Исследования связи между структурой и биологической активностью органических соединений на основе анализа локальных молекулярных характеристик тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Радченко, Евгений Валерьевич

• Радченко, Евгений Валерьевич
• кандидат химических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат химических наук Радченко, Евгений Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ СВОЙСТВ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ АНАЛИЗА ЛОКАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1Л. Трехмерные подходы к анализу связи «структура-активность».

1.2. Топологические подходы.

1.2.1. Метод Фри-Уилсона (математическая аддитивная модель).

1.2.2. Метод DARC/PELCO (Дюбуа и Мерсье).

1.2.3. Подход Менона и Каммараты.

1.2.4. Позиционный анализ (Маги).

1.2.5. Метод минимального топологического различия MTD (Симон).

ГЛАВА 2. МЕТОД АНАЛИЗА ТОПОЛОГИИ

МОЛЕКУЛЯРНОГО ПОЛЯ (MFTA).

2.1. Общие принципы метода.

2.2. Локальные молекулярные дескрипторы в методе MFTA.

2.2.1. Электростатические дескрипторы.

2.2.2. Стерические дескрипторы.

2.2.3. Дескрипторы липофильности.

2.2.4. Дескрипторы водородных связей.

2.2.5. Стереохимические дескрипторы.

2.2.6. Топологические дескрипторы.

2.3. Алгоритмы построения и анализа молекулярного суперграфа.

2.3.1. Алгоритм поиска пересечений графов.

2.3.2. Мера сходства окружений атомов.

2.3.3. Процедура построения МСГ и формирования вектора дескрипторов.

2.4. Статистический анализ дескрипторов в методе MFTA.

ГЛАВА 3. ПРОГРАММНАЯ СИСТЕМА MFTA WIN ДЛЯ

ИССЛЕДОВАНИЙ СВЯЗИ «СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ»

МЕТОДОМ АНАЛИЗА ТОПОЛОГИИ МОЛЕКУЛЯРНОГО ПОЛЯ.

ГЛАВА 4. ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДА АНАЛИЗА ТОПОЛОГИИ МОЛЕКУЛЯРНОГО ПОЛЯ ДЛЯ АНАЛИЗА СВЯЗИ СТРУКТУРЫ И АКТИВНОСТИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.

4.1. Моделирование способности стероидов к связыванию с транспортными белками.

4.2. Моделирование способности замещенных индолов к ингибированию фермента фосфолипазы А2.

4.3. Моделирование антагонистической активности хинолинонов по отношению к допаминовому рецептору.

4.4. Другие примеры применения метода анализа топологии молекулярного поля.

4.4.1. Антикокцидная активность замещенных триазиндионов.

4.4.2. Ингибирование ацетилхолинэстеразы замещенными фенил-Л^ метилкарбаматами.

4.4.3. Способность фенотиазинов и тиоксантинов к обращению множественной лекарственной устойчивости опухолей.

4.4.4. Анти-ВИЧ-1 активность замещенных бензилпиримидинов и их аналогов.

4.4.5. Способность замещенных пептидилтрифторметилкетонов к ингибированию эластазы нейтрофилов и предотвращению повреждения легких.

4.4.6. Область применимости метода анализа топологии молекулярного поля.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследования связи между структурой и биологической активностью органических соединений на основе анализа локальных молекулярных характеристик»

Учитывая огромное множество потенциально доступных химических соединений, одной из важнейших проблем для современной химической науки является конструирование и направленный синтез соединений с заданными свойствами. Особое значение решение этой проблемы приобретает для биологически активных соединений, поскольку в этом случае поиск оптимальных структур методом проб и ошибок сопряжен с большими затратами времени и средств. Модели связи между химической структурой и биологической активностью (QSAR - Quantitative Structure-Activity Relationships) позволяют предсказать активность для пока не исследованных веществ и определить наиболее перспективные из них, а также лучше понять молекулярные механизмы их действия [1].

В ходе многолетних исследований в этой области были достигнуты значительные успехи [2], однако имеющиеся сегодня методы анализа связи «структура-активность» отличаются рядом недостатков, которые особенно заметны для специфических видов активности, включающих взаимодействие биологически активного вещества-лиганда со сложной биологической мишенью. В то же время именно такие взаимодействия наиболее интересны в качестве основы для получения мощных эффективных лекарств и других активных соединений с минимальным побочным действием, поэтому весьма актуальной является разработка общего метода исследования связи между структурой и активностью, опирающегося на рассмотрение локальных молекулярных характеристик (свойств атомов и связей). Такой метод должен обеспечивать корректное и эффективное сопоставление этих свойств в различных частях структуры и между структурами родственных соединений, построение высококачественных прогностических моделей связи между ними и величиной активности, а также удобный переход к конструированию и генерации новых перспективных структур с заданными свойствами.

При анализе различных подходов к использованию локальных молекулярных параметров становится ясно, что рассмотрение пространственного (трехмерного) строения молекул и свойств их окружения сталкивается с целым рядом трудностей из-за большого объема данных и сложности корректного совмещения пространственных структур конформационно-подвижных молекул активных соединений [3-5]. С другой стороны, большинство существующих топологических методов анализа связи «структура-активность» отличается недостаточным удобством и общностью, поскольку опирается на характеристики молекулы как целого или ее изолированных фрагментов [6-8], что затрудняет учет положения тех или иных структурных элементов в молекуле. Ряд подходов включает рассмотрение т.н. суперструктуры, на которую можно наложить структуры анализируемой серии и построить их однородное описание. Однако все они не позволяют предложить универсальную методологию анализа связи между структурой и биологической активностью органических соединений, пригодную для построения моделей различных видов специфической активности, а также прогнозирования активности и конструирования новых перспективных структур [9].

Целью настоящей работы является разработка общей методологии и программного обеспечения для количественного анализа связи структуры и биологической активности органических соединений на основе анализа топологии распределения локальных молекулярных характеристик (свойств атомов и связей) по структуре (метод анализа топологии молекулярного поля), а также применение этого метода в задачах моделирования и прогнозирования биологической активности для различных рядов соединений, представляющих практический интерес. Предлагаемый общий подход к анализу связи структуры и биологической активности органических соединений опирается на сопоставление значений локальных молекулярных характеристик в различных соединениях с помощью предварительно построенного молекулярного суперграфа, для которого каждая из структур исследуемой серии может рассматриваться как подграф. Благодаря этому обеспечивается формирование однородного набора дескрипторов молекулярной структуры, допускающего анализ общепринятыми статистическими методами. Таким образом, метод оперирует с топологическим представлением молекулярных структур (их структурными формулами), которое наиболее удобно как для вычислительной реализации, так и для применения в практической работе специалистов по органической и медицинской химии.

В диссертационной работе подробно рассматриваются принципы и особенности реализации всех этапов построения модели связи «структура-активность» и прогнозирования биологической активности для новых соединений с использованием предложенного метода. Разработанная нами компьютерная программа MFTA (Molecular Field Topology Analysis - Анализ топологии молекулярного поля) с удобным графическим интерфейсом обеспечивает проведение всех необходимых в таком исследовании операций -от подготовки базы данных, расчета локальных дескрипторов и построения молекулярного суперграфа до статистической обработки однородного массива дескрипторов, прогнозирования биоактивности и анализа полученных данных в числовом и графическом представлении.

С помощью предложенного метода успешно проведено моделирование различных видов биологической активности в некоторых рядах органических соединений, а также компьютерное конструирование новых, потенциально более активных структур. Результаты моделирования подтверждают перспективность предложенного подхода к исследованию связи структуры и биологической активности органических соединений.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Радченко, Евгений Валерьевич

выводы

1. Предложен новый метод исследования количественной связи структуры и биологической активности органических соединений - анализ топологии молекулярного поля, основанный на сопоставлении значений локальных молекулярных характеристик (свойств атомов и связей) в определенных положениях молекулы. Построение однородных векторов дескрипторов из этих характеристик обеспечивается благодаря рассмотрению молекулярного суперграфа, на который может быть наложена каждая структура исследуемой выборки.

2. Разработан оригинальный алгоритм наложения структур и специальная мера сходства локальных свойств в окружении атомов, что позволило добиться химической обоснованности процесса построения молекулярного суперграфа и формирования векторов дескрипторов, гибкости управления им и высокого быстродействия.

3. Предложен оригинальный двухэтапный подход к отбору дескрипторов при построении статистической модели, включающий отсев низковариабельных дескрипторов и стохастическую оптимизацию параметра перекрестного контроля, что обеспечивает значительное повышение качества и предсказательной способности модели.

4. Разработанные методы и алгоритмы реализованы в виде компьютерной программы с удобным графическим интерфейсом, которая позволяет осуществлять все этапы построения модели связи «структура-активность» и прогноза активности для новых структур.

5. Предложенный метод успешно применен для исследования связи «структура-активность» и конструирования новых потенциально активных структур класса стероидов (способность к связыванию с транспортными глобулинами), замещенных индолов (ингибирование фосфолипазы А2), производных хинолинона (антагонисты допаминового рецептора), замещенных триазиндионов (антикокцидная активность), фенил-Л^-метилкарбаматов (ингибирование ацетилхолинэстеразы), фенотиазинов и тиоксантинов (обращение множественной лекарственной устойчивости опухолей), замещенных бензилпиримидинов (анти-ВИЧ-1 активность), замещенных пептидилтрифторметилкетонов (способность к ингибированию фермента эластазы нейтрофилов и блокированию повреждения легких).

6. Показаны преимущества метода анализа топологии молекулярного поля по сравнению с рядом других подходов, применяемых для анализа связи «структура-активность».

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Радченко, Евгений Валерьевич, 2002 год

1. Розенблит А.Б., Голендер B.E. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств. Рига: Зинатне. 1983.

2. Станкевич М.И., Станкевич И.В., Зефиров Н.С. Топологические индексы в органической химии // Усп. хим. 1988. Т. 57, N 3. С. 337-366.

3. Артеменко Н.В., Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Прогнозирование физических свойств органических соединений при помощи искусственных нейронных сетей в рамках подструктурного подхода// Докл. Акад. наук. 2001. Т. 381, N 2. С. 203-206.

4. Palyulin V.A., Radchenko E.V., Zefirov N.S. Molecular Field Topology Analysis method in QSAR studies of organic compounds // J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 2000. V. 40, N3. P. 659-667.

5. Zefirov N.S., Palyulin V.A., Baskin I.I. et al. Molecular graph-based approaches in QSAR // 9th International Workshop on Quantitative Structure-Activity

6. Relationships in Environmental Sciences, September 2000, Bourgas, Bulgaria. -P. 1.2.

7. Cramer R.D., Patterson D.E., Bunce J.D. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA). 1. Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins // J. Am. Chem. Soc. 1988. V. 110, N 18. P. 5959-5967.

8. Geladi P., Kowalski B.R. Partial least-squares regression: A tutorial // Anal. Chim. Acta. 1986. V. 185, N 1. P. 1-17.

9. Wagener M., Sadowski J., Gasteiger J. Autocorrelation of molecular surface properties for modeling corticosteroid binding globulin and cytosolic Ah receptor activity by neural networks // J. Am. Chem. Soc. 1995. V. 117, N 29. P. 7769-7775.

10. H.Norinder U. Experimental design based 3-D QSAR analysis of steroid-protein interactions: Application to human CBG complexes // J. Сотр.-Aided Mol. Design. 1990. V. 4, N 4. P. 381-389.

11. Cramer R.D., Wold S.B. Comparative molecular field analysis (CoMFA). 1991. Patent USA No 5025388.

12. Thibaut U. Applications of CoMFA and related 3D QSAR approaches // 3D QSAR in Drug Design. Theory, Methods and Applications / Ed. Kubinyi H. -Leiden: ESCOM, 1993. P. 661-696.

13. Wilcox R.E., Huang W.-H., Brusniak M.-Y.K. et al. CoMFA-based prediction of agonist affinities at recombinant wild type versus serine to alanine point mutated D2 dopamine receptors // J. Med. Chem. 2000. V. 43, N 16. P. 3005-3019

14. Schaal W., Karlsson A., Ahlsen G. et al. Synthesis and Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) of symmetric and nonsymmetric cyclic sulfamide HIV-1 protease inhibitors // J. Med. Chem. 2001. V. 44, N 2. P. 155-169.

15. McFarland J.W. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) of anticoccidial triazines // J. Med. Chem. 1992. V. 35, N 14. P. 2543-2550.

16. Kim K.H., Martin Y.C. Direct prediction of linear free energy substituent effects from 3D structures using Comparative Molecular Field Analysis. 1. Electronic effects of substituted benzoic acids // J. Org. Chem. 1991. V. 56, N 8. P. 27232729.

17. Baroni M., Costantino G., Cruciani G. et al. Generating Optimal Linear PLS Estimations (GOLPE): An advanced chemometric tool for handling 3D-QSAR problems // Quant. Struct.-Act. Relat. 1993. V. 12, N 1. P. 9-20.

18. Pastor M., Cruciani G., Clementi S. A new way to improve the predictive ability and interpretability of three-dimensional quantitative structure-activity relationships // J. Med. Chem. 1997. V. 40, N 10. P. 1455-1464.

19. Cruciani G., Watson K.A. Comparative molecular field analysis using GRID force-field and GOLPE variable selection methods in a study of inhibitors of glycogen phosphorylase b // J. Med. Chem. 1994. V. 37, N 16. P. 2589-2601.

20. Cramer R.D., Clark R.D., Patterson D.E. et al. Bioisosterism as a molecular diversity descriptor: Steric fields of single "topomeric" conformers // J. Med. Chem. 1996. V. 39, N 16. P. 3060-3069.

21. Зефиров H.C., Петелин Д.Е., Палюлин B.A. и др. Исследование количественной связи между структурой 2-замещенных 1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-дионов и их антикокцидной активностью // Докл. Акад. наук. 1992. Т. 327, N4-6, С. 508-512.

22. Lipkin М., Salt D., Wynn W. et al. Multiple field alignment of flexible molecules // Computer-Assisted Lead Finding and Optimization / Ed. Waterbeemd H., Testa В., Folkers G. Basel: VHCA; Weinheim etc.: Wiley-VCH, 1997.-P. 433-442.

23. Tominaga Y., Fujiwara I. Prediction-weighted Partial Least Squares regression method (PWPLS) 2: Application to CoMFA // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. V. 37, N6. P. 1152-1157.

24. Sulea Т., Oprea T.I., Muresan S. et al. A different method for steric field evaluation in CoMFA improves model robustness // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. V. 37, N6. P. 1162-1170.

25. Patterson D.E., Cramer R.D., Ferguson A.M. et al. Neighborhood behavior: a useful concept for validation of "molecular diversity" descriptors // J. Med. Chem. 1996. V. 39, N 16. P. 3049-3059.

26. Silverman B.D., Piatt D.E. Comparative Molecular Moment Analysis (CoMMA): 3D-QSAR without molecular superposition. // J. Med. Chem. 1996. V. 39, N 11. P. 2129-2140.

27. Kubinyi H. History and development of QSAR // Kubinyi H. QSAR: Hansch Analysis and Related Approaches (Methods and Principles in Medicinal Chemistry, V.l) / Ed. Mannhold R., Krogsgaard-Larsen P., Timmerman H. -Weinheim etc.: VCH, 1993. Chapter 1.

28. Crum-Brown A., Fraser T.R. On the connection between constitution and biological action // Trans. Roy. Soc. Edinburgh. 1868. V. 25, P. 151-203.

29. Meyer H. Welche Eigenschaft der Anasthetica bedingt ihre narkotische Wirkung? // Arch. Exp. Path. Pharm. 1899. V. 42. P. 109-118.

30. Overton E. Studien iiber die Narkose, zugleich ein Beitrag zur allgemeinen Pharmakologie. Jena: Fischer, 1901.

31. Лазарев H.B. Наркотики. Л.: Инст. гигиены труда и профзаболеваний Ленгорздравотдела, 1940.

32. Hansch С., Maloney P.P, Fujita T. et al. Correlation of biological activity of phenoxyacetic acids with Hammett substituent constants and partition coefficients //Nature. 1962. V. 194. P. 178-180.

33. Hansch C., Fujita Т. р-ст-л; analysis. A method for the correlation of biological activity and chemical structure // J. Am. Chem. Soc. 1964. V. 86, N 8. P. 16161626.

34. Lipophilicity in Drug Action and Toxicology / Ed. Mannhold R., Kubinyi H., Timmerman H., Pliska V., Testa В., Waterbeemd H. Weinheim etc.: VCH, 1996.

35. Hansch C. A Quantitative Approach to Biochemical Structure-Activity Relationships // Acc. Chem. Res. 1969. V. 2, N 8. P. 232-239.

36. Kubinyi H. Applications of Hansch analysis // Kubinyi H. QSAR: Hansch Analysis and Related Approaches (Methods and Principles in Medicinal Chemistry, V.l) / Ed. Mannhold R., Krogsgaard-Larsen P., Timmerman H. -Weinheim etc.: VCH, 1993. Chapter 7.

37. McFarland J.W. On the parabolic relationship between drug potency and hydrophobicity // J. Med. Chem. 1970. V. 13, N 6. P. 1192-1196.

38. Нижний С.В., Эпштейн Н.А. Количественные соотношения «химическая структура биологическая активность» // Усп. хим. 1978. Т. 47, N 4. С. 739-772.

39. Kubinyi Н., Kehrhahn О.-Н. Quantitative structure-activity relationships. 1. The modified Free-Wilson approach // J. Med. Chem. 1976. V. 19, N 5. P. 578-586.

40. Free S.M., Wilson J.M. A mathematical contribution to structure-activity studies // J. Med. Chem. 1964. V. 7, N 7. P. 395-399.

41. Ope О. Теория графов. M.: Наука, 1980.

42. Химические приложения топологии и теории графов / Ред. Кинг Р. М.: Мир, 1987.

43. Randic М. On characterization of molecular branching // J. Am. Chem. Soc. 1975. V. 97, N20. P. 6609-6615.

44. Kier L.B., Hall L.H. Molecular connectivity VII: specific treatment of heteroatoms // J. Pharm. Sci. 1976. V. 65, N 12. P. 1806-1809.

45. Lagunin A., Stepanchikova A., Filimonov D. et al. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances // Bioinformatics. 2000. V. 16, N 8. P. 747-748.

46. Brown R.D., Downs G.M., Willett P. A hyperstructure model for chemical structure handling: generation and atom-by-atom searching of hyperstructures // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1992. V. 32, N 5. P. 522-531.

47. Brown R.D., Jones G., Willett P. et al. Matching two-dimensional chemical graphs using genetic algorithms // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994. V. 34, N 1. P. 63-70.

48. Downs G.M., Gill G.S., Willett P. et al. Automated descriptor selection and hyperstructure generation to assist SAR studies // SAR QSAR Environ. Res. 1995. V. 3, N 4. P. 253-264.

49. Fujita Т., Ban T. Structure-activity study of phenethylamines as substrates of biosynthetic enzymes of sympathetic transmitters // J. Med. Chem. 1971. V. 14, N2. P. 148-152.

50. Стьюпер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. М.: Мир, 1982.

51. Kubinyi Н. Quantitative QSAR models // Kubinyi H. QSAR: Hansch Analysis and Related Approaches (Methods and Principles in Medicinal Chemistry, V.l) / Ed. Mannhold R., Krogsgaard-Larsen P., Timmerman H. Weinheim etc.: VCH, 1993.-Chapter 4.

52. Cammarata A. Interrelationship of the regression models used for structure-activity analyses // J. Med. Chem. 1972. V. 15, N 6. P. 573-577.

53. Kubinyi H. Free Wilson analysis. Theory, applications and its relationship to Hansch analysis // Quant. Struct.-Act. Relat. 1988. V. 7, N 3, P. 121-133.

54. Голендер B.E., Розенблит А.Б. Вычислительные методы в конструировании лекарств. Рига: Зинатне, 1978.

55. Ban Т., Fujita Т. Mathematical approach to structure-activity study of sympathomimetic amines. Norepinephrine-uptake inhibition // J. Med. Chem. 1969. V. 12, N3. P. 353-356.

56. Кадыров Ч.Ш., Тюрина Л.А., Симонов В.Д., Семенов В.А. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами. Ташкент: Фан, 1989.

57. Раевский О.А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ // Усп. хим. 1999. Т. 68, N 6. С. 555-575.

58. Hansch С., Yoshimoto М. Structure-activity relationships in immunochemistry. 2. Inhibition of complement by benzamidines // J. Med. Chem. 1974. V. 17, N 11. P. 1160-1167.

59. Kubinyi H. Quantitative structure-activity relationships. 2. A mixed approach, based on Hansch and Free-Wilson analysis // J. Med. Chem. 1976. V. 19, N 5. P. 587-600.

60. Dubois J.-E., Laurent D., Aranda A. Systeme DARC. XVI. Theorie de Topologie-Information. I. Methode de Perturbation d'Environnements Limites

61. Concentriques Ordonnes (PELCO) // J. Chim. Phys. 1973. V. 70, N 11-12. P. 1608-1615.

62. Dubois J.-E., Laurent D., Aranda A. Systeme DARC. XVII. Theorie de Topologie-Information. II. Methode PELCO procedure d'etablissement de correlation de topologie-information // J. Chim. Phys. 1973. V. 70, N 11-12. P. 1616-1624.

63. Mercier C., Trouiller G., Dubois J.-E. DARC computer aided design in anticholinergic research // Quant. Struct.-Act. Relat. 1990. V. 9, N 2. P. 88-93.

64. Mercier C, Mekenyan 0., Dubois J.-E. et al. DARC/PELCO and OASIS methods I. Methodological comparison. Modeling purine pKa and antitumor activity // Eur. J. Med. Chem. 1991. V. 26, N 6. P. 575-592.

65. Dubois J.-E., Sobel Y. DARC system for documentation and artificial intelligence in chemistry // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1985. V. 25, N 3. P. 326333.

66. Dubois J.-E., Carrier G., Panaye A. DARC topological descriptors for pattern recognition in molecular database management systems and design // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1991. V. 31, N 4. P. 574-578.

67. Sobel Y., Vizet P., Chemtob S. et al. Enhancing the flexibility and adaptability of the DARC structural representation for computer-aided drug design // SAR QSAR Environ. Res. 1998. V. 9, N 1-2. P. 83-109.

68. Dubois J.-E., Mercier C., Panaye A. DARC topological system and computer aided design // Acta Pharm. Jugosl. 1986. V. 36, N l.P. 135-141.

69. Mercier C., Fabart V., Sobel Y. et al. Modeling alcohol metabolism with the DARC/CALPHI system // J. Med. Chem. 1991. V. 34, N 3. P. 934-942.

70. Menon G.K., Cammarata A. Pattern Recognition II: Invesigation of structure-activity relationships // J. Pharm. Sci. 1977. V. 66, N 3. P. 304-314.

71. Cammarata A., Menon G.K. Pattern Recognition: Classification of therapeutic agents according to pharmacophores // J. Med. Chem. 1976. V. 19, N 6. P. 739747.

72. Magee P.S. A new approach to active-site binding analysis. Inhibitors of acetylcholinesterase // Quant. Struct.-Act. Relat. 1990. V. 9, N 4. P. 202-215.

73. Bell A.R., Covey R.A., Relyea D.I. et al. A QSAR study of substituted tetrazolinone herbicides // Proc. British Crop Protection Conference Weeds. 1987. V. 1. P. 249-255.

74. Magee P.S. Positional analysis of binding events // QSAR: Rational Approaches to the Design of Bioactive Compounds. Proceedings of the VIII Eur. Symp. on QSAR / Ed. Silipo C., Vittoria A. Amsterdam etc.: Elsevier, 1991. - P. 549552.

75. Simon Z., Badilescu I., Racovitan T. Mapping of dihydrofolate-reductase receptor site by correlation with minimal topological (steric) differences // J. Theor. Biol. 1977. V. 66, N 3. P. 485-495.

76. Balaban А.Т., Chiriac A., Motoc I. et al. Steric fit in QSAR. (Lecture notes in chemistry, V. 15). Berlin etc.: Springer, 1980.

77. Simon Z., Holban S., Motoc I. Steric mapping of a pancreatic carboxypeptidase inhibition site and a Free-Wilson procedure based upon the hypermolecule // Rev. Roum. Biochim. 1979. V. 16, N 2. P. 141-145.

78. Mracec M., Mracec M., Kurunczi L. et al. QSAR study with steric (MTD), electronic and hydrophobicity parameters on psychotomimetic phenilalkylamines // J. Mol. Struct. (THEOCHEM). 1996. Y. 367. P. 139-149.

79. Зефиров H.C., Палюлин B.A., Радчеико E.B. Метод анализа топологии молекулярного поля в исследованиях количественной связи между структурой и активностью органических соединений // Докл. Акад. наук. 1997. Т. 352, N5. С. 630-633.

80. Olah М., Kurunczi L., Simon Z. A PLS-variant for the MTD-method, to characterize both steric and intermolecular forces implied in receptor-ligand interactions // Annals West Univ. Timisoara, Ser. Chem. 1998. V. 7, N 1. P 101118.

81. Timofei S., Schmidt W., Kurunczi L. et al. A review of QSAR for dye affinity for cellulose fibres // Dyes and Pigments. 2000. V. 47, N 1. P. 5-16.

82. Oprea T.I. MTD-PLS: a PLS-based variant of the MTD method. A 3D-QSAR analysis of receptor affinities for a series of halogenated dibenzoxin and biphenyl derivatives // SAR QSAR Environ. Res. 2001. V. 12, N 1-2. P. 75-92.

83. Olah M., Kurunczi L., Bologa C. et al. Attempt for receptor site mapping by a variant of the MTD-PLS method // Annals West Univ. Timisoara, Ser. Chem. 2001. V. 10, N2. P. 863-870.

84. Fischer E. Einfluss der configuration auf die wirkung der enzyme // Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1894. V.27. P. 2985-2993.

85. Gasteiger J., Marsili M. Iterative partial equalization of orbital electronegativity: A rapid access to atomic charges // Tetrahedron. 1980. V.36, N 22. P. 32193228.

86. Mortier W.J., Van Genechten K., Gasteiger J. Electronegativity equalization: Application and parametrization // J. Am. Chem. Soc. 1985. V. 107, N 4. P. 829835.

87. Sanderson R.T. Electronegativity and bond energy // J. Am. Chem. Soc. 1983. V. 105, N8. P. 2259-2261.

88. Oliferenko A.A., Palyulin V.A., Pisarev S.A. et al. Novel point charge models: Reliable instruments for molecular electrostatics // J. Phys. Org. Chem. 2001. V. 14, N6. P. 355-369.

89. Hall L.H., Mohney В., Kier L.B. The electrotopological state: Structure information at the atomic level for molecular graphs // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1991. V. 31, N l.P. 76-82.

90. Bondi A. van der Waals volumes and radii // J. Phys. Chem. 1964. V.68, N 3. P. 441-451.

91. Зефиров Ю.В. Сравнительный анализ систем вандерваальсовых радиусов // Кристаллография. 1997. Т. 42, N 1. С. 122-128.

92. Цыпкин А.Г. Справочник по математике. М.: Наука, 1979.

93. Ghose А.К., Crippen G.M. Atomic physicochemical parameters for three-dimensional structure-directed quantitative structure-activity relationships I: Partition coefficients as a measure of hydrophobicity // J. Comput. Chem. 1986. V. 7, N4. P. 565-577.

94. Ghose A.K., Pritchett A., Crippen G.M. Atomic physicochemical parameters for three-dimensional structure-directed quantitative structure-activity relationships III: Modeling hydrophobic interactions // J. Comput. Chem. 1988. V. 9, N 1. P. 80-90.

95. Abraham M.H., Duce P.P., Prior D.V. et al. Hydrogen bonding. Part 9. Solute proton-donor and proton-acceptor scales for use in drug design // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1989. V. 10, N 10. P. 1355-1375.

96. Алгоритмы и программы решения задач на графах и сетях / Ред. Нечепуренко М.И. Новосибирск: Наука, 1990.

97. Бессонов Ю.Е. О решении задачи поиска наибольших пересечений графов на основе анализа проекций подграфов модульного произведения // Вычисл. системы. 1985. Вып. 112. С. 3-22.

98. Wold S., Ruhe A., Wold Н. et al. The collinearity problem in linear regression. The Partial Least Squares (PLS) approach to generalized inverses // SIAM J. Sci. Stat. Comput. 1984. V. 5, N 3. P. 735-743.

99. Martens H., Naes T. Multivariate Calibration. Chichester etc.: Wiley, 1989.

100. H6skuldsson A. PLS regression methods // J. Chemometrics. 1988. V. 2, N 3. P. 211-228.

101. Радченко E.B., Палюлин B.A., Зефиров H.C. Отбор дескрипторов и качество PLS-моделей «структура-активность» в методе анализа топологии молекулярного поля // 2-я Всероссийская конференция «Молекулярное моделирование», Москва, 24-26 апреля 2001 г. С. 96.

102. Rogers D., Hopfmger A.J. Application of Genetic Function Approximation to Quantitative Structure-Activity Relationships and Quantitative Structure-Property Relationships // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994. V. 34, N 4. P. 854866.

103. Hasegawa K., Miyashita Y., Funatsu K. GA strategy for variable selection in QSAR studies: GA-based PLS analysis of calcium channel antagonists // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. V. 37, N 2. P. 306-310.

104. Hasegawa K., Kimura Т., Funatsu K. GA strategy for variable selection in QSAR studies: Application of GA-based region selection to a 3D-QSAR study of acetylcholinesterase inhibitors // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. V. 39, N 1. P. 112-120.

105. Beasley D., Bull D.R., Martin R.R. An overview of genetic algorithms: Part 1, Fundamentals // University Computing. 1993. V. 15, N 2. P. 58-69.

106. Zupan J., Gasteiger J. Neural networks in chemistry and drug design. -Weinheim etc.: Wiley-VCH, 1999.

107. Pugeat M.M., Dunn J.F., Nisula B.C. Transport of steroid hormones: Interaction of 70 drugs with testosterone-binding globulin and corticosteroid-binding143globulin in human plasma // J. Clin. Endocrin. Metab. 1981. V. 53, N 1. P. 6975.

108. Dunn J.F., Nisula B.C., Rodbard D. Transport of steroid hormones: Binding of 21 endogenous steroids to both testosterone-binding globulin and corticosteroid-binding globulin in human plasma // J. Clin. Endocrin. Metab. 1981. V. 53, N 1. P. 58-68.

109. Mickelson K.E., Forsthoefel J., Westphal U. Steroid-protein interactions. Human corticosteroid binding globulin: Some physicochemical properties and binding specificity // Biochemistry. 1981. V. 20, N 21. P. 6211-6218.

110. Edgar P., Stein P. Hormone binding site of corticosteroid binding globulin // Nature Struct. Biol. 1995. V. 2, N 3. P. 196-197.

111. Stefanski E., Pruzanski W., Sternby B. et al. Purification of a soluble phospholipase A2 from synovial fluid in rheumatoid arthritis // J. Med. Chem. 1996. V. 39, N26. P. 5119-5136.

112. Dillard R.D., Bach N.J., Draheim S.E. et al. Indole inhibitors of human nonpancreatic phospholipase A2. 1. Indole-3-acetamides // J. Med. Chem. 1996. V. 39, N26. P. 5119-5136.

113. Dillard R.D., Bach N.J., Draheim S.E. et al. Indole inhibitors of human nonpancreatic phospholipase A2. 2. Indole-3-acetamides with additional functionality//J. Med. Chem. 1996. V. 39, N26. P. 5137-5158.

114. Dillard R.D., Bach N.J., Draheim S.E. et al. Indole inhibitors of human nonpancreatic phospholipase A2. 3. Indole-3-glyoxamides // J. Med. Chem. 1996. V. 39, N26. P. 5159-5175.

115. Pajeva I.K., Wiese M. QSAR and molecular modelling of catamphilic drugs able to modulate multidrug resistance in tumors // Quant. Struct.-Act. Relat. 1997. V. 16, N 1. P. 1-10.

116. Garg R., Kurup A., Gupta S.P. Quantitative Structure-Activity Relationship studies on some acyclouridine derivatives acting as Anti-HIV-1 Drugs // Quant. Struct.-Act. Relat. 1997. V. 16, N 1. P. 20-24.

117. Edwards P.D., Andisik D.W., Bryant C.A. et al. Discovery and biological activity of orally active peptidyl trifluoromethyl ketone inhibitors of human neutrophil elastase // J. Med. Chem. 1997. V. 40, N 12. P. 1876-1885.