Характеристика секреторного иммунитета у больных сезонным аллергическим ринитом в период ремиссии, обострения и лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Яковлева, Ирина Александровна

• Яковлева, Ирина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Яковлева, Ирина Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ : «СЕЗОННЫЙ АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ (САР)».

1.1.ДЕФИНИЦИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ, РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

1.2. ЭТИОЛОГИЯ, ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИИ.

1.3. ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ САР.

1.4. ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ САР.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. КЛИНИКО-АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2.МЕТОДЫ ОЦЕНКИ СЕКРЕТОРНОГО ИММУНИТЕТА И МЕДИАТОРОВ АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ В СЛЮНЕ.

2.3.СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДУЕМОГО КОНТИНГЕНТА.

3.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ.

3.2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ САР, ПОЛУЧАВШИХ В ДАЛЬНЕЙШЕМ В ПЕРИОДЕ РЕМИССИИ СПЕЦИФИЧЕСКУЮ ИММУНОТЕРАПИЮ.

3.3. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ САР В ПЕРИОДЕ РЕМИССИИ, ПОЛУЧАВШИХ В ДАЛЬНЕЙШЕМ РАЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ (СИТ И АНТИГИСТАМИНЫ 1,11,III ПОКОЛЕНИЙ).

ГЛАВА 4. РИНОЦИТОГРАММЫА И ПОКАЗАТЕЛИ СЕКРЕТОРНОГО ИММУНИТЕТА СЛЮНЫ У БОЛЬНЫХ САР.

4.1. РИНОЦИТОГРАММА И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ СЛЮНЫ У БОЛЬНЫХ САР В ПЕРИОДЕ РЕМИССИИ.

4.2. РИНОЦИТОГРАММА И ПОКАЗАТЕЛИ СЕКРЕТОРНОГО ИММУНИТЕТА СЛЮНЫ У БОЛЬНЫХ В ПЕРИОДЕ ОБОСТРЕНИЯ САР

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ САР

ИММУНОТЕРАПИИ.

5.1 ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ

ИММУНОТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ САР.

5.2. ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ

СИМПТОМАТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ САР.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика секреторного иммунитета у больных сезонным аллергическим ринитом в период ремиссии, обострения и лечения»

Актуальность проблемы определяется высокой частотой выявления сезонного аллергического ринита, который относится к наиболее распространенным аллергическим заболеваниям на земном шаре. По данным International Rhinitis Management Working Group (International Consensus Report on the rhinitis, 2001 год), средний уровень заболеваемости САР в развитых странах колеблется от 0,9 до 18,6 %, в среднем составляет 15% и не имеет тенденции к снижению. Напротив, большинство исследователей отмечают рост случаев сезонного аллергического ринита во многих индустриально развитых странах за последние десятилетия. Так, в Европе распространенность поллинозов в 70 гг составила 1-4%, в 1993 году достигла 10%) (Puls К.Е., 1993). Отмечен значительный рост распространенности САР в Норвегии (с 16,4% в 1985 году до 22,1% в 1995), общий подъем аллергических заболеваний в США, Японии (Arshad S.H., 2003). В России распространенность САР за последние 20 лет выросла в 4-6 раз и составила около 20% от численности взрослого населения (Богова А.В. и соавт., 1992; Ильина Н.И., 1997).

Сезонные аллергические риноконъюктивиты обычно впервые манифестируются у детей после 3 лет, сенсибилизация к пыльцевым аллергенам в первом десятилетии жизни растет у детей ежегодно на 1-3%. По данным Bertolini А. (1999), от 1 до 3 детей в Европе уже являются аллергиками, 1 из 10 имеет аллергический ринит. Пик заболеваемости САР во всех странах мира приходится на молодой возраст, моложе 20 лет ( Ильина Н. И., 1997; Baroody F.M. et all., 1995 ). Хотя САР не относится к смертельно опасным заболеваниям, но поражение наиболее молодых контингентов приводит к снижению уровня здоровья этой части популяции и здоровья нации в целом, к уменьшению работоспособности, ухудшению качества жизни трудоспособного населения, наносит большой социально-экономический ущерб обществу. Только в США ежегодные расходы здравоохранения на лечение аллергических сезонных заболеваний составляют от 3 до 7 млрд. долларов (Fireman Р., 1997; Howarth Р., 2001).

В последние годы проблема приобрела особую значимость в связи с рассмотрением САР и бронхиальной астмы в рамках единого системного воспалительного процесса дыхательных путей - «аллергического каскада», что актуализирует значение ранней диагностики и адекватного лечения САР как начальной стадии каскада. Согласно этой концепции, профилактика и адекватное лечение ранних стадий воспалительного каскада верхних дыхательных путей может предотвратить формирование бронхиальной астмы ( Baena-Cagnani С.Е. 2001; Bousuqet J.et all., ). Эпидемиологические исследования показывают, что 30-40% больных САР имеют симптомы астмы и около 75% астматиков страдают аллергическими ринитами (Mailing H.-J., 2004) Между тем многие исследователи отмечают отставание в диагностике аллергического ринита на несколько лет с момента манифестации заболевания (Ильина Н.И., 1999; Лопатин A.C. и соавт., 2001), что приводит к отсутствию лечения или к неадекватной терапии, создает предпосылки для прогрессии патологии в более тяжелые формы.

Наличие выраженных региональных особенностей эпидемиологии САР, зависящих от климато-географических условий, типа растительности, распределения и локализации различных ветроопыляемых растений, характера и уровня промышленной загрязненности требует глубокого изучения ведущих этиологических факторов, сезонного распределения поллинозов в каждом регионе земного шара, на огромной территории России.

Наряду с анализом региональных особенностей этиологии заболевания представляют большой интерес результаты исследования мало изученных сторон патогенеза САР, имеющих принципиальное значение для выбора индивидуальных, патогенетически обоснованных методов терапии стадии обострения аллергического процесса. К наименее исследованным сторонам патогенеза гиперчувствительности немедленного типа, IgE-зависимой формы иммунопатологии относится анализ состояния секреторного иммунитета, топических медиаторов аллергического воспаления, закономерностей формирования мукозальной толерантности ( Алексеев Д.А., Теплова С.Н., 2002).

Мало изученным остается характер изменения секреторного иммунитета, количества ^Е, медиаторов аллергического воспаления на уровне слизистых оболочек в период ремиссии и обострения, специфического и симптоматического лечения САР, хотя эти механизмы достаточно подробно изучены на системном уровне. Между тем пыльцевые аллергены, а также поллютанты техногенного происхождения поступают в организм преимущественно через слизистые оболочки и, в первую очередь, верхних дыхательных путей, действуют в высоких концентрациях топически, инициируют местные ^Е-зависимые иммунопатологические и патохимические реакции, лежащие в основе САР. САР является типичным проявлением гиперчувствительности слизистых мембран к действию чужеродных агентов среды, а закономерности формирования мукозальной сенсибилизации и толерантности имеют свои особенности и существенно отличаются от специфических реакций системного иммунитета, оцениваемых на уровне крови. Использование современных технологий лабораторного анализа позволяет в настоящее время с высокой точностью изучать количественное содержание иммунных и провоспалительных белков, вазоактивных аминов и других компонентов, присутствующих в различных биологических жидкостях, в самых минимальных количествах, оценивать значение выявленных изменений в патогенезе развития заболевания. Разработка и внедрение новых неинвазивных технологий анализа топических механизмов патогенеза САР является одним из перспективных направлений оптимизации диагностики и мониторинга аллергической патологии.

Исходя из существования единой системы мукозального иммунитета, обеспечиваемого его разными компартментами, привлекательным является использование в качестве субстрата для исследования слюны. Смешанная слюна содержит секреторные продукты мукозоассоциированной лимфоидной ткани носоглотки, миндалин, слюнных желез, бокаловидных клеток слизистых мембран. Ее применение в качестве материала для исследования имеет все преимущества неинвазивных методов при использовании современных технологий лабораторного анализа биологических жидкостей, которые позволяют с высокой чувствительностью и специфичностью определять содержание различных белков, биологически активных веществ и медиаторов аллергического воспаления слизистых мембран.

Указанные предпосылки послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Цель: анализ показателей секреторного иммунитета, уровня 1§Е, провоспалительных медиаторов и цитокинов в слюне у взрослых пациентов с сезонным аллергическим ринитом в стадии ремиссии, обострения, на фоне симптоматической и специфической иммунотерапии для уточнения некоторых механизмов патогенеза заболевания, путей оптимизации индивидуального лечения больных.

Конкретные задачи исследования:

1). Анализ этиологических пыльцевых факторов САР у пациентов Свердловской области.

2). Анализ клинических особенностей сезонных аллергических ринитов у пациентов Свердловской области

3).Анализ показателей секреторного иммунитета и медиаторов воспаления в слюне у больных САР в периоде ремиссии.

4). Анализ показателей секреторного иммунитета и количества медиаторов воспаления в слюне у больных САР в периоде сезонного обострения.

5).Анализ эффективности специфического и симптоматического лечения САР и их действия на показатели секреторного иммунитета и медиаторы воспаления в слюне у больных.

Научная новизна исследования состоит в целенаправленном изучении показателей секреторного иммунитета и некоторых локальных флогогенных агентов, принимающих участие в развитии аллергического воспаления слизистых оболочек. Новыми являются данные о количественных характеристиках ^Е, провоспалительных цитокинов, гистамина в слюне у больных САР в стадии ремиссии, обострения и при лечении. Оригинальностью отличаются сведения относительно различий в эффектах антигистаминных препаратов разных поколений на показатели секреторного иммунитета и локальный уровень медиаторов воспаления при САР.

Теоретическое значение работы состоит в обосновании целесообразности исследования патогенеза аллергического воспаления слизистых оболочек и мониторинга эффектов лечения на основе неинвазивной оценки секреторного иммунитета и иммунопатологических, патохимических реакций непосредствейно в области максимального поступления аллергенов в организм и их топических клинических проявлений.

Практическое значение работы заключается в выявлении ведущих этиологических поллинологических факторов САР в зоне Среднего Урала, установлении распространенности заболевания по обращаемости пациентов области, что способствует более точному планированию работы специализированных аллергологических кабинетов в регионе. Непосредственный клинический интерес представляют данные, характеризующие уровень ^Е в слюне у больных САР в разные периоды заболевания и в динамике терапии, позволяющие использовать неинвазивные методы в индивидуальном мониторинге эффективности проводимого специфического лечения. Выявление особенностей антивоспалительных эффектов антигистаминных препаратов разных поколений непосредственно на уровне слизистых мембран открывает определенные перспективы для проведения адекватного индивидуального подбора лекарственных препаратов на основе предварительного определения уровня медиаторов воспаления в слюне пациента в периоде сезонного обострения заболевания. Положения, выносимые на защиту:

Изучение показателей секреторного иммунитета и количества медиаторов воспаления в слюне является перспективным неинвазивным методом индивидуального мониторинга течения процессов сенсибилизации и формирования специфической толерантности при САР.

2. Антиаллергический эффект применения антигистаминных препаратов в стадии обострения САР на уровне слизистых оболочек проявляется не только блокадой гистаминовых рецепторов, но и снижением уровня общего ^Е, гистамина, продукции провоспалительных цитокинов.

3. Антигистаминные препараты разных поколений, отличающиеся по уровню селективности их действия на Н1 рецепторы, оказывают различный эффект на локальное содержание клеточных медиаторов воспаления, продуцируемых разными клетками, а также на содержание общего 1§Е в слюне.

Внедрение. Полученные данные внедрены в практику работы аллергологических кабинетов Свердловской области (ГУЗ «Областная клиническая больница»).

Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре иммунологии и аллергологии Челябинской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на региональной конференции иммунологов Урала, на Свердловском областном терапевтическом обществе 2003 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 128 страницах, содержит 37 таблиц и 5 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Яковлева, Ирина Александровна

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что в условиях Среднего Урала у пациентов, обратившихся в Областной аллергологический центр, ведущими этиологическими факторами поллиноза у являются: пыльца деревьев (береза 90%,ольха84,2%,лещина66,7%), реже пыльца луговых и злаковых трав (ежа сборная70,8%,овсяница59,2%,тимофеевка64,2%), пыльца сорняков (полынь и лебеда по 31,7%) с наличием полисенибилизации к пыльцевым растительным аллергенам у 97,5% больных,

2. Среди обследованного контингента, включенного в исследование, весенний сезон обострения САР был зарегистрирован у 93,3% пациентов, летний у 72,5%, осенний у 35%, средняя длительность заболевания сезонным аллергическим ринитом составила 4,4 лет, средний возраст пациентов 27,5=Ы,4лет, превалировали женщины (60%), сезон обострения длится в среднем 1,5 месяца. .

3. У пациентов сезонным аллергическим ринитом в периоде ремиссии выявлены минимальные отличия показателей секреторного иммунитета в сопоставлении со здоровыми лицами контрольной группы. Преобладающим типом риноцитограммы в ремиссии(в 95% случаев), как и у лиц контрольной группы, был I, для которого характерно присутствие эпителиальных клеток, и полное отсутствие или наличие единичных лейкоцитов в мазках.В слюне установлено более высокое, чем у здоровых, количество белка и достоверно более низкая (р=0,0006) общая активность комплемента.

4. В период обострения САР у больных превалируют III, IV, V типы риноцитограммы (78,3%), характерных для IgE-зависимых аллергических воспалительных реакций, с наличием базофилов и эозинофилов, большого количества нейтрофилов. Из показателей секреторного иммунитета слюны достоверно растет в период обострения уровень Ig Е ,в два с лишним раза выше,чем в период ремиссии, и составляет соответственно 3,97и1,76МЕ/мл. В период ремиссии уровень TNF-L в расчете на 1 мл. слюны составляет 62, 91пг, а в обострении 117,8пг(р=0,05).

5. Клиническая эффективность одного курса СИТ при лечении больных САР составила 60%. После одного курса СИТ в период сезонного обострения у пациентов превалируют I, II, III тип риноцитограммы, а иммуномодулирующий эффект на уровне показателей секреторного иммунитета слюны проявился достоверным падением в слюне уровня провоспалительного цитокина TNF.

6. При лечении больных САР симптоматическими средствами наименьший клинический эффект получен при лечении тавегилом, при использовании которого для купирования сезонного обострения 73,3% больных нуждались в дополнительной терапии топическими глюкокортикостероидами. У этих больных к концу лечения (на 14 день) не произошло полной нормализации риноцитограммы у 50% больных, не установлено существенных изменений со стороны показателей секреторного иммунитета слюны, количественных изменений уровня IgE, медиаторов аллергического воспаления.

7. При лечении кларотадином сезонного обострения САР в дополнительном применении ГКС спрея эпизодически нуждались 26,7% больных, при лечении телфастом всего лишь 10% больных. Полная нормализация клеточного состава в риноцитограмме пациентов отмечена только при использовании телфаста, при применении кларотадина у 10 % больных сохраняются в небольшом количестве клетки аллергического воспаления.

8. При лечении сезонного обострения САР установлены иммуномодулирующие эффекты кларотадина и телфаста в отношении показателей секреторного иммунитета слюны, которые проявлялись в достоверном снижении уровня общего ^ Е в слюне, а также количества биогенного амина (гистамина).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема аллергических заболеваний остается актуальной для развитых стран. В мире распространенность аллергического ринита среди взрослого населения составляет от 1,6 до 36,8% (Schafer N.et all ., 1997). Несмотря на то, что аллергический ринит не является тяжелым заболеванием,угрожающим жизни, он неблагоприятно воздействует на социальную жизнь больных, работоспособность, успеваемость в школе. Отмечается значительное ухудшение качества жизни, являющегося одним из важнейших параметров в оценке состояния и здоровья пациента. Существенны и экономические потери, связанные с этим заболеванием. ( Козлов B.C.,Лопатин A.C., 2002).

Повсеместная распространенность поллинозов, особенно в урбанизованных регионах, в частности, в России и Европейских странах ( Von Mutius S.et al., 1998, Durham S. 1999), делают значительной проблему изучения этих заболеваний и поиска эффективных направлений контроля окружающей среды, факторов «стиля жизни», совершенствования терапии. Эпидемиологические исследования аллергического ринита и бронхиальной астмы, проведенные в последние десятилетия, убедительно продемонстрировали не только широкую распространенность этих заболеваний, но и высокий уровень их ассоциации (Емельянов A.B., 2002). Частое сочетание аллергического ринита и бронхиальной астмы обусловлено их тесной взаимосвязью, в основе которой предполагается наличие общих механизмов аллергического воспаления верхних и нижних дыхательных путей (Dousduet Y., et all., Ed.Wllaent В., 2001). Понимание сложных и многообразных ринобронхиальных взаимоотношений легло в основу концепции лаконично формируемой как «one airway, one disease» (ARIA, 2001). В клиническом плане эта концепция актуальна в связи с отягощающим взаимовлиянием заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. В настоящее время большинство исследований в области анализа механизмов развития поллинозов проведено и проводится на основе изучения иммунопатологических реакций на системном уровне, путем изучения различных показателей крови, в то время как патологические реакции развертываются в области входных ворот поступления аллергенов через слизистые мембраны верхних дыхательных путей. Известно, что сенсибилизация организма через слизистые оболочки происходит при участии мукозо-ассоциированной лимфоидной ткани, обеспечивающей так называемый секреторный, мукозальный иммунитет. Общепризнанно также, что формирование толерантности к растительным и другим аллергенам успешнее всего достигается путем введения лечебных аллергенов топически, через слизистые оболочки (Bousquet J.al., 1998 ). В последние годы внедрение новых технологий инструментального исследования биологических жидкостей позволяет определять в них с высокой точностью широкий диапазон иммунных белков, медиаторов воспаления, различных цитокинов. Это делает привлекательным идею изучения патогенеза поллинозов, оценки эффективности лечения на основе использования биологических жидкостей, которые можно собирать неинвазивными способами. Апробация и внедрение неинвазивных методов оценки аллергических реакций особенно перспективно в анализе эффективности и механизмов влияния различных(системных и топических) методов лечения аллергических заболеваний.

В связи с вышесказанным целью настоящей работы было изучение показателей секреторного иммунитета и некоторых локальных эндогенных флогогенных агентов, определяющих аллергическое воспаление слизистых оболочек, в разные периоды заболевания, при использовании разных видов терапии САР.

До сих пор изучение патогенеза заболевания проводилось, как уже было отмечено выше, преимущественно путем анализа различных показателей иммунитета и иммунопатологии на системном, а не на топическом уровне. Между тем САР является типичным проявлением гиперчувствительности слизистых мембран к действию чужеродных агентов среды, а закономерности формирования мукозальной сенсибилизации и толерантности имеют свои особенности и существенно отличаются от специфических реакций системного иммунитета, оцениваемых на уровне крови.

Настоящее исследование выполнено на базе Областного аллергологического центра ОКБ № 1 г.Екатеринбурга и кафедры иммунологии и аллергологии ЧГМА, которая занимается разработкой неинвазивных методов мониторинга состояния иммунитета и здоровья индивидуума в норме и при патологии (Теплова С.Н, 1981, 1983, 1998, Теплова С.Н. и соавт., 2000, 2002). Данная работа является фрагментом этого направления в области анализа иммунопатологии.

Нами было обследовано 120 больных с сезонным аллергическим ринитом, наблюдавшихся амбулаторно на базе областного аллергоцентра г. Екатеринбурга.

Среди пациентов, включенных в исследование, превалировали женщины -60%., мужчины составляли 40%. По возрасту преобладали лица от 15-39 лет (77,7%). Длительность заболевания в группе колебалась от 1 до 10 лет, и в среднем, составляла 4,4 года. Неблагоприятный семейный анамнез по аллергии отметили 59,8)% пациентов.

У 41,6%) включенных в исследование больных, выявлена сопутствующая патология желудочно-кишечного тракта вне стадии обострения, у 8 (6,6%) пациентов установлена патология сердечно-сосудистой системы, у 8 (6,6%) — эндокринная патология, у 6 (5%) пациентов - кожные заболевания. Среди наблюдаемых(рис.1) больных преобладали пациенты с весенним обострением САР, которые составили 93,3%, летний сезон по частоте обострения заболевания занимал второе (72,5%), на третьем месте были осенний сезон (35%).

0%

35

72,5 /о

93,3

0,0% 20,0% 40,0% 60,0% 80,0% 100,0% Весенний ■ Летний ПОсенний

Рис.1 -Частота весеннего,летнего, осеннего обострения САР.

В общей группе больных, обратившихся за помощью, обнаруживались позитивные пробы к пыльце деревьев: березы (90%), к ольхе (84,2%), лещине (66,7%). Среди луговых трав чаще всего давали положительные кожные пробы пыльца ежи сборной (70,8%), тимофеевка (64,2%), овсяница (59,2%), среди сорных - полыни и лебеды (по 31,7%), амброзия (10,8%).У 97,5%» больных выявлены положительные кожные пробы к нескольким пыльцевым аллергенам, что видно на рис.2. Сезон обострения длится в среднем 1,5 месяца.

Береза ■ Ольха □ Лещина

Ежа сборная ■ Тимофеевка □ Освянница § Полынь □ Лебеда ■ Амброзия

Рис.2.Частота сенсибилизации к пыльцевым аллергенам.

У половины наблюдаемых больных САР выявились позитивные кожные пробы с оценкой на 4+, у трети больных - с оценкой на 3+. Определение причинно значимых аллергенов у каждого пациента проведено на основе анализа анамнеза и результатов кожных проб с аллергенами. Перед назначением лечения всем больным проводилось общее клиническое обследование, включающие: общие и биохимические анализы крови и мочи, рентгенографию придаточных пазух носа и легких, консультацию отоларинголога, по показаниям ЭКГ, пикфлоуметрические исследования для определения наличия бронхоспазма. Показатель пиковой скорости выдоха варировал у больных, получавших в дальнейшем разное лечение незначительно: от 89,2 ± 1,2 до 97,1 ± 3,2 (р > 0,05) в период ремиссии и сезонного обострения заболевания.

У больных САР, включенных в исследование, а также у 30 условно здоровых волонтеров того же возраста, не имеющих в анамнезе САР, определили показатели риноцитограммы в период ремиссии и сезонного обострения заболевания.

У пациентов с сезонным аллергическим ринитом в период ремиссии, а также у условно здоровых волонтеров преобладающим типом риноцитограммы оказался 1, который выявлен более чем у 95% обследуемых(Рис.З). Для этого типа характерно наличие в препарате эпителиальных клеток, полное отсутствие лейкоцитов или нахождение единичных лейкоцитов. Менее чем у 5% пациентов с САР, включенных в исследование в периоде ремиссии, а также у условно здоровых волонтеров, без аллергической патологии в анамнезе встречался также второй тип риноцитограммы, для которой было характерным наличие в препарате преимущественно эпителиальных клеток, но при этом обнаруживалось некоторое количество сегментоядерных нейтрофилов. I ТИП ■ I) тип

Рис.3 Превалирующие типы риноцитограммы у пациентов с САР в ремиссии.

Полученные результаты соответствуют литературным данным Маркова Т.Н., Аксенова H.JI. (1982), Арефьевой Н.А. и соавт.(2002) об отсутствии выраженных нарушений клеточного состава отпечатков носовой полости в ремиссии САР.

У больных сезонным аллергическим ринитом в период ремиссии в слюне определены: общее содержание белка и количество различных иммунных протеинов, провоспалительных факторов . Количество белка в слюне у больных САР оказалось достоверно выше, чем у лиц условно здорового контроля, что может отражать более высокую секрецию белка на уровне слизистых оболочек у больных даже вне обострения сезонного аллергического ринита. Выявленное снижение общей активности комплемента и тенденцию к уменьшению активности начального компонента комплемента (Cl) можно оценивать как уменьшение провоспалительного потенциала комплементарной системы ротовой полости в периоде ремиссии вне контакта с пыльцевыми причинно значимыми аллергенами. Можно предполагать, что изменения в активности комплемента связаны с уменьшением продукции белков комплемента моноцитами и макрофагами МАЛТ (Jonson Е., et all., 1988; Noies V.V., 1996), т.е. антигенпредставляющими клетками, которые в периоде ремиссии не имеют контакта с пыльцевыми аллергенами и снижают свою функциональную секреторную активность. Выявлена тенденция к более высокому содержанию Е у больных САР в сопоставлении с группой контроля, но она не достигает степени статистической значимости. Нам не удалось найти существенного подъема общего у взрослых пациентов с САР вне сезонного обострения заболевания, в отличие от результатов исследования, проведенного у детей с такой же патологией Минакиной С).Л.(2003). Не исключено, что отсутствие существенного роста свободного 1§Е у взрослых связано с высоким уровнем экспрессии рецепторов с различной аффинностью к эпсилон- цепи иммуноглобулина на клетках-мишенях и фиксацией ^ Е на этих рецепторах.

Больные в период сезонного обострения аллергического ринита отмечали следующие аллергические симптомы: назальные (зуд, чихание, выделения, заложенность носа) и глазные (зуд, слезотечение). При анализе течения САР выраженность симптомов оценивалась в баллах: 0 баллов - симптомы отсутствуют; 1 балл - симптомы слабо выражены, не причиняют беспокойство больному; 2 балла - симптомы умеренные, 3 балла-симптомы выражены, мешают или не позволяют заниматься повседневными делами. В среднем каждый симптом оценивался пациентами при обострения заболевания более 3 баллов, за исключением кожных высыпаний, которые оценивались приблизительно на 2 балла. Сумма балльной оценки всех симптомов составила 26,5±0,18. Жалоб на бронхоспастические проявления больные не предъявляли, достоверных изменений пиковой скорости выдоха не было установлено, показатель составил 89,31±1,8.

При обострении заболевания характер риноцитограммы у пациентов был типичным и характеризовался превалированием III, IV и V типов риноцитограммы, что наглядно представлено на диаграмме. 1тип 911 тип ПИ! тип □ IVтип ЯУтип

Рис.4 Частота риноцитограмм разных типов у больных САР в период обострения.

Эти типы риноцитограммы характеризуются присутствием клеток аллергического воспаления: базофилов, эозинофилов, ПЯЛ. Наблюдались при обострении САР также некоторые изменения в показателях секреторного иммунитета. У больных в период обострения происходит достоверное увеличение уровня общего ^ Е в слюне (1,758-3,97Ме\мл), уровеня Т№4( в расчете на 1 мг слюны составил 0,332 пг\мкг против 0,172 пг\мкг в ремиссии), что отражает участие данного провосполительного цитокина и ^Е в развитии аллергического воспаления. Отмечена тенденция роста уровня гистамина.

По данным проведенного исследования, существенных различий в количественных характеристиках показателей секреторного иммунитета у больных САР в период ремиссии и в период экзацербации в зависимости от пола и от возраста (у лиц до и старше 30 лет) не обнаружено. В соответствии с целями и задачами исследования, был проведен анализ эффективности использования разных методов лечения САР. Как известно, принципиально выделяются два основных направления в терапии сезонных риноконъюнктивитов: симптоматическое и специфическое лечение.

Первое уменьшает, купирует симптомы развившегося сезонного обострения аллергического ринита фармакологическими препаратами. Второе объединяет элиминацию причинных аллергенов и аллерген специфическую иммунотерапию (Горячкина J1.A, 2004 ). Специфическая иммунотерапия (СИТ) остается в периоде ремиссии заболевания основным патогенетическим методом лечения сезонного аллергического ринита. Это сегодня единственный метод, которым достигается изменение механизма реагирования пациента на аллерген, который при правильном назначении и тщательном контроле является достаточно эффективным, что подтверждается данными многих исследований (Babu SK. 2003, Kay А.В.,

2003).

За почти столетний период своего применения при аллергических риноконъюнктивитах накоплен огромный клинический опыт, свидетельствующий о ее высокой терапевтической эффективности доказанной многочисленными исследованиями и в России и за рубежом,в том числе двойным слепым плацебо-контролируемым методом (Varhvey V.A. et al, 1991, Walker S.M. et al, 1995, Durham S.R. 1999, Mailing H-J,

2004).

Иммунотерапия аллергенами эффективна при САР, согласно рекомендациям ВОЗ (1998), показана пациентам, у которых симптомы заболевания не контролируются традиционными медикаментами, при наличии побочных эффектов этих препаратов, при снижении эффективности стандартной медикаментозной терапии (Bousquet J. et al, 1998). В результате проведения СИТ достигается снижение тканевой чувствительности к специфическому аллергену (Гущин И.С., 1997-1998, Bousquet J. et all., ). Под действием СИТ уменьшается выраженность воспаления в пораженных тканях,снижается неспецифическая тканевая гиперреактивность ( Raks, 1988, Me.Hang S.M. et all., 1989,Hedlin G.et all., 1998). Эффект СИТ проявлется уменьшением потребности пациента в противоаллергических фармакологических препаратах (Varney V.A. et al, 1991, Kawr P. et al, 1997). После удачно проведенных курсов СИТ формируется длительная ремиссия, несмотря на прекращение введения лечебного аллергена ( Durhaw S.R. et all., 1999).

Вследствие клеточно-медиаторной перестройки предупреждается расширение спектра аллергенов, к которым формируется повышенная чувствительность (Гущин И.С. 1997-1998, Bousquet J. et al, 1998). Предупреждается утяжеление течения заболевания и переход более легких клинических проявлений в более тяжелые. Демонстративно это показано на примере трансформации аллергического ринита в бронхиальную астму при отсутствии специфического лечения (Bousquet J. et al, 1998). На данный момент в области аллергологии имеется явный дефицит исследований, направленных на изучение механизма действия разных методов антиаллергической терапии на уровне слизистых оболочек, которые являются так называемыми «органами-мишенями» при аллергическом воспалении, это относится в полной мере и к анализу эффектов СИТ.

Из 120 больных, включенных в настоящее исследование, специфическую иммунотерапию причинно значимым аллергенами проводили 30 больным, средний возраст пациентов 27,3 ±1,2 года. Среди больных, получавших СИТ, женщин было 19, мужчин 11. Средняя продолжительность заболевания 4,9 лет. Показаниями к проведению СИТ являлись критерии, разработанные экспертами ВОЗ (Bousquet J. et al, 1998, a также наличие четко установленной по анамнезу, клиническим проявлениям болезни и по данным диагностических кожных проб сенсибилизации к пыльцевым растительным аллергенам. Критериями исключения служили противопоказания, которые указаны для данного вида терапии в стандартах лечения. У всех пациентов, включенных в исследование и получавших СИТ, пыльцевая сенсибилзация преобладала, заболевание чаще всего было связано с сенсибилизацией к пыльце деревьев, прежде всего березы (60%), ольхи (56,7%), лещины (53,3%), дуба (3,3%) (апрель-май), что хорошо видно на рисунке.

Реже (в июне-июле) встречались в этой группе поллинозы, связанные с пыльцой луговых и злаковых трав (33,3%), еще реже (в августе-сентябре) с пыльцой сорных трав (6,7%). Длительность сезона обострения в среднем составляла 1,5 месяца. У пациентов этой группы полисенсибилизация чаще всего выявлялась к 4-5 и более видам аллергенов.

Специфическая иммунная терапия проводилась вне сезона обострения, в виде одного курса. Перед лечением всем пациентам проводилось аллергометрическое титрование с этиологическими значимыми аллергенами. Как правило, субпороговые разведения не превышали 1:1010 (у 89 человек 1:10 , у 31 человека 1:108), аллергены вводились подкожно по общепринятой методике.

Сразу после проведенной СИТ характер риноцитограммы пациентов мало изменялся и характеризовался достоверно большей частотой встречаемостью не только I, II, но и III типа риноцитограммы. Иммуномодулирующий эффект СИТ на уровне слизистых оболочек проявился в снижении ^Е(3,969Ме/мл-2,249Ме\мл,р=0,08), в достоверном сниженииТ№М(117,82-45,44пг р=0,03),а также отмечена тенденция к снижению гистамина( 104-94,51 нг\мл).

Положительный клинический эффект после проведенного одного курса СИТ в ближайший сезон обострения заболевания установлен у 60% больных, удовлетворительный у 36,6%, у 12 больных не отмечалось улучшения состояния, они имели такую же продолжительность обострения и принимали прежнее количество противоаллергических симптоматических средств, как и в предыдущем сезоне обострения заболевания, до проведения СИТ. Полученные данные соответствуют литературным материалам о необходимости проведения нескольких курсов СИТ для получения высокого противоаллергического эффекта (Durham S.R.et al., 1999).

В настоящее время ведущим методом лечения САР остается фармакотерапия поллинозов, направленная на устранение проявлений аллергического воспаления в дыхательных путях. Антигистаминные средства относятся к числу наиболее широко используемых препаратов для лечения САР, механизм действия которых интенсивно изучается (Гущин И.Р, 2002; Цой А.Н., 2001).

Сегодня медицинская практика располагает антигистаминными средствами с различными по силе и продолжительности действием и неодинаково выраженными побочными проявлениями (C.Bachert, 1998, D.H.Howarther et all., 2000). Известно, что Нрантагонисты 1-го поколения являются конкурентными блокаторами Н]-рецепторов, и поэтому связывание их с рецептором быстро обратимо. Для достижения основного фармакологического действия необходимо использовать относительно высокие дозы таких антагонистов, при этом чаще проявляются побочные нежелательные эффекты классических Нгпротивогистаминных препаратов. Из препаратов I поколения нами исследовался эффект тавегила. К преимуществам препаратов II поколения относятся, высокая специфичность и высокое сродство к Н]-рецепторам, быстрое начало действия, продолжительность эффекта до 24 часов, отсутствие блокады других рецепторов, тахифилаксии, зависимости всасывания от приема пищи, не проходят через ГЭБ. (И.С.Гущин, 2000). Некоторые препараты 2 поколения оказывают неблагоприятные хинидино-подобные эффекты на сердечную мышцу, проявляющиеся удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии, такое действие оказывает гисманал (Roden D.M., 1993), который в настоящее время в клинической практике не применяется. Из препаратов II поколения мы изучали эффект кларотадина. Препараты ^-антагонистов III поколения включают фексофенадин(телфаст), дезлоратадин, которые получены на основе естественных метаболитов, образующихся в организме из препаратов ранних поколений. Клинические испытания установили, что фексофенадин не оказывает негативного действия на сердечно-сосудистую систему (M.H.Temen et al, 1999), обладает высоким сродством к Н]-рецепторам, при этом лишен антихолинергического действия и блокирующего кальциевые каналы действия, что и обуславливает полное отсутствие кардиотоксического действия. Фексофенадин обладает антиаллергическим, противовоспалительным действием (Muntasinet М. et al, 1998). Из препаратов III поколения нами исследован эффект телфаста.

Итак, кроме больных, получавших СИТ, в исследовании было включено 90 пациентов с САР, получавших в дальнейшем симптоматическое лечение: антигистаминами I, II, III поколения (тавегил, кларотадин, телфаст). Среди больных было 33,3% - мужчин, 66,6% - женщин. Средний возраст пациентов 28,5 лет, давность заболевания 6,2 лет.

В целом все сформированные группы, получавшие разное лечение, были сопоставимы по полу, возрасту , давности заболевания (5-9 лет), спектру причинно значимых аллергенов, выраженности полисенсибилизации, по отсутствию признаков бронхоспазма и латентного бронхоспазма в пробах с сальбутамолом в периоде ремиссии заболевания.

У всех включенных в исследование больных с клиническим диагнозом САР в соответствии с целями и задачами исследования были определены показатели риноцитограммы в период ремиссии и в период обострения и в период лечения.

В период обострения степень выраженности исходных назальных и глазных симптомов во всех группах была сопоставимой. Анализ клинической эффективности проводился на основании ведения больными дневника, в котором пациент оценивал симптомы заболевания в баллах от 0 до 3, как это было описано выше.

Наименьший клинический эффект получен при лечении антигистаминами I поколения (тавегилом), через 3 недели лечения общая сумма баллов у них составила 17,8±0Д8 Для купирования сезонного обострения все больные 1 группы нуждались в дополнительной терапии. 22 (73,3%) больных принимали ГКС спрей.

Клинический эффект от применения кларотадина и телфаста были сопоставимы. У больных, получавших кларотадин и телфаст общая сумма баллов в оценке назальных и глазных симптомов в конце курса лечения составила 7,9±0,12. и 0,2+0,08 соответственно. Во второй группе (кларотадин) дополнительно ГКС спрей использовали 8 (26,7%) больных, причем они применялись эпизодически. В третьей группе спрей использовали 3 (10%) больных, также эпизодически.

Характер риноцитограммы у больных, леченых тавегилом, кларотадином и телфастом, через 2 недели лечения существенно отличался в разных группах. Так, у больных, получавших лечение тавегилом, через 3 недели лечения в 46,7% случаях преобладал III, IV, V тип риноцитограммы, для которых характерно высокое содержание 30-50% в исследуемом материале эффекторных клеток аллергического воспаления. У 30% больных был установлен I тип риноцитограммы, соответственно у 23,3% - II тип. У больных, леченых кларотадином, к концу лечения превалировали I, II, III тип риноцитограм: I - у 63,32, II - у 26,6%, III- у 10,0%. При лечении телфастом у 86,7% больных преобладает I тип риноцитограммы, у 13,3% больных соответственно II тип риноцитограммы, т.е. в этом случае произошла полная нормализация клеточного состава мазков со слизистой носа, который ничем не отличался ни от показателей периода ремиссии, ни от показателей контрольной группы условно здоровых лиц.

Исследование секреторного иммунитета у группы больных, получавших симптоматическое лечение, показало, что максимальное значение уровня белка отмечается у больных, получавших лечение тавегилом, минимальное значение в группе больных, получавших телфаст, что может отражать соответственно высокий уровень продукции белка при лечении тавегилом, состояние активации, характерное для течения воспалительного процесса и купирование процесса после приема телфаста.

Под влиянием трехнедельного лечения тавегилом достоверных изменений показателей секреторного иммунитета в сравнении с периодом обострения не выявлено, вместе с тем, после лечения тавегилом имеется отчетливая тенденция снижения уровня общего IgE ( 3,968Ме\мл - 2,771Ме\мл), гистамина (104 - 38,26нг\мл), но р>0,05.

Под влиянием лечения кларотадином у больных произошло достоверное снижения уровня в слюне (3,969 - 1,95544 Ме\мл р=0,03). Выявляется достоверное снижение уровня гистамина (104 - 28, Знг/мл. Р = 0,02). Под влиянием лечения телфастом происходят наибольшие изменения показателей секреторного иммунитета. Произошло достоверное снижение уровня белка и общего ^Е в секрете (3,968 - 1,791Ме\мл р=0,03), уровня гистамина (104 - 47,6нг\мл). Отмечается отчётливая тенденция к снижению уровня ЮТа ( 117,82 - 43,98пг р<0,22).

Таким образом, анализ клинических эффектов тавегила, кларотадина и телфаста при лечении САР, а также топических изменений клеточного состава слизистой носа, показателей секреторного иммунитета слюны позволяет сделать обоснованное заключение об оптимальном клиническом эффекте телфаста в сопоставлении с двумя другими препаратами и особенно с тавегилом. Телфаст дал наилучший клинический эффект по балльной оценке симптомов аллергического воспаления, при нем вдвое реже, чем при лечении кларотадином требовалось дополнительное применение глюкокортикостероидов. При анализе лабораторных показателей выявлен оптимальный нормализующий эффект телфаста в отношении клеточного состава слизистой носа, иммуномодулирующие эффекты препарата в виде снижения уровня 1§Е, гистамина. Все три антигистаминных препарата проявляли тенденцию к понижающей регуляции уровня гистамина в слюне, а телфаст также и уровня Т№7а.

При использовании единственного курса СИТ хороший клинический эффект установлен в 23,4 % случаев. Выявлен позитивный эффект СИТ на клеточные показатели локального воспаления слизистой в период сезонного обострения САР. Иммуиомодулирующий эффект специфической иммунотерапии на уровне слизистых оболочек проявлялся в достоверном снижении ^Е (с 3,969 - 2,249Ме\мл Р = 0,08), ТОТЬ (с 117,82 - 45,44пг Р = 0,03), также отмечена тенденция к снижению гистамина (с 104 - 94,51нг\мл).

108

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Яковлева, Ирина Александровна, 2005 год

1. Адо А.Д. Общая аллергология / А.Д. Адо. М: Медицина, 1978. -428 е., ил.

2. Астафьева Н.Г. Поллиноз пыльцевая аллергия / Н.Г. Астафьева, Л.А Горячкина // Аллергология. - 1998. - № 2. - С. 34-30.

3. Астафьева Н.Г. Специфическая иммунотерапия аллергических заболеваний / Н.Г. Астафьева, Л.А Горячкина. М.: Медланд-Системз, 1998. -32 с.

4. Балаболкин И.И. Аллергические риниты у детей / И.И. Балаболкин // Аллергология. 2000. - № 3. - С.34-38.

5. Беклемишев Н.Д. Поллинозы / Н.Д. Беклемишев, Р.К. Ермакова, B.C. Мошкевич. -М.: Медицина, 1985. С.58-84.

6. Богова A.B. Эпидемиология аллергических заболеваний России / A.B. Богова, Н.И. Ильина // Иммунология. 1992. - № 3. - С. 4-9.

7. Горячкина Л.А. Антигистаминные препараты: учебное пособие / Л.А. Горячкина, Е.В. Передкова. Москва, 2004. - 28 с.

8. Горячкина Л.А. Поллинозы: учебное пособие / Л.А. Горячкина, Е.В. Передкова, Н.М. Храмцова. Москва, 2004. - 24 с.

9. Горячкина Л.А. Роль дезлоратадина (Эриуса) в лечении аллергических заболеваний / Л.А. Горячкина, C.B. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - Т. 10, № 5. - С. 79-82.

10. Гущин И.С. Аллерген-специфическая иммуннотерапия (гипосенсибилизация) / Гущин И.С. // Лечащий врач. 2001. - № 3. - С. 4-12.

11. Гущин И.С. Аллергенспецифическая иммунотерапия атопических заболеваний: пособие для врачей / И.С. Гущин, О.М. Курбачева. М., 2002. -32 с.

12. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль / И.С. Гущин. М.: Фармус-Принт, 1998. - 252 с.

13. Гущин И.С. Аллергия и аллергические болезни / И.С. Гущин // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1998. - № 11. - С. 1-16.

14. Гущин И.С. Антигистаминные препараты: пособие для врачей / И.С. Гущин. М., 2000. - 55 с.

15. Гущин И.С. Достижение в лечении аллергических заболеваний дыхательного тракта / И.С. Гущин // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1998. - № 9. - С. 5-9.

16. Гущин И.С. Физиология иммуноглобулина Е (Ig Е) / И.С. Гущин // Аллергология и иммунология. 2000. - Т.1, № 1. - С. 76-87.

17. Емельянов А.В. Исследование взаимосвязи нижних и верхних дыхательных путей у больных аллергическим ринитом и бронхиальной астмой / А.В. Емельянов, Т.Е. Тренделева, О.И. Краснощекова // Аллергология. 2001. - № 1. - С. 3-6.

18. Емельянов А.В. Опыт применения Кларитина у больных атопической бронхиальной астмой / А.В. Емельянов, Г.Б. Федосеев // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1998. - № 9. - С. 46.

19. Зисельсон А.Д. Поллинозы у детей / А.Д. Зисельсон. JI.: Медицина, 1989.-С.160.

20. Ильина Н.И. Аллергический ринит / Н.И. Ильина // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1997. -№ 4. - С. 3-16.

21. Ильина Н.И. Аллергический ринит // Consilium medicum. 2000. — Т.2, № 78. - С.338-344.

22. Ильина Н.И. Классификация и эпидемиология аллергического ринита / Н.И. Ильина // Materia Medica. 1999. - Т. 3, № 23. - С.3-10.

23. Ильина Н.И. Круглогодичный аллергический ринит / Н.И. Ильина, С.А. Польнер // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 8. - С. 384-393.

24. Иммунотерапия при бронхиальной астме / P.M. Хаитов, И.И. Бабаболкин, И.В. Рылеева и др. // Иммунология. 1993. - № 6. - С. 4-7.

25. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита / A.C. Лопатин, И.С. Гущин, A.B. Емельянов и др. // Consilium medicum. 2001. - Приложение. - С. 33-44.

26. Лепешкова Т.С. Хейлит у детей с атопическим дерматитом, иммунологические особенности, новые подходы к терапии: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.С. Лепешкова. Челябинск, 2002. - 23 с.

27. Лопатин A.C. Аллергический ринит / A.C. Лопатин // Русский медицинский журнал. — 1999. Т. 7, № 17. — С. 7-17.

28. Лопатин A.C. Аллергический ринит: определение, классификация, дифференциальная диагностика / A.C. Лопатин // Русский медицинский журнал. 2002. - № 4. - С. 24-28.

29. Лусс Л.В. Аллергический ринит / Л.В. Лусс // Лечащий врач. — 2002. — №4.-С. 24-28.

30. Люшкевич B.C. Респираторные аллергозы / B.C. Люшкевич, A.A. Назаров. Ташкент: Медицина, 1989. - С. 124-148.

31. Минакина О.Л. Неинвазивные иммунологические методы в диагностике и специфическом лечении сезонных риноконъюнктивитов у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук / О.Л. Минакина. Пермь, 2003. - 23 с.

32. Минакина О. Л. Эффективность иммунотерапии при сезонных риноконюънктивитах у детей / О.Л. Минакина, С.Н. Теплова, Л.А. Дулькин // Аллергология. 2001. - № 2. - С. 46-48.

33. Новиков Д.К. Клиническая аллергология / Д.К. Новиков. МинскЖ Высшая школа, 1991.-511 с.

34. Осипова Г.Л. Поллиноз аллергическое сезонное заболевание / Г.Л. Осипова // Русский медицинский журнал. - 2000. - Т. 8, № 3 (104). - С. 151155.

35. Остренок Jl.И. Полынные поллинозы / Л.И. Остренок, В.Н. Федосеева //Врач. 1998.-№6.-С. 14-15.

36. Петтерсон Р. Аллергические болезни / Р. Петтерсон, Л.К. Треммер, П.А. Гринберг Пер. с англ.. -М.: Гэотар Медицина, 2000. С. 74-88.

37. Сидоренко И.В. Поллиноз и его клиническое проявление / И.В. Сидоренко, Г.Л. Осипова // Российский мед. журнал. 2001. - № 1. - С. 4245.

38. Специфическая иммунотерапия поллинозов новым отечественным конъюгированным аллергеном / P.M. Хаитов, О.В. Палачева, Ю.А. Порошина и др. // Пульмонология. 1994. - № 4. - С. 31-33.

39. Теплова С.Н. Секреторный иммунитет / С.Н. Теплова, Д.А. Алексеев. -Челябинск: Челябинский дом печати, 2002. 200 с.

40. Частная аллергология / Под ред. А.Д. Адо. М.: Медицина, 1976. - 512 е., ил.

41. Черняк Б.А. Специфическая иммунотерапия ринитов как метод профилактики бронхиальной астмы / Б.А. Черняк, И.И. Ворожева // Российская ринология. — 1999. № 1. - С. 95.

42. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма: глобальная стратегия / А.Г. Чучалин // Тер. архив. 1994. - Т.66, № 3. - С. 3-8.

43. Чучалин А.Г. Стратегия профилактики бронхиальной астмы / А.Г. Чучалин // Аллергические и респираторные заболевания. 2001. - № 3. - С. 2-5.

44. Ackerman S.J. Eosinophiles: biologic and clinical aspects in allergy and inflammation in clinical immunology: principles and practice / S.J. Ackerman Ed. by R.R. Rich. St. Louis: Mosby, 1996. - P. 431-448.

45. Age of entry to day nursery and allergy in later childhood / U. Kramer, J. Heinrich, M. Wist, H.E. Wicmann // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 450-454.

46. Akdis C.A. Mechanisms of allergen-specific immynotherapy /C.A. Akdis//Allergy.-2000.-Vol.55 P.522-527.

47. Allergic rhinitis and allergic conjunctivitis. Global Resources in Allergy. World allergy organization / IAACI (April 2003). 44 p.

48. Allergic rhinitis and its impact on asthma / J. Bousguet, P. Van Cauwenbereg, N. Khaltaev et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. -Vol.108. -P. 147-334.

49. Antagonism of the five cloned human muscarinic cholinergic receptors expressed in CHO-KI cells by antidepressants and antihistaminics / T. Stanton, C. Bolden-Watson, B. Cusach et al. // Biochem. Pharmacos. 1993. - Vol. 45. - P. 2352-2354.

50. Arshad S.H. Epidemiology and prevention of allergy / S.H. Arshad // The year allergy Ed. by S.T. Holgate, S.H. Arshad. Oxford: Clinical publishing services, 2003. - P. 3-61.

51. Association of the ADAM33 gene with ashma and bronchial hyperresponsiveness / P. Van Erdewegh, R.D. Little, J. Dupuis et al. // Nature. 2002. - Vol. 418, № 6896. - P. 426-430.

52. Babu S.K. Treatment modalities for allergic diseases / S.K. Babu // The year allergy Ed. by S.T. Holgate, S.H. Arshad. Oxford: Clinical publishing services, 2003.-P. 152-194.

53. Bachert C. Histamine und Len Kofrine dei der allergisehen Rhinitis / C. Bachert, B. Lange // Allergologie. 1999. - Bd 22. - S. 492-507.

54. Baena-Cagnani C.E. Desloratadine active in concurrent seaconal allergic rhimis and astma / C.E. Baena-Cagnani // Allergy. 2001. - № 12 - P. 27-30.

55. Bantz E.W.Chronic chlorpheniramine therapy: subsensitiviti,drug , metabolism, and compliance./E.W.Bants//Ann.Allergy.-1987.-Vol.59.-P.341-346.

56. Baroody F.M. Allergic Rinitis / F.M. Baroody, R.M. Naclerio // Clinical immunology: Principles and practice Ed. by R.R. Rosen. St. Louis: Mosby 1996.-Vol. l.-P. 889-909.

57. Berger W.E. Allergic rhinitis in children: diagnosis and management strategies / W.E. Berger // Paediatr Drugs. 2004. - Vol. 6, № 4. - P. 233-250.

58. Bertollini R. Fofewood // R. Bertollini // European Allergy Update Ed. by S. Meredith. Brüssel, 1999. - P. 7-8.

59. Bousquet J. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases: A WHO position paper (edited with the WHO panel members) / J. Bousquet, R. Lockey, H. Mailing // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. - Vol. 102, №4.-P. 558-562.

60. Bousquet J. WHO Position Paper Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases / J. Bousquet, R. Lockey, H. Mailing // Allergy. -1998. - Vol. 54 (Suppl.). - P. 1069-1088.

61. Braun A. The role of neurotrophils in allergic bronchial asthma / A. Braun, M. Lommatzsch, H. Renz // Clin. Exp. Allergy. 2000. - Vol. 30. - P. 178-186.

62. Braun-Fahrlander C. Prevalence of hay fever and allergic sensitization in farmers'children and their peers living in the same rural community/C. BraunFahrlander, L. Grize//Clin. Exp.Allergy.-1999.-Vol.29.P.28-34.

63. Buckland K.F. Histamine induces cytoskeletal changes in human eosinophils via a H4 receptor / K.F. Buckland, T.J. Williams, D.M. Conroy // Br. Pharmacol. -2003.-Vol. 140.-P. 1117-1127.

64. Camargos P.A. Simultaneous treatment of asthma and allergic rhinitis / P.A. Camargos, M.E. Rodrigues, L.M. Lasmar // Pediatr Pulmonol. 2004. - Vol. 38, № 3. - P. 186-192.

65. Cheng H.C. Akinetic study of the antihistaminic effect of terfenadine / H.C. Cheng, J.K. Woodnand // Arzheimitte Iforshung. 1982. - Bd. 32. - S. 1160-1166.

66. Chronic chlorpheniramine therapy. Subsensitivity, Drug metabolism and compliance / E.W. Bants, W.K. Dolen, E.W. Chadwich et al. // Ann Allergy. -1987.-V.59.-P. 341-346.

67. Church M.K. Histamine receptors, inverse agonism, and allergy / M.K. Church // J. World Allergy Organization. 2004. - Vol. 16, № 3. - P. 112-117.

68. Cloning and pharmacological characterization of a fourth histamine receptor (H4) expressed in bone marrow / C. Liu, X. Ma, X. Jiang et al. // Mol. Pharmacol. 2001. - Vol. 59. - P. 420-426.

69. Comparison of emedastine 0.05% or nedocromil sodium 2% eye drops and placebo in controlling local reactions in subjects with allergic conjunctivitis / V. Orfeo A. Vardaro, P. Lena et al. // Eur J. Ophthalmol. 2002. - Vol. 12, № 4. -P. 262-266.

70. Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis. Position paper / P. Van Cauwenberg, C. Bachert, G. Pasalacqua et al. // Allergy. 2000. - Vol. 55. -P. 116-134.

71. Corrigan, C. Allergy / C. Corrigan, S. Rak. Mosby, 2004. - 207 p.

72. Cumulative incidence of asthma and allergy in north-Norwegian schoolchildren in 1985 and 1995 / A. Seines, R. Bolle, J. Holt, E. Lund // Pediatr. Allergy Immunol. 2002. - Vol. 13, № 1. - P. 58-63.

73. Determinación de interleucinas e IgG4 en pacientes con rinitis alérgica, con y sin inmunoterapia / B.L. Velazquez, D.L. Segura, D.E. Barbosa et al. // Rev Alerg Méx. 2004. - Vol. 51, №4.-P. 139-144.

74. Domachowske J.B. Phagocytes / J.B. Domachowske, H.L. Malech // Clinical immunology: principles and Practice Ed. by R.R Rich. St. Louis: Mosby, 1996.-P. 392-407.

75. Duchme H. Increasing prevalence of hay fever and atopy among children in Leipzig East Germany / H. Duchme, U. Keil // Lancet. 1998. - Vol. 351. - P. 862.

76. Durham S.R. Effect of intranasal corticosteroid treatment on asthma in children and adults / S.R. Durham // Allergy. 1999. - Vol. 54, Suppl. 57. -P.124-131.

77. Edwallaent D. The nose and lung diseases / D. Edwallaent, P. Chanez, P. Godord// European respiratory monograph. -2001. — Vol. 6. — P. 183.

78. Edwards A. Mechanisms in allergic disease / A. Edwards // The year allergy Ed. by S.T. Holgate, S.H. Arshad. Oxford: Clinical publishing services, 2003. -P. 81-103.

79. Effect of airborne allergens on emergency visits by children for conjunctivitis and rhinitis / S. Cakmak, R.E. Dales, R.T. Burnett et al. // Lancet. -2002,- Vol. 359, №9310.-P. 947-948.

80. Effect of fexofenadin HCI on corrected QT interval (QTS) / C. Pratt, J. Mason, T. Russel et al. // Am. Heart. J. 1996. - Vol. 131. - P. 472-480.

81. Eosinophils promote allergic disease of the lung by regulating CD4 Th2 lymphocyte function / J.R. MacKenzie, J. Mattes, L.A. Dent, P.S. Foster // J. Immunology.-2001.-Vol. 167.-P. 3146-3155.

82. Evidence for local eosinophil differentiation within allergic nasal mucosa: Inhibition with soluble IL-5 Receptor / L. Cameron, P. Christodoulopoulos, F. Lavigne et al. //J. Immumology. 2000. - Vol. 164. - P.1538-1545.

83. Exposure to birch pollen in infancy and the development of atopic disease in childhood / A. Kihistrom, G. Lilja, G. Pershagen, G. Hedlin // J. Allergy Clin. Immunology. 2002. - Vol. 110, № 1. - P. 78-84.

84. Ferreria N.B. Mediator release and nasal allergy/N.B. Ferreria//Immunorehabilitation.-1999. Vol. 12.P.36-45.

85. Fireman, P. Cytokines and allergic rhinitis / P. Fireman // Allergy and Asthma Proc. 1996. - Vol. 17, № 4. - P. 175-178.

86. Fireman P. Treatment of allergic rhinitis: effect on occupation productivity and work force costs / P. Fireman // Allergy and Asthma proc. 1997. - Vol. 18. №2.-P. 62-67.

87. Genetic of asthma and hay fever in Australian twins / D.L. Duffy, N.G. Martin, D. Battistutta et al. // Am. Rev. Respirat. Dis. 1990. - Vol. 142. - P. 1351-1358.

88. Giovane A.L.A three-year double-blind placebo-controlled study with specific oral immunotherapy to Dermatophagoides:evidence of safety and efficacy in pediatric patients./A.L.Giovane//Clin.Exp.Allergy-1994.-Vol.24.P.53-59.

89. Godfrey K.M. Disproportionate foetal growth and raised IgE concentration in adult life /K.M. Godfrey, D.J.P. Barker, C. Osmond //Clin.Exp. Allergy.-1994.-Vol.24.P.641-648.

90. Graiff L. Desloratadine reduces allergen challenge-induced mucinous secretion and plasma exudation in allergic rhinitis / L. Graiff, C.G. Persson, M. Andersson // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002. - Vol. 89, № 4. - P. 413418.

91. Grass pollen sublingual immunotherapy for seasonal rhinoconjunctivitis: a randomized controlled trial / M.T. Lima, D. Wilson, L. Pitkin et al. / Clin. Exp. Allergy. 2002. - Vol. 32, № 4. - P. 507-514.

92. Graziano F. Antihistamines and epithelial cells / F. Graziano, E.B. Cook, J.L. Stahl // Allergy and Asthma Proc. 2000. - Vol. 21, № 3. - P. 129-133.

93. Green R.M. Synergism between allergens and viruses and risk of hospital admission with asthma: a case-control study./R.M. Green, J. Hunter//Br. Med.J.-2002.Vol.324.(7340).P.763-766.

94. Hansen I. Rush-Immuntherapie bei inhalativer Allergie auf Rattenepithelien /1. Hansen, K. Hormann, L. Klimek // Laryngorhinootologie. 2004. - Vol. 83, № 8.-P. 512-515.

95. Hayden M.L. Allergic rhinitis: proper management benefits concomitant diseases / M.L. Hayden // Nurse Pract. 2004. - Vol. 29, № 12. - P. 26-30.

96. Hedlin G. Long- term follow-up immunotherapy./G.Hedlin//Abstract.J.Aller gy Clin.Immunol. 1991 .Vol.87.P.955-964.

97. Histamine H4 and H2 receptors control histamine-induced interleukine-16 release from human CD8+ T cells / F. Gantner, K. Sakai, M.W. Tusche et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. - Vol. 303. - P. 300-307.

98. Histamine H4 receptor mediates Chemotaxis and calcium mobilization of mast cells / C.L. Hofstra, P.J. Disai, R.L. Thurmond, W.P. Fung-Leung // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. - Vol. 305.-P. 1212-1221.

99. Holgate S.T. The epidemis of allergy and asthma / S.T. Holgate // Nature. -1999. Vol. 402, Suppl. - P. 82-84.

100. Holt P.G. The hygiene hypothesis: modulation of the atopic phenotype by environmental microbial exposure / P.G. Holt // Allergic diseases and the environment Ed! by E. Isolauri, W.A. Walker. -Nestec LTD, 2003. P. 12-15.

101. Howarth P. HI-receptor antagonists in rhinoconjunctivitis.Histamine and Hl-receptor antagonists in allergic desease/P.Howarth//Clinical Allergy and Immunology.Ed:F.E.R.Simons.Inc.New York. 1996.Vol.7.P.215-249.

102. Identification of a histamine H4 on human eosinophils: A Role in eosinphil Chemotaxis / M. O'Reily, R. Alpert, S. Jenkinson et al. // J.Recept. Signal Trunsduct. Res. 2002. - Vol. 22. - P. 431-448.

103. In vivo pharmacology of astemizole, a new type of Hl-antihistaminic compound / J. Van Wanwe, F. Awonteps, C.J. Neimegeens et al. // Adv. Int. Pharmacodyn. 1981.-Vol. 251.-P. 39-51.

104. International Consensus Report on diagnosis management of rhinitis / International rhinitis management group // Allergy. — 1994. — Vol. 49. P. 1-34.

105. Jons, N.S. The prevalence of allergic rhinosinusitis: a review / N.S. Jons, A.S. Carrey, A. Davis // J. Laringol. Otol. 1998. - Vol. 112. - P. 1019-1030.

106. Kaliner M.A. Pathogenesis of asthma / M.A. Kaliner // Clinical immunology. Principles and practice Ed. by R.R. Rich. St. Louis: Mosby, 1996. -P. 909-923.

107. Kaliner M.A. Treatment of sinusitis in the next millennium / M.A. Kaliner // Allergy and asthma prof. 1998. - Vol. 19, № 4. - P. 181-184.

108. Kay A.B. Allergy and allergic diseases / A.B. Kay // NEJM. 2001. - Vol. 344, № l.-p. 30-37.

109. Kay A.B. Overview of «Allergy and allergic diseases: with a view to future» / A.B.Kay // Brit. Med. Bull. 2000. - Vol. 56, № 4. - P. 843-964.

110. Klimeh L. Die naturliche pollenexposition beernflubt die Kozentraion an SICAM-1 in Nasensekret bei Brikenpollena allergikem / L. Klimeh, M. Reiehenbach, W. Mann // Allergologie. 1999. - Vol. 22, № 7. - P. 397-403.

111. Kuna P. Leczenie astmy oskrzelowej / P. Kuna // Pol Merkuriusz Lek. -2004. Vol. 16 (Suppl 1). - P. 24-29.

112. Linkage between immunoglobulin E responses underlying asthma and rhinitis and chromosome llq / W.O. Cookson, P.A. Sharp, J.A. Faux, J. M. Hopkin // Lancet. 1989. - Vol. 1. - P. 1292-1295.

113. Lockey R.F. Allergen immunotherapy its origine and future / R.F. Lockey // J. World Allergy Organization. 2004. - Vol. 16, № 3. - P. 107-112.

114. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy / S.R. Durham, S.M. Walker, E. M. Varga et al. / New Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341, № 7. -P. 468-475.

115. Majir T. Peripheral blood RANTES levels in isolated seasonal allergic rhinitis: Abstr. Glob. Congr. Lung. Health and 29th World Conf. Int. Union against Tubec. And Lung Disease (IUATLD\UICTMR) Bangkok, 23-26 Nov, 1998. / T.

116. Majir, L. Nagy, B. Simon // Int. J. Tuberc. And Lung. Disease. 1998. - Vol.2, № 11, Suppl. № 2. - P. 309.

117. Mailing H.-J. Allergen immunotherapy efficacy in rhinitis and asthma / H.-J. Mailing // J. World Allergy Organization. 2004. - Vol. 16, № 3. - P. 92-96.

118. Marhham A. Fexofenadine. Adis new drug profile / A. Marhham, A.J. Wagstaff// Drug. 1998. - Vol. 55. - P. 269-274.

119. McHugh S.M.Reduction of increased serum neutrophil chemotactic activiti following effective hyposensicization in house dust mite allergy/.S.M.McHugh, P.Ewan//Clin.Exp.Allergy.-1989-Vol.43 .P.523-529.

120. Meitzer, E.O. Allergic rhinitis, asthma, and rhinosinusitis: diseases of the integrated airway // E.O. Meitzer, J. Szwarcberg, M.W. Pill // J Manag Care Pharm. 2004. - Vol. 10, № 4. - P. 310-317.

121. Messages from the German multicenter allergy study / R. Nickel, S. Lau, B. Niggemann et al. // Pediatr. Allergy&Immunol. 2002. - Vol. 13, Suppl. 15. - P. 7-10.

122. Miranowski A.C. Allergic rhinitis / A.C. Miranowski, A.M. Ditto // Allergy Asthma Proc. 2004. - Vol. 25, № 4 (Suppl 1). - P. SI 1-S12.

123. Molecular cloning and characterization of a novel type of histamine receptor preferentially expressed in leukocytes / T. Oda, N. Morikawa, Y. Saito, S. Matsumoto//J. Biol. Chem. -2000. Vol. 275.-P. 36781-36786.

124. Montelukast for treating seasonal allergic rhinitis: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial performed in the spring / G. Philip, K. Malmstrom, F.C. Hampel et al. // Clin. Exp. Allergy. 2002. - Vol. 32. - P. 1020-1028.

125. Mosbech H. Does the effect of immunotherapy last after termination of treatment / H. Mosbech, O. Osterballe // Allergy. 1988 - Vol. 43. - P. 523-529.

126. Nerve growth factor: an important molecule in allergic inflammation and tissue remodeling / S. Bonini, K. Lamdiase, F. Levi-Schaffer, L. Aloe // Int. Arch. Allergy immunol.- 1999.-Vol. 118. P. 159-162.

127. Neutrophil defensins induce histamine secretion from mast cells / B.A. Dean, M. Connie, G. Hujing et al. // Allergy. 1999. - Vol.163, № 2. - P. 947953.

128. Nieminan M.M. A population-based study of bronchial asthma in adult twin pairs / M.M. Nieminan, M. Kostenvuo // Chest. 1991. - Vol. 100. - P. 70-75.

129. Non-infection immunotherapy / G. Passalaqua, M. Pasquali, L. Guerra et al. // J. World Allergy Organization. 2004. - Vol. 16, № 3. - P. 96-102.

130. Passalacua, G. The nose-lung interaction in children rhinitis and asthma: United airway disease / G. Passalacua, G. Ciprandi, G.N. Canomica //Cur. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol.1. - P. 1-7.

131. Pawankar R. Revising the roles of mast cells in allergic phinitis and its relation to local Ig E synthesis / R. Pawankar, S. Yamagishi, T. Yagi // Amer. J. Rhinol. 2000. - Vol. 14, № 5. - P. 309-317.

132. Pratt C.Effect of fexofenadine HCL on corrected QT interval (Qtc)/C. Pratt, T. Russel.//Am.Hearth J.-1996.-Vol.l31.P.472-480.

133. Portnoy J.M. Evidence-based strategies for treatment of allergic rhinitis / J.M. Portnoy, T. Van Osdol, P.B. Williams // Curr Allergy Asthma Rep. 2004. -Vol. 4, №6.-P. 439-446.

134. Prevalence and feathers of allergic rhinitis in Italy / M. Oliviery, G. Verlato, A. Corsico et al. // Allergy. 2002. - Vol. 57, № 7. - P. 600-606.

135. Prevalence of hay fever and allergic sensitisation in farmers1 children and their peers living in the same rural community / C. Braun- Fahrlander, M. Gassner, L. Grize et al. // Clin. Exp. Allergy. 1999. - Vol. 29. - P. 28-34.

136. Prevalence of respiratory and atopic disorder among children in the East and West of Germany five years after unification / S.K. Weiland, E. Von Mutis, T. Hirsch et al. / Eur. Respirat. J. 1999. - Vol. 14. - P. 862-870.

137. Puis K.E. Pollen light forecasting in Germany and in Europe / K.E. Puis, F. Bosh //Experentia. 1993. - Vol. 49, № 11. - P. 943-946.

138. Relationships between symptoms, mediators and cell in the late phase reaction to nasal antigen challenge / M. Columbo, C. Reynolds, C. Biekel et al. // J. Allergy and Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 105, № 1, Dt 2. - P. S71.

139. Roden D.M. Tors de pointes / D.M. Roden // Clin. Cardiol. 1993. - Vol. 16.-P. 683-686.

140. Romagnani S. Allergy: Is it a Th2-predominant disease? / S. Romagnani // Allergic diseases and the environment Ed. by E. Isolauri, W.A. Walker. Nestec LTD, 2003.-P. 15-19.

141. Saxon A. The allergic response in host defense / A. Saxon, D. Diaz-Sanches, K. Zhang // Clinical immunology. Principles and practice Ed. by R.R. Rich. — St. Louis: Mosby, 1995. P. 847-909.

142. Schafen N. Epidemiology in allergic diseases / N. Schafen, K. Ring // Allergy. 1997. - Vol. 52 (Suppl. 38). - P. 14-22.

143. Schroter C. Wie Sie Allergien in Schach halten: Von der Stillberatung bis zur Steroidtherapie / C. Schroter // MMW Fortschr Med. 2004. - Vol. 146, № 50.- P. 40-42

144. Seines A.Cumulative incidece of asthma and allergy in north-Norwegian schoolchildren in 1985 and 1995./A.Selnes//Pediatr.Allergy immunol.-2002. Vol.l3(l).P.58-63.

145. Shahab R. Prostaglandins, leukotrienes and perennial rhinitis / R. Shahab, D.E. Phillips, A.S. Jones // J Laryngol Otol. 2004. - Vol. 118, №7. - P. 500-507.

146. Simons F.E. Advances in HI-antihistamines / F.E. Simons // N Engl J Med.- 2004. Vol. 351, № 21. - P. 2203-2217.

147. Simons F.E.R., Antihistamines / F.E.R. Simons, K.J. Simons // Allergy Principles and practice. 4th ed. Ed. by E. Middleton, C.E. Reed, E.F. Ellis et al.. St. Louis, Missouri: Mosby-Year Book, 1993. P. 856-892.

148. Smith J.M. Epidemiology / J.M. Smith // Allergy and Nonallergic rhinitis: Clinical aspects. Copenhagen: Munksgaard, 1993 - P. 15-22.

149. Stanton T.Antoganism of the five cloned human muscarinic cholinergic receptors expressed in CHO-KI cells by antidepressants and antihistaminics. /T.Stanton,B.Cusack//-1993.-Vol.45.P.2352-2354.

150. Storms W.W. Pharmacologic approaches to daytime and nighttime symptoms of allergic rhinitis / W.W. Storms // J Allergy Clin Immunol. 2004. -Vol. 114, № 5 (Suppl). - P. S146-S153.

151. Strachan D.P. Health effects of passive smoking. I. Parental smoking and lower respiratory illness in infancy and early childhood / D.P. Strachan, D.G. Cook // Thorax. 1997. - Vol. 52. - P. 905-914.

152. Structure and expression of human histamine IT4-receptor gene / F. Coge, S.P. Guenin, H. Rique et al. // Biochem. Biophys. Res. Coniraun. 2001. — Vol. 284.-P. 301-309.

153. Sullivan, P.W. Cost-benefit analysis of first-generation antihistamines in the treatment of allergic rhinitis / P.W. Sullivan, S.L. Follin, M.B. Nichol // Pharmacoeconomics. 2004. - Vol.22, № 14. - P. 929-942.

154. Systemic aspects of allergic disease: bone marrow response / J.A. Denburg, R. Sehmi, H. Saito et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 106. - P. 242-246.

155. Taylor D.A. A dose-depend effect of the novel inhaled corticosteroid ciclesonide on airway responsiveness to adenosine^-monophosphate un asthmatic patients./A. D. Taylor, V. Kanabar // Am.J.Respirat. Crit. Care Med.-1999.-Vol. 160.P.237-243.

156. Tends in prevalence of atopic dermatitis in schoolchildren: a longitudinal study in Osaka Prefecture, Japan, from 1985 to 1997 / A. Yura, T. Shimizy // Br. J. Dermatol.-2001.-Vol. 145, №6.-P. 966-973.

157. Terrien M.H. Comparison of the effects of terfenadine on nasal provocation fests with allergen / M.H. Terrien, F. Rahn, F. Spertini // J. Allergy Clin. Immunol. 1999.-Vol. 103, № 6.-P. 1025-1030.

158. The allergic march in pollinosis: natural history and therapeutic implications / M. Marogna, P. Falagiani, M. Bruno et al. // Int Arch Allergy Immunol. -2004. Vol. 135, № 4. p. 336-342.

159. The ARIA/EAACI criteria for antihistamines: an assessment of the efficacy, safety and pharmacology of desloratadine / J. Bousquet, C. Bindslev-Jensen, G.W. Canonica et al. // Allergy. 2004. - Vol. 59 (Suppl 77). - P. 4-16.

160. The cost of case and quality of life in patients with allergic rhinitis on allergy immunotherapy / P. Kumar, S. Kamboj, P. Raj ct al. // Allergy Clin. Immunol. 1997. - Vol. 9. - P. 133-135.

161. The effect of immunotherapy on bronchial hyperresponsiveness and eosinophil cationic protein in pollen-allergic patients. / S. Rale, O. Lowhagen, P. Venge. // J Allergy Clin Immunol. 1988. - Vol. 82, № 3, Pt. 1. - P. 470-480.

162. The safety and efficacy of subcutaneous birch pollen immunotherapy — a one-year, randomized, double-blind, placebo-controlled study / U. Botger, L.K. Poulsen, H.H. Jakobi, H.J. Mailing / Allergy. 2002. - Vol. 57, № 4. - P. 297305.

163. Usefulness of immunotherapy in patients with severe summer hay fever uncontrolled by antiallergic drugs / V.A. Varney, M. Gaga, A.J. Frew et al. // B.M.J. 1991. - Vol. 302. - P. 265-269.

164. Van Erdewegh P. Assotiation of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyper -responsiveness./P. Van Erdewegh et all.//Nature.-2002.-Vol.418(6896).P.426-430.

165. Van Kempen M. An update on the role of eosinophils in nasal hyperreactivity / M. Van Kempen, C. Bachert, P. Van Cauwenberger // Allergy and Clin. Immunol. Int. 2000. - Vol. 12, № 3. - P. 116-121.

166. Van Wauwe J.In vivo pharmacology of astemizole, a new type of Hl-antihistaminic compound./J.Van Wauwe,F.Awouters//Arch.Tnt.Pharmacodyn.-1981. Vol.25 l.P.39-51.

167. Varney B.A. Effects of grass pollen immunotherapy on cutaneous mast cell sub-types and immediate sensitivity to allergen and histamine./B. A. Varney ,M.Jacobsen//Thorax.-1992.-Vol.47,P.47-48.

168. Von Mutius, E. Environmental factors influencing the development and progression of pediatric asthma / E. Von Mutius / J. Allergy Clin. Immunol. -2002. Vol. 109, № 6 (Suppl.). - P. 525-532.

169. Weldman, J.K. Update on histamine as a mediator of inflammation / J.K. Weldman // Allergy and Proc. 2000. - Vol. 121, № 3. - P. 125-128.

170. World Allergy Organization guidelines for prevention of allergy and allergic asthma / I. Asher, C. Baena-Cagnani, A. Boner et al. // Int Arch Allergy Immunol. 2004. - Vol. 135, № 1. - P. 83-92.