы отделений.

Степень достоверности и апробация полученных результатов

Основные положения настоящей работы были обсуждены на XXVII онкологическом конгрессе (Москва, 14-16 ноября 2023г.). По теме диссертационной работы опубликовано 3 статьи, которые опубликованы в рецензируемых научных изданиях, все 3 работы включены в международную реферативную базу данных Скопус (SCOPUS).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология РМЖ

По данным Центра Контроля и Предотвращения заболеваний Америки (Center for Disease Control and Prevention, CDC) в 2020 году в Соединенных Штатах Америки (США) было зарегистрировано 1 603 844 новых случая онкологических заболеваний и 602 347 смертей по данной причине. Это составило 403 случая заболеваемости и 144 смерти на 100 000 человек [8]. На случаи заболеваемости и смертности от РМЖ пришлось 119 и 19,1 случая на 100 000 человек соответственно. Таким образом, в американской популяции больных РМЖ занимает первое место в структуре заболеваемости и второе место в структуре смертности от онкологических заболеваний, уступая злокачественным новообразованиям легких и бронхов.

В Российской Федерации данные о заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний ежегодно собираются МНИОИ им. П.А. Герцена, обрабатываются Федеральной службой государственной статистики и публикуются под редакцией А. Д. Каприна, В. В. Старинского и А. О. Шахзадовой [3]. Так, в 2021 году онкологические заболевания также заняли 2-е место в структуре летальности в РФ. Было выявлено 580 415 новых случаев злокачественных заболеваний, из которых 265 039 - у пациентов мужского пола и 315 376 - у пациенток женского пола. РМЖ занимает первое место как в структуре заболеваемости обоих полов (12,1%), так и только среди женского пола (22,1%) (Рисунок 1.1). Средний возраст больных с впервые установленным диагнозом РМЖ составил 61,0 год.

Милан ома кожи

г,г%

Поджалудачнан железа 3.1%

Щ^тииндная железа 3,3%

Прочий

ГолоениП яозг 9,8% 1,3%

Трах ел, брнойй, легкие_.

■1,1%

Лимфатическая н криветьорная ткань 4,4%

Молочная железа 22,1%

Кожа (кроме меланомы) 13,4%

П рнпаи кишка 4,6%

Шейка матки 4,4%

_Тело шатки 0,1%

Ободичнай кишкз

7,2%

Рисунок 1.1 - Структура заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения РФ в 2021 г. среди женщин

Кумулятивный риск смерти от злокачественного новообразования (в возрасте от 0 до 74 лет) составил 16,12% для мужского пола, 8,27% для женского пола и 11,42% для обоих полов. При этом риск умереть от РМЖ для женщин составил 1,54%.

Однако стоит помнить о том, что РМЖ - гетерогенное заболевание, а потому для уточнения прогноза каждой отдельной пациентки необходимы дополнительные данные о стадии заболевания, его фенотипе и генотипе.

1.2. Молекулярно-генетические методы тестирования люминальных

опухолей молочной железы

В основе перерождения нормальной клетки в опухолевую лежат изменения, происходящие на молекулярно-генетическом уровне. К моменту появления первых клинических проявлений заболевания у пациента опухоль накапливает бессчетное количество генетических изменений. Именно они отличают опухоли друг от друга, обуславливают их фенотип, лекарственную чувствительность и течение

заболевания. Информация об активности специфических групп генов клетки или ткани может быть расшифрована с помощью генной сигнатуры.

По определению, генная сигнатура - это группа генов, коррелирующая генетические альтерации со специфическими клиническими признаками, такими как диагноз и прогноз [30]. Генные сигнатуры являются наиболее современным методом определения истинного злокачественного потенциала РМЖ.

Одна из вех в области генного тестирования опухолей - технология, известная как микрочип, способный одновременно анализировать экспрессию нескольких генов, стала широко известна в 1995 году [31]. ДНК-микрочипы представляют собой множество одноцепочечных ДНК-молекул (зондов), расположенных на твердом основании. Одинаковые зонды имеют строгую последовательность нук-леотидов и располагаются вместе на участке платформы, называющейся сайтом. На первом этапе происходит выделение РНК-молекул опухолевой ткани и их разметка флуоресцентными цветами. Далее осуществляется сопоставление меченых РНК-молекул с заданными нуклеотидными последовательностями ДНК-микрочипа. В основе метода лежит явление гибридизации, когда при полной ком-плементарности объединение двух одноцепочечных молекул (РНК + ДНК) происходит легко и быстро, а в случае частичной комплементарности слияние цепочек замедляется, позволяя оценить ее степень. После этого производят сканирование микрочипа лазером, который вызывает флуоресценцию меченных молекул образца. Подключённый к компьютеру микроскоп оценивает флуоресценцию каждого сайта ДНК-микрочипа и устанавливает последовательности гибридизованных ДНК, что позволяет установить последовательность РНК из образца [32].

Первая генная сигнатура была представлена в 1999 году командой авторов под руководством Т. К Golub, которые описали использование ДНК-микрочипа для оценки экспрессии генов при лейкемии, что позволило создать первую генетическую классификацию острого миелоидного лейкоза и острой лимфобластной лейкемии [33]. Так, с конца XX века возможность определения экспрессии генов тестировалась в различных нозологиях при создании классификаций, для определения стадии, а также в предсказании прогноза заболеваний. Генные сигнатуры, обладающие про-

гностической мощностью, позволяют классифицировать опухоли в различные группы в зависимости от их потенциала злокачественности, предоставляя основу для принятия персонализированных решений.

На сегодняшний день РМЖ - область наиболее широкого применения различных прогностических и предиктивных шкал, а также генетических изобретений ввиду своей выраженной фенотипической и клинической гетерогенности. Более того, внедрение генных сигнатур позволило значительно углубить понимание биологии РМЖ и оказало значительное влияние на подходы к его лечению. Некоторые генные сигнатуры продемонстрировали клинически значимую предиктив-ную силу в области предсказания рисков местного и отдаленного рецидивов и даже общей выживаемости (ОВ). В Таблице 1.3 приведены названия пяти наиболее распространенных генных панелей и их основные характеристики.

Таблица 1.3 - Генные сигнатуры, использующиеся для молекулярно-генетического исследования РМЖ

Название Источник биомаркера Тип анализа Клиническое значение Количество генов

Oncotype DX Breast Ткань опухоли молочной железы мРНК Выживаемость, выигрыш от назначения химиотерапии 21

Mammaprint Ткань опухоли молочной железы мРНК В ыживаемость 70

Endopredict Ткань опухоли молочной железы мРНК В ыживаемость 12

Prosigna/PAM50 Ткань опухоли молочной железы мРНК В ыживаемость 50

Breast Cancer Index Ткань опухоли молочной железы мРНК Выживаемость, выигрыш от назначения ЭТ >5 лет 7

1.3. Иммуногистохимические аналоги генных сигнатур в планировании

лечения

1.3.1 Генные сигнатуры

Oncotype DX Breast

Oncotype DX Breast используется для оценки рисков локорегионального рецидива, риска появления отдаленных метастазов и расчета ожидаемой пользы от проведения адъювантной химиотерапии [34]. Данный тест основан на выделении

РНК из парафинового блока и проведении обратной полимеразной цепной реакции (ПЦР). В ходе исследования система анализирует 21-генную сигнатуру, представленную 16 опухоль-ассоциированными генами и 5 референсными генами. Результат анализа представляется в пределах значений 0 - 100. В зависимости от полученного значения, генетический риск возврата болезни (от англ. RS - recurrence score) может быть низким, средним и высоким [35]. Пациентки, набравшие от 0 до 10 баллов, относятся к группе низкого генетического риска, от 11 до 25 баллов - к группе промежуточного риска, >26 баллов - к группе высокого риска. Неопределенность кроется в случаях промежуточного риска: для таких пациентов польза адъювантной химиотерапии не известна. При интерпретации результатов анализа происходит оценка только генетического риска без учета клинических данных опухоли.

TAILORx trial

Для ответа на вопрос о необходимости проведения противоопухолевого лекарственного лечения в группах промежуточного риска было проведено большое рандомизированное клиническое исследование III фазы TAILORx [35]. В исследование с 2007 по 2011 гг. было включено 6711 пациенток с ранним люминаль-ным

НЖЕ2-отрицательным РМЖ без метастазов в регионарных лимфатических узлах. Стратификация по группам риска осуществлялась в зависимости от количества баллов, набранных при тестировании опухоли 21-генной сигнатурой Oncotype DX, как указано выше. В группе низкого генетического риска (N = 1619, 17%) после оперативного вмешательства пациентки получали только ЭТ. В группе высокого генетического риска (N = 1389, 14%) после операции проводилась последовательная химиотерапия и ЭТ. Наибольший интерес исследователей был прикован к пациенткам промежуточной группы риска (N = 6711, 69%). В ней пациенты были рандомизированы на 2 группы: тех, кто получал только ЭТ, и тех, кто получал химиотерапию с последующей ЭТ. По итогам анализа наблюдения за пациентками в течение 9 лет, было показано, что проведение только ЭТ оказалось не хуже проведения химиотерапии и ЭТ в отношении рисков развития как местного,

так и отдаленного рецидивов (выживаемость без признаков инвазивного заболевания составила 83,3% в группе с ЭТ и 84,3% в группе последовательной химиотерапией и ЭТ, ОВ составила 93,9% и 93,8% соответственно). Поданализ данной группы пациенток показал, что ни размеры опухоли (> 2 см или < 2 см), ни степень дифференцировки опухолевых клеток (G), ни менопаузальный статус не влияли на уже полученные результаты. Аналогичные результаты были получены при выделении более узких подгрупп в рамках «серой зоны» (от 11 до 15 баллов; от 16 до 20; от 21 до 25; от 11 до 17; от 18 до 25). Дополнительно был проведен анализ выживаемости без инвазивного заболевания в прогностических группах в зависимости от менопаузального статуса и возраста. Было отмечено, что среди женщин < 50 лет, набравшим от 16 до 20 и от 21 до 25 баллов, назначение последовательно химиотерапии и ЭТ было ассоциировано с более низким риском возврата болезни по сравнению с назначением только ЭТ, хотя это не оказывало влияния на ОВ. В то же время, среди 40% женщин <50 лет, набравших от 0 до 15 баллов по шкале OncoTypeDX, 2% имели риск возврата болезни в течение следующих 9 лет при приеме только ЭТ.

Таким образом, в исследовании TAILORx была продемонстрирована высокая эффективность и чувствительность панели Oncotype DX у пациенток с ГР+ HER2- РМЖ без поражения лимфатических узлов. Было показано, что у пациенток, чей результат пришелся на диапазон от 11 до 25 баллов, можно безопасно отказываться от адъювантной химиотерапии и ограничиться назначением только ЭТ.

West German Study Group (WSG) Plan B trial

В исследовании III фазы WSG Plan B сравнивалась ОВ при проведении адъювантной химиотерапии и ЭТ или только ЭТ на основании результатов тестирования опухоли системой Oncotype DX в группе пациентов с люминальными НЕК2-негативным РМЖ с поражением регионарных лимфатических узлов и уровнем генетического риска <11 баллов [36]. Было показано, что проведение только ЭТ обеспечивало 5-летнюю ОВ 94,4%. Среди пациенток с уровнем генетического риска <18 баллов случаи появления отдаленных метастазов были зареги-

стрированы в 2,7% случаев. Таким образом, данное исследование подтверждает, что для пациенток с низким уровнем генетического риска выигрыш от проведения адъювантной химиотерапии минимален.

Southwest Oncology Group (SWOG) 8814

В то же время однозначная польза от проведения адъювантной химиотерапии была показана для люминальных N+ опухолей с уровнем генетического риска > 31 балла [37]. Химиотерапия в режиме CAF позволила увеличить уровень 10-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП) в избранной подгруппе с 43% до 55% и уровень 10-летней ОВ с 54% до 73%. В настоящее время продолжается исследование SWOG S1007 RxPONDER trial, призванное оценить пользу от проведения химиотерапии у пациенток с ограниченным поражением лимфатических узлов и уровнем генетического риска < 25. Ожидается получение выигрыша от проведения химиотерапии в данной группе пациентов.

TransATAC trial

В исследовании TransATAC оценивали эффективность монотерапии ана-строзолом, тамоксифеном и их комбинацией у пациенток с люминальным HER2-негативным РМЖ с поражением регионарных лимфатических узлов (N = 306) или без него (N = 872) [44]. Риск прогрессирования заболевания достоверно коррелировал с уровнем генетического риска при анализе молекулярно-генетической панелью OncotypeDX. Так, риск возврата болезни в течение 9 лет для пациенток без поражения регионарных лимфатических узлов в группах низкого, среднего и высокого генетического риска составил 4%, 12% и 25% соответственно. В группе пациенток с метастатически пораженными лимфатическими узлами - 17%, 28% и 49%.

Таким образом, к пациенткам промежуточного риска (RS 11 до 25 баллов по результатам Oncotype DX), без признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов можно относиться как к пациенткам из низкой группы генетического риска и ограничиваться проведением ЭТ без учета клинического уровня риска. То же касается пациенток с N+ статусом опухоли из низкой группы генетического риска (<11 баллов). Пациентки из группы высокого уровня генети-

ческого риска (> 31 балла) должны получать последовательно адъювантную химиотерапию и ЭТ.

Таким образом, в рассмотренных клинических исследованиях показано, как Oncotype DX позволяет оценить ожидаемую пользу от адъювантной химиотерапии и риск возникновения рецидива.

Mammaprint

Применение генной сигнатуры Mammaprint позволяет идентифицировать пациентов с низким риском возникновения рецидива заболевания несмотря на наличие клинических признаков высокого риска прогрессирования [39]. Mammaprint - генная сигнатура, использующая РНК как из парафинового блока, так и из свежей ткани. Это вторая наиболее широко используемая в мире платформа для оценки истинного злокачественного потенциала опухоли. В рамках выполнения молекулярно-генетического исследования на данной платформе происходит анализ 70 генов опухоли. На сегодняшний день известна функция и роль каждого из них в развитии опухоли [38].

В работе Annuska M. Glas, Sun Tian и соавт. показано, что каждый из генов ассоциирован с одним из отличительных признаков злокачественных опухолей [40]. Например, ген MTDH позволяет клетке метастазировать и может способствовать развитию лекарственной устойчивости: именно из такого высокоспецифичного и точного анализа складывается представление об истинном злокачественном потенциале опухоли. Понимание биологической функции генов позволяет ассоциировать их активность с такими процессами как прогрессирование, метастазирование, способность избегать апоптоза и др.

MINDACT

Работа данной генной сигнатуры была изучена в рамках рандомизированного исследования III фазы MINDACT [41]. В отличии от исследования TAILORx, в исследовании MINDACT выбор варианта адъювантной терапии происходил на основании и генетической, и клинической групп риска.

В первую очередь, стоит отметить, что опухоли, попавшие в группу клинически высокого риска, имели признаки, которые в реальной клинической практи-

ке ассоциируются с наименее благоприятным прогнозом: у 30% пациенток размеры опухоли превышали 2 см, 30% опухолей были оценены как высокозлокачественные ^3), еще 20% пациенток имели более одного метастатически пораженного лимфатического узла. Первичная цель исследования МШОАСТ -доказать, что в группе пациенток с низким генетическим риском, не смотря на высокий клинический риск, возможно отказаться от проведения химиотерапии с сохранением 5-летней ВБП не менее 92%. При наблюдении за данной группой (К = 1551) в течение 5 лет гипотеза была подтверждена: ВБП составила 94,7% в группе без химиотерапии (95%-й ДИ 92,5-96,2). В обновленном анализе исследования МШОАСТ медиана времени наблюдения за пациентками составила 8,7 лет. В группе с высоким клиническим и низким генетическим рисками при назначении химиотерапии, руководствуясь высоким уровнем клинического риска (К = 749), ВБП составила 92,0% (95%, С1 89,6-93,8); в этой же группе при отказе от химиотерапии на основании низкого уровня генетического риска ВБП составила 89,4% (0,66; 95-й ДИ 0,48-0,92).

Важно отметить, что выбор объема адъювантной терапии в дискордатных группах осуществлялся не случайным образом: в рамках исследования части пациенток лечение назначалось на основании клинической группы риска, другой части - на основании генетической. Так, вторичной точкой в исследовании явилась оценка эффективности химиотерапии в группах с дискордатными характеристиками. При анализе 5-летних данных наблюдения за пациентками с низким клиническим и высоким генетическим рисками, при назначении химиотерапии на основании уровня генетического риска, ВБП составила 95,8% (против 95% в группе, где ориентировались на клинически низкие показатели риска и не назначали химиотерапию). При анализе данных 8,7 лет ВБП составила 90,8% в группе без химиотерапии против 92,3% в группе с химиотерапией. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что в группе пациенток с низким клиническим риском возможно безопасно отказаться не только от проведения химиотерапии, но и от определения группы генетического риска. В то же время, в группе высокого клинического и низкого генетического рисков, абсолютная разница в выжива-

емости без отдаленных метастазов составила на 2,6% больше в пользу группу, где была проведена химиотерапия (95,1%). Однако это различие до сих пор не транслировалось в увеличение ОВ.

Назначение адъювантной химиотерапии не оправдало себя в группе пациенток с метастатически пораженными регионарными лимфатическими узлами. У данной группы пациенток применение цитостатиков увеличивает ВБП на 1,3% при поражении 1-3 аксиллярных лимфатических узлов.

Таким образом, можно заключить, что опухоли с низким генетическим риском характеризуются низким потенциалом к метастазированию несмотря на клинически высокий риск рецидива.

PAM50

Одна из первых тест-систем для молекулярного профилирования, PAM50 (Prediction Analysis for Microarrays), основана на оценке экспрессионного профиля 50 мРНК опухолевых клеток молочной железы [42]. На основании теста опухоль может быть отнесена к одному из 5 подтипов: люминальному A, люминальному B, НЕК2-обогащенному, нормально-подобному и базально-подобному. PAM50 позволяет расшифровать истинную биологию опухоли и предоставляет данные о клинических особенностях заболевания: опухоли люминального A подтипа обычно характеризуются наилучшим прогнозом, а НЕК2-обогощенные и базально-подобные опухоли ведут себя наиболее агрессивно [101]. PAM50 позволяет также стратифицировать опухоль на 3 категории в зависимости от риска возврата болезни: низкий (< 10%), средний (10-20%), высокий (> 20%).

ABCSG-8 trial

В исследовании ABCSG-8 оценивался риск рецидива заболевания у 1478 женщин с ранним люминальным РМЖ, получавщих в качестве адъювантной ЭТ тамоксифен на протяжении 5 лет или на протяжении 2 лет с переключением на анастрозол в течение еще 3 лет [43]. Возраст женщин в исследовании составлял от 41 года до 79 лет, медиана возраста составила 63 года. У 70% пациенток размер опухоли не достигал 2 см (pT1), у 71% отсутствовало поражение регионарных лимфатических узлов (pN0). Медиана наблюдения составила 11 лет. В исследова-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хатькова Евгения Игоревна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Giaquinto, A. N. Breast Cancer Statistics, 2022 / A. N. Giaquinto, H. Sung, K. D. Miller [et al.]. - DOI 10.3322/caac.21754. - PMID: 36190501 // CA Cancer J. Clin. - 2022 Nov. - Vol. 6 (72). - P. 524-541.

2. Cooperman AM, Hermann R. Breast cancer: an overview. Surg Clin North Am. 1984 Dec;64(6):1031-8. doi: 10.1016/s0039-6109(16)43476-6. PMID: 6393393.

3. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. -М. : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2021. - 252 с.

4. Yersal, O. Biological subtypes of breast cancer: Prognostic and therapeutic implications / O. Yersal, S. Barutca. - PMID: 25114856. - DOI 10.5306/wjco.v5.i3.412] // World J. Clin. Oncol. - 2014. - № 3 (5). - P. 412-424.

5. Покатаев, И. А. Консервативное лечение пациентов с местнораспростра-ненным и метастатическим раком поджелудочной железы : дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.12 / Покатаев Илья Анатольевич.. - Москва, 2020. - 269 с.

6. Трякин, А. А. Тестовая химиотерапия метастатических герминогенных опухолей / А. А. Трякин, А. А. Буланов, C. А. Тюляндин // Практическая онкология. - 2006. - Т. 7, № 1. - С. 30-38.

7. Predict. Breast cancer. - URL: https://breast.predict.nhs.uk.

8. Cancer Data and Statistics // CDC. - URL: https://www.cdc.gov/cancer/ dcpc/data/index.htm.

9. Deaths and Mortality // National Center for Health Statistics. - URL: https://www.cdc.gov/nchs/fastats/deaths.htm.

10. U.S. Cancer Statistics Data Visualizations Tool, based on 2022 submission data (1999-2020) / U.S. Cancer Statistics Working Group // U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention and National Cancer Institute. - 2023 June 2. - URL: https://www.cdc.gov/cancer/dataviz.

11. Koh, J. Introduction of a New Staging System of Breast Cancer for Radiologists: An Emphasis on the Prognostic Stage / J. Koh, M. J. Kim. - DOI 10.3348/kjr.2018.0231. // Korean J. Radiol. - 2019 Jan. - Vol. 1 (20). - P. 69-82.

12. WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 2, p.114

13. WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 2, p.50

14. Vasconcelos, I. The St. Gallen surrogate classification for breast cancer subtypes successfully predicts tumor presenting features, nodal involvement, recurrence patterns and disease free survival / I. Vasconcelos, A. Hussainzada, S. Berger [et al.]. DOI: 10.1016/j.breast.2016.07.016 // Breast. - 2016 Oct. - Vol. 29. - P. 181-185.

15. WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 2, p.82

16. Wittersheim, M. Genotype/Phenotype correlations in patients with hereditary breast cancer / M. Wittersheim, R. Büttner, B. Markiefka. - DOI: 10.1159/000380900 // Breast Care (Basel). - 2015 Feb. - Vol. 1 (10). - P. 22-26.

17. Sorlie, T. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets / T. Sorlie, R. Tibshirani, J. Parker [et al.]. - DOI 10.1073/pnas. 0932692100 // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2003 Jul 8. - Vol. 14 (100). - P. 8418-8423.

18. Smid, M. Subtypes of breast cancer show preferential site of relapse / M. Smid, Y. Wang., Y. Zhang [et al.]. - DOI 10.1158/0008-5472.CAN-07-5644 // Cancer Res. - 2008 May 1. - Vol. 9 (68). - P. 3108-3114.

19. Malhotra, G. K. Histological, molecular and functional subtypes of breast cancers / G. K. Malhotra, X. Zhao, H. Band, V. Band // Biol. Ther. - 2010. - Vol. 10. -P. 955-960.

20. Cho, N. Molecular subtypes and imaging phenotypes of breast cancer / N. Cho. - DOI 10.14366/usg.16030 // Ultrasonography. - 2016. - Vol. 4 (35). - P. 281288.

21. Li, H. MR Imaging Radiomics Signatures for Predicting the Risk of Breast Cancer Recurrence as Given by Research Versions of MammaPrint, Oncotype DX, and PAM50 Gene Assays / H. Li, Y. Zhu, E. S. Burnside [et al.]. - DOI 10.1148/ radi-ol.2016152110 // Radiology. - 2016 May 5. - Vol. 281, No. 2.

22. Dialani, V. Prediction of Low versus High Recurrence Scores in Estrogen Receptor-Positive, Lymph Node-Negative Invasive Breast Cancer on the Basis of Radio-logic-Pathologic Features: Comparison with Oncotype DX Test Recurrence Scores / V. Dialani, S. Gaur, T. S. Mehta[et al.]. - DOI 10.1148/radiol.2016151149 // Radiology. -2016 Aug. - Vol. 2 (280). - P. 370-378.

23. Karihtalal, P. Real-world, single-centre prospective data of age at breast cancer onset: focus on survival and reproductive history / P. Karihtalal, A. Jaaskelainen, N. Roininen, A. Jukkola. - DOI 10.1136/bmjopen-2020-041706 // BMJ Open. - 2021 Jan. 31. - Vol. 11(1). - P. e041706.

24. Ellis, M. J. Letrozole in the neoadjuvant setting: the P024 trial / M. J. Ellis, C. Ma. - DOI 10.1007/s 10549-007-9701 -x // Breast Cancer Res Treat. - 2007 Oct. - Vol. 105 (Suppl. 1). - P. 33-43.

25. Hawkins, R. A. The cytochemical detection of oestrogen receptors in fine needle aspirates of breast cancer; correlation with biochemical assay and prediction of response to endocrine therapy / R. A. Hawkins, K. Sangster, A. Tesdale [et al]. - DOI 10.1038/bjc.1988.166 // Br. J. Cancer. - 1988 Jul. - Vol. 1 (58). - P. 77-80.

26. Gazet, J. C. Randomised trial of chemotherapy versus endocrine therapy in patients presenting with locally advanced breast cancer (a pilot study) / J. C. Gazet, H. T. Ford, R. C. Coombes. - DOI 10.1038/bjc.1991.65 // Br. J. Cancer. - 1991 Feb. - Vol. 2 (63). - P. 279-282.

27. Gazet, J. C. Assesssment of the effect of pretreatment with neoadjuvant therapy on primary breast cancer / J. C. Gazet, R. C. Coombes, H. T. Ford [et al]. - DOI 10.1038/bjc.1996.132 // Br. J. Cancer. - 1996 Mar. - Vol. 6 (73). - P. 758-762.

28. Anderson, E. D. Response to endocrine manipulation and oestrogen receptor concentration in large operable primary breast cancer / E. D. Anderson, A. P. Forrest, P. A. Levack [et al]. - DOI 10.1038/bjc.1989.256 // Br. J. Cancer. - 1989 Aug. - Vol. 2 (60). - P. 223-226.

29. Dixon, J. M. Lessons from the use of aromatase inhibitors in the neoadjuvant setting / J. M. Dixon, C. D. Love, L. Renshaw [et al]. - DOI 10.1677/erc.0.0060227 // Endocr. Relat. Cancer. - 1999 Jun. - Vol. 2 (6). - P. 227-230.

30. Gene signature // NCI Dictionary of Cancer Terms / NCI. - URL https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/gene-signature.

31. Schena, M. Quantitative monitoring of gene expression patterns with a complementary / M. Schena, D. Shalon, R. W. Davis, P. O. Brown. - DOI 10.1126/science.270.5235.467 // DNA microarray. - 1995 Oct 20. - Vol. 270 (5235). -P. 467-470.

32. DNA Microarray Technology Fact Sheet // National Human Genome Research Institute. - URL https://www.genome.gov/about-genomics/fact-sheets/DNA-Microarray-Technology.

33. Golub, T. R. Molecular classification of cancer: class discovery and class prediction by gene expression monitoring / T. R. Golub, D. K. Slonim, P Tamayo [et al.]. -DOI 10.1126/science.286.5439.531 // Science. - 1999 Oct 15. - Vol. 286 (5439). - P. 531-537.

34. Malam, Y. The impact of Oncotype DX testing on adjuvant chemotherapy decision making in 1-3 node positive breast cancer / Y. Malam, M. Rabie, K. Geropantas [et al.]. - DOI 10.1002/cnr2.1546 // Cancer Rep (Hoboken). - 2022 Aug. - Vol. 5 (8). -P. e1546.

35. Sparano, J. A. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer / J. A. Sparano, R. J. Gray, D. F. Makower [et al.]. - DOI 10.1056/NEJMoa1804710 // Engl. J. Med. - 2018 July 12. - Vol. 379. - P. 111-121.

36. Nitz, U. West German Study PlanB Trial: Adjuvant Four Cycles of Epirubicin and Cyclophosphamide Plus Docetaxel Versus Six Cycles of Docetaxel and Cyclophosphamide in HER2-Negative Early Breast Cancer / U. Nitz, O. Gluz, M. Clemens [et al.]. - DOI 10.1200/JCO.18.00028 Clinical Trial J. Clin. Oncol. - 2019 Apr 1. - Vol. 10 (37). - P. 799-808.

37. Albain, K. S. Prognostic and Predictive Value of the 21-Gene Recurrence Score Assay in a Randomized Trial of Chemotherapy for Postmenopausal, Node-Positive, Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer / K. S. Albain, W. E. Barlow, S. Shak [et al.]. - DOI 10.1016/S1470-2045(09)70314-6 // Lancet Oncol. - 2010 Jan. -Vol. 1 (11). - P. 55-65.

38. Dubsky, P. A clinical validation study of MammaPrint in hormone receptor-positive breast cancer from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8 (ABCSG-8) biomarker cohort / P. Dubsky, L. Van't Veer, M. Gnant [et al.]. - DOI 10.1016/j.esmoop.2020.100006 // ESMO Open. - 2021 Feb. - Vol. 1 (6). - P. 100006.

39. Cardoso, F. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer / F. Cardoso, L. J. van't Veer, J. Bogaerts [et al.]. - DOI 10.1056/NEJMoa1602253 // N. Engl. J. Med. - 2016 August 25. - Vol. 375. - P. 717-729.

40. Tian, S. Biological Functions of the Genes in the Mammaprint Breast Cancer Profile Reflect the Hallmarks of Cancer / S. Tian, P. Roepman, L. J. van't Veer [et al.]. - DOI 10.4137/BMI.S6184 // Biomark. Insights. - 2010. - Vol. 5. - P. 129-138.

41. Piccart, M. 70-gene signature as an aid for treatment decisions in early breast cancer: updated results of the phase 3 randomised MINDACT trial with an exploratory analysis by age / M. Piccart, L. J. van 't Veer, C. Poncet [et al.]. - DOI 10.1016/S1470-2045(21)00007-3 // The Lancet Oncology. - 2021 April. - Vol. 22, Iss. 4. - P. 476-488.

42. Mathews, J. C. Robust and interpretable PAM50 reclassification exhibits survival advantage for myoepithelial and immune phenotypes / J. C. Mathews, S. Nadeem, A. J. Levine [et al.] // Breast Cancer. - 2019. - Vol. 5. - Article number: 30.

43. Gnant, M. Predicting distant recurrence in receptor-positive breast cancer patients with limited clinicopathological risk: using the PAM50 Risk of Recurrence score in 1478 postmenopausal patients of the ABCSG-8 trial treated with adjuvant endocrine therapy alone / M. Gnant, M. Filipits, R. Greil [et al.]. - DOI 10.1093/annonc/mdt494 // Annals of Oncology. - 2014 February. - Vol. 25, Iss. 2. - P. 339-345.

44. Dowsett, M. Prediction of risk of distant recurrence using the 21-gene recurrence score in node-negative and node-positive postmenopausal patients with breast cancer treated with anastrozole or tamoxifen: a TransATAC study / M. Dowsett, J. Cuz-ick, C. Wale [et al.]. - DOI 10.1200/Jœ.2009.24.4798 J. Clin. Oncol. - 2010 Apr 10. -Vol. 11 (28). - P. 1829-1834.

45. Filipits, M. Prediction of Distant Recurrence Using EndoPredict Among Women with ER+, HER2- Node-Positive and Node-Negative Breast Cancer Treated with Endocrine Therapy Only / M. Filipits; P. Dubsky; M. Ruda [et al.]. - DOI

10.1158/1078-0432.CCR-19-0376 // Clin. Cancer Res. - 2019. - Vol. 13 (25). - P. 3865-3872.

46. D'Agostino, M. Second Revision of the International Staging System (R2-ISS) for Overall Survival in Multiple Myeloma: A European Myeloma Network (EMN) Report Within the HARMONY Project / M. D'Agostino, D. A. Cairns, J. J. Lahuerta [et al.]. -DOI 10.1200/JCO.21.02614 // J. Clin. Oncol. - 2022 Oct 10. - Vol. 29 (40). - P. 34063418.

47. Dubsky, P. C. The EndoPredict score predicts response to neoadjuvant chemotherapy and neoendocrine therapy in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer patients from the ABCSG-34 trial / P. C. Dubsky, C. F. Singer, D. Egle [et al.]. - DOI 10.1016/j.ejca.2020.04.020 // European Journal of Cancer. - 2020 July. - Vol. 134. - P 99-106.

48. Treuner; K. Breast Cancer Index Predicts Extended Endocrine Benefit to Individualize Selection of Patients with HR+ Early-stage Breast Cancer for 10 Years of Endocrine Therapy / K. Treuner; H. Putter; Y. Zhang [et al.]. - DOI 10.1158/1078-0432.CCR-20-2737 // Clin. Cancer Res. - 2021. - Vol. 1 (27). - P. 311-319.

49. Bartlett, J. M. S. Breast Cancer Index and prediction of benefit from extended endocrine therapy in breast cancer patients treated in the Adjuvant Tamoxifen - To Offer More? (aTTom) trial / J. M. S. Bartlett, D. C. Sgroi, K. Treuner [et al.]. - DOI 10.1093/annonc/mdz289 // Ann. Oncol. - 2019 Nov. - Vol. 11 (30). - P. 1776-1783.

50. Sgroi, D. C. Correlative studies of the Breast Cancer Index (HOXB13/IL17BR) and ER, PR, AR, AR/ER ratio and Ki-67 for prediction of extended endocrine therapy benefit: a Trans-aTTom study / D. C. Sgroi, K. Treuner, Y. Zhang [et al.] // Breast Cancer Research. - 2022 December 16. - Vol. 24. - Article number: 90.

51. Liefers, G.-J. Breast Cancer Index and prediction of benefit from extended endocrine therapy based on treatment compliance: An IDEAL study / G.-J. Liefers, I. Noordhoek, K. Treuner [et al.]. - DOI 10.1200/Jœ.2021.39.15_suppl.531 // Journal of Clinical Oncology. - 2021 May. - Vol. 39, N. 15 suppl.

52. Metzger-Filho, O. Text S1 / O. Metzger-Filho, A. Catteau, S. Michiels [et al.] // ResearchGate. - 2013 August. - URL: https://www.researchgate.net/publication/ 294925522_Text_S1.

53. Volkova M, Russell R 3rd. Anthracycline cardiotoxicity: prevalence, pathogenesis and treatment. Curr Cardiol Rev. 2011 Nov;7(4):214-20. doi: 10.2174/157340311799960645. PMID: 22758622; PMCID: PMC3322439.54. Dowsett, M. Short-term changes in Ki-67 during neoadjuvant treatment of primary breast cancer with anastrozole or tamoxifen alone or combined correlate with recurrence-free survival / M. Dowsett, I. E. Smith, S. R. Ebbs [et al.] // Clinical Trial Clin Cancer Res. - 2005 Jan 15. - Vol. 11 (2 Pt 2). - P. 951s-958s.

55. Iwamoto, T. Immunohistochemical Ki-67 after short-term hormone therapy identifies low-risk breast cancers as reliably as genomic markers / T. Iwamoto, T. Kata-giri, N. Niikura [et al.]. - DOI 10.18632/oncotarget.15385 // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - P. 26122-26128.

56. Smith, I. E. A phase II placebo-controlled trial of neoadjuvant anastrozole alone or with gefitinib in early breast cancer / I. E. Smith, G. Walsh, A. Skene [et al.]. -DOI 10.1200/jœ.2006.09.6578 // Clinical Trial. J. Clin. Oncol. - 2007 Sep 1. - Vol. 25 (25). - P. 3816-3822.

57. Eiermann, W. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: A randomized double-blind multicenter study. / W. Eiermann, S. Paepke, J. Appfelstaedt [et a!.] // Annals of Oncology. - 2001. - № 12. - P. 1527-1532.

58. Cuzick, J. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial / J. Cuzick, I. Sestak, M. Baum [et al.]. - DOI 10.1016/S1470-2045(10)70257-6 // The Lancet Oncology. - 2010 December. - Vol. 11, Iss. 12. - P 1135-1141.

59. Smith, I. E. Neoadjuvant Treatment of Postmenopausal Breast Cancer With Anastrozole, Tamoxifen, or Both in Combination: The Immediate Preoperative Anastro-zole, Tamoxifen, or Combined With Tamoxifen (IMPACT) Multicenter Double-Blind Randomized Trial / I. E. Smith, M. Dowsett, S. R. Ebbs [et al.]. - DOI

10.1200/jc0.2005.04.005 //Journal of Clinical Oncology. - 2005 August 01. - Vol. 23, № 22.

60. Dowsett, M. Prognostic value of Ki-67 expression after short-term presurgical endocrine therapy for primary breast cancer / M. Dowsett, I. E. Smith, S. R. Ebbs [et al.]. -DOI 10.1093/jnci/djk020 // J. Natl. Cancer Inst. - 2007 Jan 17. - Vol. 2 (99). - P. 167-170.

61. Ellis, M. J. Letrozole in the neoadjuvant setting: the P024 trial / M. J. Ellis, C. Ma. - DOI 10.1007/s 10549-007-9701 -x // Breast Cancer Res Treat. - 2007 Oct. - Vol. 105 (Suppl. 1). - P. 33-43.

62. Iwamoto, T. Immunohistochemical Ki-67 after short-term hormone therapy identifies low-risk breast cancers as reliably as genomic markers / T. Iwamoto, T. Kata-giri, N. Niikura [et al.]. - DOI 10.18632/oncotarget.15385 // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - P. 26122-26128.

63. Smith, I. Long-term outcome and prognostic value of Ki-67 after perioperative endocrine therapy in postmenopausal women with hormone-sensitive early breast cancer (POETIC): an open-label, multicentre, parallel-group, randomised, phase 3 trial / I. Smith, J. Robertson, L. Kilburn [et al.]. - DOI 10.1016/S1470-2045(20)30458-7 // The Lancet Oncology. - 2020. November. - Vol. 21, Iss. 11. - P. 1443-1454.

64. Anurag, M. DNA damage repair defects as a new class of endocrine treatment resistance driver / M. Anurag, M. J. Ellis, S. Haricharan. - DOI 10.18632/oncotarget.26363. - PMID: 30555626. - PMCID: PMC6284739 // Oncotarget. - 2018 Nov 20. - Vol. 9 (91). - P. 36252-36253.

65. American Cancer Society. Breast cancer facts & figures 2017-2018. - Atlanta : American cancer society Inc., 2017.

66. Asano, Y. Predicting therapeutic efficacy of endocrine therapy for stage IV breast cancer by tumor-infiltrating lymphocytes / Y. Asano, S. Kashiwagi, W. Goto [et al.]. - DOI 10.3892/mco.2020.2063. - PMID: 32714546 - PMCID: PMC7366244 // Mol. Clin. Oncol. - 2020 Aug. - № 2 (13). - P. 195-202.

67. Cui, X. Biology of Progesterone Receptor Loss in Breast Cancer and Its Implications for Endocrine Therapy / X. Cui [et al.]. - DOI 10.1200/Jœ.2005.09.004 // JCO. - 2005. - Vol. 23 (30). - P. 7721-7735.

68. Bardou, V. J. Progesterone receptor status significantly improves outcome prediction over estrogen receptor status alone for adjuvant endocrine therapy in two large breast cancer databases / V. J. Bardou, G. Arpino, R. M. Elledge [et al.]. - DOI 10.1200/Jœ.2003.09.099. - PMID: 12743151 // Clin. Oncol. - 2003 May 15. - Vol. 10 (21) - P. 1973-1979.

69. Ravdin, P. M. Prognostic significance of progesterone receptor levels in estrogen receptor-positive patients with metastatic breast cancer treated with tamoxifen: Results of a prospective Southwest Oncology Group study / P. M. Ravdin, S. Green, T. M. Dorr [et al.] // Clin. Oncol. - 1992. - Vol. 10. - P. 1284-1291.

70. Cuzick, J. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial / J. Cuzick, I. Sestak, M. Baum [et al.]. - DOI 10.1016/S1470-2045(10)70257-6 // The Lancet Oncology. 2010 December. - Vol. 11, Iss. 12. - P. 1135-1141.

71. Zhukova, L. Short-term preoperative endocrine therapy allows to estimate and revert patient prognosis with further treatment plan correction in HR+ HER2- early breast cancer patients / L. Zhukova, I. Ganshina, M. Ignatieva [et al.]. - DOI 10.1200/Jœ. 2022.40.16_suppl.e12628 // Journal of Clinical Oncology. - 2022 June 02. - Vol. 40, N. 16_suppl.

72. Shaaban, A. M. Receptor Status after Neoadjuvant Therapy of Breast Cancer: Significance and Implications / A. M. Shaaban, E. Provenzano. - DOI 10.1159/000521880 // Pathobiology. - 2022. - Vol. 5 (89). - P. 297-308.

73. Coiro S, Gasparini E, Falco G, Santandrea G, Foroni M, Besutti G, Iotti V, Di Cicilia R, Foroni M, Mele S, Ferrari G, Bisagni G, Ragazzi M. Biomarkers Changes after Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer: A Seven-Year Single Institution Experience. Diagnostics (Basel). 2021 Nov 30;11(12):2249. doi: 10.3390/diagnostics11122249. PMID: 34943486; PMCID: PMC8700750.

74. Labrosse J, Morel C, Lam T, Laas E, Feron JG, Coussy F, Lae M, Reyal F, Hamy AS. The Presence of an In Situ Component on Pre-Treatment Biopsy Is Not Associated with Response to Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer. Cancers (Ba-

sel). 2021 Jan 10;13(2):235. doi: 10.3390/cancers13020235. PMID: 33435265; PMCID: PMC7827327

75. Volkova M, Russell R 3rd. Anthracycline cardiotoxicity: prevalence, pathogenesis and treatment. Curr Cardiol Rev. 2011 Nov;7(4):214-20. doi: 10.2174/157340311799960645. PMID: 22758622; PMCID: PMC3322439.

76. Wu, C. The effects and mechanism of taxanes on chemotherapy-associated ovarian damage: A review of current evidence / C. Wu, T. Wu, D. Chen [et al.]. - DOI 10.3389/fendo.2022.1025018. - PMID: 36531475. - PMCID: PMC9756165 // Front Endocrinol (Lausanne). - 2022 Nov 24. - Vol. 13. - P. 1025018.

77. Семиглазов, В. Ф. Неоадъювантная терапия гормонозависимого рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов, А. Г. Манихас [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2012. - № 2. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ neoadyuvantnaya-terapiya-gormonozavisimogo-raka-molochnoy-zhelezy.

78. Орлова, Р. В. Промежуточные результаты проспективного рандомизированного контролируемого исследования vog-01: «Оценка эффективности неоадъ-ювантной комбинированной гормонотерапии у пременопаузальных больных с ER+ HER2- раком молочной железы» / Р. В. Орлова, Э. Э. Топузов, П. В. Криво-ротько [и др.] // Вопросы онкологии. - 2022. - №3. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/promezhutochnye-rezultaty-prospektivnogo-randomizirovannogo-kontroliruemogo-issledovaniya-vog-01-otsenka-effektivnosti.

79. Семиглазов, В. Ф. Прямое сравнение эффективности неоадъювантной ЭТ и химиотерапии у постменопаузальных больных с гормонозависимым (эр+) раком молочной железы / В. Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов, Г. А. Дашян [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2007. - № 3. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n7pryamoe-sravnenie-effektivnosti-neoadyuvantnoy-endokrinoterapii-i-himioterapii-u-postmenopauzalnyh-bolnyh-s-gormonozavisimym-er-rakom.

80. Семиглазов, В. Ф. Неоадъювантная системная терапия рака молочной железы (ретроспективный и проспективный анализ) / В. Ф. Семиглазов, П. В. Криворотько, Г. А. Дашян [и др.] // Вопросы онкологии. - 2017. - №2. - URL:

https://cyberleninka.ru/article/n/neoadyuvantnaya-sistemnaya-terapiya-raka-molochnoy-zhelezy-retrospektivnyy-i-prospektivnyy-analiz.

81. Семиглазов, В. Ф. Неоадъювантная ЭТ пациентов с эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы / В. Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов, Г. А. Дашян [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2018. - № 3. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/neoadyuvantnaya-endokrinoterapiya-patsientov-s-estrogen-retseptor-polozhitelnym-rakom-molochnoy-zhelezy.

82. Macaskill, E. J. Neoadjuvant use of endocrine therapy in breast cancer / E. J. Macaskill, J. M. Dixon. - DOI 10.1111/j.1524-4741.2007.00417.x // Breast J. - 2007 -Vol. 3 (13) - P. 243-250.

83. Spring, L. M. Neoadjuvant endocrine therapy for estrogen receptor-positive breast cancer: a systematic review and meta-analysis / L. M. Spring [et al.]. - DOI 10.1001/jamaoncol.2016.1897 // JAMA Oncol. - 2016 - Vol. 2 (11) - P. 1477-1486.

84. Preece, P. E. Tamoxifen as initial sole treatment of localised breast cancer in elderly women: a pilot study / P. E. Preece [et al.]. - DOI 10.1136/bmj.284.6319.869-a // Br. Med. (Clin. Res. Ed.). - 1982. - Vol. 284 (6319). - P. 869-870.

85. Dixon, J. M. Neoadjuvant endocrine therapy of breast cancer: a surgical perspective / J. M. Dixon, T. J. Anderson, W. R. Miller. - DOI 10.1016/S0959-8049(02)00265-4/ // Eur. J. Cancer. - 2002. - Vol. 17 (38). - P. 2214-2221.

86. Ellis, M. J. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1- and/or ErbB-2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial / M. J. Ellis [et al.]. - DOI 10.1200/Jœ.2001.19.18.3808 // Clin. Oncol. - 2001 - Vol. 18 (19). - P. 3808-3816.

87. Smith, I. E. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastro-zole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial / I. E. Smith [et al.]. - DOI 10.1200/Jœ.2005.04.005 // Clin. Oncol. -2005. - Vol. 22 (23). - P. 5108-5116.

88. Cataliotti, L. Comparison of anastrozole versus tamoxifen as preoperative therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: the

Pre-Operative "Arimidex" Compared to Tamoxifen (PROACT) trial / L. Cataliotti [et al.]. - DOI 10.1002/cncr.21872 // Cancer. - 2006. - Vol. 10 (106). - P. 2095-2103.

89. Seo, J. H. Meta-analysis of pre-operative aromatase inhibitor versus tamoxi-fen in postmenopausal woman with hormone receptor-positive breast cancer / J. H. Seo, Y. H. Kim, J. S. Kim. - DOI 10.1007/s00280-008-0735-5 // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2009. - Vol. 2 (63). - P. 261-266.

90. Cohen, A. L. POWERPIINC (PreOperative Window of Endocrine TheRapy Provides Information to Increase ompliance) trial: changes in tumor proliferation index and quality of life with 7 days of preoperative tamoxifen / A. L. Cohen [et al.]. - DOI 10.1016/j.breast.2016.11.016 // Breast. - 2017 - Vol. 31. - P. 219-223.

91. Masuda, N. Neoadjuvant anastrozole versus tamoxifen in patients receiving goserelin for premenopausal breast cancer (STAGE): a double-blind, randomised phase 3 trial / N. Masuda [et al.]. - DOI 10.1016/S1470-2045(11)70373-4 // Lancet Oncol. -2012. - Vol. 4 (13). - P. 345-352.

92. Alba, E. Chemotherapy (CT) and hormonotherapy (HT) as neoadjuvant treatment in luminal breast cancer patients: results from the GEICAM/2006-03, a multicenter, randomized, phase-II study / E. Alba [et al.]. - DOI 10.1093/annonc/mds132 // Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 12 (23). - P. 3069-3074.

93. Toi, M. Ki-67 index changes, pathological response and clinical benefits in primary breast cancer patients treated with 24 weeks of aromatase inhibition / M. Toi [et al.]. - DOI 10.1111/j.1349-7006.2011.01867.x // Cancer Sci. - 2011 - Vol. 4 (102) - P. 858-865.

94. Palmieri, C. NEOCENT: a randomised feasibility and translational study comparing neoadjuvant endocrine therapy with chemotherapy in ER-rich postmenopausal primary breast cancer / C. Palmieri [et al.]. - DOI 10.1007/s10549-014-3183-4 // Breast Cancer Res. Treat. - 2014. - Vol. 3 (148). - P. 581-590.

95. Dowsett, M. [et al.] Proliferation and apoptosis as markers of benefit in neoadjuvant endocrine therapy of breast cancer / M. Dowsett [et al.]. - DOI 10.1158/1078-0432.CCR-05-2127 // Clin. Cancer Res. - 2006. - Vol. 12 (3 Pt 2). - P. 1024s-1030s.

96. Turnbull, A. K. [et al.] Accurate prediction and validation of response to endocrine therapy in breast cancer / A. K. Turnbull [et al.]. - DOI 10.1200/JC0.2014. 37.8963 // Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 20 (33). - P. 2270-2278.

97. Hurvitz, S. Biological effects of abemaciclib in a phase 2 neoadjuvant study for postmenopausal patients with HR+, HER2- breast cancer / S. Hurvitz, M. Martin, M. Fernández Abad [et al.] // San Antonio Breast Cancer Symposium. - 2016. - Abstract S4-06.

98. Baselga, J. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letro-zole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor-positive breast cancer / J. Baselga [et al.]. - DOI 10.1200/JC0.2008.18.8391 // Clin. Oncol.: Off. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 16 (27). - P. 2630-2637.

99. Hind, D. Surgery versus primary endocrine therapy for operable primary breast cancer in elderly women (70 years plus) / D. Hind, L. Wyld, C. B. Beverley, M. W. Reed. - DOI 10.1002/14651858.CD004272.pub2[PubMed]1469-493X // Cochrane Database Syst. Rev. - 2006 Jan. - Vol. 1. - P. CD004272.

100. Hurvitz, S. A. Potent Cell-Cycle Inhibition and Upregulation of Immune Response with Abemaciclib and Anastrozole in neoMONARCH, Phase II Neoadjuvant Study in HR+/HER2- Breast Cancer / S. A. Hurvitz, M. Martin, M. F. Press [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2020 Feb. - Vol. 3 (26). - P. 366-380.

101. Prat, A. Ribociclib plus letrozole versus chemotherapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative, luminal B breast cancer (CORALLEEN): an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial / A. Prat, C. Saura, T. Pascual [et al.] // Lancet Oncol. - 2020 Jan. - Vol. 1 (21). - P. 33-43.

102. Прaктические рекомевддции RUSSCO по лечению злотачественных опухолей. ^Basm^m рaк молочной железы. стр.167

103. Gluz, O. Prognostic impact of recurrence score, endocrine response and clinical-pathological factors in high-risk luminal breast cancer: Results from the WSG-ADAPT HR+/HER2- chemotherapy trial / O. Gluz [et al.] - DOI 10.1200/JC0.2021.39.15_suppl.304 // JCO. - 2021. - Vol. 39. - P. 304.