Эпштейна-Барр вирусный гепатит у детей. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Волкова, Галина Ильинична

• Волкова, Галина Ильинична
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Волкова, Галина Ильинична

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ__7

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭПШТЕЙНА - БАРР

ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)_12

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ_30

2.1. Общая характеристика больных_30

2.2. Методы обследования_37

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ВРОЖДЕННОГО ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА У ДЕТЕЙ_42

3.1. Общая характеристика больных_42

3.2. Клинико-лабораторные характеристики врожденного Эпштейна-Барр вирусного гепатита у детей_43

3.3. Течение врожденного Эпштейна-Барр вирусного гепатита у

детей_63

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ

ОСТРОГО ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА У

ДЕТЕЙ_69

4.1. Общая характеристика больных_69

4.2. Клинико-лабораторные характеристики острого Эпштейна-Барр вирусного гепатита у детей_70

4.3. Исходы острого Эпштейна-Барр вирусного гепатита у

детей ___79

ГЛАВА 5. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА У ДЕТЕЙ___84

5.1. Общая характеристика больных __84

5.2. Клинико-лабораторные характеристики хронического Эпштейна - Барр вирусного гепатита у детей _____86

5.3. Течение хронического Эпштейна-Барр вирусного гепатита у

детей_105

ЗАКЛЮЧЕНИЕ_111

ВЫВОДЫ _124

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ_125

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ_126

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

• АГ - антиген

• АЖВП - атрезия желчевыводящих путей

• АлАТ - аланинаминотрансфераза

• АсАТ - аспартатаминотрансфераза

• АТ - антитело

• ГГТП - гаммаглутамилтранспептидаза

• ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

• ИГХ - метод иммуногистохимии

• ИФА - иммуноферментный анализ

• ИФН - интерферон

• ЛДГ - лактатдегидрогеназа

• МКА - моноклональные антитела

• м-РНК - матричная рибонуклеиновая кислота

• ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

• ПЦР - полимеразная цепная реакция

• РН - реакция нейтрализации вирусной активности

• РНК - рибонуклеиновая кислота

• РСК - реакция связывания комплемента

• СОЭ - скорость оседания эритроцитов

• ФЭГДС - фиброэзофагогастродуоденоскопия

• ХГ - хронический гепатит

• ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

• ЦНС - центральная нервная система

• ЦП - цирроз печени

• ЩФ - щелочная фосфатаза

• ЭБВ-гепатит - Эпштейна-Барр вирусный гепатит

• апй-СМУ М, ^ в - антитела к цитомегаловирусу,

иммуноглобулины класса M, G

• anti-CMV EA Ig G - антитела к раннему антигену цитомегаловируса, иммуноглобулины класса G

• anti-CMV LA Ig G - антитела к позднему антигену цитомегаловируса, иммуноглобулины класса G

anti-CMV MA Ig M - антитела к мембранному антигену цитомегаловируса, иммуноглобулины класса M anti-EA EBV Ig M, Ig G - антитела к раннему антигену вируса Эпштейна-Барр, иммуноглобулины класса M, G anti-EBV Ig M, Ig G - антитела к вирусу Эпштейна-Барр, иммуноглобулины класса M, G

• anti-HAV Ig M - антитела к вирусу гепатита А, иммуноглобулины класса M

• anti-HBcore Ig M - антитела к ядерному антигену вируса гепатита В, иммуноглобулины класса M

• anti-HBcore (сумм.) - суммарные антитела к ядерному антигену вируса гепатита В

anti-HBe - антитела к HBeAg anti-HBs - антитела к HBsAg anti-HCV - антитела к вирусу гепатита С anti-HDV - антитела к вирусу гепатита D

anti-HSV I/II Ig M, Ig G - антитела к вирусу простого герпеса I/II типов, иммуноглобулины класса M, G

• anti-Toxo Ig M, Ig G - антитела к токсоплазме, иммуноглобулины класса M, G

• anti-VCA EBV Ig M, Ig G - антитела к капсидному антигену вируса Эпштейна-Барр, иммуноглобулины класса M, G CMV - цитомегаловирус

CMV-гепатит - цитомегаловирусный гепатит

CMV-EA - ранний антиген цитомегаловируса

CMV-LA - поздний антиген цитомегаловируса

CMV-MA - мембранный антиген цитомегаловируса

ЕА - ранний антиген

EBV - Эпштейна-Барр вирус

HAV - вирус гепатита А

HBcAg - ядерный антиген вируса гепатита В

HBeAg - е-антиген вируса гепатита В

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В

HBV - вирус гепатита В

HCV - вирус гепатита С

HDV - вирус гепатита D

HGV - вирус гепатита G

HHV VI - вирус герпеса человека VI типа

HSV I/II - вирусы простого герпеса I и II типов

ЕА - ранний антиген

Ig - иммуноглобулин

LA - поздний антиген

МА - мембранный антиген

TTV - вирус гепатита TTV

VCA - капсидный антиген

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпштейна-Барр вирусный гепатит у детей.»

ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Одной из ведущих причин поражения печени у детей и взрослых являются инфекционные агенты. Этиологическая структура инфекционных поражений печени не ограничивается вирусами гепатитов А, В, С, Б, Е, в, ТТУ. Накопленные в настоящее время данные свидетельствуют о нередком участии герпетических инфекций в поражениях печени, протекающих по типу как острого, так и хронического гепатита [46, 50, 74, 130, 141 и др.].

Значительная часть исследований по проблеме гепатитов, вызываемых герпетическими вирусами, посвящена изучению ЭБВ-гепатита. Однако, хотя этим вирусом инфицировано до 90% популяции, ЭБВ - гепатит традиционно продолжает считаться редким проявлением инфекции [14]. Имеющиеся в доступной нам литературе данные об Эпштейна-Барр вирусном гепатите носят разрозненный характер и представляют собой, преимущественно, сообщения о единичных наблюдениях или обзоры литературы, описывающие ЭБВ-гепатит у небольших групп больных. Однако, детальное ознакомление с имеющимися в настоящее время публикациями заставляет по иному взглянуть на проблему Эпштейна-Барр вирусного гепатита.

До настоящего времени отсутствует единое понимание места и роли ЕВУ в генезе поражений печени и желчевыводящих путей. Хотя многие исследователи в настоящее время не подвергают сомнению гепатотропность ЕВУ, некоторые авторы традиционно продолжают рассматривать его как инфекционный агент, не играющий особой роли в развитии хронических гепатитов и циррозов печени. По-видимому, углубленная разработка и обобщение накопленного материала являются делом недалекого будущего. Это тем более очевидно, что приводимые в литературных источниках сведения убеждают в актуальности проблемы ЭБВ-гепатита у детей и взрослых.

Хорошо известно, что вирус Эпштейна-Барр у детей и подростков вызывает поражение печени с желтухой, гепатомегалией и гипертрансаминаземией при инфекционном мононуклеозе [11, 13]. Всего при инфекционном мононуклеозе ЭБВ-гепатит развивается у 75,4 % детей [38].

При этом показано, что поражения печени, вызванные вирусом Эпштейна-Барр, не связанные с инфекционным мононуклеозом представлены широким спектром гистологических и клинических проявлений от гепатита до лимфопролиферативных поражений и даже лимфомы. [112].

Данные литературы убеждают в том, что в настоящее время нет единого подхода к классификации ЭБВ-гепатита, нет данных о частоте тех или иных клинических форм данного заболевания, не изучена клиника и особенности течения и не разработаны диагностические критерии различных клинических форм ЭБВ-гепатита. Это, несомненно, тормозит разработку единых рекомендаций по ведению данной категории пациентов. Вопросы, связанные с диагностикой ЭБВ-гепатита у детей, имеют важное практическое значение, так как недостаточная изученность особенностей этого заболевания и несвоевременная его диагностика приводит к ухудшению прогноза у больного и препятствует назначению адекватной и своевременной терапии.

До настоящего времени не изучена заболеваемость Эпштейна-Барр вирусным гепатитом в разных возрастных группах, не изучен патогенез, клиника и особенности течения ЭБВ-гепатита у детей разного возраста, нет данных о частоте и сроках формирования цирроза печени, не разработан алгоритм его диагностики и до настоящего времени нет единых схем лечения Эпштейна-Барр вирусного гепатита.

Проблема нуждается в дальнейшем изучении. Таким образом, возникла необходимость проведения исследования, посвященного изучению клинико-лабораторных проявлений разных клинических форм Эпштейна-Барр вирусного гепатит и особенностей течения этого заболевания, разработке

критериев диагностики для дифференцированного подхода к лечению и наблюдению больных с данной патологией.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Цель работы: изучить клинико-лабораторные проявления и особенности течения Эпштейна-Барр вирусного гепатита у детей.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-лабораторные проявления и особенности течения врожденного Эпштейна-Барр вирусного гепатита у детей.

2. Изучить клинико-лабораторные проявления и исходы острого Эпштейна-Барр вирусного гепатита у детей.

3. Изучить клинико-лабораторные проявления и особенности течения хронического Эпштейна-Барр вирусного гепатита у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Установлено, что вирус Эпштейна-Барр в ряде случаев может вызывать у детей острый и хронический гепатит как приобретенного, так и врожденного характера.

Гепатотропность вируса Эпштейна-Барр подтверждается обнаружением в гепатоцитах ДНК EBV методом полимеразной цепной реакции и латентного мембранного протеина вируса Эпштейна-Барр (LMP-1) методом иммуногистохимии с использованием моноклональных антител (клоны CS1,CS2, CS3,CS4).

Впервые детально описаны клинико-лабораторные проявления острого приобретенного Эпштейна-Барр вирусного гепатита, хронического приобретенного и врожденного Эпштейна-Барр вирусного гепатита у детей.

Впервые изучены особенности течения и исходы при различных формах Эпштейна-Барр вирусного гепатита у детей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Для практических врачей важное значение представляет описание клинико-лабораторной характеристики различных форм Эпштейна-Барр вирусного гепатита у детей: приобретенного острого и хронического, врожденного хронического.

Установлено, что для острого приобретенного Эпштейна-Барр вирусного гепатита существует возможность хронизации патологического процесса.

Установлено, что для врожденного и приобретенного Эпштейна-Барр вирусного гепатита характерна возможность первично-хронического течения с фиброзированием печени различной степени выраженности.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

Вирус Эпштейна-Барр способен оказывать гепатотропное действие, приводя в ряде случаев к формированию острого и хронического гепатита у детей.

Эпштейна-Барр вирусный гепатит может иметь как приобретенный, так и врожденный характер.

Клинико-лабораторные проявления и особенности течения Эпштейна-Барр вирусного гепатита у детей не имеют принципиальных отличий от таковых при вирусных гепатитах другой этиологии.

ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.

Результаты диссертации внедрены в практику работы ФГБУ «Российской детской клинической больницы» Минздрава России (ФГБУ «РДКБ»), ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского г. Москвы.

Основные положения работы используются при проведении учебных занятий и чтении лекций на кафедре инфекционных болезней у детей №1 педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, кафедре инфекционных болезней у детей Московского

факультета ГБОУ ВПО РНИМУ Минздрава России, а также включены в методические пособия для студентов, интернов, ординаторов и врачей.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ.

Материалы диссертации были доложены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры инфекционных болезней у детей №1 педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России и кафедры инфекционных болезней у детей №2 педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, ФГБУ «РДКБ» Минздрава России, инфекционной секции Московского Городского отделения Союза Педиатров России, 2006 г., VI конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, 2007 г.), VII конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, 2008 г.), VIII конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, 2009 г.), IX конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, 2010 г.), X конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, 2011г.), XI конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, 2012 г.).

По теме диссертации опубликовано 10 работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения и указателя литературы, включающего 13 отечественных и 171 иностранный источник. Диссертация изложена на 147 стр. машинописного текста, содержит 6 выписок из истории болезни, 14 таблиц и 18 рисунков.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

Воспалительные заболевания печени (острые, хронические гепатиты, циррозы печени) являются актуальной проблемой современного здравоохранения. На сегодняшний день не вызывает сомнения тот факт, что одной из ведущих причин поражения печени у детей и взрослых являются инфекционные агенты. Внедрение в клиническую практику современных методов диагностики инфекционных заболеваний показало, что этиологическая структура инфекционных поражений печени не ограничивается вирусами гепатита А, В, С, D, Е, G, TTV. Установлено, что острые и хронические гепатиты могут вызывать вирусы семейства герпеса [4, 11, 13,45,65 и др.].

Так, по данным Z. Zhou et al. среди 68 больных острым гепатитом неустановленной этиологии у 9 были выявлены anti-HSV IgM, у 12 - anti-EBV IgM, у 8 - anti-СМУ IgM [184]. В работе G. Nigro et al. среди 7 детей с острым гепатитом неустановленной этиологии у 3 был диагностирован ЭБВ-гепатит, протекавший в безжелтушной форме, у 3 - тяжелая форма СМУ-гепатита и у 1 девочки в возрасте 4-х лет - злокачественная форма CMV-гепатита, завершившаяся летальным исходом [124]. Вообще считается, что представители семейства вирусов герпеса (CMV и ЕВУ) являются причиной развития посттрансфузионного гепатита у взрослых пациентов в 1,5 % случаев [69].

В целом, анализ данных литературы, убеждает в том, что накоплен большой материал о герпетических гепатитах. Однако, несмотря на обилие публикаций, количество работ, обобщающих имеющийся опыт, крайне ограничено. Учитывая это, данный обзор литературы представляет собой попытку систематизировать информацию по проблеме Эпштейна-Барр

вирусного гепатита.

Большой удельный вес занимают сообщения о развитии герпетических гепатитов у иммунокомпроментированных лиц (в первую очередь -

пациентов, получивших трансплантацию печени и других органов, больных СПИДом и др.). Но значительное количество публикаций посвящено гепатитам герпетической этиологии и у иммунокомпетентных детей и взрослых.

Вирус Эпштейна-Барр также может вызывать поражение печени. Однако, хотя этим вирусом инфицировано до 90% популяции, ЭБВ-гепатит традиционно продолжает считаться редким проявлением инфекции [14].

Имеющиеся в доступной нам литературе данные об Эпштейна-Барр вирусном гепатите носят разрозненный характер и представляют собой, преимущественно, сообщения о единичных наблюдениях или обзоры литературы, описывающие ЭБВ-гепатит у небольших групп больных. Однако, детальное ознакомление с имеющимися в настоящее время публикациями заставляет по иному взглянуть на проблему Эпштейна-Барр вирусного гепатита.

Так, ещё в 1994 году R.S. Markin из медицинского центра Университета Небраски (США) опубликовал в журнале "Liver" большую обзорную статью, посвященную проявлениям ЭБВ-ассоциированных поражений печени. Автор показал, что поражения печени, вызванные вирусом Эпштейна-Барр представлены широким спектром гистологических и клинических проявлений от гепатита до лимфопролиферативных поражений и даже лимфомы. Важным аспектом экспрессии и инфекции EBV являются биологические особенности вируса. Этиология EBV-ассоциированных поражений печени подтверждается серологически, а также обнаружением протеинов вируса иммуногистохимическими методами и обнаружением генома EBV и его ДНК-последовательностей в гепатоцитах с помощью молекулярно-биологических методик, среди которых наиболее эффективны гибридизация «in situ», иммуноблотинг и полимеразная цепная реакция. Поражения печени встречаются при целом ряде Эпштейна-Барр вирус-ассоциированных заболеваний и состояний: инфекционном мононуклеозе, спорадическом фатальном инфекционном мононуклеозе, Х-связанном

и

пролиферативном заболевании (болезнь Дункана), посттрансплантационном лимфопролиферативном синдроме, лимфомах и у больных СПИДом. При этом, диагноз подтверждается результатами морфологического исследования ткани печени [112].

Есть основания полагать, что поражение печени развивается у 80-90% пациентов с ЭБВ-инфекцией. При этом, повышение уровня печёночно-клеточных показателей, зачастую остаётся недиагностированным. У больных с острой ЭБВ-инфекцией может также развиться холестатический гепатит с умеренным повышением уровня сывороточных трансаминаз. Другие гастроэнтерологические осложнения, связанные с EBV, включают в себя разрыв селезёнки, печёночно-клеточную недостаточность вызванную острой и/или хронической ЭБВ-инфекцией, а также, возможно, аутоиммунный гепатит и гепатоцеллюлярную карциному [47, 52].

Хорошо известно, что вирус Эпштейна-Барр у детей и подростков вызывает поражение печени с желтухой, гепатомегалией и гипертрансаминаземией при инфекционном мононуклеозе [11, 13].

Всего при инфекционном мононуклеозе ЭБВ-гепатит формируется у 75,4 % детей [38]. Развивающийся в этих случаях ЭБВ-гепатит обычно имеет острое течение (самолимитирующийся процесс) с умеренной активностью гепатоцеллюлярных ферментов. Желтушные формы болезни встречаются редко [73].

Эпштейна-Барр вирусный гепатит при инфекционном мононуклеозе может развиваться и у взрослых, в том числе - у лиц пожилого возраста. Морфологические изменения в ткани печени типичны для острого гепатита и могут сопровождаться холангитом и эндотелиитом. При этом, этиология заболевания подтверждается не только обнаружением EBV VCA IgM и IgG, ДНК EBV в сыворотке крови, но и выявлением в гепатоцитах ДНК EBV с помощью ПЦР и антигенов EBV (в частности латентного мембранного протеина LMP) иммуногистохимическими методами. [52, 116].

В опытах in vitro было показано, что EBV вызывает пролиферацию человеческих B-лимфоцитов, что приводит к формированию так называемых лимфобластоидных клеточных линий (LCLs). В этих латентно инфицированных клетках экспрессируются 6 ядерных антигенов EBV (EBNA1, EBNA2, EBNA3A, EBNA3B, EBNA3C, EBNA-LP) и 3 латентных мембранных протеина (LMP1, LMP2A, LMP2B). Эти же протеины экспрессируются и во время ранней фазы инфекции in vivo. При этом, EBNA2 является центральным регулятором вирусных и клеточных генов и экспрессируется в LCLs. LMP1, также регулируемый EBNA2, действует как активный рецептор для фактора некроза опухолей и передаёт сигналы аналогам B-клеток, обеспечивая связывание лиганда CD 40 с рецепторами CD 40, активизированные CD 40 и LMP1 защищают B-клетки от апоптоза [17].

Хотя EBV демонстрирует выраженный пролиферативный потенциал in vitro, вирусная инфекция in vivo в большинстве случаев является доброкачественной. После первичной инфекции вирус длительно персистирует в B-клетках памяти в концентрациях 1-50 копий вирусного генома в 106 B-клеток. При этом, у здоровых иммунокомпетентных индивидумов вирусная репликация в периферической крови не выявляется. Тогда как у больных с иммунодефицитными состояниями количество ЭБВ-инфицированных B-клеток в периферической крови возрастает и вирусная репликация достигает диагностических титров. У таких больных возрастает риск развития Эпштейн-Барр вирус - ассоциированных злокачественных заболеваний [17].

Изучение вирусной реактивации in vivo весьма затруднительно в связи с очень низкими концентрациями ЭБВ-инфицированных клеток в крови. Данные исследования проводились, преимущественно, с клеточными линиями лимфомы Беркитта, которые, в отличие от LCLs, могут быть легко индуцированы войти в состояние лизиса при помощи различных биохимических агентов. Активация литического цикла приводит к

экспрессии двух вирусных генов BZLF1 and BRLF1. Белок BZLF1 является активатором ранних вирусных генов и вирусной репликации. Экспрессия BZLF1 инициирует полный каскад литических реакций [17].

Для представителей семейства герпесвирусов вирусная репликация и продукция неизбежно связаны с гибелью инфицированной клетки. Эпштейна-Барр вирусная персистенция в B-клетках и репликация EBV являются, таким образом, двумя взаимоисключающими феноменами. Ряд авторов высказывает мнение о том, что экспрессия вирусных белков EBV in vitro и in vivo, индуцированная вышеуказанными вирусными протеинами, может быть вовлечена в подавление литического цикла [17].

С целью изучения роли в латентной продукции генов EBV, используются LCLs, экспрессирующие рецепторы для EBNA2. В этих клетках вирусная реактивация может быть изучена в присутствии и отсутствии активных EBNA2 и ЕВЫА2-зависимых генов. Кроме того, было показано, что LMP1, так же, как и активизированные CD 40, могут подавлять индукцию литического цикла вируса Эпштейна - Барр в клетках, не продуцирующих EBNA2. При этом, оба протеина действуют путём ингибирования транскрипции BZLF1. Существует предположение о том, что LMP1 или сигнальные CD 40 необходимы для обеспечения латенции EBV in vivo [17].

Однако, патогенетический механизм, вызывающий деструкцию гепатоцитов и развитие холестаза при ЭБВ-инфекции до конца неясен. Есть предположения о том, что вирус Эпштейна-Барр не обладает прямым цитопатическим действием, но разрушение этих клеток вызывается токсическим действием свободных радикалов, участвующих в перекисном окислении липидов. У пациентов с инфекционным мононуклеозом обнаруживаются аутоантитела к ферменту супероксид-дисмутазе, нейтрализующие его антиоксидантное действие. В результате этого, свободные радикалы аккумулируются в гепатоцитах и вызывают их поражение [31].

Всё большее число исследователей поддерживают это мнение. Так, группа исследователей из клиники Университета Рейн-Вестфалии (Германия) наблюдавших тяжёлую форму острого холестатического ЭБВ-гепатита на фоне инфекционного мононуклеоза у 21-летней иммунокомпетентной женщины, обнаружили высокие концентрации аутоантител против супероксид-дисмутазы. Авторы также приводят данные лабораторных исследований, демонстрирующих способность вышеназванных аутоантител in vitro снижать антиоксидантную способность супероксид-дисмутазы более чем на 70%, что приводит к цитолизу в культуре клеток в связи с активацией процессов перекисного окисления липидов. Важно отметить, что в описанном клиническом наблюдении, выздоровление и нормализация функционального состояния печени сопровождались резким снижением уровня антител к супероксид-дисмутазе [148].

Традиционно считается, что у взрослых пациентов манифестная ЭБВ-инфекция развивается у больных с изменениями со стороны иммунной системы. Так, описано поражение вирусом Эпштейна-Барр печени с развитием холестаза при СПИДе [53].

Холестатический ЭБВ-гепатит развивается у 5% иммунокомпетентных больных с инфекционным мононуклеозом, сопровождаясь гипербилирубинемией, повышением уровня щелочной фосфатазы, типичными для холестатического гепатита морфологическими изменениями ткани печени. Этиология заболевания подтверждается вирусологическим и серологическими методами. При этом, отсутствуют МРТ-признаки обструкции желчевыводящих путей. [25, 78].

У больных, перенесших трансплантацию печени, ЭБВ-гепатит отмечается в 2 % случаев, что подтверждается гистологическим исследованием и выявлением ДНК EBV в биоптате печени. Эпштейна-Барр вирусный гепатит развивается в среднем через 45 дней после пересадки печени. У 8 из 11 реципиентов трансплантата, заболевших ЭБВ-гепатитом, наблюдавшихся в Медицинском Центре Университета Небраски (США),,

поражение печени развилось в первые 6 месяцев после пересадки органа. Наибольший риск развития ЭБВ-гепатита отмечается у реципиентов, получавших антилимфоцитарную терапию [99].

При этом, EBV может вызывать отторжение инфицированного трансплантата. Группой американских исследователей из Университета Питсбурга ЭБВ-гепатит был диагностирован у 8 из 20 пациентов с отторжением трансплантата печени. Диагноз был подтверждён морфологически и путём выявления генома вируса Эпштейна-Барр в гепатоцитах. [140]. Ранняя диагностика ЭБВ-гепатита позволяет предотвратить или своевременно начать борьбу с отторжением трансплантата. Группа исследователей из Лос-Анжелеса изучили 61 образец биопсийного материала, полученного от 37 пациентов с ЭБВ-инфекцией трансплантата. Этиология заболевания подтверждалась обнаружением в гепатоцитах ДНК EBV и протеина капсида вируса Эпштейна-Барр gp220. Наибольшая гистопатологическая активность процесса в печени обнаруживалась в биоптатах с максимальными концентрациями ДНК EBV, что дополнительно подтверждало этиологическую роль EBV в развитии гепатита [19].

Дети, получившие трансплантацию печени, являются группой повышенного риска развития ЭБВ-инфекции. Однако, частота Эпштейна-Барр вирусных поражений трансплантата, их клинико-лабораторные проявления и особенности течения, особенно в острой фазе инфекции мало документированы. С целью осветить этот вопрос, группа бельгийских авторов провела проспективное обследование 38 детей - реципиентов трансплантата печени. Были использованы ПЦР и ИФА в динамике для выявления первичной ЭБВ-инфекции. У 5 (13%) детей был выявлен претрансплантационный иммунитет, у 26(68,5%) развилась Эпштейна-Барр вирусная инфекция в сроки от 15 до 90 дней после трансплантации и лишь семеро (18,5%) остались ЭБВ-негативны. У четырёх детей после трансплантации развилось лимфопролиферативное заболевание,

сопровождавшееся характерными симптомами. У одного пациента (13%) лимфопролиферативное заболевание протекало бессимптомно. Ни один ребёнок не погиб. У двоих детей с первичной ЭБВ-инфекцией было выявлено повышение активности печёночно-клеточных ферментов. Таким образом, авторы выявили развитие первичной ЭБВ-инфекции у 80% детей в течение 3 месяцев после ортотопической трансплантации печени. Клинико-лабораторные симптомы были связаны с посттрансплантационной лимфопролиферативной болезнью или синдромом цитолиза гепатоцитов [160].

Среди 24 детей, получивших ортотопическую трансплантацию печени в Гётеборге (Швеция) с 1995 по 2002 год, гистологически подтверждённый ЭБВ-гепатит развился у двоих. Уровни ДНК EBV у этих больных не отличались от вирусной нагрузки у детей с посттрансфузионным лимфопролиферативным синдромом ЭБВ-этиологии, который является давно и хорошо изученным инфекционным осложнением при пересадке органов [94].

B.B. Rogers с соавторами обследовали 65 детей, получивших трансплантацию печени. В 29% образцов крови была выявлена ДНК вируса Эпштейна-Барр. При этом в гепатоцитах 19 биоптатов была также обнаружена ДНК EBV. У этих пациентов также обнаруживались антитела класса G к раннему и капсидному антигенам EBV в сыворотке крови [146].

L. Barkholt с соавторами обнаруживали в гепатоцитах ДНК EBV при помощи ПЦР у 30% и антигены EBV иммуногистохимическим методом у 34% реципиентов трансплантата печени. У этих больных на основании морфологического исследования был диагностирован ЭБВ-гепатит, сопровождавшийся лимфогистиоцитарной и иммунобластной

инфильтрацией [23].

Исследователи из Университета Бирмингема (Великобритания) изучали влияние первичной ЭБВ-инфекции у детей, получивших трансплантацию печени, и возможную роль вируса Эпштейна-Барр в

патогенезе хронического гепатита неустановленной этиологии, развившегося после трансплантации печени. С этой целью использовался метод гибридизации in situ в гепатоцитах. В группу сравнения были включены дети с другими посттрансплантационными осложнениями и с поражениями печени у пациентов, не получивших трансплантации печени. Авторы обследовали 114 образцов ткани печени следующих категорий больных: а) дети с первичной ЭБВ-инфекцией, развившейся после транплантации печени (п = 25), Ь) взрослые пациенты с хроническим гепатитом на сроках более 12 месяцев после трансплантации (п = 14), с) больные с отторжением трансплантата печени (n=15), d) пациенты с нормальной или «практически нормальной» гистологической картиной в печени на сроках более 12 месяцев после трансплантации (п = 13), е) больные в заключительной стадии острого поражения печени (п = 9) и f) пациенты с терминальной стадией цирроза печени (п = 38).

В гепатоцитах 33 из 114 образцов ткани печени был обнаружен вирус Эпштейна-Барр. Среди них были 2 из 25 детей с первичной ЭБВ-инфекцией, 6 из 14 пациентов с ХГ, 4 из 15 - с отторжением трансплантата, 1 из 13 - с нормальной морфологией печени, 4 из 9 - с острым гепатитом и 16 из 38 - с циррозом печени. При этом, ни у одного из больных с ЭБВ-инфицированными клетками не развилось лимфопролиферативного процесса [82].

В доступной нам литературе мы обнаружили ряд других сообщений о развитии острых и хронических ЭБВ гепатитов у реципиентов трансплантата печени, касающихся единичных больных. В большинстве случаев диагноз был подтверждён результатами морфологического исследования и обнаружением антигенов и/или ДНК EBV в гепатоцитах [113, 117, 127, 141 , 161].

Первичная ЭБВ-инфекция может протекать в виде острой желтушной формы с длительной лихорадкой и положительными реакциями гетерогемагглютинации (без ангины и лимфаденопатии, характерных для

инфекционного мононуклеоза). При этом в сыворотке крови определяются антитела к капсидному антигену EBV (EBV VCA), которые появляются в начале первичной инфекции и сохраняются в течение 1-2 месяцев. В таких случаях желтуха оказывается единственным проявлением острого ЭБВ-гепатита. И, хотя желтушная форма ЭБВ-инфекции встречается редко, проводя дифференциальный диагноз, не следует исключать вирус Эпштейна-Барр из круга инфекционных агентов, способных вызывать поражение печени [31].

Вариантом ЭБВ-инфекции является острый холестатический гепатит [133] с острым холециститом у детей школьного возраста и взрослых [139]. Морфологические изменения включают в себя некрозы парехимы печени и лимфоцитарную инфильтрацию [92]. A. Shaukat et al. провели анализ опубликованных клинических примеров, представленных в информационных базах данных MEDLINE and EMBASE. Всего обобщены клинико-лабораторные проявления, касающиеся 24 случаев гепатита с синдромом холестаза у пациентов в возрасте от 1 до 72 лет. Наиболее часто встречающимися клиническими симптомами были: лихорадка (у 72 %), желтуха (у 67 %) и спленомегалия (у 62 % больных). Уровень сывороточных трансаминаз был повышен более чем в 4 раза. Обследование на ВИЧ-инфекцию показало отрицательный результат. В одном случае был отмечен летальный исход, вследствие развившейся печеночно-клеточной недостаточности; у остальных больных констатировано полное выздоровление в течение периода наблюдения, составившего от 5 до 180, в среднем 30 дней [153]. Описан случай острого ЭБВ-гепатита, сопровождающегося холангитом и эндотелиитом, подтвержденного морфологическим исследованием и выявлением ДНК EBV в ткани печени, у 77-летнего пациента [51.]. Подобные проявления наблюдали и Y. Edoute с соавторами, диагностировавшие тяжёлую форму холестатического ЭБВ-гепатита у 60-летнего мужчины. У больного развилась выраженная желтуха, что потребовало исключть аутоиммунный гемолиз и внепечёночную

обструкцию желчевыводящих путей, вызванную злокачественным новообразованием [55]. Всё больше исследователей считают, что обследование на маркеры ЭБВ-инфекции должно быть включено в программу обследования детей и взрослых с острым холестатическим гепатитом [55, 79].

EBV может быть причиной развития фульминантного гепатита, который развивается как у больных с иммунодефицитами, так и иммунокомпетентных пациентов [16, 54, 103]. А. P. Feranchak et al. обнаружили в доступной литературе описание 16 случаев фульминантного ЭБВ-гепатита с общей летальностью 87 %. У остальных больных наступило выздоровление с восстановлением функционального состояния печени. Сами авторы успешно выполнили ортотопическую трансплантацию печени такой пациентке, у которой в течение 2 лет последующего динамического наблюдения отсутствовали какие-либо проявления иммунодефицита, лимфопролиферативного заболевания и т. п. [62].

Описан фульминантный ЭБВ-гепатит и у других иммунокомпетентных пациентов. В большинстве случаев он развивается у молодых мужчин [16, 103].

Однако, острый гепатит Эпштейна-Барр вирусной этиологии далеко не всегда протекает в тяжёлой или фульминантной форме. Группой мексиканских авторов описаны клинико-лабораторные проявления острого ЭБВ-гепатита у 9 больных Этиология заболевания подтверждалась обнаружением в сыворотке крови антител классов IgM и IgG к капсидному антигену (anti-EBV VCA IgG), раннему антигену (anti-EBV ЕА), ядерному антигену (EBV-EBNA), а также обнаружением гетерофильных антител. У всех больных в сыворотке крови и в гепатоцитах пропунктированных пациентов иммунногистохимическими методами обнаруживался латентный мембранный протеин (LMP 1) вируса Эпштейна-Барр. Среди наблюдавшихся пациентов было 6 мужчин и 3 женщины. Средний возраст составил 43,5 лет. У пятерых острый ЭБВ-гепатит протекал с выраженным холестатическим

компонентом. Ни у одного больного не было диагностировано тяжёлых и фульминантных форм болезни. У всех пациентов заболевание имело осторое течение и закончилось выздоровлением с полным восстановлением функционального состояния печени. Подобно многим другим исследователям, авторы делают заключение о необходимости учитывать вирус Эпштейна-Барр при проведении дифференциального диагноза у больных с острым гепатитом (включая и холестатические формы) [116].

По данным S.Hara с соавт. при желтушных формах острого ЭБВ-гепатита ДНК EBV выявляется преимущественно в CD3, CD4 и CD8 лимфоцитах, тогда как при инфекционном мононуклеозе у пациентов без желтухи в основном инфицированы B-лимфоциты периферической крови, что указывает на возможное участие Т-лимфоцитов в развитии тяжелых форм острого ЭБВ-гепатита [73]. Есть указания на то, что при тяжелых желтушных формах ЭБВ-гепатита инфицированы EBV именно Т-клетки инфильтрата, а не гепатоциты, в связи с чем возможный механизм повреждения гепатоцитов остается на сегодняшний день до конца неясным [92]. R.Gruber с соавторами наблюдали прогрессирующее течение ЭБВ-гепатита у исходно здорового 10-летнего греческого мальчика, родившегося от здоровых родителей (не близкородственный брак). Поражение печени развилось после инфекционного мононуклеоза, диагноз Эпштейна-Барр-вирусного гепатита был подтверждён морфологически и вирусологически. Несмотря на проводимое лечение преднизолоном, ацикловиром и внутривенными иммуноглобулинами, поражение печени прогрессировало, сочетаясь с выраженными признаками иммунодефицитного состояния. У ребёнка был выявлен дефект CD3 и CD4 лимфоцитов. Ребёнок погиб через 9 месяцев от начала заболевания. [71].

Хронический ЭБВ-гепатит может развиваться у иммунокомпетентных пациентов и имеет низкую степень гистологической активности, уровень гепатоцеллюлярных ферментов и гаммаглутамилтранспептидазы превышает норму не более, чем в 2 раза, при этом соотношение Ас АТ/ Ал AT

(коэффициент де Ритиса) < 1. У больных с хроническим ЭБВ-гепатитом отмечается сниженный уровень Т-лимфоцитов по сравнению со здоровыми носителями EBV. [136]. Есть сведения о том, что клинико-лабораторные проявления хронического гепатита (гепатомегалия, гипертрансаминаземия, тромбоцитопения) выявляются у 31,8 % иммунокомпетентных больных с хронической ЭБВ-инфекцией [6]. Персистирующий ЭБВ-гепатит может протекать без очерченной клинической симптоматики (отсутствует лихорадка и лимфоаденопатия), сопровождается высоким уровнем ЕВ-виремии и обнаружением ДНК EBV в биоптате печени [183].

По данным U. Drebber с соавт., ДНК EBV обнаруживалась в ткани печени у 7 из 68 больных с хроническим гепатитом неустановленной этиологии. В контрольной группе из 20 пациентов с стеатогепатитом ДНК EBV в ткани печени не быявлялась. Клеточный состав инфильтрата был представлен преимущественно CD3 и CD8 лимфоцитами [52]. Описан случай развития хронического ЭБВ-гепатита с длительной желтухой и синдромом исчезновения желчных протоков у 22-х летнего мужчины, что было документировано гистологическим исследованием биоптата печени. Диагноз подтверждался как ЕВ-виремией, так и детекцией мРНК EBV в ткани печени [91]. Хронический ЭБВ-гепатит у детей может протекает с лихорадкой, гепатоспленомегалией, тромбоцитопенией и характеризуется мононуклеарной инфильтрацией и умеренным разрастанием соединительной ткани в печени [169]. Всё это диктует необходимость учитывать ЭБВ-инфекцию при проведении дифференциального диагноза у больных с хроническим гепатитом неясной этиологии [183].

Хронический ЭБВ-гепатит может протекать под маской аутоиммунного. Т. Chiba с соавторами (2004) наблюдали 22-летнюю женщину, которой был поставлен диагноз хронического аутоиммунного гепатита. На фоне проводимой терапии кортикостероидами состояние больной ухудшилось. Появилась лихорадка, панцитопения и печеночноклеточная недостаточность. При поступлении в клинику

университета Чиба (Япония) на основании морфологического исследования биоптата печени был поставлен диагноз: «Хроническая активная ЭБВ-инфекция». Этиология заболевания была подтверждена обнаружением в гепатоцитах маркёров вируса Эпштейна-Барр методами ПЦР и гибридизации «in-situ». Несмотря на проводимое лечение, включавшее в себя противовирусные препараты, пациентка скончалась от печёночноклеточной недостаточности через 10 месяцев после постановки окончательного диагноза. Ретроспективное обследование сыворотки крови больной выявило наличие очень высоких титров антител к EBV и ДНК EBV. Авторы делают заключение о том, что пациентка исходно страдала хроническим ЭБВ-гепатитом и предлагают обязательно его исключать при проведении дифференциального диагноза и у больных с подозрением на аутоиммунный гепатит [39].

Кроме того, описано субклиническое течение врождённого первично-хронического ЭБВ-гепатита (подтверждённого морфологически и вирусологически) у детей раннего возраста. [138].

С.A Horwitz. с соавторами ещё в 1980 году описали в сравнительном аспекте клинико-лабораторные проявления поражения печени у 121 больного с инфекционным мононуклеозом и 33 пациентов с цитомегаловирусным мононуклеозоподобным синдромом (с негативными результатами обследования на анличие гетерофильных антител). Лабораторные проявления в обеих группах включали в себя повышение активности печёночно-клеточных ферментов, не достигающее, однако, средних показателей, характерных для острых вирусных гепатитов. Уровень АсАТ был повышен у 96,7% с Эпштейн-Барр вирусным и у 87,9% - с цитомегаловирусным мононуклеозом. Активность щелочной фосфатазы была повышена, соответственно и 94,2% и 63,6%, а гаммаглутамилтранспептидазы - в 90,9% и 75,8% случаев, соответственно. На основании вышеизложенного, авторы рекомендовали исключать не

только ЦМВ, но и ЭБВ-инфекцию у больных с высоким уровнем активности АсАТ (более 1000 Ед/л) [80].

Интересным представляется также сравнительный анализ особенностей течения Эпштейн-Барр вирусного гепатита с цитомегаловирусным у иммунокомпетентных взрослых, проведённой группой японских авторов. Было показано, что ЭБВ-гепатит встречается у более молодых пациентов, на его фоне чаще наблюдаются лимфоаденопатия, кашель, поражения ротоглотки, по сравнению с ЦМВ-гепатитом. В то же время, количество лейкоцитов, атипичных мононуклеаров, уровни щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы и С - реактивного белка в периферической крови у больных с Эпштейн-Барр вирусным гепатитом не отличались от таковых у пациентов с ЦМВ-гепатитом [165].

Другой группой японских исследователей не было выявлено достоверных различий между клинико-лабораторными проявлениями ЭБВ и ЦМВ-гепатита у иммунокомпетентных взрослых. Лишь лимфоаденопатия при ЭБВ-гепатите встречается чаще (р < 0.01), а боли в эпигастральной области - реже, чем при цитомегаловирусном (р < 0.05), а количество моноцитов в периферической крови больных с ЦМВ-гепатите выше (р < 0.01). Для обеих групп больных были характерны низкие уровни CD4 и высокие - CD8 в периферической крови. У 25% больных, получавших антибиотикотерапию на фоне Эпштейн-Барр-вирусного поражения печени развилась тяжёлая экзантема, носившая эритематозный характер, чего не наблюдалось у пациентов с ЦМВ-гепатитом [179].

Существует опыт применения в качестве этиотропной терапии при ЭБВ-инфекции ганцикловира. L. A. Adams с соавторами приводят описание успешного лечения 2 больных, перенесших трансплантацию печени, у которых развился гепатит и энцефалит ЭБВ-этиологии [14]. A.N. Langnas с соавторами комбинировали противовирусную терапию с внутривенными иммуноглобулинами для лечения изолированного ЭБВ-гепатита у 11 реципиентов трансплантата печени. 8 из них выжили в течение 1 года, 2

погибли от прогрессирующей ЭБВ-инфекции на фоне цитостатической терапии [99]. L. Barkholt с соавторами также сообщают о формировании вирусологической ремиссии при Эпштейн-Барр вирусном гепатите на фоне лечения ганцикловиром у реципиента трансплантата печени [24].

В последнее время появился успешный опыт применения ритуксимаба, представляющего собой aHTH-CD20 моноклональные антитела, при хроническом ЭБВ- гепатите у реципиентов донорской почки. При этом происходит элиминация периферических B-лимфоцитов и клеток, продуцирующих ЭБВ кодируемую мРНК. На фоне лечения происходит нормализация уровня гепатоцеллюлярных ферментов и улучшение морфологической картины в печени [128].

ЕВ-вирус может быть причиной развития ЦП. Так, маркеры активно текущей ЭБВ-инфекции были выявлены у 31 из 64 пациентов с ЦП неустановленной этиологии, в том числе у 11 из - в сочетании с маркерами текущей ЦМВ-инфекции (еще у 12 человек имела место текущая ЦМВ-инфекция) [7]. Высказывается предположение о возможной этиологической роли EBV в генезе атрезии желчевыводящих путей [63, 180].

В настоящее время появились предположения о том, что EBV может вызывать развитие гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Группой китайских исследователей была определена распространённость EBV у больных с ГЦК. С этой целью были обследованы образцы ткани печени 115 больных с ГЦК и 26 больных без гепатоцеллюлярной карциномы. При помощи ПЦР и иммуногистохимических методов EBV был обнаружен в гепатоцитах у 28,2% больных с гепатоцеллюлярной карциномой, что было достоверно чаще, чем у больных без ГЦК (8%). Авторы предполагают, что вирус Эпштейна-Барр может играть роль в карциногенезе печени [105].

Подобное предположение высказывают и американские исследователи из Техасского Университета, впервые в мире описавшие ЭБВ-индуцированную лимфоэпителиомоподобную гепатоцеллюлярную карциному (LELC) у 39-летней женщины латиноамериканского

происхождения. LELC представляет собой недифферинцированную гепатоцеллюлярную карциному с плотной лимфоидной стромой. Гистологическое исследование показало, что у больной сформировались многочисленные узлы в печени с увеличенными периаортальными и портакавальными лимфоузлами. Узлы печени оказались метастазами, исходящими из плотного лимфоидного инфильтрата. При этом, в клетках как первичной опухоли, так и метастазов была обнаружена ДНК EBV. Больная скончалась от печёночноклеточной недостаточности через 6 недель от момента установления диагноза [157].

Группой японских авторов также высказано предположение о том, что ЕВ-вирус может вызывать формирование первичного рака печени [42].

Однако, существует мнение об отсутствии прямой этиологической роли вируса Эпштейна Барр в формировании гепатоцеллюлярной карциномы. Калифорнийские исследователи обследовали 41 больного с ГЦК на наличие ЭБВ-инфекции несколькими методами: гибридизации «in situ», иммуногистохимическими и полимеразной цепной реакции. Из 41 пациента у 16(39%) в сыворотке крови был обнаружен HBsAg, у 9(31%) из 29 обследованных - HCV. Таким образом, в целом 22 (53%) из 41 больного с ГЦК были серопозитивны в отношении HBV и/или HCV.

При этом, лишь у 1 пациента нуклеотидные последовательности EBV были обнаружены методом гибридизации «in situ». Иммуногистохимические реакции выявили в гепатоцитах у двоих ядерный антиген (EBNA), у одного ранний антиген (ЕА) и ни у одного - латентный мембранный протеин (LMP) вируса Эштейна-Барр. Методом ПЦР в клетках печени ни у одного из 41 пациентов с ГЦК не были выявлены нуклеотидные последовательности, кодирующие синтез EBNA и LMP EBV . Не были найдены в гепатоцитах больных и какие-либо другие гены вируса Энштейна-Барр. Интересно, что среди EBV-позитивных больных с ГЦК были, в основном, лица азиатского происхождения.

Всё вышеизложенное позволило авторам отрицать этиологическую роль EBV в формировании ГЦК, по крайней мере у американских больных [41].

К подобному заключению пришли и исследователи из Нидерландов, протестировавшие на наличие EBV биоптаты печени 16 голландских пациентов с ГЦК. Ни в одном из образцов методами ПЦР, иммуногистохимии и гибридизации "in situ" не было обнаружено ни одного маркёра вируса Эпштейна-Барр. [76].

Приведённые в настоящем обзоре данные, позволяют считать вирус Эпштейна-Барр несомненным гепатотропным патогеном, хотя фундаментальных работ, посвященных этой проблеме, достаточно мало. Среди имеющихся источников многие являются клиническими примерами, в которых приводятся описание ЭБВ-гепатита у одного или нескольких больных. По-видимому, углубленная разработка и обобщение накопленного материала являются делом недалекого будущего. Это тем более очевидно, что приводимые в литературных источниках сведения убеждают в актуальности проблемы ЭБВ-гепатитов у детей и взрослых.

Спектр EBV-индуцированных поражений печени весьма широк: от бессимптомного гепатита (острого и хронического) до фульминантных форм, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В последние годы установлен один из механизмов развития цитолиза гепатоцитов при гепатите Эпштейн-Барр вирусной этиологии. Всё большее число исследователей сходятся во мнении о необходимости учитывать EBV при проведении дифференциального диагноза у иммунокомпроментированных и иммунокомпетентных больных с различными поражениями печени.

Резюмируя вышеизложенное, можно сказать, что проблема ЭБВ-гепатита имеет несомненную актуальность, однако в связи с неясностью многих её аспектов, она нуждается в дальнейшем пополнении фактическими материалами и периодическом осмыслении для понимания роли вируса Эпштейна-Барр в гепатологии.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Волкова, Галина Ильинична

ВЫВОДЫ.

1. В 35,1% случаев Эпштейна-Барр вирусный гепатит имеет врожденный, а в 64,9% - приобретенный характер.

2. Клинико-лабораторные проявления врожденного хронического Эпштейна-Барр вирусного гепатита у детей соответствуют клинико-лабораторным проявлениям хронических вирусных гепатитов другой этиологии. У 61,5% детей процесс в печени имеет минимальную, у 19,2% -низкую, у 11,5% - умеренную и у 7,8% - выраженную активность. При этом, у 53,8% больных диагностируется слабовыраженный, у 26,9% - умеренный, у 3,9% - выраженный фиброз, а у 15,4% - признаки цирроза'печени.

3. Среди детей с приобретенным Эпштейна-Барр вирусным гепатитом, в 35,4% случаев диагностируется острый, а в 64,6 % - первично-хронический гепатит.

4. Клинико-лабораторные проявления приобретенного Эпштейна-Барр вирусного гепатита соответствуют проявлениям, свойственным острым и хроническим вирусным гепатитам другой этиологии.

5. У 29,4% детей острый приобретенный Эпштейна-Барр вирусный гепатит имеет безжелтушную форму, у 58,8% - легкую, у 11,8% -среднетяжелую форм тяжести. Тяжелых и злокачественных форм болезни не наблюдается.

6. Приобретенный начальный манифестный Эпштейна-Барр вирусный гепатит у 35,3% больных заканчивается выздоровлением, а у 64,7% -приобретает хроническое течение.

7. Приобретенный хронический Эпштейна-Барр вирусный гепатит у 71,4% детей протекает с минимальной, у 21,4% .- с низкой, у 7,2% - с умеренной активностью процесса в печени. При этом, у 9,5% больных признаки фиброза печени отсутствуют, у 76,2% больных формируется слабовыраженный, у 14,3% - умеренный фиброз печени.

8. В гепатоцитах всех больных с хроническим Эпштейна-Барр вирусным гепатитом, обследованных иммуногистохимическим методом (ИГХ), обнаруживается латентный мембранный протеин EBV (LMP-1), а всех, обследованных методом полимеразной цепной реакции (Г1ІТР) - ДНК EBV.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Все больные с клиникой острого и хронического гепатитов, с отрицательными результатами на маркеры вирусов гепатитов А, В, С, D, G, TTV, простого герпеса I/II типов, цитомегаловируса, вируса герпеса человека VI типа, энтеровирусов, токсоплазмоза должны быть обследованы на наличие антител к вирусу Эпштейна-Барр классов Ig M и Ig G и ДНК EBV в крови, моче и слюне.

2. Всем больным с хроническими гепатитами при проведении биопсии печени рекомендовано проводить исследование биоптатов на наличие латентного мембранного протеина EBV (LMP-1) в гепатоцитах с использованием моноклональных антител (клоны CS1, CS2, CS3, CS4) иммуногистохимическим методом (ИГХ).

3. Всем больным с хроническими гепатитами при проведении биопсии печени рекомендовано проводить исследование биоптатов на наличие ДНК EBV в гепатоцитах методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

4. У всех детей, рожденных от матерей с Эпштейна-Барр вирусной инфекцией необходимо проводить исследование функционального состояния печени общепринятыми методами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Волкова, Галина Ильинична, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Акопян В. Г. Хирургическая гепатология детского возраста. - М.: Медицина, 1982. - 384 с.

2. Антонов О. В., Антонова И. В., Добаш О. В. Внутриутробные инфекции и врожденные пороки развития у плода и новорожденных детей.//Детские инфекции. - 2005. - №2. - с. 64-66.

3. Балаян М. С., Михайлов М. И. Энциклопедический словарь -вирусные гепатиты. - М.: Амипресс, 1999. - 304 с.

4. Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний печени у детей./Ключарева А. А., Оскирко А. Н., Горегляд Н. С. и др. - Мн.: БЕЛМАПО, 2001.-66 с.

5. Дроздова С. Г., Долгих Т. И., Белослюдцева Л. Н. и др. Внутриутробные инфекции в структуре заболеваемости и смертности новорожденных городского клинического перинатального центра.//Детские инфекции. - 2004. - №1. - с. 60-62.

6. Дубинская Г. М., Изюмская Е. М., Литвиненко Ю. В., Боднарь В. А. Хронический гепатит как вариант манифестации хронической активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции у иммунокомпетентных людей.//В сборнике тезисов VII Российской научно-практической конференции с международным участием "Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика, Москва, 2007 г., с. 200-201.

7. Гаранжа Т. А., Туполева Т. А., Ярославцева Г. Н., Тихомиров Д. С., Сомова А. В., Игнатова Е. Н., Грумбкова Л. О., Филатов Ф. П. Маркеры герпесвирусных инфекций при циррозах печени.//В сборнике тезисов VII Российской научно-практической конференции с международным участием "Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика, Москва, 2007 г., с. 193-194.

8. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. - 432 с.

9. Миминошвили М.И., Чешик С.Г., Иванова JI.A., Брагинский Д.М. Цитомегаловирусный гепатит у детей раннего возраста.//Мир ВГ. - 2000. -№7-8.

10. Орехов К. В., Голубева М. В., Барычева Л. Ю. Врожденная цитомегаловирусная инфекция.//Детские инфекции. - 2004. - №1. - с. 49-55.

11. Учайкин В. Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. - 809 с.

12. Харченко Г.А., Красилова И.М., Колоколов В.А, Марусева И.А., Кимирилова О.Г. Цитомегаловирусный гепатит у детей. // Детские инфекции, 2007. Приложение. Материалы У1 конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» -стр.170.

13. Шерлок ILL, Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 864 с.

14. Adams L. A., Deboer В., Jeffrey G., Marley R., Garas G. Ganciclovir and the treatment of Epstein-Barr virus hepatitis.//J. Gastroenterol. Hepatol. -2006. - Vol. 21. - p. 1758-1160.

15. Ader F., Chatellier D., Le Berre R., Morand P., Fourrier F. Fulminant Epstein-Barr virus (EBV) hepatitis in a young immunocompetent subject.//Med. Mai. Infect. - 2006. - Vol. 36. - p. 396-398.

16. Ader F., Chatellier D. Le Berre R., Morand P., Fourrier F. Fulminant Epstein-Barr virus (EBV) hepatitis in a young immunocompetent subject. // Med. Mai. Infect. - 2006 - Vol. 36(7) - 396-398.

17. Adler В., Schaadt E., Kempkes В., Zimber-Strobl U., Baier В., Bornkamm G. W. Control of Epstein-Barr virus reactivation by activated CD40 and viral latent membrane protein 1.// Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) - 2002 - vol. 99 - p. 437-442.

18. Agarwal S. K., Kalra V., Dinda A., Gupta S., Dash S. C., Bhowmik D., Tiwari S. C. Fibrosing cholestatic hepatitis in renal transplant recipient with CMV infection: a case report.//Int. Urol. Nephrol. - 2004. - Vol. 36. - p. 433-435.

19. Alshak N.S., Jiminez A.M., Gedebou M., Thung S.N., Podesta L., Nichols W.S., Geller S.A. Epstein-Barr virus infection in liver transplantation patients: correlation of histopathology and semiquantitative Epstein-Barr virusDNA recovery using polymerase chain reaction. // Hum. Pathol. - 1993 - Vol. 24(12) - p. 1306-1312.

20. Aoyama Y., Yamamura R., Shima E., Nakamae H., Makita K., N Hasegawa T., Sakamoto C., Terada Y., Kho G., Ohta K., Yamane T., Takubo T.,

Hino M. Successful treatment with foscarnet for disseminated varicella-zoster infection after reduced intensity stem cell transplantation in a case of relapsed refractory central nervous system lymphoma. // Rinsho Ketsueki. - 2003; - Vol. 44(7)-p. 451-455.

21. Barkholt L. M., Ehrnst A., Veress B. Clinical use of immunohistopathologic methods for the diagnosis of cytomegalovirus hepatitis in human liver allograft biopsy specimens.//Scand. J. Gastroenterol. - 1994. - Vol. 29.-p. 553-560.

22. Barkholt L.M., Johansson B., Veress B., Andersson J.P., Ehrnst A. Polymerase chain reaction for the early diagnosis of cytomegalovirus hepatitis in liver transplant patients.// Clin. Diagn. Virol. - 1995 - Vol. 4(2) - p. 121-134.

23. Barkholt L., Reinholt F.P., Teramoto N. Enbom M., Dahl H., Linde A. Polymerase chain reaction and in situ hybridization of Epstein-Barr virus in liver biopsy specimens facilitate the diagnosis of EBV hepatitis after liver transplantation.// Transpl. Int. - 1998 - Vol. 11(5) - p. 336-344.

24. Barkholt L., Linde A., Falk K.I. OKT3 and ganciclovir treatments are possibly related to the presence of Epstein-Barr virus in serum after liver transplantation.// Transpl. Int. - 2005 - Vol. 18(7) - p.835-843.

25. Barreales M., Pérez-Carreras M., Meizoso T., Garrido M.,; Masedo A., Colina F; Solis J.A. Epstein-Barr virus infection and acute cholestatic hepatitis.// An. Med. Interna. - 2006 - Vol. 23(10) - p.483-486.

26. Benador N., Mannhardt W., Schranz D., Braegger C., Fanconi S., Hassam S., Talebzadeh V., Cox J., Suter S. Three cases of neonatal herpes simplex

virus infection presenting as fulminant hepatitis. // Eur. J. Pediatr. - 1990 May -Vol. 149(8)-p. 555-559.

27. Bentata-Pessayre M., Beaugrand M., Callard P., Brun-Vesinet F., Krivitsky A., Mornet P., Delzant G. Granulomatous hepatitis in cytomegalovirus infection in healthy adults. // Ann. Med. Interne (Paris). - 1987 - Vol. 138(5) -p.353-357.

28. Bonkowsky H.L., Lee R.V., Klatskin G. Acute granulomatous hepatitis. Occurrence in cytomegalovirus mononucleosis. //JAMA. - 1975 - Vol. 233(12)-p.1284-1288.

29. Burak K. W., Kremers W. K., Batts K. P., Wiesner R. H., Rosen C. B., Razonable R. R., Paya C. V., Charlton M. R. Impact of cytomegalovirus infection, year of transplantation, and donor age on outcomes after liver transplantation for hepatitis C.//Liver. Transpl. - 2002. - Vol. 8. - p. 362-369.

30. Cacheux W., Carbonell N., Rosmorduc O., Wendum D., Paye F., Poupon R., Chazouilleres O., Gozlan J. HHV-6-related acute liver failure in two immunocompetent adults: favourable outcome after liver transplantation and/or ganciclovir therapy.//J. Intern. Med. - 2005. - Vol. 258. - p. 573-578.

31. Canovic P., Gajovic O., Todorovic Z., Mijailovic Z. Epstein-Barr virus hepatitis associated with icterus - a case report.//Med. Pregl. - 2006. - Vol. 59.-p. 179-182.

32. Castellvi J. M., Xiol X., Guardiola J., Sabate I., Roca M., Lama C., Figueras J., Jaurrieta E., Casais L. Pretransplantation risk factors for graft loss after liver transplantation in cirrhotic patients; effect of cytomegalovirus serologic status.//Transpl. Int. - 2004. - Vol. 17. - p. 131-137.

33. Cervera C., Marcos M. A., Linares L., Roig E., Benito N., Pumarola T., Moreno A. A prospective survey of human herpesvirus-6 primary infection in solid organ transplant recipients.//Transplantation. - 2006. - Vol. 82. - p. 979-982.

34. Chang M. H., Huang H. H., Huang E. S., Kao C. L„ Hsu H. Y., Lee C. Y. Polymerase chain reaction to detect human cytomegalovirus in livers of infants with neonatal hepatitis.//Gastroenterology. - 1992. - Vol. 103. - p. 1022-1025.

35. Chase RA, Pottage JC Jr, Haber MH, Kistler G, Jensen D, Levin S. Herpes simplex viral hepatitis in adults: two case reports and review of the literature. // Rev. Infect. Dis. - 1987 Mar-Apr - Vol. 9(2) - p.329-333

36. Chauveau E, Martin J, Saliba F, Nicolas X, Richecoeur M, Klotz F Fatal fulminating hepatitis due to Herpes simplex virus type 2 in a young immunocompetent female.// Med Trop (Mars). - 1999 - Vol.59(l) - p.58-60.

37. Chen Y., Yao Y., Tang S., Chen J., Yuan L. Effects of interferon on infant with CMV hepatitis.//Hua. Xi. Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. - 1994. - Vol. 25.-p. 447-448.

38. Cheng C. C., Chang L. Y., Shao P. L., Lee P. I., Chen J. M., Lu C. Y., Lee C. Y., Huang L. M. Clinical manifestations and quantitative analysis of virus load in Taiwanese children with Epstein-Barr virus-associated infectious mononucleosis.//!. Microbiol. Immunol. Infect. - 2007. - Vol. 40. - p. 216-221.

39. Chiba T., Goto S., Yokosuka O., Imazeki F., Tanaka M., Fukai K., Takahashi Y., Tsujimura H., Saisho H. Fatal chronic active Epstein-Barr virus infection mimicking autoimmune hepatitis. //Eur. J. Gastroentero.l Hepatol. - 2004 -Vol. 16(2)-p. 225-228.

40. Chopra K. B., Demetris A. J., Blakolmer K., Dvorchik I., Laskus T., Wang L. F., Araya V. R., Dodson F., Fung J. J., Rakela J., Vargas H. E. Progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C after orthotopic liver transplantation.//Transplantation. - 2003. - Vol. 76. - p. 1487-1491.

41. Chu P.G., Chen Y.Y., Chen W., Weiss L.M. No direct role for Epstein-Barr virus in American hepatocellular carcinoma. //Am. J. Pathol. - 2001 -Vol. 159(4)-p.1287-1292.

42. Chu P.G., Chen Y.Y., Chen W., Weiss L.M. No direct role for Epstein-Barr virus in American hepatocellular carcinoma. //Am. J. Pathol. - 2001 -Vol. 159(4)-p.1287-1292.

43. Chung A.B., Fas N. Successful acyclovir treatment of herpes simplex type 2 hepatitis in a patient with systemic lupus erythematosus: a case report and meta analysis. - Am. J. Med. Sci. - 1998 Dec - Vol. 316(6) - p. 404-407.

44. Chung AB, Fas N. Successful acyclovir treatment of herpes simplex type 2 hepatitis in a patient with systemic lupus erythematosus: a case report and metaanalysis. //Am. J. Med. Sei. -1998 Dec-Vol. 316(6)-p.404-407.

45. Cisneros-Herreros J. M., Herrero-Romero M. Hepatitis due to herpes group viruses.//Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. - 2006. - Vol. 24. - p. 392-397.

46. Connor RW, Lorts G, Gilbert DN. Lethal herpes simplex virus type 1 hepatitis in a normal adult. // Gastroenterology. - 1979 Mar - Vol. 76(3) - p. 590594.

47. Crum NF. Epstein Barr virus hepatitis: case series and review.//South. Med. J. - 2006. - Vol. 99. - p. 544-547.

48. Czartoski T, Liu C, Koelle DM, Schmechel S, Kalus A, Wald A. Fulminant, acyclovir-resistant, herpes simplex virus type 2 hepatitis in an immunocompetent woman. // J. Clin. Microbiol. - 2006 Apr - Vol. 44(4) - p. 15841586.

49. de Carvalho E., Ivantes C. A., Bezerra J. A. Extrahepatic biliary atresia: current concepts and future directionsV/J. Pediatr. (Rio. J.). - 2007. - Vol. 83.-p. 105-120.

50. Dockrell D.H. Paya C.V. Human herpesvirus-6 and -7 in transplantation. // Rev. Med. Virol. - 2001 - Vol. 11(1) - p.23-36.

51. Drebber U., Kasper H. U., Odenthal M., Kern M. A., Feigk B., Dippold W. G., Dienes H. P. Primary infection with Epstein-Barr virus in a 77-year-old patient with B symptoms and hepatitis - a case report.//Z. Gastroenterol. -2006. - Vol. 44. - p. 387-390.

52. Drebber U., Kasper H. U., Krupacz J., Haferkamp K., Kern M. A., Steffen H. M., Quasdorff M., Zur Hausen A., Odenthal M., Dienes H. P. The role of Epstein-Barr virus in acute and chronic hepatitis.//J. Hepatol. - 2006. - Vol. 44. -p. 879-885.

53. Duffy L. F., Daum F., Kahn E. et al. Hepatitis in children with acquired immune deficiency syndrome.//Gastroenterology. - 1986. - Vol. 90. - p. 173.

54. Dumortier J., Mekki Y., Rimmele T., Ber C., Maillard E., Fafi-Kremer S., Lina B., Scoazec J. Y., Delafosse B., Boillot O. EBV-induced fulminant hepatic failure: favorable outcome after liver transplantation.//Gastroenterol. Clin. Biol. -2007.-Vol. 31. - p.725-728.

55. Edoute Y., Baruch Y., Lachter J., Furman E., Bassan L., Assy N. Severe cholestatic jaundice induced by Epstein-Barr virus infection in the elderly.// J. Gastroenterol. Hepatol. - 1998 - Vol. 13(8) - p. 821-824.

56. Ergun U. G., Bakaris S., Ucmak H., Ozbek A. Fatal congenital cytomegalovirus infection following recurrent maternal infection after a 7-year interval.//Saudi. Med. J. - 2007. - Vol. 28. - p. 264-267.

57. Eron L, Kosinski K, Hirsch MS. Hepatitis in an adult caused by Herpes simplex virus type I. // Gastroenterology. - 1976 Sep - Vol. 71(3) - p.500-504.

58. Fahy RJ, Crouser E, Pacht ER. Herpes simplex type 2 causing fulminant hepatic failure. // South Med J. - 2000 Dec-Vol. 93(12) - p. 1212-1216.

59. Farr RW, Short S, Weissman D. Fulminant hepatitis during herpes simplex virus infection in apparently immunocompetent adults: report of two cases and review of the literature. // Clin. Infect. Dis. - 1997 Jun - Vol. 24(6) - p. 11911194.

60. FehrT.; Bossart W.; Wahl C.; Binswanger U. Disseminated varicella infection in adult renal allograft recipients: four cases and a review of the literature. // Transplantation. - 2002;- Vol. 73(4) - p. 608-11.

61. Feldman S., Crout J.D., Andrew M.E. Incidence and natural history of chemically defined varicella-zoster virus hepatitis in children and adolescents. // Scand. J. Infec.t Dis. - 1997 - Vol. 29(1) - p.33-36.

62. Feranchak A. P., Tyson R. W., Narkewicz M. R., Karrer F. M., Sokol R. J. Fulminant Epstein-Barr viral hepatitis: orthotopic liver transplantation and review of the literature.//Liver. Transpl. Surg. - 1998. - Vol. 4. - p. 469-476.

63. Finegold M. J., Carpenter R. J. Obliterative cholangitis due to cytomegalovirus: a possible prercursor of paucity of intrahepatic bile ducts.//Hum. Path. - 1982. - Vol. 13. - p. 662.

64. Fischler B., Ehrnst A., Forsgren M., Orvell C., Nemeth A.. The viral association of neonatal cholestasis in Sweden: a possible link between cytomegalovirus infection and extrahepatic biliary atresia.//J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 1998. - Vol. 27. - p. 57-64.

65. Fleming J. Current treatments for hepatitis.//J. Infus. Nurs. - 2002. -Vol. 25.-p. 379-382.

66. Frederick DM, Bland D, Gollin Y Fatal disseminated herpes simplex virus infection in a previously healthy pregnant woman. A case report. // J. Reprod. Med. - 2002 Jul - Vol. 47(7) - p. 591-596.

67. Funato T., Satou N., Abukawa D., Satou J., Abe Y., Ishii K. K., Iinuma K., Kaku M., Sasaski T. Quantitative evaluation of cytomegalovirus DNA in infantile hepatitis.//! Viral. Hepat. - 2001. - Vol. 8. - p, 217-222.

68. Gabel H., Flamholc L., Ahlfors K. Herpes simplex virus hepatitis in a renal transplant recipient: successful treatment with acyclovir. // Scand. J. Infect. Dis. - 1988 - Vol. 20(4) - p. 435-438.

69. Giusti G., Galanti B., Gaeta G. B., Gallo C. Etiological, clinical and laboratory data of post-transfusion hepatitis: a retrospective study of 379 cases from 53 Italian hospitals.//Infection. - 1987. - Vol. 15. - p. 111-114.

70. Griffiths P. D., Ait-Khaled M., Bearcroft C. P., Clark D. A., Quaglia A., Davies S. E., Burroughs A. K., Rolles K., Kidd I. M., Knight S. N., Noibi S. M., Cope A. V., Phillips A. N., Emery V. C. Human herpesviruses 6 and 7 as potential pathogens after liver transplant: prospective comparison with the effect of cytomegalovirus.//!. Med. Virol. - 1999. - Vol. 59. - p. 496-501.

71. Gruber R., Krauss-Etschmann S., Jäger G., Belohradsky B.H., Koletzko S. Atypical CD3+ CD4(low) cell population in a boy with fatal EBV-infection.// Int. Arch. Allergy Immunol. - 1999 - Vol. 118(1) - p.74-78.

72. Gruson D, Hilbert G, Le Bail B, Portel L, Boiron JM, Reiffers J, Gbikpi-Benissan G. Fulminant hepatitis due to herpes simplex virus-type 2 in early phase of bone marrow transplantation. // Hematol. Cell. Ther. - 1998 Feb - Vol. 40(1) - p.41-44.

73. Hara S., Hoshino Y., Naitou T., Nagano K., Iwai M., Suzuki K., Yamamoto K., Nagasaka T., Morishima T., Kimura H. Association of virus infected-T cell in severe hepatitis caused by primary Epstein-Barr virus infection.//J. Clin. Virol. - 2006. - Vol. 35. - p. 250-256.

74. Harma M., Hockerstedt K., Lautenschlager I. Human herpesvirus-6 and acute liver failure.//Transplantation. - 2003. - Vol. 76. - p. 536-539.

75. Hart M. H., Kaufman S. S., Vanderhoof J. A., Erdman S., Linder J., Markin R. S., Kruger R., Antonson D. L. Neonatal hepatitis and extrahepatic biliary atresia associated with cytomegalovirus infection in twins.//Am. J. Dis. Child. - 1991.-Vol. 145.-p. 302-305.

76. Hausen r A., Beek J., Bloemena E., Kate F.J., Meijer C.J., Brule A.J. No role for Epstein-Barr virus in Dutch hepatocellular carcinoma: a study at the DNA, RNA and protein levels. //J. Gen. Virol. - 2003 - Vol. 84(Pt 7) - 18631869.

77. Heneghan M. A., Sylvestre P.' B. Cholestatic diseases of liver transplantation.//Semin. Gastrointest. Dis. - 2001. - Vol. 12. - p. 133-147.

78. Hinedi T. B., Koff R. S. Cholestatic hepatitis induced by Epstein-Barr virus infection in an adult.//Dig. Dis. Sci. - 2003. - Vol. 48. - p. 539-541.

79. Hinedi T.B., Koff R.S. Cholestatic hepatitis induced by Epstein-Barr virus infection in an adult.// Dig. Dis. Sci. - 2003 - Vol. 48(3) - p.539-541.

80. Horwitz C.A., Burke M.D., Grimes P., Tombers J. Hepatic function in mononucleosis induced by Epstein-Barr virus and cytomegalovirus.// Clin Chem., 1980 -Vol. 26(2) - p.243-246.

81. Hsu H. Y. Is extrahepatic biliary atresia related to viral infections?//Acta. Paediatr. Taiwan. - 2002. - Vol. 43. - p. 79-81.

82. Hubscher S.G., Williams A., Davison S.M., Young L.S., Niedobitek G. Epstein-Barr virus in inflammatory diseases of the liver and liver allografts: an in situ hybridization study. // Hepatology - 1994 - Vol. 20(4 Pt 1) - p. 899-907.

83. Humar A., Kumar D., Raboud J., Caliendo A. M., Moussa G., Levy G., Mazzulli T. Interactions between cytomegalovirus, human herpesvirus-6, and the recurrence of hepatitis C after liver transplantation.//Am. J. Transplant. - 2002. -Vol. 2.-p. 461-6.

84. Ishikawa K., Hasegawa K., Naritomi T., Kanai N., Ogawa M., Kato Y., Kobayashi M., Torii N., Hayashi N. Prevalence of herpesviridae and hepatitis virus sequences in the livers of patients with fulminant hepatitis of unknown etiology in Japan.//J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 37. - p. 523-530.

85. Jacques SM, Qureshi F. Herpes simplex virus hepatitis in pregnancy: a clinicopathologic study of three cases. // Hum. Pathol. - 1992 Feb - Vol. 23(2) -p. 183-187.

86. Johnson J.R., Egaas S., Gleaves C.A., Hackman R., Bowden R.A. Hepatitis due to herpes simplex virus in marrow-transplant recipients. // Clin. Infect. Dis. - 1992 Jan-Vol. 14(1)-p.38-45.

87. Johnson JR, Egaas S, Gleaves CA, Hackman R, Bowden RA. Hepatitis due to herpes simplex virus in marrow-transplant recipients. // Clin. Infec.t Dis. - 1992 Jan - Vol. 14(1) - p.38-45.

88. Kang AH, Graves CR. Herpes simplex hepatitis in pregnancy: a case report and review of the literature. // Obstet. Gynecol. Surv. - 1999 Jul - Vol. 54(7) -p. 463-468.

89. Kaufman B, Gandhi SA, Louie E, Rizzi R, Illei P. Herpes simplex virus hepatitis: case report and review.// Clin Infect Dis. - 1997 Mar;Vol. 24(3) -p.334-338.

90. Kazimierska E., Weyer-Hepka J. Acute hepatitis caused by cytomegalovirus. //Pol. Merkur. Lekarski. - 2000 - Vol. 9(53) - p.779-780.

91. Kikuchi K., Miyakawa H., Abe K., Fujikawa H., Horiuchi T., Nagai K., Kako M. Vanishing bile duct syndrome associated with chronic EBV infection.//Dig. Dis. Sci. - 2000. - Vol. 45. - p. 160-165.

92. Kimura H., Nagasaka T., Hoshino Y., Hayashi N., Tanaka N., Xu J. L., Kuzushima K., Morishima T. Severe hepatitis caused by Epstein-Barr virus without infection of hepatocytes.//Hum. Pathol. - 2001. - Vol. 32. - p. 757-762.

93. Kowdley K. V„ Fawaz K. A., Kaplan M. M. Extrahepatic biliary stricture associated with cytomegalovirus in a liver transplant recipient.//Transpl. Int- 1996. -Vol. 9.-p. 161-163.

94. Kullberg-Lindh C., Ascher H., Saalman R.,; Olausson M., Lindh M. Epstein-Barr viremia levels after pediatric liver transplantation as measured by real-time polymerase chain reaction.// Pediatr. Transplant. - 2006 - Vol. 10(1) - p. 83-89.

95. Kuntzen T., Friedrichs N., Fischer H.P., Eis-Hübinger A.M., Sauerbruch T., Spengler U. Postinfantile giant cell hepatitis with autoimmune features following a human herpesvirus 6-induced adverse drug reaction.// Eur. J. Gastroenterol Hepatol. - 2005 - Vol. 17( 10) - p. 1131 -1134.

96. Kusne S., Pappo O., Manez R., Pazin G., Carpenter B., Fung J.J., Starzl T.E. Varicella-zoster virus hepatitis and a suggested management plan for prevention of VZV infection in adult liver transplant recipients. // Transplantation. - 1995-Vol. 60(6)-p.619-621.

97. Kusne S, Schwartz M, Breinig MK, Dummer JS, Lee RE, Selby R, Starzl TE, Simmons RL, Ho M. Herpes simplex virus hepatitis after solid organ transplantation in adults // J. Infect. Dis. - 1991 May - Vol. 163(5) - p. 1001-1007.

98. Lai M.W., Chang M.H., Lee C.Y., Hsu H.C. Kau C.L. Cytomegalovirus-associated neonatal hepatitis. Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi. - 1992 - Vol. 33(4) - p.264-272.

99. Langnas A. N., Markin R. S., Inagaki M., Stratta R. J., Sorrell M. F., Donovan J. P., Shaw B. W. Jr. Epstein-Barr virus hepatitis after liver transplantation.//Am. J. Gastroenterol. - 1994. - Vol. 89. - p. 1066-1070.

100. Lanjewar D. N., Rao R. J., Kulkarni S. B., Hira S. K. Hepatic pathology in AIDS: a pathological study from Mumbai, India.//HIV Med. - 2004. -Vol. 5.-p. 253-257.

101. Lautenschlager I., Halme L., Hockerstedt K., Krogerus L., Taskinen E. Cytomegalovirus infection of the liver transplant: virological, histological, immunological, and clinical observations.//Transpl. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 8. -p. 21-30.

102. Lauzurica R. Bayes B, Frias C, Fontsere N, Hernandez A, Matas L, Jimenez A, Bonet J, Romero R. Disseminated varicella infection in adult renal allograft recipients: role of mycophenolate mofetil. //Transplant Proc. - 2003; -Vol. 35(5) p. 1758-1759.

103. Lazrek M., Boitrelle F., Dewilde A., Schanen C., Chopin C., Desreumaux P., Leteurtre E., Hober D. Fatal fulminant Epstein-Barr virus hepatitis.//Ann. Biol. Clin. (Paris). - 2006. - Vol. 64. - p. 170-172.

104. Lazrek M., Boitrelle F., Dewilde A., Schanen C., Chopin C., Desreumaux P., Leteurtre E., Hober D. Fatal fulminant Epstein-Barr virus hepatitis. //Ann. Biol. Clin. (Paris). - 2006 - Vol. 64(2) - p. 170-172.

105. Li W., Wu B.A., Zeng Y.M., Chen G.C., Li X.X., Chen J.T., Guo Y.W., Li M.H., Zeng Y. Epstein-Barr virus in hepatocellular carcinogenesis. // World J. Gastroenterol. - 2004 - Vol. 10(23) - p.3409-3413.

106. Ljungman P., Singh N. Human herpesvirus-6 infection in solid organ and stem cell transplant recipients.//J. Clin. Virol. - 2006. - Vol. 37. - p. 87-91.

107. Longerich T, Eisenbach C, Penzel R, Kremer T, Flechtenmacher C, Helmke B, Encke J, Kraus T, Schirmacher P. Recurrent herpes simplex virus hepatitis after liver retransplantation despite acyclovir therapy. // Liver Transpl. -2005 Oct Vol. 11(10) - p.1289-1294.

108. Luchtrath H, Totovic V, de Leon F. A case of fulminant herpes simplex hepatitis in an adult. // Pathol. Res. Pract. - 1984 Nov - Vol. 179(2) - 235241.

109. Lurie ML, Elmalach I., Schuger L., Weintraub Z. Liver findings in infantile cytomegalovirus infection: similarity to extrahepatic biliary obstruction.// Histopathology. - 1987 - Vol. 11 (11) - 1171 -1180.

110. Luzar B, Ferlan-Marolt V, Poljak M, Sojar V. Stanisavlievic D. Bukovac T, Markovic S. Acute fatty liver of pregnancy - an underlying condition for herpes simplex type 2 fulminant hepatitis necessitating liver transplantation. // Z. Gastroenterol. - 2005 May - Vol. 43(5) - p.451 -454.

111. Mantadakis E., Anagnostatou N., Danilatou V., Markaki E.A., Spanaki A.M., Briassoulis G., Kalmanti M. Fulminant hepatitis due to varicella zoster virus in a girl with acute lymphoblastic leukemia in remission: report of a case and review. // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2005 - Vol. 27(10) - p.551-553.

112. Markin R.S. Manifestations of Epstein-Barr virus-associated disorders in liver.//Liver. - 1994-Vol. 14(1)-p. 1-13.

113. Martinez O.M., Villanueva J.C., Lawrence-Miyasaki L., Quinn M.B., Cox K., Krams S.M. Viral and immunologic aspects of Epstein-Barr virus infection in pediatric liver transplant recipients.// Transplantation. - 1995 - Vol. 59(4)-p. 519-524.

114. Meerbach A., Sauerbrei A., Meerbach W., Bittrich H.J., Wutzler P. Fatal outcome of herpes simplex virus type 1-induced necrotic hepatitis in a neonate.//- Med. Microbiol. Immunol. (Berl). - 2006 Jan - Vol. 11 - p. 1-5 [Epub ahead of print].

115. Méndez-Sánchez N., Uribe M. Infectious mononucleosis hepatitis: a case-report.// Ann. Hepatol. - 2004 - Vol. 3(2) - p.75-76.

116. Méndez-Sánchez N., Aguilar-Domínguez C., Chávez-Tapia N.C., Uribe M. Hepatic manifestations of Epstein-Barr viral infection.// Ann. Hepatol. -2005 - Vol. 4(3) - 205-209.

117. Meru N., Davison S., Whitehead L., Jung A., Mutimer D., Rooney N., Kelly D., Niedobitek G. Epstein-Barr virus infection in paediatric liver transplant recipients: detection of the virus in post-transplant tonsillectomy specimens.// Mol. Pathol. - 2001 - Vol. 54(4) - p. 264-269.

118. Miguelez M., Gonzalez A., Perez F. Severe cytomegalovirus hepatitis in a pregnant woman treated with ganciclovir. // Scand. J. Infect. Dis. - 1998 -Vol. 30(3)-p.304-305.

119. Montalbano M, Slapak-Green GI, Neff GW. Fulminant hepatic failure from herpes simplex virus: post liver transplantation acyclovir therapy and literature review. // Transplant. Proc. - 2005 Dec - Vol. 37(10) - p. 4393-4396

120. Morotti R.A., Tata M., Drut R., Siminovich S., Menezes D., Guitierrez M.C., Kahn E. Liver pathology in children with AIDS: a comparison between the South American and North American population.// Pediatr. Pathol. Mol. Med. - 2001 - Vol. 20(6) - 537-545.

121. Mortele KJ, Barish MA, Yucel KE. Fulminant herpes hepatitis in an immunocompetent pregnant woman: CT imaging features. // Abdom. Imaging. -2004 Nov-Dec - Vol. 29(6) - p.682-684.

122. Munoz de-Bustillo E., Benito A., Colina F., Andres A., Dominguez-Gil B., Munoz M. A., Rodicio J. L., Morales J. M. Fibrosing cholestatic hepatitislike syndrome in hepatitis B virus-negative and hepatitis C virus-negative renal transplant recipients.//Am. J. Kidney. Dis. - 2001. - Vol. 38. - p. 640-645.

123. Nebbia G., Mattes F. M., Cholongitas E., Garcia-Diaz A., Samonakis D. N., Burroughs A. K., Emery V. C. Exploring the bidirectional interactions between human cytomegalovirus and hepatitis C virus replication after liver transplantation.//Liver. Transpl. - 2007. - Vol. 13. - p. 130-135.

124. Nigro G., Bartmann U., Mattia S., Nastasi V., Torre A., Manganaro M., Perrone T., Tucciarone L. Acute hepatitis in childhood: virological, immunological and clinical aspects.//Biomed. Pharmacother. - 1992. - Vol. 46. -p. 155-160.

125. Nigro G., Sali E., Anceschi M. M., Mazzocco M., Maranghi L., Clerico A., Castello M. A. Foscarnet therapy for congenital cytomegalovirus liver fibrosis following prenatal ascites.//! Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2004. - Vol. 15.-p. 325-329.

126. Numazaki Y., Oshima T., Tanaka A., Konno T., Tazawa Y., Karita M., Ishii A.,; Hirota K., Watabe N., Ishida N. Demonstration of IgG EA (early antigen) and IgM MA (membrane antigen) antibodies in CMV infection of healthy infants and in those with liver disease.// J. Pediatr. - 1980 - Vol. 97(4) - p. 545549.

127. Ohshima K., Suzumiya J., Sugihara M., Nagafuchi S., Ohga S., Kikuchi M. Clinicopathological study of severe chronic active Epstein-Barr virus infection that developed in association with lymphoproliferative disorder and/or hemophagocytic syndrome.// Pathol. Int. -.1998 - Vol. 48(12) - p. 934-943.

128. Ohta K., Shimizu M., Nakai A., Toma T., Kasahara Y., Arii C., Yachie A., Kawamura T., Aikawa A., Hasegawa A., Sato K., Yokoyama H., Ishikawa I., Koizumi S. Rituximab therapy for Epstein-Barr virus-related chronic hepatitis following living donor kidney transplantation. // Am. J. Kidney Dis. -2006 - Vol. 48(6) - p.986-989.

129. Oldakowska-Jedynak U., Niewczas M., Ziolkowski J., Mucha K., Foroncewicz B., Bartlomiejczyk I., Senatorski G., Wyzgal J., Krawczyk M., Zieniewicz K., Nyckowski P., Paczek L. Cytomegalovirus infection as a common complication following liver transplantation.//Transplant. Proc. - 2003. - Vol. 35. -p. 2295-2297.

130. Overall J.C. Jr. Herpes simplex virus infection of the fetus and newborn.//Pediatr. Ann. - 1994 Mar-Vol. 23(3)-p. 131-136.

131. Ozaki Y., Tajiri H., Tanaka-Taya K., Mushiake S., Kimoto A., Yamanishi K., Okada S. Frequent detection of the human herpesvirus 6-specific genomes in the livers of children with various liver diseases.//J. Clin. Microbiol. -2001. - Vol. 39. -p. 2173-2177.

132. Ozkan T. B., Mistik R., Dikici B., Nazlioglu H. O. Antiviral therapy in neonatal cholestatic cytomegalovirus hepatitis.//BMC. Gastroenterology. -2007.-Vol. 7.-p. 9.

133. Park M. J., Chung I. K., Park Y. D., Chung Y. J., Lee H. C., Cho H. J., Seo E. H., Cho C. M., Tak W. Y., Kim S. K., Choi Y. W., Kweon Y. O. A case of

cholestatic hepatitis induced by Epstein-Barr virus infection.//Korean. J. Hepatol. -2006.-Vol. 12.-p. 237-242.

134. Paya C. V., Hermans P. E., Wiesner R. H., Ludwig J., Smith T. F., Rakela J., Krom R. A. Cytomegalovirus hepatitis in liver transplantation: prospective analysis of 93 consecutive orthotopic liver transplantations.//.!. Infect. Dis. - 1989. - Vol. 160. - p. 752-758.

135. Peters DJ, Greene WH, Ruggiero F, McGarrity TJ. Herpes simplex-induced fulminant hepatitis in adults: a call for empiric therapy. // Dig. Dis. Sci. -

2000 Dec - Vol. 45(12) - p.2399-2404.

136. Petrova M., Muhtarova M., Nikolova M., Magaev S., Taskov H., Nikolovska D., Krastev Z. Chronic Epstein-Barr virus-related hepatitis in immunocompetent patients.//World. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12. - p. 57115716.

137. Pilorget H., Estoup C., Mariette J.B., Fourmaintraux A. Neonatal herpes simplex hepatitis with favorable outcome after treatment with acyclovir // Arch. Pediatr. - 1994 Sep-Vol. 1(9)-p. 822-825.

138. Pohl-Koppe A., Gabriel M. Subclinical course of Epstein-Barr virus infection in infants with transient hepatitis. //Monatsschr. Kinderheilkd. - 1990 -Vol. 138(7)-p. 374-376.

139. Prassouli A., Panagiotou J., Vakaki M., Giannatou I., Atilakos A., Garoufi A., Papaevangelou. V. Acute acalculous cholecystitis as the initial presentation of primary Epstein-Barr virus infection.//.!. Pediatr. Surg. - 2007. -Vol. 42.-p. 11-13.

140. Randhawa P., Blakolmer K., Kashyap R., Raikow R., Nalesnik M., Demetris A.J.; Jain A. Allograft liver biopsy in patients with Epstein-Barr virus-associated posttransplant lymphoproliferative disease.// Am. J. Surg. Pathol. -

2001 - Vol. 25(3) - p.324-330.

141. Raymond E., Tricottet V., Samuel D., Reynes M., Bismuth H., Misset J.L. Epstein-Barr virus-related localized hepatic lymphoproliferative disorders after liver transplantation.//Cancer.- 1995-Vol. 76(8) - p. 1344-1351.

142. Razonable R. R., Burak K. W., van Cruijsen H., Brown R. A., Charlton M. R., Smith T. F., Espy M. J., Kremers W., Wilson J. A., Groettum C., Wiesner R., Paya C. V. The pathogenesis of hepatitis C virus is influenced by cytomegalovirus.//Clin. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 35. - p. 974-981.

143. Razonable R. R., Paya C. V. The impact of human herpesvirus-6 and -7 infection on the outcome of liver transplantation.//Liver. Transpl. - 2002. - Vol. 8.-p. 651-658.

144. Robert C., Agut H., Lunel-Fabiani F., Leger P. Human herpesvirus-6 infection and hepatitis following heart transplantation.//Presse. Med. - 1994. -Vol. 23.-p. 1209-1210.

145. Rodriguez-Moreno A, Sánchez-Fructuoso A.I., Calvo N., Ridao N; Conesa J., Marques M., Prats D., Barrientos A. Varicella infection in adult renal allograft recipients: experience at one center. // Transplant Proc. - 2006; - Vol. 38(8)-p. 2416-2418.

146. Rogers B.B., Conlin C., Timmons C.F., Dawson D.B., Krisher K. Andrews W.S. Epstein-Barr virus PCR correlated with viral histology and serology in pediatric liver transplant patients.// Pediatr. Pathol. Lab. Med. - 1997 -Vol. 17(3)-p. 391-400.

147. Rosen H. R., Chou S., Corless C. L., Gretch D. R., Flora K. D., Boudousquie A., Orloff S. L., Rabkin J. M., Benner K. G. Cytomegalovirus viremia: risk factor for allograft cirrhosis after liver transplantation for hepatitis C.//Transplantation. - 1997. - Vol. 64. - p. 721-726.

148. Schaade L., Meilicke R., Büttgen S., Ritter K. Manganese superoxide dismutase-inhibiting autoantibodies in cholestatic Epstein-Barr viral hepatitis. //Dtsch. Med. Wochenschr. - 1998 - Vol. 123(49) - p. 1478-1482.

149. Seehofer D., Rayes N., Tullius S. G., Schmidt C. A., Neumann U. P., Radke C., Settmacher U., Muller A. R., Steinmuller T., Neuhaus P. CMV hepatitis after liver transplantation: incidence, clinical course, and long-term follow-up.//Liver. Transpl. - 2002. - Vol. 8. - p. 1138-1146.

150. Seksik P, Gozlan J, Guitton C, Galula G, Maury E, Offenstadt G. Fatal herpetic hepatitis in adult following short corticotherapy: a case report. // Intensive Care Med. - 1999 Apr; Vol. 25(4) - p. 415-417.

151. Serna-Higuera C., González-García M., Milicua J.M., Muñoz V. Acute cholestatic hepatitis by cytomegalovirus in an immunocompetent patient resolved with ganciclovir. //J. Clin. Gastroenterol. - 1999 - Vol. 29(3) - p.276-277.

152. Sevilla J, Fernandez-Plaza S, Gonzalez-Vicent M, Colmenero I, Echevarría JM, Perez A, Diaz MA, Madero L. Fatal hepatic failure secondary to acute herpes simplex virus infection.// J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2004 Oct; -Vol. 26(10)-p. 686-688.

153. Shaukat A., Tsai H. T., Rutherford R., Anania F. A. Epstein-Barr virus induced hepatitis: An important cause of cholestasis.//Hepatol. Res. - 2005. - Vol. 33.-p. 24-26.

154. Shen L., Zhang L., Zhang X. An analysis of CMV infection in 115 cases with viral hepatitis.//Zhonghua. Yu. Fang. Yi. Xue. Za. Zhi. - 1996. - Vol. 30.-p. 157-159.

155. Shibata Y., Kitajima N., Kawada J., Sugaya N., Nishikawa K., Morishima T., Kimura H. Association of cytomegalovirus with infantile hepatitis.//Microbiol. Immunol. - 2005. - Vol. 49. - p. 771-777.

156. Shiraki K.; Yoshida Y.; Asano Y.; Yamanishi K.; Takahashi M. Pathogenetic tropism of varicella-zoster virus to primary human hepatocytes and attenuating tropism of Oka varicella vaccine strain to neonatal dermal fibroblasts.// J. Infect. Dis. -2003;- Vol. 188(12)-p. 1875-1877.

157. Si M.W., Thorson J.A., Lauwers G.Y., DalCin P., Furman J. Hepatocellular lymphoepithelioma-like carcinoma associated with epstein barr virus: a hitherto unrecognized entity.// Diagn. Mol. Pathol. - 2004 - Vol. 13(3) - p. 183-189.

158. Singh N., Husain S., Carrigan D. R., Knox K. K., Week K. E., Wagener M. M., Gayowski T. Impact of human herpesvirus-6 on the frequency

and severity of recurrent hepatitis C virus hepatitis in liver transplant recipients.//Clin. Transplant. - 2002. - Vol. 16. - p. 92-96.

159. Skwara P., Biesiada G., Postawa-Kosiska B., Mach T., Diagnostic problems in the course of varicella-zoster virus reactivation leading to meningitis and hepatitis-case report.// Pol Merkur Lekarski. - 2004; - Vol. 17(99) - p.275-277.

160. Smets F., Bodeus M., Goubau P., Reding R., Otte J.B., Buts J.P., Sokal E.M. Characteristics of Epstein-Barr virus primary infection in pediatric liver transplant recipients.// J. Hepatol. - 2000 - Vol. 32(1) - p. 100-104.

161. Sokal E.M., Caragiozoglou T., Lamy M., Reding R., Otte J.B. Epstein-Barr virus serology and Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders in pediatric liver transplant recipients.// Transplantation. - 1993 - Vol. 56(6) - p. 1394-1398.

162. Tajiri H., Tanaka-Taya K., Ozaki Y., Okada S., Mushiake S., Yamanishi K. Chronic hepatitis in an infant, in association with human herpesvirus-6

infection.//J. Pediatr. - 1997. - Vol. 131. - p. 473-475.

163. Tajiri H., Kozaiwa K., Tanaka-Taya K., Tada K., Takeshima T., Yamanishi K., Okada S. Cytomegalovirus hepatitis confirmed by in situ hybridization in 3 immunocompetent infants. // Scand. J. Infect. Dis. - 2001 -Vol. 33(10)-p.790-793.

164. Takebe N, Yokoyama A, Akasaka Y, Ishii H, Miyaguchi S, Sata T, Hibi T, Oda M, Hata J, Tsuchiya M. Fatal herpes simplex hepatitis type 2 in a post-thymectomized adult. Gastroenterol. Jpn. - 1993 Apr - Vol. 28(2) - p. 304-311.

165. Takeda N., Sekiya S., Isonuma H., Naito T., Tsuda M., Ebe T., Matsumoto T., Watanabe K. Comparison between cytomegalovirus hepatitis and Epstein-Barr virus hepatitis in healthy adults.// Kansenshogaku Zasshi. - 2000 -Vol. 74(10) -p.828-833.

166. Takeda N., Sekiya S., Isonuma H., Naito T., Tsuda M., Ebe T., Matsumoto T., Watanabe K. Comparison between cytomegalovirus hepatitis and

Epstein-Barr virus hepatitis in healthy adults.// Kansenshogaku Zasshi. - 2000 -Vol. 74(10)-p.828-833.

167. Taketani S., Fukushima N., Kadoba K., Imagawa H., Taya M., Matsuda H. A case of ventricular septal defect closure in patient with cytomegalo virus hepatitis.// Nippon Kyobu Geka Gakkai Zasshi. - 1996 - Vol. 44(12) - 22122215.

168. Tan. D.S., Dimitrakakis M., Zaini Rahman M., Fang R., Collett D., Ooi B.G., Gust I.D. Aetiology of acute hepatitis in Malaysia. // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. - 1986 - Vol. 17(2) - p.205-208.

169. Tanaka K., Shimada M., Sasahara A., Yamamoto H., Naruto T., Tomida Y. Chronic hepatitis associated with Epstein-Barr virus infection in an infant.//J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 1986. - Vol. 5. - p. 467-471.

170. Telenti A., Smith T.F., Ludwig J., Keating M.R., Krom R.A., Wiesner R.H. Epstein-Barr virus and persistent graft dysfunction after liver transplantation.// Hepatology. - 1991 - Vol. 14(2) - p. 282-286.

171. Ten Napel H.H., Houthoff H.J., The T.H. Cytomegalovirus hepatitis in normal and immune compromised hosts. // Liver. - 1984 - Vol. 4(3) - p. 184194.

172. Theise N. D., Conn M., Thung S. N. Localization of cytomegalovirus antigens in liver allografts over time.//Hum. Pathol. - 1993. - Vol. 24. - p. 103108.

173. Toi M, Kuroda N, Tao L, Jin Y, Guo L, Miyazaki E, Hayashi Y, Hiroi M, Komatsu N, Nakata H, Ogata K, Enzan H. Adult-onset herpes simplex virus hepatitis with diffuse myofibroblastic transformation of hepatic stellate cells (Ito cells) in non-necrotic areas. // Pathol. Int. - 2001 Apr; Vol.51(4) - p.288-292.

174. Tomita T, Garcia F, Mowry M. Herpes simplex hepatitis before and after acyclovir treatment. Immunohistochemical and in situ hybridization study. // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1992 Feb-Vol. 116(2) - p. 173-174.

175. Vancikova Z., Kucerova T., Pelikan L., Zikmundova L., Priglova M. Perinatal cytomegalovirus hepatitis: to treat or not to treat with ganciclovir.//!. Paediatr. Child. Health. - 2004. - Vol. 40. - p. 444-448.

176. Vanstapel M.J. h Desmet V.J. Cytomegalovirus hepatitis: a histological and immunohistochemical study.// Appl. Pathol. - 1983 - Vol. 1(1) -p. 41-49.

177. Varani S., Landini M. P. Cytomegalovirus as a hepatotropic virus.//Clin. Lab. - 2002. - Vol. 48. - p. 39-44.

178. Vujacich C., Vidiella G., Barcelona L., Sturba E., Stamboulian D. Cytomegalovirus infection with hepatic involvement in immunocompetent adults.//Medicina. (B. Aires). - 2006. - Vol. 66. - p. 206-210.

179. Watanabe S., Arima K., Nishioka M., Yoshino S., Hasui H., Fujikawa M. Comparison between sporadic cytomegalovirus hepatitis and Epstein-Barr virus hepatitis in previously healthy adults.// Liver. - 1997 - Vol. 17(2) - p.63-69.

180. Weaver L. T., Nelson R., Bell T. M. The association of extrahepatic bile duct atresia and neonatal Epstein-Barr virus infection.//Acta. Paediatr. Scand. - 1984.-Vol. 73.-p. 155-157.

181. Wolfsen HC, Bolen JW, Bowen JL, Fenster LF. Fulminant herpes hepatitis mimicking hepatic abscesses. // J. Clin. Gastroenterol. - 1993 Jan - Vol. 16(1) - p.61-64.

182. Yaziji H., Hill T., Pitman T.C., Cook C.R., Schrodt G.R. Gestational herpes simplex virus hepatitis. // South. Med. J. - 1997 Mar - Vol. Vol. 90(3) - p. 347-351.

183. Yuge A., Kinoshita E., Moriuchi M., Ohno Y., Haga H., Moriuchi H. Persistent hepatitis associated with chronic active Epstein-Barr virus infection.//Pediatr. Infect. Dis. J. - 2004. - Vol. 23. - p. 74-76.

184. Zhou Z., Lai N., Wang M. T., Zhang Z. Y., Guo Y., Zhang Q. H., Zhang D. Z., Ren H. Etiology and clinical characters of hepatitis caused by non-hepatotropic virus.//Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. - 2004. - Vol. 12. - p. 129-130.

185. Zhu S. S., Zhang H. F., Chen J. M., Yang X. J., Xu Z. Q., Chen D. W., Dong Y., Xu C. J. Clinical features of liver failure in children.//Zhonghua. Shi. Yan. He. Lin. Chuang. Bing. Du. Xue. Za. Zhi. - 2004. - Vol. 18. - p. 366-369.