Использование 2-хлородеоксиаденозина в терапии пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Солопова, Галина Геннадьевна

• Солопова, Галина Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Солопова, Галина Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ 5-

Глава 1. Обзор литературы 14

1.1. Определение гистиоцитоза из клеток Лангерганса

1.2. Эпидемиология ГК Л

1.3. Исторический аспект

1.4. Характеристика клеток гистиоцитарного ряда 16

1.5. Этиология и патогенез ГКЛ 18

1.6. Морфология ГКЛ 22

1.7. Диагностика ГКЛ

1.8. Клинические проявления ГКЛ 24

1.9. Прогноз и стратификация пациентов с ГКЛ

1.10. Терапия пациентов с ГКЛ 33

1.11. Обоснование применения 2-Хлордеоксиаденозина 38

Глава 2. Материалы и методы исследования и лечения 42 - 83 пациентов гистиоцитозом из клеток Лангерганса

2.1. Характеристика пациентов и вариантов ГКЛ 42

2.2. Диагностика ГКЛ 44

2.3. Критерии диагноза ГКЛ 46

2.4. Определение форм ГКЛ 47

2.5. Стратификация пациентов с ГКЛ на группы риска 48

2.6. Выбор стратегии терапии пациентов с ГКЛ. 49 - 56 Протоколы лечения

2.7. Оценка статуса заболевания 57

2.8. Описание групп пациентов 58

2.8.1. Характеристика пациентов группы 1 58

2.8.2. Характеристика пациентов группы 2 59

2.8.3. Характеристика пациентов группы 3 61

2.8.3.1. Характеристика пациентов подгруппы 1 63

2.8.3.2. Характеристика пациентов с неудачей 1 линии 67 терапии

2.8.3.3. Характеристика пациентов подгруппы 2 69

2.9. Сопроводительная терапия 72

2.10. Диагностика и принципы лечения инфекционных 74 эпизодов

2.11. Лабораторный мониторинг 78

2.12. Критерии оценки эффективности терапии 80

2.13. Статистический анализ

2.14. Основные препараты, используемые в терапии ГКЛ 82

Глава 3. Результаты терапии пациентов с ГКЛ 84

3.1. Результаты терапии пациентов группы 1 86

3.2. Результаты терапии пациентов группы 2 88

3.2.1. Результаты терапии пациентов группы 2 с реактивацией заболевания

3.3. Результаты терапии пациентов группы 3 92

1 -> 1 Результаты терапии пациентов подгруппы 1 93 стандартная терапия)

3.3.2. Результаты второй линии терапии 95-

3.3.3. Результаты терапии пациентов подгруппы 2 102 пилотный протокол)

3.3.4. Сравнение результатов терапии пациентов 1 и 2 109 подгрупп

Глава 4. Оценка токсичности проведенной терапии. 112

4.1. Анализ токсичности пациентов группы

4.2. Анализ токсичности пациентов подгруппы 1 112

4.3. Анализ токсичности второй линии терапии 116

4.4. Анализ токсичности пациентов подгруппы 2 126

4.5. Сравнение токсичности терапии 133

4.6. Анализ летальности 135

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Использование 2-хлородеоксиаденозина в терапии пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса»

Актуальность работы

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является достаточно редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических клеток Лангерганса и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях. Частота заболевания составляет 5-9 случаев на миллион детского населения в год, возрастной пик приходится на 1 - 3 года. Диагноз «гистиоцитоз из клеток Лангерганса» объединяет заболевания, ранее известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенда-Шуллера-Крисчена и болезнь Леттерера-Зиве [3,4,40]. Клиническая презентация может быть представлена как локализованными, так и диссеминированными формами с вовлечением двух и более органов и систем. В зависимости от числа вовлеченных органов выделяют моносистемное и мультисистемное заболевание.

Мультисистемное заболевание подразделяют на две группы: 1) с поражением «органов риска» (МСОР+), к которым относятся печень, селезенка, костный мозг и легкие, и 2) без поражения «органов риска» (МСРО"). Определение выбора терапии и прогноза исхода заболевания зависит от распространенности поражения и вовлечения органов риска; пациентов МСОР+ относят к группе высокого риска [7, 104, 105].

Винбластин (Vbl) и преднизолон (Pred) являются основными препаратами для лечения пациентов с ГКЛ в серии клинических исследований, таких как DAL 90, LCH I, LCH II, LCH III [66, 67, 103]. По 5 данным международных исследований, общая выживаемость у пациентов; высокого риска (МСРО+) не превышает 70%, Отсутствие раннего ответа на терапию? (через 6 недель терапии) является плохим прогностическим признаком, ассоциированным с крайне низкой; выживаемостью - 3-летняя pOS не превышает 11-17% [104, 105]:' У пациентов с мультисистемной. формой без поражения органов риска общая выживаемость составляет 100%, однако главной проблемой является высокая частота- (до 58%) развития реактивации заболевания [67]. Дополнительное неблагоприятное влияние на качество жизни пациентов оказывает развитие так называемых перманентных осложнений, в частности несахарного диабета (ЫД), задержки роста, ортопедических проблем, цирроза печени, фиброза легких. Существует, предположение, что позднее начало: терапии повышает риск развития перманентных осложнений [75]. Таким образом, несмотря на успех современных протоколов лечения, по-прежнему остается актуальной проблема разработки оптимальной терапии пациентов с ГКЛ. особенно для пациентов группы высокого риска.

Начиная с 1994 г., в ряде исследований была показана эффективность 2-хлордеоксиаденозина (2-CdA) в терапии рефрактерных форм ГКЛ и рецидивов заболевания [118, 119, 137]. 2-CdA является нуклеозидным аналогом, обладающим как in vitro, так и ш v/vo антипролиферативным действием на клетки моноцитарно-гистиоцитарного ряда, а так же на лимфоциты [34]. Большинство проведенных исследований по монотерапии; 2-CdA включало когорты взрослых пациентов, преимущественно с моносистемными формами ГКЛ; при анализе результатов терапии пациентов-детей с ГКЛ высокого риска была выявлена очень низкая эффективность: лишь у 2 из 14 пациентов отмечалось достижение полного ответа [17; 67; 127; 137]. В то же время, в исследованиях, проводимых in vitro, был показан эффект синергизма при комбинации 2-CdA и цитозин-арабинозида (АгаС), что позволило успешно применять данную комбинацию в программной терапии острых миелобластных лейкозов (ОМЛ) [68; 86]. Учитывая необходимость поиска оптимальных режимов терапии для пациентов высокого риска с рефрактерным течением ГКЛ на основании литературных данных, свидетельствовавших о возможном улучшении результатов терапии, в 2001 г. в нашем Центре был создан протокол с использованием 2-CdA+AraC. Начиная с 2003 года появились публикации об успешных результатах терапии пациентов высокого риска с резистентными формами ГКЛ комбинацией 2-CdA+AraC [17; 42]. В данном исследовании проанализированы результаты химиотерапии с использованием 2-CdA для лечения пациентов с ГКЛ:

Цель исследования

Повысить эффективность терапии пациентов с гистиоцитозом- из клеток Лангерганса группы высокого риска с использованием режимов терапии, основанных на применении 2-хлордеоксиаденозина.

Задачи исследования 1. Оценить эффективность и токсичность стандартной терапии с использованием Vbl и Pred на основании показателей общей и 7 бессобытийной выживаемости (рЕББ), а так же частоты развития перманентных осложнений и реактивации заболевания.

2. Оценить эффективность и безопасность применения 2-Сс1А в составе второй линии терапии при рефрактерных формах МСОР+ ГКЛ и реактивации заболевания после стандартной терапии УЫ и Ргес1.

3. Разработать альтернативную программу терапии первой линии для пациентов группы высокого риска на основе комбинации 2-СёА+АгаС.

4. Оценить эффективность первой линии терапии с использованием 2-СёА+АгаС в группе пациентов высокого риска, изучить динамику ответа и отдаленные результаты лечения.

5. Провести анализ и сравнительную оценку инфекционной токсичности терапии пациентов с ГКЛ при использовании в первой линии 2-СёА+АгаС и стандартных режимов терапии. Разработать рекомендации по тактике сопроводительной терапии.

Новизна исследования

Впервые в России для лечения пациентов с рефрактерным течением мультисистемных форм ГКЛ с вовлечением органов риска применена оригинальная программа комбинированной химиотерапии с применением 2-Сс1А+АгаС. Данная терапия позволила достичь высокой 5-летней общей выживаемости (0,66±0,19) в сравнении с результатами протокола ЬСН II, где 3-летняя р08 не превышала 17%. Как показано в нашем исследовании, в группе высокого риска ГКЛ из 6 пациентов, получивших 2-Сс1А+АгаС, у 5 был достигнут полный ответ.

Учитывая полученные успешные результаты лечения у рефрактерных к стандартной терапии пациентов, впервые в мире данная комбинация препаратов (2-Сс1А+АгаС) была применена в качестве терапии первой линии для пациентов высокого риска ГКЛ. Показана высокая эффективность и выполняемость терапии 2-СёА+АгаС. 3-летняя бессобытийная выживаемость составила 0,88±0,09 против 0,40±0,11 (р=0,037) в группе пациентов, получивших стандартную терапию первой линии. Достоверных различий в вероятности общей выживаемости получено не было (0,88±0,09 против 0,71±0,11,/?=0,35).

При проведении анализа терапии пациентов с рефрактерным течением и реактивацией как моносистемного, так и мультисистемного ГКЛ показана эффективность монотерапии 2-Сс1А.

В работе проведен подробный анализ непосредственных и отдаленных результатов различных вариантов терапии пациентов с ГКЛ. У пациентов высокого риска, получивших терапию 2-Сс1А+АгаС как в первую, так и во вторую линии показана очень низкая частота развития перманентных осложнений (из 16 пациентов перманентные осложнения развились только у 1 пациента). При этом частота развития перманентных осложнений у пациентов, не получивших терапию 2-Сс1А+АгаС составила 70% (р=0,0042). Проведен анализ инфекционных осложнений. У пациентов, получивших терапию 2-CdA+AraC, показана достоверно большая частота развития инфекционных осложнений (86% против 65%, £>=0,039).

Научно-практическая значимость работы

На основании проведенного исследования был создан протокол терапии пациентов с рефрактерными формами ГКЛ. Была разработана программная терапия пациентов с ГКЛ группы высокого риска. Разработана тактика терапии пациентов с ГКЛ, а так же принципы сопроводительной терапии. Показано, что для пациентов с моносистемным и с МСОР" ГКЛ в первую линию терапии могут быть применены стандартные протоколы, где базовыми препаратами являются Vbl и Pred. Для пациентов группы высокого риска (МСОР+) показано проведение первой линии терапии с использованием 2-CdA+AraC (3 блока интенсивной химиотерапии (ХТ) 2-CdA+AraC, дальнейшая монотерапия 2-CdA и поддерживающая ХТ 6-меркаптопурином (6-МП) и метотрексатом (Mtx)). Однако, учитывая токсичность данной терапии, ее необходимо проводить только в условиях специализированных стационаров, способных обеспечить адекватный лабораторный мониторинг и сопроводительную терапию (наличие боксов с системой фильтрации воздуха, трансфузионная поддержка, опыт лечения инфекционных осложнений у иммунокомпрометированных больных).

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику гематологических отделений

Российской детской клинической больницы Минздравсоцразвития России,

10 г. Москва. Материалы диссертации используются на лекциях и практических занятиях для постдипломной подготовки педиатров, гематологов и детских онкологов Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова. Создано руководство для врачей - гематологов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Стандартные режимы терапии эффективны для пациентов с моносистемным и мультисистемным ГКЛ без поражения органов риска.

2. У пациентов с реактивацией мультисистемной формы ГКЛ без поражения органов риска (МСОР ) монотерапия 2-Сс1А является эффективной и безопасной.

3. При применении стандартных режимов в терапии пациентов МСОР+ отмечается высокая частота рефрактерности заболевания и необходимости проведения терапии второй линии.

4. У пациентов МСОР+ с отсутствием ответа на первую линию стандартной терапии проведение терапии 2-Сс1А+АгаС позволяет достичь высокой общей и бессобытийной выживаемости.

5. У пациентов МСОР+ наиболее эффективным методом лечения является терапия 2-С<1А+АгаС, проведенная в первую линию.

6. У пациентов с ГКЛ терапия 2-СёА+АгаС позволяет предотвратить развитие инвалидизирующих перманентных осложнений.

Апробация работы

Апробация работы проведена на научно-практической конференции ФНКЦ ДГОИ 13.11.2010 г. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы. Материалы и основные положения работы доложены на XXI и XXIV заседании Международного общества по изучению гистиоцитозов (Histiocyte Society), Ванкувер (2005) и Берлин (2008); на XV конгрессе Европейской ассоциации гематологии (ЕНА), Барселона (2010); на XXXXII конгрессе международного общества детских онкологов (SIOP), Бостон (2010).

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа включает: введение, обзор научной литературы по патогенезу, клиническим проявлениям и терапии ГКЛ, главу «Материалы и методы», главу «Результаты», обсуждение полученных результатов, выводы исследования и практические рекомендации. Прилагается список использованной литературы и сокращений. Общий объем диссертации составляет 145 страниц печатного текста и 18 страниц списка литературы, сопровождаемых 23 иллюстрациями и 23 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Солопова, Галина Геннадьевна

выводы

1. При проведении стандартных режимов терапии, основанных на применении УЫ + Ргес1, долгосрочная общая выживаемость составила 100% у пациентов с моносистемной и мультисистемной формой ГКЛ без вовлечения органов риска; и 0,71 ±0,11 - у пациентов группы высокого риска (МСОР+). Однако долгосрочная бессобытийная выживаемость оказалась существенно ниже у пациентов с мультисистемной формой, как без вовлечения, так и с вовлечением органов риска и составила 0,14±0,13 и 0,40±0,11, соответственно. В группе МСОР" у 6 из 7 пациентов отмечена реактивация ГКЛ; в группе МСОР+ у 10 из 19 пациентов заболевание было рефрактерным к данной терапии.

2. Использование ХТ 2-Сс1А+АгаС в качестве терапии второй линии у пациентов группы высокого риска с рефрактерным течением ГКЛ эффективно и обеспечивает высокую общую и бессобытийную выживаемость (5-летняя рОБ - 0,66 ± 0,19).

3. Длительность интервала от начала терапии первой линии до терапии второй линии 2-Сс1А+АгаС у пациентов с ГКЛ высокого риска является важным фактором, влияющим на результаты лечения. Так, все 4 пациента, получившие вторую линию терапии 2-Сс1А+АгаС не позднее, чем через 2 месяца (медиана интервала составила 41 день) живы в длительном полном ответе. Два пациента, получившие данную терапию с большим интервалом (87 и 138 дней) умерли: 1 - от

146 прогрессии заболевания; 1 — в статусе полного ответа от фатального осложнения ГКЛ.

4. При сравнении кинетики становления клинико-гематологического ответа у пациентов, получавших терапию 2-Сс1А+АгаС в первую и вторую линии, показано, что достижение функционального и полного ответа отмечается раньше при использовании данной комбинации в 1-ую линию (медиана составила 5 и 9 месяцев против 7,4 и 11,7 месяцев от начала терапии 2-Сс1А+АгаС). Однако при проведении статистического анализа достоверности получено не было, что объясняется малым количеством пациентов в сравниваемых подгруппах.

5. Монотерапия 2-СёА является эффективной при реактивации ГКЛ у пациентов как с моносистемными так и мультисистемными формами и не обладает гематологической и органной токсичностью. Из 5 пациентов (прогрессия ГКЛ - 1 пациент группы 1; реактивация ГКЛ -2 пациента группы 2 и 1 пациент группы 3) все 5 достигли полного ответа. Ни у одного пациента не отмечено развития клинически значимой токсичности.

6. У пациентов группы высокого риска ГКЛ использование в первой линии терапии 2-Сс1А+АгаС позволило улучшить результаты лечения в сравнении со стандартными режимами терапии (УЫ+Ргес!) - 3-летняя рЕРЭ составила 0,88±0,1 против 0,40±0,11, соответственно (р=0,037 ).

7. Терапия 2-Сс1А+АгаС позволила существенно снизить риск развития перманентных осложнений заболевания: в группе пациентов, получивших 2-СёА+АгаС как в первую, так и во вторую линию частота развития перманентных осложнений достоверно ниже по сравнению с остальными пациентами группы 3 (1 из 15 против 7 из 10 пациентов, £»=0,0042).

8. Терапия 2-СёА+АгаС обладает выраженной гематологической и инфекционной токсичностью. После каждого курса терапии отмечалось развитие аплазии кроветворения с медианой длительности 12 дней (9 — 24 дня). При сравнении инфекционной токсичности в группе пациентов, получавших 2-Сс1А+АгаС, инфекционные эпизоды встречались достоверно чаще (86% против 65%, р=0,039). Помимо бактериально-грибковых инфекций отмечалось развитие тяжелых вирусных осложнений и активации БЦЖ-ассоциированной инфекции, что свидетельствовало о высокой степени иммуносупрессии.