Дневная сонливость при болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Яковлева Ольга Викторовна

• Яковлева Ольга Викторовна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Яковлева Ольга Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Введение

11

2. Эпидемиология

3. Этиология и патогенез

1.3.1. Побочные эффекты дофаминергической терапии

13

1.3.2. Дневная сонливость как следствие нарушений ночного сна

14

1.3.3. Дневная сонливость как следствие нейродегенеративного процесса

1.3.4. Дневная сонливость как субъективный симптом

1.3.5. Факторы риска развития дневной сонливости при болезни Паркинсона

4. Клиническая значимость и соотношение дневной сонливости с другими симптомами болезни Паркинсона

5. Диагностика дневной сонливости при болезни Паркинсона

6. Лечение дневной сонливости при болезни Паркинсона

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И

МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика обследованных больных

30

2.2. Клинико-неврологическое исследование

2.2.1. Оценка моторных симптомов болезни Паркинсона

2.2.2. Оценка дневной сонливости

2.2.3. Оценка нарушений сна

2.2.4. Оценка когнитивных нарушений

2.2.5. Оценка аффективных нарушений

2.2.6. Оценка вегетативных нарушений

2.2.7. Оценка функциональной активности и качества жизни

40

2.3 Критерии определения причин дневной сонливости

2.4 Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

43

3.1. Частота дневной сонливости и основные клинические характеристики исследуемых

групп

3.2. Моторные симптомы болезни Паркинсона

3.3. Нарушения бодрствования

3.4. Нарушения сна

46

3.5. Когнитивные нарушения

3.6. Галлюцинации

3.7. Аффективные нарушения

49

3.8. Вегетативные нарушения

3.9. Качество жизни и уровень функциональной активности

3.10. Дофаминергическая терапия

3.11. Факторы, связанные с развитием дневной сонливости при болезни

Паркинсона

53

3.12. Особенности дневной сонливости, связанной с приемом агонистов дофаминовых

рецепторов

3.13. Особенности дневной сонливости при нарколептическом синдроме

3.14. Особенности дневной сонливости при синдроме обструктивного апноэ сна

3.15. Особенности дневной сонливости, связанной с ортостатической и/или постпрандиальной гипотензией

3.16. Особенности дневной сонливости, связанной с аффективными нарушениями

3.17. Чувствительность и специфичность шкал для диагностики дневной сонливости

3.18. Алгоритм диагностики и коррекции дневной сонливости у пациентов с

болезнью Паркинсона

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение 1. Монреальская шкала оценки когнитивных функций

(MoCA)

Приложение 2. Эпвортская шкала сонливости

Приложение 3. Шкала нарушений сна у больных с болезнью Паркинсона

Приложение 4. Шкала вегетативных нарушений при болезни

Паркинсона

Приложение 5. Госпитальная шкала тревоги и депрессии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дневная сонливость при болезни Паркинсона»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Болезнь Паркинсона (БП) - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, проявляющееся широким спектром моторных и немоторных симптомов, важное место среди которых занимают расстройства сна и бодрствования [2]. Дневная сонливость (ДС) встречается в среднем у 30-55% больных с БП в зависимости от длительности заболевания [24, 29, 33, 35, 55, 58].

Изучение ДС при БП является актуальным в связи с тем, что она ограничивает повседневную жизнь пациента, заставляя отказаться от вождения автомобиля, выполнения работы, требующей концентрации внимания, приводит к снижению уровня социальной активности и является независимым фактором снижения качества жизни при БП.

ДС - это синдром, развитие которого может происходить по разным причинам [81]. В настоящее время считается, что ДС при БП может быть связана с самим заболеванием и побочными эффектами его терапии. Однако существует много недооцененных факторов, способных приводить к ДС у пациентов с БП. Выявление причины ДС при БП затруднено и требует проведения специального исследования, что не всегда возможно в клинической практике.

Особенностью ДС является ее субъективный характер, что усложняет диагностический процесс. Существующие шкалы и опросники не всегда способны дифференцировать гиперсомнию от других состояний, которые могут ее имитировать. Верификация ДС возможна только с использованием нейрофизиологического исследования. Однако определение факторов, способствующих развитию субъективной ДС, позволит оптимизировать процесс диагностики и сделает возможным выявление причины ДС на этапе клинической диагностики.

Остается не изученным вопрос клинической значимости ДС и ее соотношения с другими немоторными и моторными симптомами БП. По данным одних исследований, ДС связана с более выраженным нейродегенеративным процессом и ассоциирована с развитием когнитивных, вегетативных, аффективных

и других нарушений [18, 43, 80, 145], другие исследования указывают на отсутствие связи ДС с другими симптомами БП [72]. Таким образом, изучение особенностей клинической картины БП у больных с ДС представляется актуальным вопросом, решение которого позволит уточнить подходы к диагностике и лечению данного расстройства.

Степень разработанности проблемы

Изучение ДС позволило выявить основные факторы, ведущие к ее развитию, тем не менее, этот вопрос остается недостаточно проработанным. В настоящее время известно, что ДС может являться симптомом премоторной стадии болезни Паркинсона [134], но чаще возникает на поздних стадиях болезни, особенно при наличии когнитивных нарушений. В то же время, ДС является предиктором раннего развития когнитивных нарушений [58]. Остается не изученным вопрос, как соотносится ДС с другими моторными и немоторными симптомами заболевания.

Не менее актуальным является разработка методов коррекции ДС. На данный момент не существует общепринятого подхода к терапии ДС, при выявлении первичных нарушений сна проводится их лечение, в остальных случаях вопрос терапии остается открытым.

Таким образом, детальное изучение данного вопроса может стать решением актуальных проблем изучения этиологии и патогенеза ДС, ее диагностики и лечения, что позволит в значительной степени повысить качество жизни больных.

Цель исследования

Выявить частоту дневной сонливости у больных с различными стадиями болезни Паркинсона, факторы, влияющие на ее развитие, и предложить пути ее коррекции.

Задачи исследования

1. Определить распространенность дневной сонливости на различных стадиях болезни Паркинсона.

2. Оценить взаимосвязь дневной сонливости с нарушениями сна у больных с болезнью Паркинсона.

3. Оценить взаимосвязь дневной сонливости с длительностью заболевания, дофаминергической терапией и степенью тяжести моторных симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона.

4. Оценить взаимосвязь дневной сонливости с когнитивными, аффективными, вегетативными нарушениями у больных болезнью Паркинсона.

5. Оценить влияние дневной сонливости на качество жизни больных с болезнью Паркинсона.

6. Предложить алгоритм диагностики и коррекции дневной сонливости при болезни Паркинсона.

Научная новизна

Впервые в России проведено комплексное исследование ДС при БП с использованием полисомнографии и множественного теста латентности сна (МТЛС). Определена гетерогенность феномена ДС при БП, выделены субъективные и объективные варианты ДС, связанные с приемом агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), нарколептическим синдромом, синдромом обструктивного апноэ сна (СОАС). В отличие от проведенных раннее исследований, показано, что СОАС является одной из частых причин развития ДС. Впервые подробно охарактеризована субъективная ДС, причинами которой могут быть ортостатическая и постпрандиальная гипотензия, аффективные нарушения.

Определено, что ДС связана с вегетативными нарушениями, экстракампильным феноменом и галлюцинациями, более тяжелыми аксиальными нарушениями и нарушениями ходьбы. Однако в отличие от ранее опубликованных работ, показано, что наличие ДС не связано с более выраженными когнитивными нарушениями.

Впервые проведено сравнение диагностической ценности русскоязычной версии Эпвортской шкалы сонливости с результатами МТЛС, определена чувствительность и специфичность данной шкалы для диагностики ДС у пациентов с БП.

Теоретическая и практическая значимость

Показано, что более, чем у половины пациентов с БП возникает ДС, основными факторами развития которой могут быть: прием агонистов дофаминовых рецепторов, ортостатическая и постпрандиальная гипотензия, синдром обструктивного апноэ сна, аффективные нарушения и нарколептический синдром.

Показано, что мужской пол, высокий индекс массы тела, длительность заболевания, нарушения циркадных ритмов и постпрандиальная гипотензия ассоциированы с ДС у пациентов с БП. Данная работа открывает перспективы для дальнейшего изучения механизмов влияния указанных факторов на развитие ДС.

Доказано, что прием АДР является независимым фактором риска ДС, что должно учитываться при ведении больных БП.

С учетом основных выявленных причин ДС разработан алгоритм диагностики ДС, включающий шкалу вегетативных нарушений при БП. Доказано, что данная шкала обладает высокой диагностической ценностью для дифференциальной диагностики пациентов с объективной и субъективной ДС.

Методология и методы исследования

Предмет исследования - феномен дневной сонливости при болезни Паркинсона.

Объект исследования - пациенты с болезнью Паркинсона, с клинически значимой дневной сонливостью и без нее.

Критерии включения - пациенты с болезнью Паркинсона с 1-3 стадии заболевания по Хен-Яру.

Критерии исключения - наличие деменции, состояние после имплантации электродов в глубинные отделы мозга; психические заболевания; злоупотребление алкоголем; прием анксиолитиков, антидепрессантов с седативным эффектом; наличие тяжелых соматических заболеваний; наличие в анамнезе нарколепсии и других заболеваний, сопровождающихся синдромом гиперсомнии.

Методы исследования - в исследовании использован комплекс взаимодополняющих методов: клинико-неврологический, нейропсихологический,

инструментальный (полисомнография, множественный тест латентности сна, измерение артериального давления с применением специальных проб) и методы статистического анализа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дневная сонливость выявляется у 53,3% пациентов с болезнью Паркинсона и ассоциирована с вегетативными нарушениями, экстракампильным феноменом и галлюцинациями, более тяжелыми аксиальными нарушениями и нарушениями ходьбы, что отражает более тяжелое течение заболевания.

2. Дневная сонливость может быть разделена на объективную и субъективную. При этом основными причинами объективной дневной сонливости являются само заболевание и побочные эффекты дофаминергических препаратов, синдром обструктивного апноэ сна, а субъективной - ортостатическая и постпрандиальная гипотензия, аффективные нарушения.

3. Алгоритм диагностики и коррекции дневной сонливости при болезни Паркинсона предполагает последовательное исключение и коррекцию вегетативных нарушений, синдрома обструктивного апноэ сна, противопаркинсонической терапии, аффективных нарушений.

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности результатов проведенного исследования обусловлена репрезентативным объемом выборки обследованных пациентов, применением современных методов исследования с высокой чувствительностью и специфичностью, а также обработкой полученных данных адекватными методами математической статистики.

Результаты диссертационной работы внедрены и используются в практической консультативной и лечебной работе Центра экстрапирамидных заболеваний, кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, неврологических отделений №9 и №10 ГКБ им. С.П. Боткина.

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 3 - в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на Всемирном Конгрессе по БП и расстройствам движения в Хошимине и Лионе (ноябрь 2017 г., август 2018 г.), Международном конгрессе БП и расстройств движений (июнь 2017 г.), а также на VII Конференции молодых ученых РМАПО с международным участием «Шаг в завтра» (апрель 2016 г.), на 13-й конференции «Вейновские чтения» (февраль 2017 г.), на IV Национальном конгрессе по БП и расстройствам движений с международным участием (сентябрь 2017 г.), на Конференции памяти профессора Штульмана Д.Р. «Неврология в клинических примерах» (декабрь 2017 г.).

12

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Введение

БП - хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, преимущественно связанное с гибелью дофаминергических нейронов черной субстанции в связи с накоплением в них белка а-синуклеина и образованием особых внутриклеточных включений - телец Леви [2, 29, 116].

БП - одно из наиболее частых неврологических заболеваний пожилых лиц и частая причина инвалидизации в пожилом возрасте. Распространенность БП оценивается от 120 до 180 случаев на 100 000 населения. В возрасте до 50 лет БП встречается относительно редко (0,1%), среди лиц старше 60 лет распространенность БП достигает 1%, а среди лиц старше 80 лет - 4% [2, 161].

БП проявляется характерными двигательными нарушениями в виде сочетания гипокинезии с ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью. Немоторные симптомы также являются обязательной составляющей клинической картины БП [109]. Они включают в себя нарушения обоняния, нарушения сна и бодрствования, вегетативные, аффективные, психические и когнитивные нарушения [2]. Немоторные симптомы болезни могут наблюдаться задолго до развития двигательных нарушений, а также отягощать состояние больного. Кроме того, немоторные нарушения оказывают неблагоприятное влияние на общее состояние больных, тогда как лечение этих расстройств способно существенно улучшить качество их жизни [164].

По современным данным, нарушения сна и бодрствования являются вторым по распространенности немоторным симптомом БП и наблюдаются у 60-90% пациентов [24, 109, 125]. ДС в структуре нарушений сна и бодрствования у больных с БП занимает третье место после расстройства поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ) и инсомнии и встречается в среднем у 30-55% больных в зависимости от длительности заболевания [35, 55, 57]. Согласно определению Американской академии медицины сна, ДС - это состояние, характеризующееся неспособностью поддерживать достаточный уровень

бодрствования в течение дня, сопровождающееся возникновением эпизодов непреодолимой потребности во сне, приводящих к непреднамеренным засыпаниям [140]. Значимость ДС определяется не только ее широкой распространенностью, но и существенным влиянием на качество жизни, серьезными ограничениями, накладываемыми на пациентов, зачастую лишающими их возможности продолжать работать и вести активную социальную жизнь.

1.2. Эпидемиология

В исследовании ВгоёБку и соавт. сравнивалась частота ДС, оцениваемая по Эпвортской шкале сонливости, у 101 пациента с БП и 100 здоровых добровольцев, соотносимых по возрасту и полу. Было показано, что ДС отмечалась у 76% пациентов с БП в сравнении с 47% в контрольной группе (р<0,05), при этом 24% пациентов с БП подходили под критерии диагностики нарколепсии в сравнении с 5% обследуемых из группы контроля (р<0.001) [35].

Необходимо учитывать, что оценка распространенности ДС может существенно зависеть от используемого метода диагностики ДС и группы обследуемых больных с БП. Например, по данным многоцентрового исследования в Италии, в которое было включено 1072 пациентов с БП, ДС, выявляемая в ходе структурированного интервью, отмечалась у 21,2% обследуемых [24]. В то же время, многоцентровое исследование, проведенное в Японии, в которое также было включено свыше 1000 больных БП показало, что частота жалоб на ДС согласно Унифицированной шкале оценки БП Международного общества БП и расстройств движений, выявляется более, чем у 70% пациентов [92]. В исследовании ЮСЬБ-РЭ с использованием шкалы немоторных симптомов при БП клинически значимая ДС у пациентов с впервые установленным диагнозом БП выявлялась в 25% случаев [47]. Пятилетнее проспективное исследование норвежских специалистов с участием 153 пациентов с недавно диагностированной БП, не получавших терапию на момент начала исследования, показало, что на момент постановки диагноза ДС, определяемая при использовании Эпвортской шкалы сонливости, выявляется у 11.8% пациентов, но спустя 5 лет ДС выявлялась у 23.4% пациентов с БП [154].

1.3. Этиология и патогенез дневной сонливости 1.3.1. Побочные эффекты дофаминергической терапии

Первые опубликованные случаи развития ДС при БП были связаны с приемом АДР [54, 85, 100, 135]. Они привлекли к себе внимание, так как засыпания происходили во время управления автомобилем и становились причиной дорожно-транспортных происшествий. Однако приступы засыпания прекратились после отмены препаратов [54].

В исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность применения прамипексола и ропинирола для лечения синдрома беспокойных ног, ДС являлась одним из побочных эффектов [156, 170]. При этом она была наиболее выражена в период с 15:30 до 17:30 [26, 98]. В исследованиях ротиготина и ропинирола ДС возникала в два раза чаще в основной группе в сравнении с плацебо, но имела характер перманентной, без приступов засыпаний [79, 113, 124]. Изучение феномена ДС при БП показало, что лечение леводопой также приводит к развитию ДС в 13%-36% случаев [117, 130], но монотерапия АДР или добавление агониста к леводопе повышает риск развития ДС и императивных засыпаний в 2 раза [23, 119]. Итак, если первые сообщения о развитии ДС и императивных засыпаний рассматривались как идиосинкразическая реакция на прием неэрголиновых агонистов Э2, В3-рецепторов прамипексола и ропинирола, то дальнейшие исследования и клинические наблюдения определили, что ДС длительное время оставалась не диагностированным класс-эффектом дофаминергических препаратов.

Таким образом, ДС может развиваться при приеме любых дофаминомиметиков, но, этот побочный эффект наиболее выражен у АДР [23]. Однако вероятность развития ДС определяется не только группой, к которой относится используемый препарат, но и их суммарной дозой, а также длительностью терапии [126].

Дофаминовые рецепторы являются гетерогенной группой и широко представлены в ЦНС. Из экспериментальных данных известно, что стимуляция Э1-рецепторов приводит к увеличению времени бодрствования, Эз-рецепторов -оказывает снотворный эффект, а стимуляция Э2-рецепторов в зависимости от дозы

препарата обеспечивает как стимулирующий, так и снотворный эффекты [103]. И, действительно, в ряде исследований показано, что в период титрования дозы АДР отмечается удлинение сна и сокращение числа ночных пробуждений, а при увеличении дозы возможно развитие инсомнии [5, 137, 165]. Но, данные большинства исследований указывают на то, что более высокие дозы АДР ассоциированы с развитием ДС [35, 131]. Так, в исследовании с использованием полисомнографии и МТЛС было показано, что риск развития ДС увеличивается в 4 раза при приеме более высоких доз АДР [131]. Объяснение противоречий экспериментальных и клинических данных на данный момент вызывает затруднения. Возможно, более сложное устройство дофаминергической системы у человека, и ее комплексное повреждение у больных с БП не позволяет воспроизвести эффекты АДР, полученные на животных моделях.

Однако ДС может развиваться у пациентов с БП de novo, еще не получающих дофаминергических препаратов, поэтому лекарственный фактор не может являться единственной причиной ее развития. Хотя прием АДР может приводить к развитию ДС у здоровых людей, частота этого побочного эффекта у них значительно ниже в сравнении с больными БП. Кроме того, у здоровых людей при приеме АДР может возникать только перманентная ДС без приступов засыпаний. Учитывая данные факты, вероятно, следует предполагать, что дофаминергические средства «демаскируют» последствия текущего нейродегенеративного процесса при БП, который в том числе приводит к поражению центров регуляции бодрствования [57].

1.3.2. Дневная сонливость как следствие нарушений ночного сна

Инсомния, характеризующаяся трудностью засыпания, частыми ночными и ранними утренними пробуждениями - это распространенное нарушение сна при БП и встречается в три раза чаще в сравнении с группой контроля (38,9% против 12%) [151]. Флуктуации моторных симптомов, такие как ночная акинезия и дистония, крампи, а также акатизия могут приводить к нарушению сна у пациентов с БП. Частые ночные пробуждения могут быть связаны и с никтурией, которая

встречается у 80% пациентов [87]. Развитие нарушений сна у больных БП обусловлено как самим заболеванием, так и дофаминергической терапией, а также нередко сопутствующим синдромом беспокойных ног и аффективными нарушениями [13]. При проведении полисомнографии у пациентов с БП выявляется фрагментация сна с частыми пробуждениями и снижение продолжительности глубокого сна [15,16].

Теоретически, нарушения сна могут являться причиной ДС у пациентов с БП, учитывая их широкую распространенность. Тем не менее, согласно электрофизиологическим исследованиям, сон у больных с ДС более продолжительный и глубокий, чем без нее [137]. Таким образом, пациенты с жалобами на ДС спят больше и ночью, и днем.

Нарушения циркадных ритмов могут являться причиной развития ДС, инсомнии и ранних утренних пробуждений при БП. Известно, что у больных с БП наблюдается уплощение кривой суточной секреции мелатонина и смещение ночного пика выделения мелатонина, усиливающиеся с течением заболевания и на фоне дофаминергической терапии [31]. Клинически эти нарушения могут проявляться синдромом задержки фазы сна с развитием инсомнии и ДС в утреннее время [30, 40]. Также, возможно развитие синдрома ранней фазы сна, для которого характерны ранние утренние пробуждения и повышенная сонливость во второй половине дня [84]. Более грубое повреждение механизма ауторегуляции циркадных ритмов может сопровождаться полным разобщением циклов сна и бодрствования, когда они могут сменяться независимо от времени суток, что часто наблюдается у пациентов с деменцией [164].

Первоначальные результаты исследований распространенности СОАС у больных с БП показали, что он встречается при данном заболевании чаще, чем в группах контроля (20% и 4%, соответственно) [20, 171]. Однако дальнейшее изучение этого вопроса в исследованиях с большим числом пациентов и результаты мета-анализов показали, что в действительности распространенность СОАС при БП не выше чем в популяции в среднем [45, 157]. Более того, в

некоторых исследованиях СОАС встречался чаще в контрольных группах, что можно связать с более низким индексом массы тела (ИМТ) у пациентов с БП [173].

По данным исследования N. J. Diederich и соавт. при проведении кардиореспираторного мониторинга у пациентов с БП, несмотря на более высокий индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ), уровни минимальной и средней оксигенации выше в сравнении с группой контроля, что свидетельствует о гипокинезии мышц верхних дыхательных путей, имитирующей СОАС [45]. Только СОАС средней и тяжелой степени тяжести у больных с высоким ИМТ становится клинически значимым, но, все равно протекает не так тяжело, как у пациентов, не страдающих БП, а выраженность ДС не коррелирует с ИАГ [160]. Таким образом, у больных с БП можно предположить наличие «абортивного» СОАС или доброкачественное увеличение ИАГ - «апноэ без апноэ». Учитывая это, назначение СиПАП-терапии (от англ. Constant Positive Airway Pressure, CPAP) больным с БП будет обоснованным только при наличии типичного респираторного профиля СОАС и доказанном снижении оксигенации крови [45].

1.3.3. Дневная сонливость как следствие нейродегенеративного процесса ДС может развиваться у больных на ранних стадиях заболевания, не получающих лечения [47], кроме того, она может являться одним из симптомов премоторной стадии БП [62, 73]. Согласно данным популяционного исследования Honolulu Asia Aging study, в котором приняли участие более 8000 мужчин из Юго-Восточной Азии с периодом наблюдения 40 лет, ДС, наряду с гипосмией, запорами и нарушениями регуляторных когнитивных функций являлась предиктором развития БП и других синуклеинопатий [134].

Механизмы развития первичной ДС при БП недостаточно изучены. Основная роль в ее возникновении отводится дегенеративному процессу, затрагивающему центры, обеспечивающие поддержание бодрствования. Согласно теории H. Braak (2006), основанной на анализе аутопсийного материала, нейродегенеративный процесс при БП проходит 6 этапов [32]. На первом этапе а-синуклеин и тельца Леви обнаруживаются в ольфакторных отделах и продолговатом мозге, в том числе в ядрах вагуса, что клинически может проявляться гипосмией и запорами. Далее

нейродегенеративный процесс распространяется рострально по стволу головного мозга до покрышки моста, вовлекая восходящую активирующую ретикулярную формацию. Так, на этом этапе тельца Леви выявляются в педункулопонтинных ядрах, латеродорсальном ядре покрышки, голубоватом пятне, дорсальном ядре шва. И, только с третьей стадии в процесс нейродегенерации вовлекаются нейроны черной субстанции. Начиная с этого момента, развиваются моторные симптомы БП.

Поддержание бодрствования осуществляется путем взаимодействия между собой нескольких центров, в том числе медиального парабрахиального ядра дорсальной покрышки мозга (глутаматергические нейроны), педункулопонтинного ядра (холинергические нейроны), вентральной покрышки (дофаминергические нейроны), дорсальных и медиальных ядер шва (серотонинергические нейроны), синего пятна (норадренергические нейроны) [11]. Эти ядра участвуют в активации таламуса, гипоталамуса, базальной области переднего мозга и мотонейронов спинного мозга и тормозят главный центр сна, локализованный в вентролатеральной преоптической области. Основные роли в иерархии центров бодрствования отведены орексинергической и гистаминергической системам, работа которых приводит к «включению» вышеперечисленных центров и активации коры.

Причиной нарколепсии - заболевания, ведущим клиническим проявлением которого является гиперсомния, является аутоиммунное поражение орексинергической системы, что подтверждается данными патологоанамических исследований и снижением содержания орексина в ликворе больных [141]. Повреждение этой системы и при БП было подтверждено в 2007 году патологоанатомическими исследованиями двух независимых групп ученых. Исследование К Ргопс7ек и соавт. показало, что число орексинергических нейронов в гипоталамусе больных БП снижено почти в два раза в сравнении с контрольной группой (р=0,016), а содержание орексина в префронтальной коре и в вентрикулярном ликворе соответственно на 40% (р=0,042) и 25% ниже (р=0,012) [53]. Другая группа ученых под руководством Т. С. ТИапшска! исследовала

гипоталамус 11 больных БП на разных стадиях болезни и 5 здоровых людей [153]. У больных с БП выявлялось значительное снижение числа орексинергических нейронов. Было обнаружено, что степень потери нейронов коррелирует со стадией заболевания. Так, у больных с I стадией по Хен-Яр количество орексинергических нейронов снижалось на 23%, тогда как на V стадии - на 62%. Повреждение орексинергической системы, аналогичное тому, что наблюдается у больных с нарколепсией, может объяснить существование так называемого «нарколептического фенотипа» ДС при БП. У таких пациентов, помимо перманентной ДС, наблюдаются приступы засыпания, в том числе развивающиеся внезапно, без предшествующей сонливости. Кроме того, при проведении МТЛС у них могут выявляться периоды раннего начала фазы сна с быстрыми движениями глаз (ФСБДГ), которые характерны для больных с нарколепсией и являются одним из критериев диагностики данного заболевания [20].

Дефицит дофамина также может являться фактором, способствующим развитию ДС при БП [162]. Дофамин - один из основных нейромедиаторов, обеспечивающих поддержание бодрствования [11]. Дофаминергические нейроны проецируются на различные структуры, участвующие в регуляции сна и бодрствования, включая дорсальное ядро шва, голубоватое пятно, ядра гипоталамуса, базальные отделы переднего мозга и таламус. Во время бодрствования отмечается повышенная электрическая активность этих зон и усиление выброса дофамина [104].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Яковлева Ольга Викторовна, 2019 год

- - -

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

ESS

Примечание. Более высокий общий индекс БП говорит об ухудшении качества жизни.

У пациентов с ДС был ниже уровень функциональной активности по шкале Шваба-Ингланда (83,5±9,1 балла) при сравнении с пациентами без ДС (89,5±8,4 балла, p=0,0128).

3.10. Дофаминергическая терапия

Противопаркинсоническая терапия была представлена следующими группами препаратов: препараты леводопы, АДР, амантадин и ингибиторы МАО типа Б. У пациентов с ДС была более высокая ЛЭД, наряду с большей длительностью терапии, обусловленной, вероятно, более продолжительным течением болезни (табл. 3.1). Более того, пациенты основной группы получали более высокие дозы АДР (табл. 3.12). Однако, количество пациентов, которые принимали АДР, в двух группах не различалось (p=0,12).

Табл. 3.12. Сравнение дофаминергической терапии в исследуемых группах (М±а, где М - среднее, а - стандартное отклонение, п - количество)

Показатель БП с ДС БП без ДС Значение p

Дофаминергические препараты (в ЛЭД), мг 643,1±312,7 442,7±249,9 0,02

Доза АДР (в ЛЭД), мг 222,5±114,3 140,4±115,7 0,014

Количество препаратов, n 0 - 0% 0 - 8% 0,33

1 - 26% 1 - 33% 0,15

2 - 37% 2 - 44% 0,15

3 - 37% 3 - 15% 0,015

Как видно из табл. 3.12 пациенты с ДС чаще получали три дофаминергических препарата в сравнении с пациентами без ДС (р=0,015). Рис. 3.8. Противопаркинсоническая терапия в исследуемых группах

БП с ДС

БП без ДС

Нет АДР Пирибедил Прамипексол Ропинирол

Хотя пациенты основной группы чаще принимали прамипексол относительно группы сравнения, это не было статистически значимым (p=0,32) (рис. 3.8).

3.11. Факторы, связанные с развитием дневной сонливости при болезни

Паркинсона

Субъективная и объективная дневная сонливость

При проведении корреляционного анализа нами не было обнаружено связи между баллом по шкале ESS и средней латентности сна, что говорит об отсутствии прямой связи между объективной и субъективной ДС.

При проведении корреляционного анализа была обнаружена положительная корреляционная связь между продолжительностью ДС и степенью ее тяжести по шкале ESS (r=0,47, p<0,05), что указывает на усиление ДС с течением заболевания.

Нарушения сна

Субъективная ДС положительно коррелировала с выраженностью нарушений сна по шкале PDSS-2 (r=0,27, p<0,05), однако корреляций с объективными характеристиками сна получено не было.

Корреляционный анализ показал наличие связи между нарушениями циркадных ритмов и оценкой по шкале ESS (r=0,37, p<0,05). При сравнении групп с нарушениями циркадных ритмов и без них, более выраженная субъективная ДС отмечалась в первой группе (p=0,0006) (рис. 10). Однако, объективная ДС статистически значимо не различалась между пациентами с нарушениями циркадных ритмов и без них, хотя у пациентов с нарушениями отмечалось более быстрое засыпание при проведении МТЛС (6,6±3,1 и 10,2±5,6, p=0,1).

Рис. 3.9. Взаимосвязь ДС и нарушений циркадных ритмов

24 -,-.-

22 —— 20 ■ 18

-г-

14 □

6

4

2

0 ■ --

.2 -I-|-

0 1

Циркадные ритмы

Примечание. По оси абсцисс: 1 - пациенты с нарушениями циркадных ритмов, 0 - пациенты без нарушений циркадных ритмов, по оси ординат - балл по шкале ESS.

Моторные и немоторные симптомы болезни Паркинсона Корелляционный анализ по Спирмену показал наличие положительной корреляционной связи умеренной силы между баллом по шкале ESS и выраженностью немоторных (г=0,40, p<0,05) и моторных (г=0,32, p<0,05) симптомов БП, оцениваемых в части I и II шкалы MDS UPDRS.

Экстракампильный феномен и галлюцинации При проведении корреляционного анализа была выявлена связь между экстракампильным феноменом и баллом по шкале ESS (г=0,42, p<0,05). При

сравнении пациентов с экстракампильным феноменом и без него, субъективная и объективная ДС были сильнее при его наличии (р=0,008) (рис.3.10).

Рис. 3.10. Взаимосвязь ДС и экстракампильного феномена

Примечание. По оси абсцисс: 1 - пациенты с экстракампильным феноменом, 0 - пациенты без экстракампильного феномена, по оси ординат - балл по шкале ESS.

Также была выявлена корреляционная связь между галлюцинациями и баллом по шкале ESS (г=0,27, p<0,05). У пациентов с галлюцинаторным синдромом субъективная ДС была сильнее (p=0,018) (рис. 3.11).

Рис. 3.11. Взаимосвязь ДС и галлюцинаций

Примечание. По оси абсцисс: 1 - пациенты с галлюцинациями, 0 - пациенты без галлюцинаций, по оси ординат - балл по шкале ESS.

Качество жизни и уровень повседневной активности Была обнаружена отрицательная корреляционная связь между ДС и уровнем повседневной активности по шкале Шваба-Ингланда (г=-0,25, p<0,05), что говорит о более низком уровне активности. Субъективная ДС также положительно коррелировала с оценкой по шкале PDQ-39 (г=0,43, p<0,05), что говорит об ухудшении качества жизни у пациентов с ДС.

Дофаминергическая терапия ДС была связана с числом дофаминергических препаратов, получаемых пациентом (p=0,035). Прием трех препаратов в сравнении с приемом одного препарата приводил к усилению ДС (p=0,029). Пациенты, принимающие два препарата, имели менее тяжелую ДС в сравнении с теми, кто принимал три (p=0,037), однако не отличались от тех, кто принимал один препарат (p=0,38) (рис. 3.12). Результаты дисперсионного анализа ANOVA подтвердили, что число дофаминергических препаратов является фактором риска ДС. Наибольший риск был связан с приемом трех препаратов в сравнении с одним препаратом (p=0,017). Рис. 3.12. Влияние числа дофаминергических препаратов на объективную ДС

Прим. По оси абсцисс: 1 - пациенты, принимающие один препарат, 2 -пациенты, принимающие два препарата, 3 - пациенты, принимающие три препарата; по оси ординат - средняя латентность сна, более низкий результат говорит о более тяжелой ДС.

Прием всех противопаркинсонических средств сопровождался усилением ДС, однако только прием АДР приводил к статистически значимому усилению ДС (табл. 3.13).

Табл. 3.13. Влияние дофаминергических препаратов на тяжесть ДС (М±а, где М - среднее, а - стандартное отклонение)

Показатель АДР Леводопа Амантадины Ингибиторы

МАО типа В

+ - + - + - + -

ESS, балл 9,8± 6,8± 9,5± 8,6± 8,2± 9,9± 13,2± 8,8±

5,0 4,3 4,9 5,0 4,9 4,9 3,8 4,9

Средняя 7,9± 15,7± 9,1± 10,5± 8,9± 9,7± 8,3± 9,8±

латентность 4,6 3,9* 5,3 5,9 5,4 5,8 4,0 5,6

сна, мин

Примечание. * - различия между группами статистически достоверны на уровне р<0,05. «+» - пациент получал препарат, «-» - пациент не получал препарат.

Была выявлена корреляционная связь между дозой АДР и баллом по шкале ESS (г=0,26, p<0,05); дозой АДР и средней латентностью сна (г=-0,43, p<0,05) (рис. 3.13). Таким образом, было обнаружено, что более высокая доза АДР способствует более тяжелой как субъективной, так и объективной ДС.

Рис. 3.13. Корреляционная связь между дозой АДР и ДС

Э

о Э

О ..... ......... 3 3

о Э о

Э ......... о

О О J Э 3

i о

Доза АДР

Примечание. По оси абсцисс - доза АДР, по оси ординат - средняя латентность сна; более низкий результат говорит о более тяжелой ДС.

Пациенты в исследуемых группах принимали следующие АДР: пирибедил, прамипексол и ропинирол. Хотя при сравнении пациентов, которые принимали прамипексол с теми, кто получал ропинирол и пирибедил, в группе прамипексола отмечалось более быстрое засыпание по данным МТЛС, это не было статистически значимо (р>0,1). Полученные результаты могут быть обусловлены небольшим числом пациентов, получающих ропинирол и пирибедил и большей частотой применения прамипексола. Наконец, анализ ЛКОУЛ не выявил влияния конкретного АДР на риск развития ДС (р=0,269).

Регрессионный анализ Для поиска факторов, влияющих на ДС был проведен регрессионный анализ, в который были включены следующие показатели: пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ), длительность и тяжесть заболевания, длительности терапии, группа и доза лекарственных препаратов, нарушения сна, вегетативные нарушения, аффективные нарушения, галлюцинации и экстракампильный феномен. Были выявлены три фактора, влияющих на субъективную ДС: постпрандиальная гипотензия (р=0,03), экстракампильный феномен (р=0,015), нарушения циркадных ритмов (р=0,002). Регрессионная модель с учетом данных факторов имела высокий уровень значимости влияния факторов (р=0,00027) и достаточный коэффициент детерминации (Я2=0,38).

Регрессионный анализ факторов, влияющих на объективную ДС (среднюю латентность сна) выявил, что более высокий ИМТ приводит к усилению ДС (р=0,0109). Наличие депрессии при этом было связано с меньшей тяжестью объективной ДС (р=0,00066). Регрессионная модель, построенная с помощью данных факторов, имела высокий уровень значимости (р=0,00029) и достаточный коэффициент детерминации (Я2=0,43). С одной стороны, это может говорить о том, что наличие депрессии являлось фактором, снижающим риск объективной ДС. С

другой стороны, вероятно, депрессия приводила к субъективному ощущению сонливости, но не к истинной гиперсомнии и, таким образом, являлась одной из причин субъективной ДС.

При анализе дофаминергической терапии был выявлен один независимый фактор - прием АДР (Я2=0,38, р=0,000056), который приводил к повышению объективной, но не субъективной ДС.

3.12. Особенности дневной сонливости, связанной с приемом агонистов

дофаминовых рецепторов ДС, предположительно связанная с приемом АДР, была обнаружена у 17 из 40 пациентов с ДС (42,5% пациентов). У 85% из них перманентная ДС сочеталась с приступами засыпания. Частота применения АДР у данных пациентов была выше (1 00% пациентов) в сравнении с другими пациентами с ДС (68% пациентов), р=0,026. Дебют заболевания у них происходил раньше (в 56,8±8,3 лет) в сравнении с пациентами, у которых ДС развилась по другим причинам (в 61,9±7,1 лет), р=0,047. Вероятно, более частое использование АДР было связано с более ранним возрастом дебюта до 60 лет (77% пациентов).

У описываемых пациентов значительно реже встречалась ПГ (21% пациентов) в сравнении с другими пациентами с ДС (57% пациентов, р=0,035) и отсутствовала ОГ (р=0,01).

При исследовании сна у пациентов с ДС на фоне приема АДР была выявлена корреляция между средней латентностью сна (СЛС) и индексом пробуждений (г=0,65, р<0,05), а также с процентным содержанием стадии 1 сна (г=0,56, р<0,05). Таким образом, у данных пациентов более тяжелая ДС была связана с более «глубоким» и менее фрагментированным сном. Выявленная особенность ДС при БП была описана в других работах ранее [136].

3.13. Особенности дневной сонливости при нарколептическом синдроме Среди обследованных пациентов с ДС, у троих был выявлен нарколептический синдром (7,5% пациентов). У этих пациентов при проведении МСЛТ было зафиксировано два периода раннего начала ФСБДГ, средняя латентность сна составила 6,33±0,6 минут. Приступы засыпания были

диагностированы у всех пациентов, у одного из них они происходили без предшествующей сонливости. При оценке сна у одного пациента было выявлено укорочение латентного периода ФСБДГ до 21 минуты.

3.14. Особенности дневной сонливости при синдроме

обструктивного апноэ сна

СОАС средней и тяжелой степени тяжести стал причиной ДС у 7 пациентов с ДС (17,5% пациентов). Пациенты с СОАС имели более высокий ИМТ (33,4±6,1 кг/м2) в сравнении с другими пациентами с ДС (25,8±4,12 кг/м2), р=0,0127. Как известно, ИМТ выше 30 кг/м2 является одним из факторов риска СОАС [36]. Данные пациенты субъективно хуже оценивали качество сна по шкале РВ8Б-2 (20,3±7,0 балла) в сравнении с другими пациентами с ДС (12,5±7,2 балла), р=0,027. ИАГ у пациентов с СОАС был выше (51,5±17,1 эпиз/час) в сравнении с другими пациентами с ДС (6,9±12,9 эпиз/час), р=0,0004. СОАС приводил к снижению средней (93,1±1,2%) и минимальной (79,2±4,2%) сатурации крови, в сравнении с аналогичными показателями у пациентов с ДС, связанной с другими причинами (95,1±2,1% и 87,4±4,9%), р<0,02.

Необходимо отметить, что корреляционный анализ не выявил связи между ИАГ и тяжестью ДС у данных пациентов. Однако была выявлена положительная корреляционная связь между СЛС и продолжительностью №-стадии сна (г=0,82, р<0,05) и ФСБДГ (г=0,82, р<0,05). Это говорит о том, что пациенты с СОАС с менее глубоким и эффективным сном имели более тяжелую ДС, в отличие от пациентов с ДС, связанной с приемом АДР.

3.15. Особенности дневной сонливости, связанной с ортостатической и/или

постпрандиальной гипотензией

ДС, связанная с ОГ и/или ПГ, была обнаружена у 8 пациентов (20% пациентов с ДС). СЛС у них была выше 10 минут, что свидетельствовало о субъективном характере ДС (17,4±3,1 минут). Тем не менее, у 78% пациентов отмечалась не только перманентная ДС, но и приступы засыпаний. Вероятным

объяснением их развития может служить тяжелое снижение АД, приводящее к синкопе, субъективно воспринимаемое как приступ засыпания.

У данных пациентов отмечались наиболее тяжелые вегетативные нарушения по шкале вегетативных нарушений при БП, общий балл у них составил 12,37±2,4 балла в сравнении с пациентами с ДС, связанной с другими причинами - 6,5±3,6 балла (р=0,0003). Балл по субшкале «Сердечно-сосудистая система» также был выше у пациентов с ОГ/ПГ (5,7±1,3 балла) в сравнении с другими пациентами с ДС - 1,3±1,1 балла (р=0,00004).

ОГ в сочетании с ПГ отмечалась у 6 из 8 описываемых пациентов (80% пациентов), у двоих пациентов отмечались изолированные ПГ и ОГ. В то время как среди пациентов, у кого ДС развилась по другой причине, ОГ была диагностирована только у одного пациента с СОАС (3% пациентов), р<0,0001. ПГ у пациентов с другими причинами ДС выявлялась чаще - у 27% пациентов (р=0,0005).

У пациентов с ДС на фоне ОГ/ПГ отмечались более тяжелые аксиальные/постуральные нарушения и нарушения ходьбы, а также более выраженная брадикинезия в сравнении с другими пациентами с ДС (р<0,05). Также пациенты с ДС на фоне ОГ/ПГ чаще имели акинетико-ригидную форму заболевания (55% пациентов) в сравнении с другими пациентами с ДС (13% пациентов), р=0,03.

3.16. Особенности дневной сонливости, связанной с аффективными

нарушениями

Субъективная ДС, связанная с аффективными нарушениями была выявлена у 5 из 40 пациентов с ДС (12,5% пациентов). СЛС у данных составила 13,2±3,3 минуты, у них отсутствовали ОГ и ПГ, однако у всех пациентов были обнаружены аффективные нарушения. У троих пациентов была выявлена субклинически/клинически выраженная тревога, у двоих отмечалось сочетание тревоги и субклинически выраженной депрессии. Средний балл по субшкале «Тревога» шкалы ИЛОБ у них был выше (9,8±0,8 балла) в сравнении с другими пациентами (6,3±3,4), р=0,039.

У пациентов с ДС, связанной с аффективными нарушениями, чаще отмечались трудности при засыпании ночью, однако общий балл по шкале РВ8Б-2 статистически значимо не отличался (16,6±3,6 против 14,0±7,7, р=0,27).

3.17. Чувствительность и специфичность шкал для диагностики дневной

сонливости

Опросник дневной сонливости при болезни Паркинсона Для оценки диагностической способности разработанного опросника ДС при БП был проведен ЯОС-анализ (рис. 3.14).

Рис. 3.14. ЯОС-кривая опросника ДС при БП

1 - Специфичность

Площадь под кривой (АиС) составила 0,997 и отличалась от 0,5 (р<0,0001), что говорит об очень хорошем качестве модели и высокой диагностической способности опросника. При выбранном пороговом значении 3 балла чувствительность опросника равнялась 97,7%, специфичность - 100%.

Эпвортская шкала сонливости

Анализ шкалы ESS проводился в два этапа: на первом этапе оценивалась чувствительность и специфичность шкалы для определения клинически значимой ДС у пациентов с БП (рис. 3.15); на втором этапе определялась диагностическая ценность данной шкалы для дифференциальной диагностики пациентов с БП с субъективной и объективной ДС (гиперсомнией) (рис. 3.16).

Рис. 3.15 ROC-кривая шкалы ESS для диагностики ДС при БП

1,0-

т

0,2'

0,0—f-1-1-1-1-

0.0 0.2 0,4 0,6 0.8 1,С

1 - Специфичность

AUC составила 0,892 и статистически значимо отличалась от 0,5 (p<0,0001), что говорит об очень хорошем качестве модели и высокой диагностической способности ESS. Была проведена оценка чувствительности и специфичности различных пороговых значений шкалы (табл. 3.14).

Табл. 3.14. Пороговые значения балла шкалы ESS и их чувствительность и специфичность

Пороговое значение Чувствительность Специфичность

11 60% 100%

10 66,7% 100%

9 75,6% 86,4%

8 77,8% 81,8%

7 82,2% 77,3%

6

88,9%

68,2%

Как видно из табл. 10, наиболее распространенное пороговое значение 11 баллов, позволяет диагностировать ДС у пациентов с БП с достаточно высокой специфичностью 100%, но низкой чувствительностью 60%. Однако, снижение порогового значения до 7 баллов увеличивает чувствительность до 82,2%, незначительно снижая специфичность до 77,3%. Данное пороговое значение уже рассматривалось в других работах как диагностический порог развития приступов засыпаний за рулем у пациентов с БП [69].

Однако, шкала ESS не позволяет дифференцировать пациентов с БП с субъективной и объективной ДС. Как видно из рис. 3.16, ROC-кривая находится близко к референтной линии, AUC составляет 0,632, значимо не отличаясь от 0,5 (p=0,193). Данные характеристики модели говорят о ее среднем качестве и не позволяют ее использовать.

Рис. 3.16. ROC-кривая шкалы ESS для диагностики пациентов с объективной

ДС

1,о-0,8-

J

I-

и

0

ц.

01 IS ш

1-0 4-

U '

ш

>.

Т

0,2" о,о-

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,С

1 - Специфичность

Шкала вегетативных нарушений при болезни Паркинсона

При оценке диагностической способности других шкал, используемых в данном исследовании, было выявлено, что общий балл шкалы вегетативных нарушений при БП (ШВН) и балл по субшкале «Сердечно-сосудистая система» (ССС) позволяют дифференцировать субъективную и объективную ДС. АиС для данных моделей составила 0,796 (р=0,004) и 0,844 (р=0,001), что говорит об их хорошем и очень хорошем качестве, соответственно (рис. 3.17).

Рис. 3.17. ЯОС-кривые ШВН для диагностики пациентов с субъективной ДС

при БП

Чувствительность и специфичность пороговых значений для выявления пациентов с субъективной ДС представлены в табл. 3.15.

Табл. 3.15. Пороговые значения суммарного балла ШВН и балла по субшкале ССС, их чувствительность и специфичность

Пороговое Чувствит Специфичн Пороговое Чувствит Специфичн

значение ельность ость значение ельность ость

ПТВН ССС

7 84,6% 39,1% 1 92,3% 26,1%

8 84,6% 52,2% 2 84,6% 65,2%

9 76,9% 65,2% 3 69,2% 87,0%

Так как раннее выявление причин субъективной ДС позволит избежать применения дорогостоящих методов диагностики ДС, наиболее рациональным будет использование порогового значения с чувствительностью не менее 80%, что соответствует 8 баллам для ШВН и 2 баллам для субшкалы ССС.

3.18. Алгоритм диагностики и коррекции дневной сонливости у пациентов с болезнью Паркинсона Для оптимизации диагностики и коррекции ДС у пациентов с БП нами был разработан алгоритм (рис. 3.18).

Рис. 18. Алгоритм диагностики ДС у пациентов с БП

Примечание. * - полисомнография; **- исключение аффективных нарушений, синдрома хронической усталости; ДС - дневная сонливость, ESS - Эпвортская шкала сонливости, ШВН - общий балл шкалы вегетативных нарушений при БП, ССС - балл по субшкале «Сердечно-сосудистая система», ИАГ - индекс апноэ-гипопноэ, ОГ - ортостатическая гипотензия, ПГ - постпрандиальная гипотензия, МТЛС - множественный тест латентности сна.

Методы коррекции дневной сонливости

Всем пациентам были даны рекомендации по соблюдению гигиены сна, короткий дневной сон продолжительностью 20-40 минут. Проводилась коррекция терапии у пациентов с флуктуациями моторных симптомов ночью, приводящих к нарушениям сна.

У пациентов с ДС, связанной с АДР, прием препарата переносился на вечернее время с использованием пролонгирванной формы. При сохранении ДС снижалась доза, проводилась замена на другой АДР, либо препарат другой группы. Изменение дофаминергической терапии и немедикаментозные методы коррекции позволили снизить выраженность ДС на 3,1±2,9 баллов (p<0,05).

При выявлении СОАС пациентам рекомендовалось: снижение веса; сон с приподнятым головным концом кровати; СиПАП-терапия. При плохой переносимости СиПАП-терапии, ее недостаточной эффективности, назначался прием пролонгированной формы леводопы перед сном (Мадопар ГСС в дозе 125250 мг). Данный комплекс мер позволял уменьшить выраженность ДС на 4,3±3,8 баллов по шкале ESS (p<0,05) [65]. У пациентов с субъективной ДС проводилась коррекция ОГ/ПГ, включая следующие немедикаментозные методы: прием жидкости не менее 2-3 л/сутки, соли - до 3-8 г/сутки; подъем головного конца кровати; ношение эластических чулок; прием пищи частыми маленькими порциями [120]. Методы медикаментозный коррекции включали: отмену препаратов с гипотензивным эффектом; у пациентов с ОГ - флудрокортизон (0,05 - 0,3 мг/сутки), венлафаксин (37,5 - 150 мг/сут); у пациентов с ПГ - пиридостигмин (30180 мг/сут), домперидон (10-30 мг/сут). Коррекция ОГ и ПГ позволяли снизить ДС на 3,9±2,7 баллов (p<0,05).

Пациентам с нарушениями циркадных ритмов были даны рекомендации по соблюдению режима труда и отдыха, режима сна, также применялись препараты мелатонина в дозе 1,5-6 мг/сут; регулярная физическая нагрузка для усиления циркадных ритмов.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

Распространенность дневной сонливости при болезни Паркинсона ДС при БП встречается в среднем у 30-55% больных в зависимости от длительности заболевания [24, 29, 33, 35, 55, 58, 92]. Так, в исследовании ТИоШеп с соавт., на момент постановки диагноза БП и до начала терапии ДС отмечалась у 11.8% пациентов. Однако спустя 5 лет ее частота выросла до 23.4% пациентов [154]. В исследовании W. Опёо с соавт., частота ДС составила 50,2% при средней длительности заболевания 9,1±5,7 лет [110]. В проспективном исследовании М. Э. 0)егБ1аё и соавт., частота ДС на момент включения в исследование составила 5,6%, спустя 4 года - 22,5%, а через 8 лет - 40,8% [57]. Результаты нашего исследования во многом согласуются с другими и свидетельствуют о том, что ДС при БП является распространенным симптомом. По нашей оценке, ДС выявлялась у 53,3% пациентов.

По нашим данным, ДС является ранним симптомом БП и развивается в среднем спустя 3,1±2,7 года после установки диагноза. Среди обследованных больных, у 75% пациентов ДС дебютировала в первые 5 лет заболевания. ДС в исследуемой группе больных была представлена в виде изолированной перманентной сонливости - 33% пациентов с ДС, а также сочеталась с приступами засыпаний у 67% пациентов с ДС. Приступы засыпаний представляют наиболее опасное проявление ДС, особенно для пациентов, управляющих автомобилем. По данным W. Опёо с соавт., засыпания за рулем отмечаются у 22,6% пациентов с БП [110].

Влияние гендерного фактора на развитие дневной сонливости Влияние гендерного фактора на развитие ДС было показано в предыдущих исследованиях [28, 57,110,154]. В нашей работе также было продемонстрировано преобладание мужчин среди пациентов с ДС (М:Ж=2:1).

Влияние формы и стадии болезни Паркинсона на развитие дневной

сонливости

В некоторых исследованиях было показано, что ДС реже встречается у пациентов с дрожательной формой заболевания [18]. В нашем исследовании

распределение пациентов по формам заболевания в исследуемых группах статистически значимо не различалось. Хотя у пациентов с ДС чаще встречалась акинетико-ригидная форма (25% пациентов) в сравнении с пациентами без ДС (3% пациентов), это не было статистически значимо (p=0,06). Тем не менее, у пациентов с ДС были более выражены аксиальные, постуральные нарушения и нарушения ходьбы (p=0,016), которые связаны с более тяжелым течением заболевания и требуют применения более высоких доз дофаминергических препаратов для коррекции. Субъективно пациенты с ДС оценивали моторные и немоторные симптомы заболевания как более тяжелые в сравнении с пациентами без ДС (p<0,001), хотя оценка по части III шкалы MDS UPDRS не отличалась (p=0,26), что совпадает с результатами, полученными K. Suzuki с соавт. (2017 г.) и T. Simuni с соавт. (2015 г) [143,149].

Существуют противоречивые данные о влиянии стадии заболевания на риск развития ДС. Так, часть исследований показала, что ДС встречается на более поздних стадиях болезни по шкале Хен-Яра [83,112,115]. По результатам других исследований, пациенты с ДС и без нее не отличаются по стадии заболевания [18]. В исследовании Poryazova с соавт., хотя пациенты и не отличались по стадии заболевания, но те, у которых отмечались моторные флуктуации, имели более короткую СЛС (5,9±5,8 мину) в сравнении с теми, у кого они отсутствовали (11,0±6,1 мин) (p<0,031) [126]. В нашем исследовании пациенты с ДС и без нее не отличались по стадии заболевания и частоте моторных флуктуаций, хотя пациенты с ДС имели большую продолжительность течения заболевания, длительность терапии дофаминергическими препаратами и большую дозу препаратов. Большая продолжительность заболевания может способствовать развитию ДС по разным причинам. Во-первых, более распространенный нейродегенеративный процесс, который приводит к повреждению недофаминергических нейронов центров бодрствования и сна может приводить к развитию ДС. Во-вторых, большая продолжительность терапии и более высокая доза дофаминергических препаратов повышают риск развития ДС.

Дофаминергические препараты и дневная сонливость

В исследовании Arnulf с соавт. не было получено корреляции между СЛС и дозой АДР, общей суточной ЛЭД [20]. Однако при проведении множественного регрессионного анализа они выявили слабую связь СЛС с дозой леводопы, которая была определена как фактор, способствующий ДС (p=0,03). В исследовании M.A. Sobreira-Neto с соавт. использование АДР являлось одним из факторов, связанных с развитием ДС [145]. В исследовании Y.Y. Lin с соавт. ДС также была связана с применением АДР, но не с суточной дозой леводопы или ЛЭД [90]. S. Pal с соавт. при оценке ДС у пациентов, получающих прамипексол, каберголид и монотерапию леводопой, показали, что ДС не связана с приемом конкретного препарата и риск ее развития повышается с возрастом, течением заболевания и увеличением ЛЭД [115].

В нашем исследовании пациенты с ДС принимали более высокие дозы дофаминергических препаратов и АДР, чаще принимали 3 и более дофаминергических препаратов (p<0,02). По данным дисперсионного анализа ANOVA, число дофаминергических препаратов являлось фактором риска ДС. Большее количество используемых препаратов у данных больных может свидетельствовать о более тяжелом течении заболевания и более выраженных моторных симптомах. Возможно, что у таких больных вследствие более выраженного повреждения нейронов головного мозга чаще развивается ДС. С другой стороны, увеличение числа препаратов, которые принимает пациент, может быть связано с повышением риска развития у него ДС из-за того эффекта, который производят дофаминергические препараты на центры бодрствования.

Была отмечена связь между приемом АДР и развитием как субъективной, так и объективной ДС. При проведении корреляционного анализа выявлена положительная связь между дозой АДР и баллом по шкале ESS (r=0,26, p<0,05) и отрицательная связь между дозой АДР и СЛС (r=-0,43, p<0,05). Кроме того, при проведении множественного регрессионного анализа, прием АДР был отмечен как независимый фактор, способствующий развитию объективной ДС (R2=0,38, p=0,000056). Таким образом, наши результаты свидетельствуют о том, что

дофаминергические препараты, особенно АДР, являлись ведущим фактором развития ДС.

Соотношение дневной сонливости с другими немоторными и моторными симптомами болезни Паркинсона Результаты оценки когнитивных функций у пациентов с БП и ДС и без нее отличаются в разных исследованиях. Так, в группе больных, обследуемых Т. Бтиш с соавт. не было получено различий в оценке по шкале МоСа у пациентов с БП и ДС и без нее [143]. Однако большинство авторов указывают на то, что ДС связана с когнитивными нарушениями [61,75, 80]. S. Kato с соавт. при проведении воксел-ориентированной морфометрии обнаружили, что у пациентов с БП и ДС отмечается более выраженная атрофия серого вещества в лобных, височных, затылочных долях и базального ядра Мейнерта [80].

В нашем исследовании было показано, что ДС не связана с более выраженными когнитивными нарушениями. Не было получено статистически значимой разницы между баллом по шкале МоСА, результатами тестирования по шкале 3-КТ, частотой умеренного когнитивного нарушения в исследуемых группах. Однако у пациентов с ДС чаще выявлялись галлюцинации и экстракампильный феномен, что может отражать более распространенный нейродегенеративный процесс в головном мозге. Тем не менее, возможно, более высокая частота психотических нарушений среди пациентов с ДС может быть связана с более высокой дозой дофаминергических препаратов в данной группе больных, которые могут провоцировать их развитие.

У пациентов с ДС отмечались более низкое качество сна согласно шкале РВ8Б-2 (15,8±7,9 балла) в сравнении с пациентами без ДС (10,7±8,2 балла, р=0,004). Однако сравнение объективных параметров сна между группами не проводилось. Тем не менее, отсутствовала корреляция между СЛС и объективными параметрами сна. Таким образом, в целом, качество сна не влияло на выраженность ДС. Однако, дифференцированная оценка параметров сна у пациентов с ДС в зависимости от ее причины позволила выявить некоторые закономерности. При исследовании сна у пациентов с ДС на фоне приема АДР была выявлена

корреляция между средней латентностью сна и индексом пробуждений (г=0,65, p<0,05), а также с процентным содержанием стадии 1 сна (r=0,56, p<0,05). Таким образом, у данных пациентов более тяжелая ДС была связана с более «глубоким» и менее фрагментированным сном. Выявленная нами особенность сна у пациентов с БП и ДС была описана и в некоторых других работах [136].

Клинические особенности больных с болезнью Паркинсона в зависимости от

причины дневной сонливости

В исследовании Arnulf с соавт. частота СОАС средней и тяжелой степени тяжести у пациентов с ДС и БП составила 20% [20]. Однако у пациентов с СОАС ИМТ (25.3±5.2 кг/м2) не отличался от такого в сравнении с пациентами без СОАС (24.8±4.6 кг/м2), отсутствовала корреляция между ИАГ и СЛС, поэтому СОАС был расценен как дисфункция верхних дыхательных путей на фоне гипокинезии мышц, не имеющая клинического значения. Тем не менее, пяти пациентам с СОАС тяжелой степени проводилась СиПАП-терапия, однако ее результаты не указываются.

В нашем исследовании пациенты с ДС, имеющие СОАС средней и тяжелой степени тяжести, клинически отличались от пациентов, у которых ДС развилась вследствие других причин. Во-первых, они имели более высокий ИМТ (33,4±6,1 кг/м2) в сравнении с другими пациентами с ДС (25,8±4,12 кг/м2), p=0,0127. Во-вторых, как субъективное качество сна, так и объективные параметры сна у них отличались от других пациентов. В том числе, у пациентов с СОАС было выявлено снижение сатурации крови, что свидетельствует о достоверном СОАС, а не дисфункции верхних дыхательных путей. Также, у 2 из 7 пациентов ДС появилась до манифестации моторных симптомов БП, что, может говорить о развитии клинически значимого СОАС еще до дебюта заболевания.

Как и Arnulf с соавт., мы не получили корреляции между ИАГ и СЛС. Однако была выявлена положительная корреляционная связь между СЛС и продолжительностью №-стадии сна и ФСБДГ. Это говорит о том, что пациенты с СОАС с менее глубоким и эффективным сном имели более тяжелую ДС, в отличие от пациентов с ДС, связанной с приемом АДР. Таким образом, у пациентов с БП и

СОАС нарушенный сон способствовал развитию ДС, как это происходит при классическом СОАС в популяции.

Arnulf с соавт. при обследовании пациентов с ДС обнаружили, что нарколептический синдром встречается у 39% пациентов [20]. У данных пациентов была более короткая СЛС (4.6±0.9 мин) в сравнении с другими (7.4±0.7 мин), p=0,02; а также отмечалась тенденция к укорочению латентного периода ФСБДГ (84±83 минут) в сравнении с другими пациентами (146±141 минут), p=0,07.

В нашем исследовании пациенты с нарколептическим синдромом статически значимо не отличались по СЛС от у пациентов с ДС, связанной с другими причинами. Однако также отмечалась тенденция к более раннему началу ФСБДГ в ночное время (72,5±46,8 минут) в сравнении с другими пациентами (192,1±99,0 минут), p>0,1. В норме ФСБДГ возникает не ранее, чем через 90 минут после засыпания. Раннее начало ФСБДГ во время ночного сна, эпизоды ФСБДГ при проведении МТЛС характерны для нарколепсии.

В нашем исследовании впервые была показана высокая частота субъективной ДС - 32,5% пациентов с клинически значимой ДС. Диссоциация между субъективным ощущением ДС и объективной ДС была замечена во многих работах, посвященных проблеме ДС. В том числе, при проведении МТЛС часть пациентов не ощущает, что они заснули (33% обследуемых), а другая часть может сообщать о том, что они бодрствовали, хотя у них наступил сон (17%) [126]. Однако чаще пациенты склонны переоценивать ДС. Так, в исследовании Poryazova с соавт. было выявлено, что у пяти исследуемых с субъективной ДС не было снижения скорости засыпания по данным МТЛС, и только у одного пациента с объективной ДС не было субъективной сонливости согласно оценке по шкале ESS [126].

Концепция M. A. Carskadon и W.C. Dement (1987) выделяет физиологическую, манифестную (патологическую) и интроспективную сонливость [37]. Физиологическая сонливость является нормальным проявлением потребности человека во сне и возникает у всех людей. Показатели, отличающие физиологическую сонливость от патологической - скорость засыпания и

способность противостоять засыпанию. Интроспективная сонливость - это внутренняя оценка ощущения сонливости. В норме интроспективная сонливость должна отражать истинный уровень сонливости, будь то физиологическая или патологическая сонливость. Применяющиеся опросники и шкалы для диагностики ДС основаны на измерении интроспективной ДС (ESS, Каролинская [56] и Стэнфордская шкалы сонливости [70]). Нейрофизиологические методы, включая МТЛС, тест поддержания бодрствования [138], пуппилографию [86] способны количественно оценить уровень патологической и/или физиологической сонливости.

При нарушении механизма интероцепции может наблюдаться диссоциация между истинным уровнем сонливости и ощущением сонливости, возникающем у человека. Наличие сопутствующих вегетативных нарушений (ОГ и/или ПГ), аффективных расстройств, соматизации, могут способствовать развитию субъективного ощущения ДС у пациентов с БП.

Так, в исследуемой группе пациентов с клинически значимой ДС, ведущей причиной субъективного ощущения ДС являлись ОГ и/или ПГ - 20% пациентов с ДС, на втором месте были аффективные нарушения (тревога и депрессия) - 12,5% пациентов с ДС.

Связь аффективных нарушений с дневной сонливостью

В ряде исследований было показано наличие коморбидности между тревогой и ДС при БП [114, 152, 166]. В исследовании M. Ataide с соавт. было отмечено, что оценка субъективной ДС по шкале ESS у пациентов с депрессией выше [23]. В исследовании под руководством T. Simuni также была выявлена положительная корреляционная связь между ДС и депрессией [143].

При проведении регрессионного анализа факторов объективной ДС в исследуемой нами группе больных было выявлено, что ИМТ является фактором, усиливающим ДС, а депрессия - уменьшающим (p=0,00066). Таким образом, депрессия приводила к субъективному ощущению сонливости, но не к истинной гиперсомнии и, таким образом, являлась фактором субъективной ДС. Вероятно,

аффективные нарушения могут затруднять интроспективную оценку некоторых симптомов БП и их аггравации, в том числе ДС.

При анализе связи между аффективными нарушениями и субъективной ДС было выявлено, что пациенты, имеющие любые варианты тревожного расстройства имели более высокую оценку по шкале ESS в сравнении с теми, у кого не было тревоги (10,8±4,9 и 8,2±4,9 баллов, p=0,0382). Наиболее выраженная ДС отмечалась у пациентов с клинически значимой тревогой (13,4±4,5 баллов) в сравнении с пациентами без тревоги (8,2±4,9 баллов), p=0,0117.

Хотя у пациентов с клинически значимой депрессией балл по шкале ESS был выше в сравнении с пациентами с субклинически значимой (10,1±6,0 и 9,4±5,5 баллов), а также в сравнении с пациентами без депрессии (8,8±4,7 баллов), это не достигало статистической значимости (p>0,446).

Необходимо отметить, что балл по шкале PDSS положительно коррелировал с субшкалами тревоги и депрессии (г=0,39 и г=0,29, p<0,05). С одной стороны, это может свидетельствовать о коморбидности аффективных нарушений и нарушений сна. Однако при оценке сна по данным полисомнографии среди пациентов с тревогой и без нее не было получено достоверных различий, за исключением более продолжительного времени засыпания у пациентов с субклинически выраженной тревогой (33,2±30,6 мин и 12,9±12,8 мин, p<0,05). Отсутствие различий объективных параметров сна между больными с аффективными нарушениями и без них говорит о том, что пациенты с аффективными нарушениями аггравируют свое состояние.

При сравнении пациентов с субклинически выраженной, клинически выраженной депрессий и тревогой с пациентами без расстройств аффективного спектра, более тяжелые нарушения сна отмечались у пациентов, имеющих любой вариант аффективных нарушений в сравнении с теми, у кого данных нарушений не было (табл. 4.1).

Клинически значимые нарушения сна чаще всего встречались у пациентов с тревожной депрессией (56% пациентов; p<0,05), примерно с одинаковой частотой они отмечались у пациентов с изолированной тревогой (22% пациентов) и

депрессией (25%). Среди пациентов, не имеющих аффективных нарушений, клинически значимые расстройства сна отмечались только у 6% обследованных.

Табл. 4.1. Субъективная оценка нарушений сна у пациентов с аффективными нарушениями и без них (М±а, где М - среднее, а - стандартное отклонение)

Показат Пациент Пациенты Пациенты с Пациенты с Пациенты

ель ы с с субклиничес клинически без

субклини клиническ ки выраженной аффективны

чески и выраженной депрессией х нарушений

выражен выраженно депрессией

ной й тревогой

тревогой

РБ88-2, 16,2±8,3 22,5±10,3 17,8±8,1 17,2±10,4 11,2±6,9*

баллы

Примечание. * - р<0,05 при сравнении группы пациентов без аффективных нарушений с остальными группами.

Дневная сонливость и вегетативные нарушения В исследовании Т. Бтиш с соавт. впервые была отмечена связь между ДС и вегетативными нарушениями [143]. По данным нашего исследования, вегетативные нарушения играют важную роль в развитии как субъективной, так и объективной ДС. Согласно результатам регрессионного анализа, ПГ, наряду с экстракампильным феноменом и нарушениями циркадных ритмов, являлись факторами, способствующими ДС. При этом ПГ, вероятно, может способствовать усилению ДС и выявляется у 32,5% пациентов с ДС, связанной с любыми причинами. ОГ встречается реже (20% пациентов с ДС, прошедших полисомнографию и МТЛС), как правило, не связана с истинной гиперсомнией и является причиной субъективной ДС. Так, среди обследованных больных, 7 пациентов с ОГ имели СЛС более 10 минут и только один пациент с ДС на фоне СОАС также имел ОГ.

В целом, выраженность вегетативных нарушений у пациентов с ДС была выше в сравнении с пациентами без нее (7,9±4,1 и 5,1±3,3 баллов по ШВН; p=0,01). Наличие взаимосвязи между ДС и вегетативными нарушениями может быть обусловлено как анатомической близостью структур вегетативной системы и системы поддержания бодрствования и их совместным поражением при БП, так и более распространенным нейродегенеративным процессом у пациентов с ДС.

Интересно, что частота ОГ (23% и 14% пациентов; p=0,37) и ПГ (33% и 22% пациентов; p=0,19) среди пациентов с ДС и без нее не отличалась. Это говорит о том, что одна лишь ОГ/ПГ не всегда сопровождается развитием субъективной ДС, для этого должны существовать и другие факторы, в том числе, вероятно, нарушающие механизм интероцепции ДС.

Влияние дневной сонливости на качество жизни Как и во многих проведенных раннее исследованиях [146,162], в нашем исследовании также было выявлено, что ДС является фактором снижения качества жизни больных с БП. Так, у пациентов с ДС в сравнении с пациентами без нее качество жизни было ниже в следующих сферах: двигательная активность, повседневная активность, когнитивные функции, качество общения (p<0,05). Также, у пациентов основной группы был выше общий индекс БП (27,2±11,6 и 18,7±11,3, p=0,003), что говорит о более тяжелом течении заболевания.

У пациентов основной группы была более низкая оценка по шкале Шваба-Ингланда (83,5±9,1% и 89,5±8,4%, p=0,0128), что говорит о более низком уровне функциональной активности.

Методы оценки дневной сонливости при болезни Паркинсона При проведении корреляционного анализа, в отличии от в других исследований, нами не было обнаружено связи между баллом по шкале ESS и СЛС, что говорит об отсутствии прямой связи между объективной и субъективной ДС. Однако шкалы и опросники, применяющиеся для диагностики ДС, оценивают именно субъективный характер ДС. В нашем исследовании была проведена оценка шкалы ESS как инструмента дифференциальной диагностики субъективной и объективной ДС. ROC-анализ показал, что данная шкала не способна разделить

пациентов на тех, кто имеет истинную гиперсомнию и тех, у кого ДС носит субъективный характер. Площадь под кривой составила 0,632 и статистически значимо не отличалась от 0,5 (p=0,193), что не позволяет использовать шкалу ESS для данных целей.

Наше исследование подтвердило, что дифференцировать ДС можно только с использованием нейрофизиологических методов, к которым относятся МТЛС, а также тест поддержания бодрствования. К сожалению, применение данных средств диагностики не всегда возможно, учитывая их высокую стоимость.

Для выявления пациентов с субъективной ДС нами был предложен алгоритм, основное место в котором занимает шкала вегетативных нарушений при БП. Были определены пороговые значения для данной шкалы, позволяющие диагностировать субъективную ДС с чувствительностью более 80%. Данный алгоритм предполагает последовательное исключение и коррекцию также и СОАС, противопаркинсонической терапии, аффективных нарушений. Наконец, данный алгоритм обеспечивает дифференцированный подход к коррекции ДС, в зависимости от выявленного основного фактора, способствующего ее развитию.

82

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведен анализ распространенности и основных факторов, способствующих развитию дневной сонливости при болезни Паркинсона, а также ее клинической значимости. Доказано, что дневная сонливость встречается не менее, чем у половины больных с болезнью Паркинсона. Полученные данные указывают на ведущую роль в развитии дневной сонливости самого заболевания и побочных эффектов дофаминергической терапии, при этом прием агонистов дофаминовых рецепторов является ведущим фактором. Синдром обструктивного апноэ сна может приводить к развитию дневной сонливости у 17,5% пациентов с болезнью Паркинсона. Ортостатическая и постпрандиальная гипотензия, а также аффективные нарушения могут приводить к развитию субъективного ощущения дневной сонливости, которое определяется у 32,5% пациентов с жалобами на дневную сонливость. Выявление характера сонливости (субъективная или объективная) определяет дальнейшую тактику лечения пациента, однако без применения специальных инструментальных средств диагностики затруднено. Использующиеся шкалы и опросники оценивают выраженность именно субъективной, но не объективной дневной сонливости, а диагностика объективной дневной сонливости возможна только с применением таких нейрофизиологических методов, как множественный тест латентности сна. Определение ортостатической и постпрандиальной гипотензии у пациентов с болезнью Паркинсона с жалобами на дневную сонливость позволяет с большой чувствительностью диагностировать субъективную дневную сонливость, не прибегая к сложным инструментальным методам, что оптимизирует процесс диагностики.

По результатам исследования определено, что наличие дневной сонливости приводит к более тяжелому течению заболевания с преобладанием аксиальных нарушений и нарушений ходьбы, более частыми психотическими нарушениями, нарушениями сна и вегетативными нарушениями, что должно учитываться при ведении пациента. Кроме того, дневная сонливость является независимым фактором снижения качества жизни и повседневной активности у пациентов с болезнью Паркинсона.

Полученные результаты обладают практической и научной значимостью для диагностики и определения тактики лечения болезни Паркинсона.

Результаты работы предложены и внедрены в практическую, консультативную и лечебную работу кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России на её клинической базе - в Центре экстрапирамидных заболеваний, неврологических отделениях ГКБ им. С.П. Боткина. Материалы диссертации используются при подготовке кадров высшей квалификации в ординатуре по направлению «Неврология»; на учебных планах циклов повышения квалификации кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, что подтверждается актами о внедрении.

Выводы

1. Дневная сонливость наблюдается у 53,3% пациентов с болезнью Паркинсона, при этом ее распространенность и тяжесть не зависит от стадии заболевания.

2. Дневная сонливость ассоциируется с мужским полом, более тяжелым течением заболевания с преобладанием аксиальных нарушений и нарушений ходьбы, более частыми психотическими нарушениями, нарушениями сна и вегетативными нарушениями, а также более высокой дозой дофаминергических препаратов.

3. Применение множественного теста латентности сна позволяет дифференцировать дневную сонливость на объективную и субъективную, при этом субъективная сонливость выявляется в 32,5% случаев.

4. У 42,5% пациентов с болезнью Паркинсона развитие дневной сонливости можно связать с приемом агонистов дофаминовых рецепторов, у 20% пациентов - с ортостатической и постпрандиальной гипотензией, у 17,5% пациентов - с синдромом обструктивного апноэ сна, у 12,5% пациентов - с аффективными нарушениями и у 7,5% пациентов - с нарколептическим синдромом.

5. Факторами, дополнительно способствующими усилению дневной сонливости, являются: высокий индекс массы тела (р=0,0109), нарушения циркадных ритмов (г=0,37, p<0,05), постпрандиальная гипотензия (р=0,03), прием трех и более дофаминергических препаратов (р=0,017).

6. Дневная сонливость является независимым фактором снижения качества жизни и повседневной активности у пациентов с болезнью Паркинсона.

Практические рекомендации

1. Обследование пациента с болезнью Паркинсона должно включать в себя диагностику дневной сонливости. Для этих целей может быть использована Эпвортская шкала сонливости и опросник дневной сонливости при болезни Паркинсона.

2. Для дифференциальной диагностики субъективной и объективной дневной сонливости может применяться шкала вегетативных нарушений при болезни Паркинсона. Суммарный балл шкалы от 8 и более и балл по субшкале «Сердечно-сосудистая система» равный 2 и более позволяет с высокой чувствительностью определить пациентов с субъективной дневной сонливостью.

3. У пациентов с болезнью Паркинсона, имеющих факторы риска дневной сонливости (мужской пол, высокий индекс массы тела, нарушения циркадных ритмов и вегетативные нарушения), необходимо соблюдать осторожность при использовании агонистов дофаминовых рецепторов, применяя более низкие дозы, либо назначать препараты других групп. Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития дневной сонливости и соблюдать меры безопасности при вождении автомобиля и при других занятиях, требующих концентрации внимания.

4. Для коррекции дневной сонливости должен применяться дифференцированный подход в зависимости от ее причины, в том числе необходимо проводить лечение синдрома обструктивного апноэ сна, ортостатической и постпрандиальной гипотензии, нарушений циркадных ритмов, других клинически значимых нарушений сна. Если дневная сонливость связана с приемом агонистов дофаминовых рецепторов, необходимо перенести прием препарата на вечер, либо снизить дозу препарата; при сохранении жалоб стоит заменить его на другой препарат.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АДР - агонист/ы дофаминовых рецепторов

БП - болезнь Паркинсона

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДС - дневная сонливость

ИАГ - индекс апноэ-гипопноэ

ИМТ - индекс массы тела

ЛЭД - леводопа-эквивалентная доза

МТЛС - множественный тест латентности сна

ОГ - ортостатическая гипотензия

ПГ - постпрандиальная гипотензия

РПБДГ - расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз

САД - систолическое артериальное давление

СЛС - средняя латентность сна

СОАС - синдром обструктивного апноэ сна

ССС - сердечно-сосудистая система

ФСБДГ - фаза сна с быстрыми движениями глаз

ШВН - шкала вегетативных нарушений при болезни Паркинсона

ESS - Эпвортская шкала сонливости

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Левин О.С. Клинико-нейропсихологические и нейровизуализационные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма : диссертация ... доктора медицинских наук: 14.01.11 / Левин Олег Семенович. - М., 2003. - С. 412.

2. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М.: Медпресс-информ; 2014. - С. 8.

3. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М.: Медпресс-информ; 2014,. - С. 225-227.

4. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М.: Медпресс-информ; 2014. - С. 232-236.

5. Левин О.С., Смоленцева И.Г., Цэрэнсодном Б. Эффективность применения прамипексола по данным UPDRS Э. Эффективность прамипексола при болезни Паркинсона (по данным открытого 12-месячного исследования) //Фарматека. -2007. - №. 11. - С. 1-8.

6. Левин Я. И., Артеменко А. Р. Фототерапия. М.: Три Л; 1996. - С. 50.

7. Левин, О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике /О.С.Левин //- М.: МЕДпресс-информ, 2010. - 256 с.

8. Левин, О.С. Клинико-магнитно-резонансно-томографическое исследование дисциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.00.13 / Левин Олег Семенович. - М., 1996. - 24 с.

9. Лурия А. Р. Основы нейропсихологии: учеб. пособие для студентов вузов по направлению и спец. психологии/А. Р Лурия //М.: Академия. - 2002. - С. 381.

10. Ляшенко Е.А. Клиническая значимость расстройства поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз при болезни Паркинсона: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.01.11 / Ляшенко Елена Александровна. - М., 2016. - С. 36.

11. Сомнология и медицина сна. Национальное руководство памяти А.М. Вейна и Я.И. Левина/Ред. М.Г. Полуэктов //М.:«Медфорум. - 2016. - С. 16-32.

12. Сомнология и медицина сна. Национальное руководство памяти А.М. Вейна и Я.И. Левина/Ред. М.Г. Полуэктов //М.:«Медфорум. - 2016. - С. 376-389.

13. Сомнология и медицина сна. Национальное руководство памяти А.М. Вейна и Я.И. Левина/Ред. М.Г. Полуэктов //М.:«Медфорум. - 2016. - С. 553-558.

14. Сомнология и медицина сна. Национальное руководство памяти А.М. Вейна и Я.И. Левина/Ред. М.Г. Полуэктов //М.:«Медфорум. - 2016. - С. 556.

15. Adler C. H. Nonmotor complications in Parkinson's disease //Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. - 2005. - Т. 20. - №. S11. - С. S23-S29.

16. Adler C. H., Thorpy M. J. Sleep issues in Parkinson's disease //Neurology. - 2005. - Т. 64. - №. 12 suppl 3. - С. S12-S20.

17. Alves G., Wentzel-Larsen T., Larsen J. P. Is fatigue an independent and persistent symptom in patients with Parkinson disease? //Neurology. - 2004. - Т. 63. - №. 10. - С. 1908-1911.

18. Amara A. W. et al. Longitudinal assessment of excessive daytime sleepiness in early Parkinson's disease //J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2017. - Т. 88. - №. 8. - С. 653-662.

19. Arand D. et al. The clinical use of the MSLT and MWT //Sleep. - 2005. - Т. 28. -№. 1. - С. 123-144.

20. Arnulf I. et al. Parkinson's disease and sleepiness: an integral part of PD //Neurology. - 2002. - Т. 58. - №. 7. - С. 1019-1024.

21. Arnulf I. et al. Sleep induced by stimulation in the human pedunculopontine nucleus area //Annals of neurology. - 2010. - Т. 67. - №. 4. - С. 546-549.

22. Ataide M., Franco C. M. R., Lins O. G. Daytime sleepiness in Parkinson's disease: perception, influence of drugs, and mood disorder //Sleep disorders. - 2014. - Т. 2014.

23. Avorn J. et al. Sudden uncontrollable somnolence and medication use in Parkinson disease //Archives of neurology. - 2005. - Т. 62. - №. 8. - С. 1242-1248.

24. Barone P. et al. The PRIAMO study: a multicenter assessment of nonmotor symptoms and their impact on quality of life in Parkinson's disease //Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. - 2009. - Т. 24. - №. 11. -С. 1641-1649.

25. Barraud Q. et al. Sleep disorders in Parkinson's disease: the contribution of the MPTP non-human primate model //Experimental neurology. - 2009. - ^ 219. - №. 2. -Q 574-582.

26. Bassi S. et al. Dopamine receptors and sleep induction in man //Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. - 1979. - ^ 42. - №. 5. - Q 458-460.

27. Beiske A. G., Svensson E. Fatigue in Parkinson's disease: a short update //Acta Neurologica Scandinavica. - 2010. - ^ 122. - Q 78-81.

28. Biglan K. M. et al. Risk factors for somnolence, edema, and hallucinations in early Parkinson disease //Neurology. - 2007. - ^ 69. - №. 2. - Q 187-195.

29. Bjornarä K. A., Dietrichs E., Toft M. Clinical features associated with sleep disturbances in Parkinson's disease //Clinical neurology and neurosurgery. - 2014. - ^ 124. - Q 37-43.

30. Bolitho S. J. et al. Disturbances in melatonin secretion and circadian sleep-wake regulation in Parkinson disease //Sleep medicine. - 2014. - ^ 15. - №. 3. - Q 342-347.

31. Bordet R. et al. Study of circadian melatonin secretion pattern at different stages of Parkinson's disease //Clinical neuropharmacology. - 2003. - ^ 26. - №. 2. - Q 65-72.

32. Braak H. et al. Pathology associated with sporadic Parkinson's disease—where does it end? //Parkinson's Disease and Related Disorders. - Springer, Vienna, 2006. - Q 89-97.

33. Breen D. P. et al. Excessive daytime sleepiness and its risk factors in incident Parkinson's disease //J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2013. - ^ 84. - №. 2. - Q 233234.

34. Breslau N. et al. Daytime sleepiness: an epidemiological study of young adults //American Journal of Public Health. - 1997. - ^ 87. - №. 10. - Q 1649-1653.

35. Brodsky M. A. et al. Sleepiness in Parkinson's disease: a controlled study //Movement Disorders. - 2003. - ^ 18. - №. 6. - Q 668-672.

36. Carneiro G. et al. Is mandatory screening for obstructive sleep apnea with polysomnography in all severely obese patients indicated? //Sleep and Breathing. - 2012. - ^ 16. - №. 1. - Q 163-168.

37. Carskadon M. A., Dement W. C. Daytime sleepiness: quantification of a behavioral state //Neuroscience & Biobehavioral Reviews. - 1987. - T. 11. - №. 3. - C. 307-317.

38. Carskadon M. A., Dement W. C. Effects of total sleep loss on sleep tendency //Perceptual and motor skills. - 1979. - T. 48. - №. 2. - C. 495-506.

39. Chahine L. M., Ahmed A., Sun Z. Effects of STN DBS for Parkinson's disease on restless legs syndrome and other sleep-related measures //Parkinsonism & related disorders. - 2011. - T. 17. - №. 3. - C. 208-211.

40. Chang A. M. et al. Sleep timing and circadian phase in delayed sleep phase syndrome //Journal of biological rhythms. - 2009. - T. 24. - №. 4. - C. 313-321.

41. Chung S. et al. Insomnia and sleepiness in Parkinson disease: associations with symptoms and comorbidities //Journal of Clinical Sleep Medicine. - 2013. - T. 9. - №. 11. - C. 1131-1137.

42. Cicolin A. et al. Effects of deep brain stimulation of the subthalamic nucleus on sleep architecture in parkinsonian patients //Sleep medicine. - 2004. - T. 5. - №. 2. - C. 207-210.

43. De Cock V. C. et al. Daytime sleepiness in Parkinson's disease: a reappraisal //PLoS One. - 2014. - T. 9. - №. 9. - C. e107278.

44. Decker M. J. et al. Mesolimbic dopamine's modulation of REM sleep //J Sleep Res. - 2002. - T. 51. - №. Suppl. - C. 51-2.

45. Diederich N. J. et al. Sleep apnea syndrome in Parkinson's disease. A case-control study in 49 patients //Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. - 2005. - T. 20. - №. 11. - C. 1413-1418.

46. Dowling G. A. et al. Melatonin for sleep disturbances in Parkinson's disease //Sleep medicine. - 2005. - T. 6. - №. 5. - C. 459-466.

47. Duncan G. W. et al. Health-related quality of life in early Parkinson's disease: The impact of nonmotor symptoms //Movement disorders. - 2014. - T. 29. - №. 2. - C. 195202.

48. Ehrt U. et al. Depressive symptom profile in Parkinson's disease: a comparison with depression in elderly patients without Parkinson's disease //International journal of geriatric psychiatry. - 2006. - ^ 21. - №. 3. - Q 252-258.

49. Ferreira J. J. et al. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of P arkinson's disease //European journal of neurology. -2013. - ^ 20. - №. 1. - Q 5-15.

50. Freedman M. et al. Clock drawing: A neuropsychological analysis. - Oxford University Press, USA, 1994.

51. Freeman R. et al. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, neurally mediated syncope and the postural tachycardia syndrome //Clinical Autonomic Research. - 2011. - ^ 21. - №. 2. - Q 69-72.

52. Friedman J. H., Chou K. L. Sleep and fatigue in Parkinson's disease //Parkinsonism & related disorders. - 2004. - ^ 10. - Q S27-S35.

53. Fronczek R. et al. Hypocretin (orexin) loss in Parkinson's disease //Brain. - 2007. -^ 130. - №. 6. - Q 1577-1585.

54. Frucht S. et al. Falling asleep at the wheel: motor vehicle mishaps in persons taking pramipexole and ropinirole //Neurology. - 1999. - ^ 52. - №. 9. - Q 1908-1908.

55. Ghorayeb I. et al. A nationwide survey of excessive daytime sleepiness in Parkinson's disease in France //Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. - 2007. - ^ 22. - №. 11. - Q 1567-1572.

56. Gillberg M., Kecklund G., Âkerstedt T. Relations between performance and subjective ratings of sleepiness during a night awake //Sleep. - 1994. - ^ 17. - №. 3. -Q 236-241.

57. Gjerstad M. D. et al. Excessive daytime sleepiness in Parkinson disease: is it the drugs or the disease? //Neurology. - 2006. - ^ 67. - №. 5. - Q 853-858.

58. Gjerstad M. D., Aarsland D., Larsen J. P. Development of daytime somnolence over time in Parkinson's disease //Neurology. - 2002. - ^ 58. - №. 10. - Q 1544-1546.

59. Goetz C. G. et al. Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): scale presentation and clinimetric

testing results //Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. - 2008. - T. 23. - №. 15. - C. 2129-2170.

60. Golden R. N. et al. The efficacy of light therapy in the treatment of mood disorders: a review and meta-analysis of the evidence //American Journal of Psychiatry. -2005. - T. 162. - №. 4. - C. 656-662.

61. Goldman J. G. et al. Dissociations among daytime sleepiness, nighttime sleep, and cognitive status in Parkinson's disease //Parkinsonism & related disorders. - 2013. - T. 19. - №. 9. - C. 806-811.

62. Goldman J. G., Postuma R. Premotor and non-motor features of Parkinson's disease //Current opinion in neurology. - 2014. - T. 27. - №. 4. - C. 434-441.

63. Goldstein D. S. Orthostatic hypotension as an early finding in Parkinson's disease //Clinical Autonomic Research. - 2006. - T. 16. - №. 1. - C. 46-54.

64. Griebel G. et al. Awakening properties of newly discovered highly selective H3 receptor antagonists in rats //Behavioural brain research. - 2012. - T. 232. - №. 2. - C. 416-420.

65. Gros P. et al. Obstructive sleep apnea in Parkinson's disease patients: effect of Sinemet CR taken at bedtime //Sleep and Breathing. - 2016. - T. 20. - №. 1. - C. 205212.

66. Herzog J. et al. Two-year follow-up of subthalamic deep brain stimulation in Parkinson's disease //Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. - 2003. - T. 18. - №. 11. - C. 1332-1337.

67. Hilker R. et al. [18F] fluorodopa uptake in the upper brainstem measured with positron emission tomography correlates with decreased REM sleep duration in early Parkinson's disease //Clinical neurology and neurosurgery. - 2003. - T. 105. - №. 4. - C. 262-269.

68. Hjort N., Ostergaard K., Dupont E. Improvement of sleep quality in patients with advanced Parkinson's disease treated with deep brain stimulation of the subthalamic nucleus //Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. -2004. - T. 19. - №. 2. - C. 196-199.

69. Hobson D. E. et al. Excessive daytime sleepiness and sudden-onset sleep in Parkinson disease: a survey by the Canadian Movement Disorders Group //Jama. - 2002. - ^ 287. - №. 4. - Q 455-463.

70. Hoddes E., Zarcone V., Dement W. Development and use of Stanford Sleepiness Scale (SSS). Psychophysiology. - 1972.

71. Högl B. et al. Scales to assess sleep impairment in Parkinson's disease: critique and recommendations //Movement Disorders. - 2010. - ^ 25. - №. 16. - Q 2704-2716.

72. Höglund A. et al. Is excessive daytime sleepiness a separate manifestation in Parkinson's disease? //Acta Neurologica Scandinavica. - 2015. - ^ 132. - №. 2. - C 97104.

73. Iranzo A. Sleep-wake changes in the premotor stage of Parkinson disease //Journal of the neurological sciences. - 2011. - ^ 310. - №. 1-2. - Q 283-285.

74. Jansen R. W. M. M., Lipsitz L. A. Postprandial hypotension: epidemiology, pathophysiology, and clinical management //Annals of internal medicine. - 1995. - ^ 122. - №. 4. - Q 286-295.

75. Jaussent I. et al. Excessive sleepiness is predictive of cognitive decline in the elderly //Sleep. - 2012. - ^ 35. - №. 9. - Q 1201-1207.

76. Johns M. W. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale //sleep. - 1991. - ^ 14. - №. 6. - Q 540-545.

77. Johns M. W. Sensitivity and specificity of the multiple sleep latency test (MSLT), the maintenance of wakefulness test and the Epworth sleepiness scale: failure of the MSLT as a gold standard //Journal of sleep research. - 2000. - ^ 9. - №. 1. - C 5-11.

78. Jost W. H. Autonomic dysfunctions in idiopathic Parkinson's disease //Journal of neurology. - 2003. - ^ 250. - №. 1. - Q i28-i30.

79. Jost W. H., Angersbach D. Ropinirole, a Non-Ergoline Dopamine Agonist //CNS drug reviews. - 2005. - ^ 11. - №. 3. - Q 253-272.

80. Kato S. et al. Widespread cortical and subcortical brain atrophy in Parkinson's disease with excessive daytime sleepiness //Journal of neurology. - 2012. - ^ 259. - №. 2. - Q 318-326.

81. Knie B. et al. Excessive daytime sleepiness in patients with Parkinson's disease //CNS drugs. - 2011. - T. 25. - №. 3. - C. 203-212.

82. Kulisevsky J. et al. Prevalence and correlates of neuropsychiatric symptoms in Parkinson's disease without dementia //Movement Disorders. - 2008. - T. 23. - №. 13. -C. 1889-1896.

83. Kumar S., Bhatia M., Behari M. Excessive daytime sleepiness in Parkinson's disease as assessed by Epworth Sleepiness Scale (ESS) //Sleep medicine. - 2003. - T. 4.

- №. 4. - C. 339-342.

84. Kutscher S. J., Farshidpanah S., Claassen D. O. Sleep dysfunction and its management in Parkinson's disease //Current treatment options in neurology. - 2014. -T. 16. - №. 8. - C. 304.

85. Lachenmayer L. Parkinson's disease and the ability to drive //Journal of neurology.

- 2000. - T. 247. - №. 4. - C. IV28-IV30.

86. Lavie P. Ultradian rhythms in alertness—a pupillometric study //Biological Psychology. - 1979. - T. 9. - №. 1. - C. 49-62.

87. Lees A. J., Blackburn N. A., Campbell V. L. The nighttime problems of Parkinson's disease //Clinical neuropharmacology. - 1988. - T. 11. - №. 6. - C. 512-519.

88. Lehfeld H., Erzigkeit H. The SKT—a short cognitive performance test for assessing deficits of memory and attention //International Psychogeriatrics. - 1997. - T. 9. - №. S1. - C. 115-121.

89. Lenka A. et al. Predictors of onset of psychosis in patients with Parkinson's disease: who gets it early? //Parkinsonism & related disorders. - 2017. - T. 44. - C. 9194.

90. Lin Y. Y. et al. Sleep disturbances in Taiwanese patients with Parkinson's disease //Brain and behavior. - 2017. - T. 7. - №. 10. - C. e00806.

91. Littner M. R. et al. Practice parameters for clinical use of the multiple sleep latency test and the maintenance of wakefulness test //Sleep. - 2005. - T. 28. - №. 1. - C. 113121.

92. Maeda T. et al. Clinical manifestations of nonmotor symptoms in 1021 Japanese Parkinson's disease patients from 35 medical centers //Parkinsonism & related disorders.

- 2017. - ^ 38. - C 54-60.

93. Maurer M. S. et al. Upright posture and postprandial hypotension in elderly persons //Annals of internal medicine. - 2000. - ^ 133. - №. 7. - C 533-536.

94. McNamara P., Durso R., Auerbach S. Dopaminergic syndromes of sleep, mood and mentation: Evidence from Parkinson's disease and related disorders //Sleep and Hypnosis. - 2002. - ^ 4. - C 119-131.

95. Medeiros C. A. M. et al. Effect of exogenous melatonin on sleep and motor dysfunction in Parkinson's disease //Journal of neurology. - 2007. - ^ 254. - №. 4. - Q 459-464.

96. Menza M. et al. Sleep disturbances in Parkinson's disease //Movement Disorders. -2010. - ^ 25. - №. S1. - C S117-S122.

97. Merino-Andreu M. et al. Unawareness of naps in Parkinson's disease and in disorders with excessive daytime sleepiness //Neurology. - 2003. - ^ 60. - №. 9. - Q 1553-1554.

98. Micallef J. et al. Antiparkinsonian drug-induced sleepiness: a double-blind placebo-controlled study of L-dopa, bromocriptine and pramipexole in healthy subjects //British journal of clinical pharmacology. - 2009. - ^ 67. - №. 3. - Q 333-340.

99. Mishima K. et al. Morning bright light therapy for sleep and behavior disorders in elderly patients with dementia //Acta Psychiatrica Scandinavica. - 1994. - ^ 89. - №. 1.

- C 1-7.

100. Moller H. Antiparkinsonian drugs and" sleep attacks" //Canadian Medical Association. Journal. - 2001. - ^ 164. - №. 7. - C 1038.

101. Möller J. C. et al. Continuous sleep EEG monitoring in PD patients with and without sleep attacks //Parkinsonism & related disorders. - 2009. - ^ 15. - №. 3. - C 238-241.

102. Monaca C. et al. Vigilance states in a parkinsonian model, the MPTP mouse //European Journal of Neuroscience. - 2004. - ^ 20. - №. 9. - C 2474-2478.

103. Monti J. M. et al. Biphasic effects of dopamine D-2 receptor agonists on sleep and wakefulness in the rat //Psychopharmacology. - 1988. - T. 95. - №. 3. - C. 395-400.

104. Monti J. M., Monti D. The involvement of dopamine in the modulation of sleep and waking //Sleep medicine reviews. - 2007. - T. 11. - №. 2. - C. 113-133.

105. Moya A. et al. Guidelines: Guidelines for the diagnosis and management of syncope (version 2009): The Task Force for the Diagnosis and Management of Syncope of the European Society of Cardiology (ESC) //European heart journal. - 2009. - T. 30. -№. 21. - C. 2631-2671.

106. Muntean M. L. et al. Clinically relevant cut-off values for the Parkinson's Disease Sleep Scale-2 (PDSS-2): a validation study //Sleep medicine. - 2016. - T. 24. - C. 87-92.

107. Nascimento C. M. C. et al. Effect of a multimodal exercise program on sleep disturbances and instrumental activities of daily living performance on P arkinson's and A lzheimer's disease patients //Geriatrics & gerontology international. - 2014. - T. 14. -№. 2. - C. 259-266.

108. Nasreddine Z. S. et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment //Journal of the American Geriatrics Society. - 2005. - T. 53. - №. 4. - C. 695-699.

109. Oerlemans W. G. H., de Weerd A. W. The prevalence of sleep disorders in patients with Parkinson's disease: A self-reported, community-based survey //Sleep medicine. -2002. - T. 3. - №. 2. - C. 147-149.

110. Ondo W. G. et al. Daytime sleepiness and other sleep disorders in Parkinson's disease //Neurology. - 2001. - T. 57. - №. 8. - C. 1392-1396.

111. Ondo W. G. et al. Sodium oxybate for excessive daytime sleepiness in Parkinson disease: an open-label polysomnography study //Archives of neurology. - 2008. - T. 65. - №. 10. - C. 1337-1340.

112. O'suilleabhain P. E., Dewey Jr R. B. Contributions of dopaminergic drugs and disease severity to daytime sleepiness in Parkinson disease //Archives of neurology. -2002. - T. 59. - №. 6. - C. 986-989.

113. Pahwa R. et al. Ropinirole 24-hour prolonged release: randomized, controlled study in advanced Parkinson disease //Neurology. - 2007. - T. 68. - №. 14. - C. 11081115.

114. Pal P. K. et al. Nocturnal sleep disturbances and daytime dysfunction in patients with Parkinson's disease and in their caregivers //Parkinsonism & related disorders. -2004. - T. 10. - №. 3. - C. 157-168.

115. Pal S. et al. A study of excessive daytime sleepiness and its clinical significance in three groups of Parkinson's disease patients taking pramipexole, cabergoline and levodopa mono and combination therapy //Journal of neural transmission. - 2001. - T. 108. - №. 1. - C. 71-77.

116. Parkinson J. An essay on the shaking palsy //The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences. - 2002. - T. 14. - №. 2. - C. 223-236.

117. Parkinson Study Group et al. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a randomized controlled trial //Jama. - 2000. - T. 284. - №. 15. - C. 1931-1938.

118. Paus S. et al. Bright light therapy in Parkinson's disease: a pilot study //Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. - 2007. - T. 22. - №. 10. -C. 1495-1498.

119. Paus S. et al. Sleep attacks, daytime sleepiness, and dopamine agonists in Parkinson's disease //Movement Disorders. - 2003. - T. 18. - №. 6. - C. 659-667.

120. Pavelic A. et al. Postprandial hypotension in neurological disorders: systematic review and meta-analysis //Clinical Autonomic Research. - 2017. - T. 27. - №. 4. - C. 263-271.

121. Peppe A. et al. Deep brain stimulation of pedunculopontine tegmental nucleus: role in sleep modulation in advanced Parkinson disease patients—one-year follow-up //Sleep. - 2012. - T. 35. - №. 12. - C. 1637-1642.

122. Perez-Lloret S. et al. Factors related to orthostatic hypotension in Parkinson's disease //Parkinsonism & related disorders. - 2012. - T. 18. - №. 5. - C. 501-505.

123. Peto V. et al. The development and validation of a short measure of functioning and well being for individuals with Parkinson's disease //Quality of life research. - 1995.

- T. 4. - №. 3. - C. 241-248.

124. Poewe W. H. et al. Efficacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson's disease: a double-blind, double-dummy, randomised controlled trial //The Lancet Neurology. - 2007. - T. 6. - №. 6. - C. 513-520.