Иммуноморфологические аспекты применения пролонгированной лучевой терапии при раке прямой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Аль-Хадж Набиль Кассем Мухамед

• Аль-Хадж Набиль Кассем Мухамед
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Аль-Хадж Набиль Кассем Мухамед

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ (обзор литературы)

1.1. Статистика колоректального рака

1.2. Адъювантная терапия при колоректальном раке

1.3. Техника лучевой терапии при раке прямой кишки

1.4. Оценка эффективности применения лучевой терапии до и после проведения хирургического вмешательства

1.5. Применение метода ДНК-цитометрии при раке прямой кишки

1.6. Применение молекулярно-биологических маркеров для оценки степени регрессии опухоли при раке прямой кишки

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика групп больных

2.2. Методы диагностики

2.3. Иммунологические методы исследования

2.4. ДНК-цитометрические методы исследования

2.5. Методы статистической обработки результатов

Глава 3. ДНК-ЦИТОМЕТРИЧЕСКАЯ И МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКИ ОТВЕТА ОПУХОЛИ НА ПРОЛОНГИРОВАННУЮ ЛУЧЕВУЮ ТЕРАПИЮ

3.1. ДНК-цитометрические показатели опухоли прямой кишки под влиянием пролонгированного курса лучевой терапии

3.2. Результаты исследования лечебного патоморфоза в опухолях

Глава 4. ФАКТОРЫ СИСТЕМНОГО И ЛОКАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ

4.1 Показатели клеточного иммунитета у больных сравниваемых

групп

4.2 Показатели цитокинового микроокружения опухоли у больных

сравниваемых групп

Глава 5. ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОЛОНГИРОВАННОЙ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуноморфологические аспекты применения пролонгированной лучевой терапии при раке прямой кишки»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В настоящее время лучевая терапия стала стандартом комбинированного лечения рака прямой кишки (Кит О.И., 2013; Кит О.И. и соавт., 2020). При этом из существующих видов лучевой терапии (пред- и послеоперационная) наибольшее признание и распространение получила именно предоперационная лучевая терапия (Кит О.И. и соавт., 2018). Так, в США с 2004 по 2011 гг. доля больных, получивших неоадъювантную лучевую терапию, повысилась с 57,0 до 75,0%, а доля больных, получивших послеоперационную лучевую терапию, наоборот, снизилась с 39,0 до 18,0% (Abrams M.J., 2016). Такие же тенденции отмечены в странах Европы и в России.

Неоадъювантная лучевая терапия позволяет снизить в 2 раза 5-летнюю частоту рецидивов при раке прямой кишки с 10,9 до 5,6% (Peeters K.C., Marijnen C.A., 2007, Ferrari L., 2015). В крупных рандомизированных исследованиях SRCSG и SRCT, помимо снижения частоты местных рецидивов, выявлено и увеличение на 10% безрецидивной и общей выживаемости больных (Stockholm Rectal Cancer Study Group, 1990; Swedish Rectal Cancer Trial, 1997). Естественно, что наибольший эффект лучевой терапии получен при угрозе вовлечения циркулярной линии резекции в опухолевый процесс (Taylor F.G., 2014).

В последнее время установлено, что степень регресса опухоли является прогностическим признаком эффективности лучевой терапии. Так, 3-летняя безрецидивная выживаемость при Dworak 4 составляет 95,0%, при Dworak 3 -82,0%, при Dworak 2 - 64,0%, а при Dworak 1 - лишь 53,0% (McCoy M.J., 2015).

Достижения фундаментальной онкологии последних лет позволяют оценивать и на молекулярном уровне степень регресса опухоли с помощью внедрения методик исследования циркулирующей ДНК. Широкое внедрение лучевой терапии при раке прямой кишки требует патогенетических исследований для оптимизации ее применения.

Клинический опыт показывает, что радиочувствительность опухолей

прямой кишки отмечается не всегда, что ограничивает применение данного метода. Данные литературы свидетельствуют о том, что в основе резистентности к облучению лежат некоторые молекулярно-биологические и иммунологические механизмы. В последнее время широко обсуждается роль цитокинов в химио- и радиочувствительности (Свириновский А.И., 2011; Di Maggio F.M. et 81., 2015; Centurione L., Aiello F.B., 2016) и позитивном эффекте применения иммуномодуляторов в ходе комбинированного и комплексного лечения онкологических заболеваний (Антушевич А.А. и соавт., 2013). Описана значимость экспрессии апоптотических и антиапоптических факторов р53, ЬЫ-2, Вах, БавЯ.

В литературе приводятся данные о том, что лучевая терапия может проявлять не только локальное, но и системное действие (Гладилина И.А., 2011; Кутилин Д.С. и соавт., 2019). Облучение способно вызывать экспрессию определенных генов, непосредственно не участвующих в ответе клетки на облучение, что может быть использовано для увеличения противоопухолевого ответа на другие виды лечения, такие как иммунотерапия, генная терапия или молекулярная целевая терапия. Так, оно приводит к повышенной экспрессии большого числа поверхностных рецепторов на различных клетках.

Итак, для решения задач повышения эффективности лучевой терапии необходимо учитывать различные механизмы, влияющие на выживаемость раковых клеток после облучения: регулирование репарации радиационных повреждений и гибели клеток, действие на клеточный цикл, ингибирование опухолевого ангиогенеза (Новикова И.А. и соавт., 2020).

Обследование больных на наличие у них данных факторов пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза, а также исследования ряда иммунологических факторов позволило бы проводить предварительный отбор для выполнения лучевой терапии, а также уточнить механизмы радиорезистентности при РПК.

Степень разработанности темы

Ответ опухоли на неоадъювантное лучевое лечение необходимо прогнозировать для обеспечения продолжительной безрецидивной выживаемости

(Ерыгин Д.В. и соавт., 2018). Известные на сегодняшний день молекулярно-генетические маркеры ответа опухоли на лучевое лечение (Алтыбаев С.Р. и соавт., 2016) можно разделить на несколько групп:

1) Факторы регуляции пролиферативной активности, клеточного цикла и апоптоза.

2) Эпидермальные, сосудистые факторы роста и факторы роста фибробластов.

3) Показатели эпителиально-мезенхимального перехода и межклеточной адгезии.

4) Тимидилатсинтетазы (TS).

5) Хемокины и хемокиновые рецепторы.

6) Микросателитная нестабильность (MSI).

7) KRAS мутация.

Однако на сегодняшний день чувствительность и специфичность определения этих показателей у пациентов не позволяет предлагать их в качестве стандарта для клинического использования. На наш взгляд, необходима разработка новых диагностических методик, основанных на анализе клеточного состава опухоли. При этом, изучение распределения клеток в соответствии с фазами клеточного цикла в ходе курсов лучевой терапии и перед ее началом в сравнительном аспекте позволит проводить коррекцию тактики лечения в индивидуальном порядке, избегая риска развития раннего рецидива опухоли вследствие недостаточного опухолевого ответа на лечение.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения резектабельного местно-распространенного рака прямой кишки.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Изучить ДНК-цитометрические параметры опухоли (индекс ДНК, плоидность, пролиферативная активность) на диагностическом этапе, во время и после проведения лучевой терапии по поводу рака прямой кишки.

2. Изучить сравнительную характеристику клеточных (CD3+, CD4+,

CD8+, CD4+CD25+CD127dim, CD19+, CD16/56+) и цитокиновых (^-1В, IL-2, IL-6, ГЬ-8, IL-10, Ш№у) показателей системного и локального иммунитета в комплексном лечении рака прямой кишки.

3. Изучить лечебный патоморфоз в опухолях прямой кишки после неоадъювантного лучевого воздействия.

4. Разработать способ определения резистентности опухоли к проводимой лучевой терапии на основании ДНК-цитометрических параметров и доказать его эффективность.

5. Разработать способ определения срока выполнения хирургического вмешательства после предшествующей лучевой терапии у больных раком прямой кишки на основании ДНК-цитометрических параметров и доказать его эффективность.

Научная новизна исследования

Впервые на основании комплексного изучения иммунологических, ДНК-цитометрических характеристик опухоли и ее окружения изучена возможность прогнозирования эффективности предоперационной лучевой терапии у больных раком прямой кишки и выбраны его наиболее информативные критерии.

Впервые на клиническом материале с помощью ДНК-цитометрии проведена оценка распределения клеток в соответствии с фазами клеточного цикла в ходе проводимых курсов лучевой терапии и перед ее началом в сравнительном аспекте.

Впервые проведен сравнительный анализ динамики изменения показателей клеточного цикла диплоидных и анеуплоидных опухолей в сравнительном аспекте в ходе пролонгированной лучевой терапии.

Впервые дана оценка состояния локального иммунитета опухолей прямой кишки после проведения пролонгированного курса лучевой терапии.

Теоретическая и практическая значимость

Впервые на основании изученных параметров разработан способ прогнозирования эффективности пролонгированной лучевой терапии у больных

раком прямой кишки, включающий исследование индекса пролиферации опухолевых клеток до начала и после 10 сеанса лучевой терапии (патент на изобретение №2639253 «Способ прогнозирования эффективности пролонгированной лучевой терапии при раке прямой кишки»).

Впервые на основании изученных параметров ДНК-цитометрии до начала курса пролонгированной лучевой терапии и через 4 недели после его окончания разработана методика определения оптимального срока выполнения оперативного вмешательства (патент на изобретение №2639392 «Способ определения оптимального срока выполнения оперативного вмешательства после пролонгированной лучевой терапии при раке прямой кишки»).

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне открытого сравнительного проспективного исследования с использованием анамнестических, общеклинических, лабораторных, статистических методов исследования.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты данного исследования используются в повседневной практике отделения лучевой терапии ФГБУ «Национальный Медицинский Исследовательский Центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основное положение, выносимое на защиту

Определение в динамике комбинированного лечения резектабельного местнораспространенного рака прямой кишки показателей пролиферации клеток опухоли методом ДНК-цитометрии позволяет контролировать эффективность лучевой терапии и является средством ее персонализации.

Степень достоверности темы

Определяется достаточным количеством обследованных больных в процессе исследования, формированием сопоставимых групп сравнения,

адекватными методами исследования, корректными методами статистической обработки. Сформированные в диссертации выводы, положение и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненных исследований.

Публикации

Материалы исследования опубликованы в 5 печатных работах, из них 2 - в изданиях, рецензируемых ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, получено 2 патента на изобретение по теме исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 115 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 136 источников, в том числе 33 отечественных и 103 зарубежных. Работа иллюстрирована 31 рисунком и 28 таблицами.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют пункту 2 «Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)» паспорта специальности 14.01.12 -«онкология».

10

Глава 1

МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ

(обзор литературы)

1.1 Статистика колоректального рака

Колоректальный рак - одна из основных проблем современной онкологии, как в России, так и во всем мире (Архипова О.Е. и соавт., 2013 (2); Кит О.И. и соавт., 2013, 2016, 2017; Колесников В.Е., 2016).

Рост заболеваемости раком ободочной и прямой кишки с одной стороны, а также трудности лечения с другой делают актуальными исследования этой патологии. В настоящее время колоректальный рак среди всех злокачественных опухолей занимает третье место в мире по частоте. Ежегодно в мире регистрируют около 800 тыс. больных, при этом отмечается порядка 440 тыс. смертей. О неуклонном росте заболеваемости данной патологией в России говорят следующие цифры: если в 1990 году было обнаружено 36,6 тысяч новых случаев колоректального рака, в 2000 году - уже более 47 тысяч. Сохраняется соотношение мужчин и женщин в заболеваемости колоректальным раком: в 2002 году доля колоректального рака в структуре заболеваемости составляла 9,6% у мужчин и 11,4% у женщин (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2002), в 2011 г. - 11,0% у мужчин и 11,6% у женщин (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2012).

В 2015 г. в России было выявлено 589 341 случаев рака (270 046 - мужчины и 319 335 - женщины). Годичный прирост данного показателя по сравнению с 2014 г. составил 4,0%. Число случаев заболевания раком прямой кишки в России с 2005 по 2015 гг. увеличилась с 70,5 до 101,8. Доля больных с раком прямой кишки, состоявших на учете в онкологических учреждениях России от 5 лет и более с момента установления диагноза злокачественного новообразования, от числа состоявших на учете на конец отчетного года в 2005-2015 гг. составила 47,5 до 51,1%. Индекс накопления контингента больных со злокачественными новообразованиями прямой кишки в России в 2005-2015 гг. составил 4,5-5,7. Летальность больных раком прямой кишки с 2005 по 2015 гг. снизилась с 31,7 до

23,8% (Каприн А.Д., 2016), что, возможно, связано с более ранней диагностикой заболевания.

В 2015 году на учете в онкологических учреждениях состояло 25951 человек с раком прямой кишки, из них 6942 человек в Центральном федеральном округе и 423 человека в Крымском федеральном округе (Каприн А.Д., 2016).

Отмечается, что в большинстве случаев при раке прямой кишки (54,7%) в качестве самостоятельного вида радикального лечения применяется хирургический метод. Также при раке прямой кишки в 41,3% случаев используют комбинированный или комплексный метод. Среди больных, наблюдавшихся 5 лет и более, удельный вес пациентов с опухолью прямой кишки составляет 4,2%. Наконец, одним из наиболее высоких показателей запущенности при визуальных локализациях составляет рак прямой кишки - 46,8% (2014 г. 48,3%) (Каприн А.Д., 2016).

Несмотря на неуклонный рост заболеваемости раком прямой кишки с 70-х годов отмечается и рост продолжительности жизни больных с данной патологией. Пятилетняя выживаемость пациентов, начиная с 1995-1999 гг., в Европе уже достигает 54% и продолжает расти. Данный показатель касается пациентов с впервые выявленным раком (Labianca R., Nordlinger B., Beretta G.D. et al., 2010).

1.2 Адъювантная терапия при колоректальном раке

Значительные успехи в хирургическом лечении больных с колоректальным раком обусловили положительную динамику изменения показателей безрецидивной выживаемости. Особый прогресс в этих методах произошел за последние 30 лет (Кит О.И., Геворкян Ю.А., Колесников В.Е., 2014; Кит О.И. и соавт., 2015; Gevorgyan Y., Kit O., Soldatkina N. et al., 2014). Основа лечения рака прямой кишки - операция. В 1982 году R.J. Heald et al. продемонстрировал лучший онкологический результат, используя полное мезоректальное иссечение (TME). Это позволило снизить число локальных рецидивов, преодолев планку в 8-10%. В настоящее время TME является стандартом при хирургическим лечении рака прямой кишки (Heald R.J., Husband E.M., Ryall R.D., 1982). В случае с раком

прямой кишки необходимо помнить про местный контроль. Параллельно с усовершенствованиями в хирургической технике, в клинических испытаниях с целью снижения локальной частоты рецидивов были протестированы схемы адъювантной терапии. Эти испытания показали, что местный рецидив был улучшен благодаря как хорошим хирургическим методам, так и добавлению лучевой терапии (Hyams D.M., Mamounas E.P., Petrelli N., 1997; Dahlberg M., Glimelius B., Graf W., Pahlman L., 1998; Kye B.-H., Cho H-M., 2014).

Если хирургический метод является основным в лечении больных колоректальным раком, то, несомненно, на втором месте находится лучевая терапия, которая в последнее десятилетие претерпела значительные изменения благодаря успехам радиобиологии, клинической дозиметрии. Особое внимание следует уделить интеграции в радиотерапию химиотерапии, а также применению нового оборудования - линейных ускорителей с высокоточными планирующими системами (Барсуков Ю.А., Николаев А.В., Тамразов Р.И., Ткачев С.И., 2002).

Так к чему же приводит применение лучевой терапии? Во-первых, к двукратному уменьшению количества местных рецидивов при последующем хирургическом лечении. Число таковых без предоперационного воздействия достигает 15-30%. Во-вторых, предоперационная лучевая терапия вне зависимости от режима проведения (крупные фракции, пролонгированные курсы) позволяет увеличить число сфинктеросохраняющих операций (Бердов Б.А., Цыб А.Ф., Юрченко Н.И., 1986; Барсуков Ю.А., Николаев А.В., Тамразов Р.И., Ткачев С.И., 2002; MRC, 1996).

В Европе и России предоперационное лучевое воздействие стало стандартом лечения колоректального рака, прежде всего, в связи с высокой эффективностью, меньшей токсичностью, чем послеоперационная. Кроме того, как было сказано выше, лучевая терапия повышает эффективность хирургического вмешательства в плане сохранения качества жизни пациентов: число экстирпаций сокращается, увеличивается число резекций кишки (Кит О.И. и соавт., 2016; 2018; Radu C., Berglund A., Pahlman L., Glimelius B., 2008; Sebag-Montefiore D., Stephens R.J., Steele R. et al., 2009).

Американский подход к лечению данной когорты пациентов в 80-90-х годах был несколько иной. Лучевую терапию в сочетании с химиотерапией 5-фторурацилом проводят в послеоперационном периоде, считая такую схему более эффективной (Myerson R.J., Mohiudden M., Rich T.A., 2000). Проведенные рандомизированные исследования доказывают увеличение безрецидивной и общей выживаемости этой категории больных (Krook J.E., Moertel C.G., Gunderson L.L. et al., 1991). Все это обусловливает актуальность изучения особенностей воздействия лучевой терапии при лечении рака прямой кишки (Кит О.И. и соавт., 2016; 2018).

Адъювантная терапия позволяет воздействовать на отдаленные метастазы, поскольку именно они значительно обусловливают безрецидивную выживаемость. Локальные рецидивы встречаются достаточно редко, и главным образом связаны с качеством проводимого хиругргического вмешательства, когда мезоректумэктомия выполняется не в полном объеме. При II или III стадии рака прямой кишки, напротив, неоадъювантная терапия часто включает в себя местное лечение, поскольку риск рецидива в данном случае является относительно высоким (Kye B-H, Cho H-M., 2014).

В настоящее время, хотя многие абдоминальные хирурги использовали лучевую терапию для лечения рака прямой кишки, они часто сталкивались с ситуациями, когда им приходилось решать, следует ли проводить лучевую терапию для лечения рака прямой кишки до операции или после нее, по краткосрочному курсу или длительному, а также с или без химиотерапии. Кроме того, если они выбирают предоперационную лучевую терапию, должны решить, как оценить реакцию опухоли после облучения и когда провести радикальную операцию (Kye B.-H., Cho H.-M., 2014).

Необходимо остановиться еще на некоторых преимуществах предоперационной лучевой терапии (Кит О.И., 2013). Во-первых, лучевое воздействие повреждает опухолевые клетки, профилактируя их интраоперационное распространение по брюшной полости. Во-вторых, до операции в брюшной полости сохраняются естественные анатомические

соотношения расположения внутренних органов, что профилактирует лучевое повреждение, например, тонкой кишки или мочевого пузыря, которые перемещаются в зону удаленной прямой кишки (Аджлуни М., 2002; Дворниченко В.В., Афанасьев С.Г., Шелехов А.В., 2009; Agence Nationale pourle Developpement deI'Evaluation Medicale, 1994; Camma С. et al., 2000).

Кроме того, предоперационная лучевая терапия - это воздействие на опухоль, а послеоперационное лечение - это только воздействие на метастазы и не удаленные опухолевые инфильтраты в тканях. ^сомненно, эффективно воздействие именно на опухоль.

Теперь позвольте обратиться к рандомизированным исследованиям. Европейское исследование EORTC, проведенное в 80-х годах 20 века показало двукратное уменьшение числа местных рецидивов после предоперационного воздействия:14% против 28 (р=0,003) (Gerard A., Buyse M., Nordinger B. et al., 1988).

Исследование SRCSG в большей степени касалось безрецидивной выживаемости, которая увеличилась на 10% по сравнению с контрольной группой при общем снижении числа рецидивов на 14% (р<0,001) (Stockholm Rectal Cancer Study Group, 1990). Исследование SRCT, посвященное общей выживаемости, показало эффективность предоперационной лучевой терапии, которая позволила увеличить ее на 10% (Swedish Rectal Cancer Trial, 1997).

При применении курса предоперационной лучевой терапии получены также обнадеживающие результаты с высокой степенью местного контроля и увеличением выживаемости больных РПК (Thirdreport of the MRC Trial, 1984).

Таким образом, метаанализ рандомизированных исследований, посвященных предоперационной лучевой терапии, выявил снижение частоты рецидивов и повышение 5-летней выживаемости (Camma С., Giunta M., Fiorica F. et al., 2000).

1.3 Техника лучевой терапии при раке прямой кишки

Прямая кишка определяется ниже седалищного бугра и соединяется спереди с сигмоидом. Целевой структурой при раке прямой кишки является анус,

прямая кишка и ректосигмоид. При распределении радиационных лучей, мезоректум также является целевой структурой. Лучевую терапию необходимо проводить в зоне опухоли или слое опухоли с краем 2-5 см, пресакральными и внутренними подвздошными лимфатическими узлами. Для опухолей T4 с участием передних структур дополнительно в терапию включают внешние подвздошные узлы, также можно рассмотреть включение паховых узлов для опухолей, инвазирующих в дистальный анальный канал. При длительном курсе лучевой терапии рекомендуемая доза составляет от 45 до 50 Гр в 25-28 фракциях в таз, используя 3 или 4 поля. Любые объемы клинических мишеней распространяются на весь мезоректум и пресакральную область на вовлеченных уровнях. Для минимизации излучения в тонкую кишку используется позиционирование и другие методы (Gay H.A., Barthold H.J., O'Meara E., 2012).

1.4 Оценка эффективности применения лучевой терапии до и после поведения хирургического вмешательства

В США с начала 2000-х годов стали меняться подходы к тактике лечения пациентов колоректальным раком. К 2011 году предоперационную лучевую терапию получали уже 75% больных, а в доле больных с послеоперационной лучевой терапией наблюдалось снижение с 39 до 18% (Abrams M.J., 2016). Аналогичные результаты отмечались в странах Европы и в России (Каприн А.Д., 2016).

Применение неоадъювантной лучевой терапии позволяет в 2 раза сократить 5-летнюю частоту рецидивов при раке прямой кишки с 10,9 до 5,6% (Peeters К.С., Marijnen С.А., 2007; Ferrari L., Fichera A., 2015). Крупные рандомизированные исследования SRCSG и SRCT, помимо снижения частоты местных рецидивов, демнстрируют и увеличение на 10% безрецидивной и общей выживаемости больных (Stockholm Rectal Cancer Study Group, 1990; Swedish Rectal Cancer Trial, Cedermark B., Dahlberg M., Glimelius B., Pählman L., Rutqvist L.E., Wilking N., 1997). Совершенно понятно, что значительный эффект лучевой терапии получен при угрозе вовлечения циркулярной линии резекции в опухолевый процесс (Taylor F.G. et al., 2014).

В отличие от послеоперационной лучевой терапии, неоадъювантный подход связан с рядом преимуществ, в том числе с явно выраженным опухолевым ответом и сохранностью нормальной ткани (Wagman R. et al., 1998; Sauer R. et al., 2004; Kachnic L.A., 2006). Прежде всего, уменьшение объема опухоли может облегчить резекцию и увеличить вероятность сохранности сфинктера (Wagman R. et al., 1998; Sauer R. et al., 2004). Известно, что в опухолевой ткани кислая среда, в свою очередь это может привести к повышенной чувствительности к лучевой терапии. Опухолевые клетки значительно более чувствительны к эквивалентной дозе лучевой терапии в присутствии кислорода, в отличие от гипоксических состояний (Kachnic L.A., 2006). Также, предоперационная лучевая терапия может избежать возникновения индуцированного лучами повреждения тонкой кишки, запертой в тазу из-за послеоперационных спаек (Sauer R. et al., 2004). Наконец, при неоадъювантной лучевой терапии радиация не повреждает анастомоз, поскольку облученная ткань подвергается резекции. Однако одним из недостатков использования предоперационной лучевой терапии является вероятность чрезмерного применения данной методики в лечении ранних стадий опухолей, которые не требуют неоадъювантной лучевой терапии. Недавние усовершенствования методов позволили провести более точную предоперационной лучевую терапию, несмотря на это, риск использования неоадъюванта без необходимости не был устранен (Madoff R.D., 2004). В настоящее время стандартом лечения пациентов с раком прямой кишки стадии II и III является неоадъювантная лучевая терапия (Kye B-H, Cho H-M, 2014).

На сегодняшний день активно разрабатываются стандарты неоадъювантного лечения. В последнее время европейскими учеными активно обсуждается применение крупных фракций для рака прямой кишки стадии II и III. Тем не менее, в США не приняли подход краткосрочного курса, поскольку при гипофракции потенциал для поздней радиационной заболеваемости и аноректальной дисфункции по-прежнему вызывает серьезную озабоченность. Американский подход при раке прямой кишки, начиная со II стадии связан с использованием неоадъювантной радио-химиотерапии, состоящей из

4500-5040 кГр в сочетании с введением фторурацила (5-ФУ). Данная терапия длится 5-6 недель. Операция производится после 6-10 недельного перерыва. Радио-химиотерапия с использованием 5-фторурацила и лейковорина (5-ФУ-ЛВ) часто приводит к 3 степени лечебного патомофоза, а в 25% случаев и вовсе способствует ее полному уничтожению (Dahlberg M. et al., 1998; King M. et al., 2003; Peeters K.C. et al., 2005; Pollack J. et al., 2006; Bujko K. et al., 2012).

Несмотря на то, что предоперационная лучевая терапия является стандартом для планирования режима лечения пациентов с раком прямой кишки, лучшей прогностической детерминантой выживаемости остается патологическая стадия процесса. Многие исследования продемонстрировали, что у 50-60% пациентов лучевая терапия сопровождается опухолевым ответом, характеризующимся снижением размеров опухоли, при этом у 10-30% пациентов наблюдался полный патологический ответ (Das P. et al., 2006; 2007; Fietkau R. et al., 2006; Collette L. et al., 2007; Silberfein E.J. et al., 2010; Smith K.D. et al., 2010; Park I.J. et al., 2012).

В 2004 году A. Habr-Gama et al. контрольно сравнили результаты 71 пациента, которые наблюдались без операции после полного клинического ответа на неоадъювантную лучевую терапию с результатами 22 пациентов, у которых были неполные клинические ответы на тот же вид терапии, но получены полные патологические ответы после тотальной мезоректумэктомии (ТМЕ) (Habr-Gama A. et al., 2004). При повторной оценке с помощью проктоскопии отсутствие значимой остаточной язвы или положительных биопсий, проводимых во время проктоскопии, рассматривалось как клинический полный ответ. Показатели общей и безрецидивной выживаемости в течение 5 лет составляли 100 и 92% в группе без проведения операции по сравнению с 88 и 83% в группе с хирургическими вмешательствами. В 2011 году было опубликовано основное исследование, в котором использовались очень строгие критерии, в том числе МРТ и эндоскопия с биопсией, для определения полного клинического ответа. В этом исследовании был лишь один пациент из 21 с полным клиническим ответом на предоперационную лучевую терапию, остальным 20 пациентам было

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аль-Хадж Набиль Кассем Мухамед, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аджлуни, М. Роль лучевой терапии как дополнительного метода лечения рака прямой кишки / М. Аджлуни // Международный медицинский журнал.- 2002. - № 5. - С. 25-31.

2. Антушевич, А.А. Патофизиологические основы эффективности глутоксима как средства сопровождения лучевой терапии рака ротоглотки / А.А. Антушевич, В.Г. Антонов, А.Н. Гребенюк, А.Е. Антушевич, Т.В. Ладанова, Е.Б. Бурова // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2013. - № 3 (43).

- С. 32-37.

3. Архипова, О. Е. Анализ встречаемости онкологических заболеваний в Ростовской области. Пространственно-временная статистика / О. Е. Архипова, Е.А. Черногубова, Н. В. Лихтанская, В. А. Тарасов, О. И. Кит, Д. Г. Матишов // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 7-3. - С. 504-510.

4. Архипова, О. Е. Уровень онкологических заболеваний как индикатор медико-экологической безопасности территории (на примере Ростовской области) / О. Е. Архипова, Е. А. Черногубова, В. А. Тарасов, Н. В. Лихтанская, О. И. Кит, А. А. Еремеева, Д. Г. Матишов // Вестник Южного научного центра РАН. - 2013.

- Т. 9. - № 3. - С.7-14.

5. Барсуков, Ю.А. Сравнительный анализ хирургического и комбинированного лечения больных операбельным раком прямой кишки (результаты рандомизированного исследования) / Ю.А. Барсуков, А.В. Николаев, Р.И. Тамразов, С.И. Ткачев // Практическая онкология. - 2002. - Том 3, № 2. - С. 105-113.

6. Бердов, Б.А. Диагностика и комбинированное лечение рака прямой кишки / Б.А. Бердов, А.Ф. Цыб, Н.И. Юрченко. - М.: Медицина, 1986. - С. 271.

7. Боровиков, В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов / В.П. Боровиков. - СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

8. Воробьева, Н.Ю. Интерлейкин-1В способен снижать проявления отдаленных последствий пролонгированного воздействия низкоинтенсивного гамма-излучения / Н.Ю. Воробьева, А.К. Грехова, К.Ю. Трубицина, А.В. Пчелка,

Л.М. Рождественский, А.Н. Осипов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - Т. 160, № 10. - С. 474-477.

9. Гладилина И.А. Радиосенсибилизация в лучевой терапии злокачественных новообразований // Эффективная фармакотерапия. Онкология, Гематология и Радиология. -2011. -№22. - С. 46-53.

10. Гребенюк, А. Н. Противолучевые свойства интерлейкина-1 / А. Н. Гребенюк, В.И. Легеза. - М.: Изд. Фолиант, 2012. - 215 с.

11. Давыдов, М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. - М., 2002. - С. 14-32.

12. Дворниченко, В.В. Лучевая терапия в комбинированном лечении рака прямой кишки (обзор литературы) / В.В. Дворниченко, С.Г. Афанасьев, А.В. Шелехов, Н.А. Москвина // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Т.1, №31. - С.72-79.

13. Златник, Е.Ю. Роль иммунной системы в реализации эффектов химиотерапии на аутологичных жидких тканях у онкологических больных: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.14/ Златник Елена Юрьевна - Ростов-на-Дону, 2003.

14. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова // М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. - 2016. - 236 с. ISBN 978-585502-226-1

15. Кит, О.И. Дифференцированный подход к проведению пролонгированной неоадъювантной химиолучевой терапии в комбинированном лечении рака прямой кишки / О.И. Кит, Н.В. Солдаткина, И.А. Новикова, М.А. Гусарева, Н.К.М. Аль-хадж, А.В. Снежко, М.А. Аверкин // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2020. - Т.15, №1. - С. 91-93.

16. Кит, О.И. Иммунотерапия колоректального рака: современное состояние и перспективы (обзор). / О.И. Кит, Е.Ю. Кириченко, И.А. Новикова, А.Ю. Максимов, С.Ю. Филиппова, А.О. Гранкина, Е.Ю. Златник //Современные технологии в медицине. - 2017. -Т. 9, № 3. - С. 138-150.

17. Кит, О.И. Клинико-морфологические эффекты предоперационной

лучевой терапии крупным фракционированием дозы при раке прямой кишки / О.И. Кит, Ю.А. Геворкян, Н.В. Солдаткина, И.А. Новикова, М.А. Гусарева // Тюменский медицинский журнал. - 2016. - Т. 18, № 2. - С. 39-44.

18. Кит, О.И. Комбинированное лечение рака прямой кишки с использованием предоперационной лучевой терапии / О.И. Кит, Е.Н. Колесников, А.Ю. Максимов, А.В. Снежко, А.Б. Сагакянц, Н.К.М. Аль-хадж, М.А. Аверкин, Е.Ю. Златник, А.О. Ситковская // Современные проблемы науки и образования. 25.06.2018, № 4 URL https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=27675

19. Кит, О.И. Лапароскопическая комбинированная резекция сигмовидной кишки, пангистерэктомия с удалением препарата через культю влагалища / О.И. Кит, Ю.А. Геворкян, В.Е. Колесников, Н.В. Солдаткина, Д.А. Харагезов, О.Ю. Каймакчи // Журнал им. Н.И. Пирогова «Хирургия». - 2014. -№ 11. - С. 63-65.

20. Кит, О.И. Лапароскопические комбинированные оперативные вмешательства при метастатическом колоректальном раке / О.И. Кит, Ю.А. Геворкян, Н.В. Солдаткина, В.Е. Колесников, Д.А. Харагезов // Колопроктология. - 2015. - № 4 (54). - С. 19-23.

21. Кит, О.И. Проблема колоректального рака в начале XXI века: достижения и перспективы / О.И. Кит // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. 23, № 3. - С. 65-71.

22. Кит, О.И. Сравнительная характеристика ЦОК у больных колоректальным раком в зависимости от выбора оперативного вмешательства / О.И. Кит, В.Е. Колесников, И.А. Новикова, А.О. Гранкина, Ю.А. Геворкян, А.Ю. Максимов // Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета. - 2016. - № 122. - С. 10651075.

23. Кит, О.И. Молекулярно-морфологические эффекты предоперационной лучевой терапии крупным фракционированием дозы при раке прямой кишки / О.И. Кит, Ю.А. Геворкян, Н.В. Солдаткина, И.А. Новикова, М.А. Гусарева, М.А. Кожушко // Молекулярная медицина. - 2017. - Т. 15, №2. - С. 39-43.

24. Колесников, В.Е. Анализ иммунного статуса больных колоректальным раком после различных вариантов оперативного вмешательства / В.Е. Колесников, О.И. Кит, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, А.О. Гранкина, Ю.А. Геворкян, А.Ю. Максимов // Современные проблемы науки и образования. -2016. - № 6. - С. 153.

25. Кутилин, Д.С. Влияние транскрипционной активности генов, регулирующих репарацию ДНК, на эффективность лучевой терапии опухолей прямой кишки / Д.С. Кутилин, Н.Г. Кошелева, М.А. Гусарева, Д.А. Харагезов, В.А. Донцов, С.И. Полуэктов, Т.В. Зема, Н.А. Лиман, О.В. Шляхова, И.А. Удаленкова // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 6.; URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=29353 (дата обращения: 18.06.2020).

26. Новикова, И.А. Молекулярно-морфологические эффекты пролонгированной лучевой терапии при раке прямой кишки / И.А. Новикова, Е.А. Дженкова, А.В. Шапошников, М.А. Гусарева, Д.А. Харагезов, М.Н. Дурицкий, А.В. Дашков, В.Е. Колесников, А.В. Снежко, Д.О. Каймакчи, Э.А. Мирзоян, С.И. Полуэктов, В.А.Донцов, О.Н. Статешный // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 2.;URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=29685 (дата обращения: 18.06.2020).

27. Пат. 2639253 Российская Федерация, МПК G01N. Способ прогнозирования эффективности пролонгированной лучевой терапии при раке прямой кишки [текст] / Кит О.И., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Новикова И.А., Гусарева М.А., Петров Д.С., Донцов В.А., Снежко А.В., Каймакчи Д.О. Аль-Хадж Н.К.М.; заявитель и патентообладатель ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU). - №2016152780; заявл. 30.12.2016; опубл. 20.12.2017, Бюл. №35.

28. Пат. 2639392 Российская Федерация, МПК G01N, А6Ш. Способ определения оптимального срока выполнения оперативного вмешательства после пролонгированной лучевой терапии при раке прямой кишки [текст] / Кит О.И., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Новикова И.А., Гусарева М.А., Петров Д.С.,

Снежко А.В., Каймакчи Д.О. Аль-Хадж Н.К.М.; заявитель и патентообладатель ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU). - №2016152781; заявл. 30.12.2016; опубл. 21.12.2017, Бюл. №36.

29. Рождественский, Л.М. Поиск противолучевых препаратов на модели пролонгированного облучения мышей с низкой мощностью дозы и оценка их влияния на экспрессию генов белков теплового шока / Л.М. Рождественский, В.Ф. Михайлов, Т.Г. Шлякова, Ж.М. Шагирова, Р.А. Щеголева, Н.Ф. Раева, Н.И. Лисина, Л.В. Шуленина, В.В. Зорин, А.В. Пчелка, К.Ю. Трубицина // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2015. - № 4. - С.420-430.

30. Свирновский, А.И. Резистентность опухолевых клеток к терапевтическим воздействиям как медико-биологическая проблема / А.И. Свирновский // Мед.новости. - 2011. - № 9. - С. 30-38.

31. Ткачев, С.И. Современные технологии лучевой терапии: IMRT, VMAT с использованием симультатного интегрированного буста (sib) в комплексном лечении плоскоклеточного рака анального канала / С.И. Ткачев,

B.В. Глебовская, А.О. Расулов и др. // Современная онкология. - 2014. - № 2. -

C.60-65.

32. Франциянц, Е.М. Влияние малых доз ионизирующего излучения на отдельные показатели антиокислительной системы защиты и иммунный статус больных раком шейки матки / Е.М. Франциянц, Л.Я. Розенко, Е.Ю. Златник, Г.И. Закора // Вопросы онкологии. - 2002. - № 6. - С. 731.

33. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. -М., 2012. - 260 с.

34. Abrams M.J. The Emerging Non-operative Management of Non-metastatic Rectal Cancer: A population Analysis / M.J. Abrams, P.P. Koffer, KL. Leonard et al. // Anticancer Res. - 2016. - Vol. 36, N4. - P. 1699-1702.

35. Agence Nationale pourle Developpement de I'Evaluation Medícale: Le choix des therapeutiques du cancer du rectum // Confrence de Cousensus. - Paris,1994;

132-4.

36. Barrio, M.M. Human macrophages and dendritic cells can equally present MART-1 antigen to CD8(+) T cells after phagocytosis of gamma-irradiated melanoma cells / M.M. Barrio, R. Abes, M. Colombo, G. Pizzurro, C. Boix, M.P. Roberti, E. Gelize, M. Rodriguez-Zubieta, J. Mordoh, J.L. Teillaud // PloS one. - 2012;7:e40311. doi: 10.1371/journal.pone.0040311.

37. Brown, J. The gene encoding the stem cell antigen, CD34, is conserved in mouse and expressed in haemopoietic progenitor cell lines, brain, and embryonic fibroblasts / J. Brown, M.F. Greaves, H.V. Molgaard // Int Immunol. - 1991;3:175-184.

38. Bujko, K. Is the 1-cm rule of distal bowel resection margin in rectal cancer based on clinical evidence? A systematic review / K. Bujko, A. Rutkowski, G.J. Chang, W. Michalski, E. Chmielik, J. Kusnierz // Ann Surg Oncol. - 2012;19:801-808.

39. Camma, C. Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer: a metaanalysis / C. Camma, M. Giunta, F. Fiorica et al. // JAMA. - 2000; 284: 1008-15.

40. Centurione, L. DNA Repair and Cytokines: TGF-P, IL-6, and Thrombopoietin as Different Biomarkers of Radioresistance / L. Centurione, F.B. Aiello // Frontiers in Oncology. - 2016. - Vol.6. - P.175. doi:10.3389/fonc.2016.00175.

41. Chaput, N. Tumourinfiltrating CD68+ and CD57+ cells predict patient outcome in stage II-III colorectal cancer / N. Chaput, M. Svrcek, A. Auperin, C. Locher, F. Drusch, D. Malka, J. Taieb, D. Goere, M. Ducreux and V. Boige // Br J Cancer. -2013;109(4): 1013-1022.

42. Choi, C.H. Clinical predictive factors of pathologic tumor response after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer / C.H. Choi, W.D. Kim, S.J. Lee, W.Y. Park // Radiat Oncol. - 2012;30:99-107. doi: 10.3857/roj.2012.30.3.99.

43. Civin, C.I. Antigenic analysis of hematopoiesis. III. A hematopoietic progenitor cell surface antigen defined by a monoclonal antibody raised against KG-1a cells / C.I. Civin, L.C. Strauss, C. Brovall et al. // J Immunol. - 1984;133:157-165.

44. Collette, L. Patients with curative resection of cT3-4 rectal cancer after preoperative radiotherapy or radiochemotherapy: does anybody benefit from adjuvant

fluorouracil-based chemotherapy? A trial of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Radiation Oncology Group / L. Collette, J.F. Bosset, M. den Dulk, F. Nguyen, L. Mineur, P. Maingon et al. // J Clin Oncol. - 2007;25:4379-4386.

45. Dahlberg, M. Preoperative irradiation affects functional results after surgery for rectal cancer: results from a randomized study / M. Dahlberg, B. Glimelius, W. Graf, L. Pahlman // Dis Colon Rectum. - 1998;41:543-549.

46. Darzynkiewicz, Z. Flow Cytometry / Z. Darzynkiewicz, J.P. Robinson, and H.A. Crissman (eds.) // Methods in Cell Biology. - 1994. 41 & 42. Academic Press, Inc., San Diego.

47. Das, P. Clinical and pathologic predictors of locoregional recurrence, distant metastasis, and overall survival in patients treated with chemoradiation and mesorectal excision for rectal cancer / P. Das, J.M. Skibber, M.A. Rodriguez-Bigas, B.W. Feig, G.J. Chang, P.M. Hoff et al. // Am J Clin Oncol. - 2006;29:219-224.

48. Das, P. Predictors of tumor response and downstaging in patients who receive preoperative chemoradiation for rectal cancer / P. Das, J.M. Skibber, M.A. Rodriguez-Bigas, B.W. Feig, G.J. Chang, R.A. Wolff et al. // Cancer. - 2007;109:1750-1755.

49. Demaria, S. Role of T lymphocytes in tumor response to radiotherapy / S. Demaria, S.C. Formenti // Front in Oncol. - 2012;2:95.

50. Deng, G. Suppression of apoptosis in a cytotoxic T-cell line by interleukin-2-mediated gene transcription and deregulated expression of the protooncogene bcl-2 / G. Deng, ER. Podack // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993; 90:2189-96.

51. Di Maggio, F.M. Portrait of inflammatory response to ionizing radiation treatment / F.M. Di Maggio, L. Minafra, G.I. Forte, F.P. Cammarata, D. Lio, C. Messa, M.C. Gilardi, V. Bravatà // Journal of Inflammation (London, England). - 2015. -Vol.12. - P. 14.doi: 10.1186/s12950-015-0058-3.

52. Ferrari, L. Neoadjuvant chemoradiation therapy and pathological complete response in rectal cancer / L. Ferrari, A. Fichera // Gastroenterol Rep (Oxf). -2015. -Vol. 3, №4. -P.277-88.

53. Fietkau, R. Postoperative chemotherapy may not be necessary for patients with ypNO-category after neoadjuvant chemoradiotherapy of rectal cancer / R. Fietkau, M. Barten, G. Klautke, E. Klar, K. Ludwig, H. Thomas et al. // Dis Colon Rectum. -2006;49:1284-1292.

54. Filatenkov, A. Treatment of 4T1 metastatic breast cancer with combined hypofractionated irradiation and autologous T-cell infusion / A. Filatenkov, J. Baker, A.M. Muller et al. // Radiat Res. - 2014;182:163-169.

55. Fina, L. Expression of the CD34 gene in vascular endothelial cells / L. Fina, H.V. Molgaard, D. Robertson et al. // Blood. - 1990;75:2417-2426.

56. Formenti, S.C. Systemic effects of local radiotherapy / S.C. Formenti, S. Demaria // Lancet Oncol. - 2009;10:718-726. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70082-8.

57. Francois, Y. Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer: the Lyon R90-01 randomized trial / Y. Francois, C.J. Nemoz, J. Baulieux, J. Vignal, J.P. Grandjean, C. Partensky et al. // J Clin Oncol.- 1999;17:2396.

58. Fu, C.G. Role of p53 and p21/WAF1 detection in patient selection for preoperative radiotherapy in rectal cancer patients / C.G. Fu, O. Tominaga, H. Nagawa, M.E. Nita, T. Masaki, G. Ishimaru, Y. Higuchi, T. Tsuruo, T. Muto // Dis Colon Rectum. - 1998;41:68-74. doi: 10.1007/BF02236898.

59. Gay, H.A. Pelvic normal tissue contouring guidelines for radiation therapy: a Radiation Therapy Oncology Group consensus panel atlas / H.A. Gay, H.J. Barthold, E. O'Meara, W.R. Bosch, I. El Naqa, R. Al-Lozi et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys.-2012; 83: e353-e362.

60. Gerard, A. Preoperative radiotherapy as adjuvant treatment in rectal carcinoma / A. Gerard, M. Buyse, B. Nordinger et al. // Ann. Surg. - 1988; 208: 60614.

61. Gevorgyan, Y. Possibilities of minimal invasive technologies combined with target therapy management of hepatic metastases of colorectal cancer / Y. Gevorgyan, O. Kit, N. Soldatkina, V. Kolesnikov, D. Haragezov, A. Dashkov // ASCO

- 2014. e14620.

62. Giatromanolaki, A. Bax protein expression in colorectal cancer: association with p53, bcl-2 and patterns of relapse / A. Giatromanolaki, E. Sivridis, G.P. Stathopoulos, G. Fountzilas, H.P. Kalofonos, A. Tsamandas, E. Vrettou, C. Scopa, A. Polychronidis, K. Simopoulos, M.I. Koukourakis // Anticancer Research. - 2001; 21(1A): 253-259.

63. Glimelius, B. Preoperative irradiation with high-dose fractionation in adenocarcinoma of the rectum and rectosigmoid / B. Glimelius, S. Graffman, L. Pahlman, A. Rimsten, E. Wilander // Acta Radiol Oncol. - 1982;21:373-379.

64. Gupta, A. Radiotherapy promotes tumor-specific effector CD8+ T cells via dendritic cell activation / A. Gupta, H.C. Probst, V. Vuong, A. Landshammer, S. Muth, H. Yagita, R. Schwendener, M. Pruschy, A. Knuth, M. van den Broek // Journal of Immunology. - 2012;189:558-566. doi: 10.4049/jimmunol.1200563.

65. Habr-Gama, A. Interval between surgery and neoadjuvant chemoradiation therapy for distal rectal cancer: does delayed surgery have an impact on outcome? / A. Habr-Gama, R.O. Perez, I. Proscurshim, R.M. Nunes Dos Santos, D. Kiss, J. Gama-Rodrigues et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2008;71:1181-1188.

66. Habr-Gama, A. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results / A. Habr-Gama, R.O. Perez, W. Nadalin, J. Sabbaga, U. Ribeiro, A.H. Silva e Sousa et al. // Ann Surg. -2004; 240:711-717.

67. Heald, R.J. The mesorectum in rectal cancer surgery: the clue to pelvic recurrence? / R.J. Heald, E.M. Husband, R.D. Ryall // Br J Surg. - 1982;69:613-616.

68. Hockenbery, D. Bcl-2 is an inner mitochondrial membrane protein that blocks programmed cell death / D. Hockenbery, G. Nunez, C. Milliman, R.D. Schreiber, S.J. Korsmeyer // Nature. -1990;348:334-36

69. Hoibin Jeong, Radiation-induced immune responses: mechanisms and therapeutic perspectives / Hoibin JeongSeoyeon Bok, Beom-Ju Hong, Hyung-Seok Choi, G-One Ahn// Blood Res. - 2016 Sep; 51(3): 157-163. doi:

10.5045/br.2016.51.3.157

70. Huber, M.A.Cell-type-dependent induction of eotaxin and CCR3 by ionizing radiation / M.A. Huber, N. Kraut, T. Addicks, R.U. Peter // Biochem Biophys Res Commun. - 2000;269:546-552. doi: 10.1006/bbrc.2000.2287.

71. Hyams, D.M. A clinical trial to evaluate the worth of preoperative multimodality therapy in patients with operable carcinoma of the rectum: a progress report of National Surgical Breast and Bowel Project Protocol R-03 / D.M. Hyams, E.P. Mamounas, N. Petrelli, H. Rockette, J. Jones, H.S. Wieand et al. // Dis Colon Rectum. -1997;40:131-139.

72. Kachnic, L.A. Should preoperative or postoperative therapy be administered in the management of rectal cancer? / L.A. Kachnic // Semin Oncol. -2006; 33(6 Suppl 11):S64-S69.

73. Katsumata, K. Induction of apoptosis by p53, bax, bcl-2, and p21 expressed in colorectal cancer / K. Katsumata, T. Sumi, H. Tomioka, T. Aoki, Y. Koyanagi // Int J Clin Oncol. - 2003;8(6):352-6.

74. Kikuchi, M. High Ki67, Bax, and thymidylate synthase expression well correlates with response to chemoradiation therapy in locally advanced rectal cancers: proposal of a logistic model for prediction / M. Kikuchi, T. Mikami, T. Sato, W. Tokuyama, K. Araki, M. Watanabe, K. Saigenji, I. Okayasu // Br J Cancer. -2009;101:116-123. doi: 10.1038/sj.bjc.6605105.

75. King, M. Late toxicity after short course preoperative radiotherapy and total mesorectal excision for resectable rectal cancer / M. King, S. Tolan, S. Giridharan, C. McConkey, A. Hartley, J.I. Geh // Clin Oncol (R Coll Radiol). - 2003;15:233-236.

76. Kit, O.I. Factors of local immunity in patients with rectal cancer after prolonged radiotherapy / O.I. Kit,A.V. Snezhko,E.Yu. Zlatnik,I.A. Novikova, N.Al-haj et al. // J. Clin. Oncol. - 2019; 37 (suppl; abstr e 15164).

77. Kitayama, J. Circulating lymphocyte is an important determinant of the effectiveness of preoperative radiotherapy in advanced rectal cancer / J. Kitayama, K. Yasuda, K. Kawai, E. Sunami, H. Nagawa // BMC Cancer. - 2011;11:64. doi:

10.1186/1471-2407-11-64.

78. Kitayama, J. Circulating lymphocyte number has a positive association with tumor response in neoadjuvant chemoradiotherapy for advanced rectal cancer / J. Kitayama, K. Yasuda, K. Kawai, E. Sunami, H. Nagawa // Radiat Oncol. - 2010;5:47. doi: 10.1186/1748-717X-5-47.

79. Komuro, Y. Evaluating the combination of molecular prognostic factors in tumor radiosensitivity in rectal cancer / Y. Komuro, T. Watanabe, G. Tsurita, T. Muto, H. Nagawa // Hepatogastroenterology. - 2005;52:666-671.

80. Komuro, Y. Expression pattern of telomerase reverse transcriptase in rectal carcinoma predicts tumor radiosensitivity, local recurrence and disease-free survival / Y. Komuro, T. Watanabe, G. Tsurita, T. Muto, H. Nagawa // Hepatogastroenterology. -2005;52:985-989.

81. Komuro, Y. The expression pattern of Ku correlates with tumor radiosensitivity and disease free survival in patients with rectal carcinoma / Y. Komuro, T. Watanabe, Y. Hosoi, Y. Matsumoto, K. Nakagawa, N. Tsuno, S. Kazama, J. Kitayama, N. Suzuki, H. Nagawa // Cancer. - 2002;95:1199-1205. doi: 10.1002/cncr.10807.

82. Korsmeyer, S.J. Bcl-2 initiates a new category of oncogenes: regulators of cell death. [Review] / S.J. Korsmeyer // Blood. - 1992;80:879-86.

83. Krook, J.E. Effective surgical adjuvant therapy for hight-risk rectal carcinoma / J.E. Krook, C.G. Moertel, L.L. Gunderson et al. // N. Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 324. - P. 709-715.

84. Kuremsky, J.G. Biomarkers for response to neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer / J.G. Kuremsky, J.E. Tepper, H.L. McLeod // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2009;74:673-688. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.03.003.

85. Kye, B.-H. Overview of Radiation Therapy for Treating Rectal Cancer/B.-H. Kye, H.-M. Cho // Annals of Coloproctology.- 2014;30(4):165-174. doi: 10.3393/ac.2014.30.4.165.

86. Labianca, R. Клинические рекомендации ESMO по необходимому

уровню диагностики, адъювантной терапии и наблюдения при раке ободочной кишки. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества медицинской онкологии. / R. Labianca, B. Nordlinger, G.D. Berettaetal. - М., 2010. -С. 110-118.

87. Lane, D.P. p53, guardian of the genome / D.P. Lane // Nature. - 1992. -Vol. 358, № 6381. - Р. 15-16.

88. Lim, S.H.Effect of neoadjuvant chemoradiation on tumor-infiltrating/associated lymphocytes in locallyadvanced rectal cancers / Lim, S.H. Chua W, Cheng C, Descallar J, Ng W, Solomon M, Bokey L, Wong K, Lee MT, de Souza P, Shin JS, Lee CS. // Anticancer Res. - 2014. V.34(11). P.6505-13.

89. Lugade, A.A. Local radiation therapy of B16 melanoma tumors increases the generation of tumor antigen-specific effector cells that traffic to the tumor / A.A. Lugade, J.P. Moran, S.A. Gerber, R.C. Rose, J.G. Frelinger, E.M. Lord // J Immunol. -2005;174:7516-7523.

90. Maas, M. Wait-and-see policy for clinical complete responders after chemoradiation for rectal cancer / M. Maas, R.G. Beets-Tan, D.M. Lambregts, G. Lammering, P.J. Nelemans, S.M. Engelen et al. // J Clin Oncol. - 2011;29:4633-4640.

91. Mandard, A.M. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma / A.M. Mandard, F. Dalibard, J.C. Mandard et al. // Clinicopathologic correlations. Cancer. - 1994; 73 (11): 2680-2686.

92. Marquardt, F. Molecular targeted treatment and radiation therapy for rectal cancer / F. Marquardt, F. Rodel, G. Capalbo, C. Weiss, C. Rodel // Strahlenther Onkol. - 2009;185:371-378. doi: 10.1007/s00066-009-1936-5.

93. Matsumura, S. Radiation-induced CXCL16 release by breast cancer cells attracts effector T cells / S. Matsumura, B. Wang, N. Kawashima, S. Braunstein, M. Badura, T.O. Cameron, J.S. Babb, R.J. Schneider, S.C. Formenti, M.L. Dustin, S. Demaria // J Immunol. - 2008;181:3099-3107. doi: 10.4049/jimmunol.181.5.3099.

94. McCoy, M.J. Neoadjuvan tchemoradiotherapy for rectal cancer: how

import antistumor regression? / M.J. McCoy // ANZ .J. Surg. - 2015.

95. McDonnell, T.J. bcl-2-immunoglobulin transgenic mice demonstrate extended B cell survival and follicular lymphoproliferation / T.J. McDonnell, N. Deane, F.M. Platt, G. Nunez, U. Jaeger, J.P. McKearn, S.J. Korsmeyer // Cell. - 1989;57:79-88.

96. Mirjolet, C. Tumor lymphocyte immune response to preoperative radiotherapy in locally advanced rectal cancer: The LYMPHOREC study / Mirjolet, C. Charon-Barra C, Ladoire S, Arbez-Gindre F, Bertaut A, Ghiringhelli F, Leroux A, Peiffert D, Borg C, Bosset JF, Créhange G. // Oncoimmunology. - 2017 Nov 27;7(3):e1396402. doi: 10.1080/2162402X.2017.1396402. eCollection 2018.

97. Moore, H.G. Rate of pathologic complete response with increased interval between preoperative combined modality therapy and rectal cancer resection / H.G. Moore, A.E. Gittleman, B.D. Minsky, D. Wong, P.B. Paty, M. Weiser et al. // Dis Colon Rectum.- 2004;47:279-286.

98. MRC (Medical Research Council Rectal Cancer Working Party) // Lancet. - 1996. - Vol. 348. - P. 1610-1614.

99. Myerson, R.J. Rectal cancer / R.J. Myerson, M. Mohiudden, T.A. Rich // Clinical Radiation Oncology / Ed. Gunderson L.L. and Tepper J.E. - N.Y.: Churchill Livingstone, 2000. - P. 728-747.

100. Nielsen, J.S. CD34 is a key regulator of hematopoietic stem cell trafficking to bone marrow and mast cell progenitor trafficking in the periphery / J.S. Nielsen, KM. McNagny // Microcirculation. - 2009;16:487-496.

101. Nielsen, J.S. Novel functions of the CD34 family / J.S. Nielsen, K.M. McNagny // J Cell Sci. - 2008;121:3683-3692.

102. Nikitina, E.Y. Combination of gamma-irradiation and dendritic cell administration induces a potent antitumor response in tumor-bearing mice: approach to treatment of advanced stage cancer / E.Y. Nikitina, D.I. Gabrilovich // Int J Cancer. -2001;94:825-833. doi: 10.1002/1097-0215(20011215)94:6<825::AID-IJC1545>3.0.CO;2-5.

103. Nunez, G. Deregulated Bcl-2 gene expression selectively prolongs survival of growth factor-deprived hematopoietic cell lines / G. Nunez, L. London, D. Hockenbery, M. Alexander, J.P. McKearn, S.J. Korsmeyer // J Immunol.- 1990; 144:3602-10.

104. Ormerod, M.G. Flow Cytometry. A Practical Approach: 3rd edition./ M.G. Ormerod, (ed).- Oxford University Press, Oxford. - 2000. - P.83-97.

105. Park, I.J. Neoadjuvant treatment response as an early response indicator for patients with rectal cancer / I.J. Park, Y.N. You, A. Agarwal, J.M. Skibber, M.A. Rodriguez-Bigas, C. Eng et al. // J Clin Oncol. - 2012;30:1770-1776.

106. Peeters, K.C. Late side effects of short-course preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for rectal cancer: increased bowel dysfunction in irradiated patients: a Dutch colorectal cancer group study / K.C. Peeters, C.J. van de Velde, J.W. Leer, H. Martijn, J.M. Junggeburt, E.K. Kranenbarg et al. // J Clin Oncol. -2005;23:6199-6206.

107. Peeters, K.C. The TME trial after a median follow-up jf 6 years increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma / K.C. Peeters, C.A. Marijnen, I. Detal. Nagtegaal // Ann. Surg. - 2007; 246:693.

108. Petersen, S.E. Flow cytometry of human colorectal tumors: nuclear isolation by detergent technique / S.E. Petersen // Cytometry. - 19856, 452-460.

109. Pollack, J. Long-term effect of preoperative radiation therapy on anorectal function / J. Pollack, T. Holm, B. Cedermark, B. Holmstrom, A. Mellgren // Dis Colon Rectum. - 2006;49:345-352.

110. Qasim, Ban J. Immunohistochemical Expression of PCNA and CD34 in Colorectal Adenomas and Carcinomas Using Specified Automated Cellular Image Analysis System: A Clinicopathologic Study / B.J. Qasim, H.H. Ali, and A.G. Hussein // Saudi J Gastroenterol. - 2012; 18(4): 268-276.

111. Radu, C. Short course preoperative radiotherapy with delayed surgery in rectal cancer - a retrospective study / C. Radu, A. Berglund,L. Pahlman, B. Glimelius //

Radiother. Oncol. - 2008. - Vol. 87. - P. 343-349.

112. Reits, E.A. Radiation modulates the peptide repertoire, enhances MHC class I expression, and induces successful antitumor immunotherapy / E.A. Reits, J.W. Hodge, C.A. Herberts et al. // J Exp Med. - 2006;203:1259-1271.

113. Sauer, R. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer / R. Sauer, H. Becker, W. Hohenberger, C. Rodel, C. Wittekind, R. Fietkau et al. // N Engl J Med. - 2004;351:1731-1740.

114. Schaue, D.Maximizing tumor immunity with fractionated radiation / D. Schaue, J.A. Ratikan, K.S. Iwamoto, W.H. McBride // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2012;83:1306-1310.

115. Schwarze, M. Prevention of myeloma cell apoptosis by ectopic bcl-2 expression or IL-6 mediated up-regulation of bcl-xL / M. Schwarze, R.G. Hawley // Cancer Res. - 1995; 55:2262-65.

116. Sebag-Montefiore, D. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomized trial / D. Sebag-Montefiore, R.J. Stephens, R. Steele et al. // Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 811-820.

117. Sentman, C.L. Bcl- 2 inhibits multiple forms of apoptosis but not negative selection in thymocytes / C.L. Sentman, J.R. Shutter, D. Hockenbery, O. Kanagawa, S.J. Korsmeyer // Cell. - 1991. 67:879-88.

118. Silberfein, E.J. Long-term survival and recurrence outcomes following surgery for distal rectal cancer / E.J. Silberfein, K.M. Kattepogu, C.Y. Hu, J.M. Skibber, M.A. Rodriguez-Bigas, B. Feig et al. // Ann Surg Oncol. - 2010;17:2863-2869.

119. Sloothaak, D.A. Optimal time interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for rectal cancer / D.A. Sloothaak, D.E. Geijsen, N.J. van Leersum, C.J. Punt, C.J. Buskens, W.A. Bemelman et al. // Br J Surg. -2013;100:933-939.

120. Smith, K.D. Clinical significance of acellular mucin in rectal adenocarcinoma patients with a pathologic complete response to preoperative

chemoradiation / K.D. Smith, D. Tan, P. Das, G.J. Chang, K. Kattepogu, B.W. Feig et al. // Ann Surg. - 2010;251:261-264.

121. Stockholm Rectal Cancer Study Group. Preoperative short-term radiation therapy in operable rectal carcinoma. A prospective randomized trial. // Cancer. -1990;66(1):49-55.

122. Stone, H.B. Effect of host immune capability on radiocurability and subsequent transplantability of a murine fibrosarcoma / H.B. Stone, L.J. Peters, L. Milas // J Natl Cancer Inst. - 1979;63:1229-1235.

123. Strasser, A. Bcl-2 transgene inhibits T cell death and perturbs thymic self-censorship / A. Strasser, A.W. Harris, S. Cory // Cell. - 1991;67:889-99.

124. Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer / Swedish Rectal Cancer Trial, B. Cedermark, M. Dahlberg, B. Glimelius, L. Pahlman, L.E. Rutqvist, N.Wilking // N Engl J Med.-1997;336(14):980-7. Erratum in: N Engl J Med. - 1997 May 22;336(21):1539.

125. Swedish Rectal Cancer Trial. Initial report from a Swedish multicentre study examining the role of preoperative irradiation in the treatment of patients with resectable rectal carcinoma // Br J Surg. - 1993;80:1333-1336.

126. Taylor, F.G. Preoperative magnetic resonance imaging assessment of circumferential resection margin predicts disease-free survival and local recurrence: 5-year follow-up results of the MERCURY study.; Magnetic Resonance Imaging in Rectal Cancer European Equivalence Study Study Group / F.G. Taylor, P. Quirke, R.J. Heald, B.J. Moran, L. Blomqvist, I.R. Swift, D. Sebag-Montefiore, P. Tekkis, G. Brown // J Clin Oncol. - 2014 Jan 1;32(1):34-43. doi: 10.1200/JC0.2012.45.3258.

127. Third report of the MRC Trial: Clinicopathologic features of prognostic significance in operable rectal cancer in 17 centers in the U.K. // Br. J. Surg. - 1984; 50: 435-42.

128. Tulchinsky, H. An interval >7 weeks between neoadjuvant therapy and surgery improves pathologic complete response and disease-free survival in patients with locally advanced rectal cancer / H. Tulchinsky, E. Shmueli, A. Figer, J.M.

Klausner, M. Rabau // Ann Surg Oncol. - 2008;15:2661-2667.

129. Vaux, D.L. Bcl-2 gene promotes hematopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells / D.L. Vaux, S. Cory, J.M. Adams // Nature. - 1988;335:440-42.

130. Vindelov, L.L. A detergent-trypsin method for the preparation of nuclei for flow cytometric DNA analysis / L.L. Vindelov, I.J. Christensen, N.I. Nissen // Cytometry. - 1983; 3, 323-327.

131. Vogelstein, B. Cancer genes and the pathways they control / B. Vogelstein and K. W. Kinzler // Nature Medicine. - 2004. - Vol. 10, № 8. - P. 789-799.

132. Vogelstein, B. Surfing the p53 network / B. Vogelstein, D. Lane, and A. J. Levine // Nature. - 2000. - Vol. 408, № 6810. - P. 307-310.

133. Vousden, K.H. «Blinded by the light: the growing complexity of p53» / K.H. Vousden and C. Prives // Cell. - 2009. - Vol. 137, № 3. - P. 413-431.

134. Wagman, R. Sphincter preservation in rectal cancer with preoperative radiation therapy and coloanal anastomosis: long term follow-up / R. Wagman, B.D. Minsky, A.M. Cohen, J.G. Guillem, P.P. Paty // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1998; 42: 51-57.

135. Watanabe, T. Prediction of sensitivity of rectal cancer cells in response to preoperative radiotherapy by DNA microarray analysis of gene expression profiles / T. Watanabe, Y. Komuro, T. Kiyomatsu, T. Kanazawa, Y. Kazama, J. Tanaka, T. Tanaka, Y. Yamamoto, M. Shirane, T. Muto, H. Nagawa // Cancer research. - 2006;66:3370-3374. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-3834/

136. Yasuda, K. Density of CD4(+) and CD8(+) T lymphocytes in biopsy samples can be a predictor of pathological response to chemoradiotherapy (CRT) for rectal cancer / K. Yasuda, T. Nirei, E. Sunami, H. Nagawa, J. Kitayama // Radiat Oncol. - 2011;6:49. doi: 10.1186/1748-717X-6-49.