КЛИНИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДИСЛИПИДЕМИЙУ ЖЕНЩИН С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Малышенко Юлия Александровна

• Малышенко Юлия Александровна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Малышенко Юлия Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИСЛИПИДЕМИИ ПРИ ГИПОТИРЕОЗЕ В ИСХОДЕ АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА (Обзор литературы)

1.1 Распространенность гипотиреоза в исходе АИТ

1.2 Частота липидных нарушений при гипотиреозе в исходе АИТ

1.3 Роль тиреоидных гормонов в регуляции липидного обмена

1.4 Влияние препаратов левотироксина натрия (Ь-Т4) на липидный профиль

1.5 Применение статинов при гипотиреозе

1.6 Гены-кандидаты участвующие в липидных нарушениях

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика исследуемых пациентов

2.2 Методы обследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Основные клинические и лабораторные характеристики женщин в менопаузе с компенсированным гипотиреозом в исходе аутоиммунного тиреоидита

3.2 Оценка липидного спектра крови у женщин, достигших медикаментозной компенсации гипотиреоза

3.3 Анализ распределения генотипов генов-кандидатов нарушений метаболизма липидов (гена белка, переносящего эфиры холестерина (СЕТР, гена аполипопротеин Е 82/е3/£4, гена липопротеинлипизы (ЬРЬ) у женщин с АИТ с исходом в гипотиреоз в ст. медикаментозной компенсации в сравнении с женщинами, не имеющими заболеваний щитовидной железы

3.4 Анализ ассоциаций исследуемых полиморфизмов генов с некоторыми клиническими, гормональными и биохимическими показателями у

женщин с гипотиреозом в стадии медикаментозной компенсации

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДИСЛИПИДЕМИЙУ ЖЕНЩИН С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ»

Актуальность темы исследования

Гипотиреоз занимает второе место по распространенности среди заболеваний щитовидной железы (ЩЖ), после йододефицитных заболеваний. По результатам наиболее крупных эпидемиологических исследований распространенность гипотиреоза у женщин составляет 4-21% и 3-16% у мужчин. Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) является наиболее частой причиной приобретенного гипотиреоза, болезнь в семь раз чаще встречается у женщин, чем у мужчин и имеет наследственный характер, природа которого в настоящее время не известна [23,25,53].

В г. Новосибирске по результатам проведённого скрининга по выявлению нарушений функции ЩЖ у населения в возрасте 45-69 лет частота гипотиреоза (включая субклиническую форму) составила 9%. У женщин гипотиреоз обнаруживали в 5 раз чаще, чем среди мужчин (14 и 3% соответственно). Носительство антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) в популяции - 15% [61].По данным Квитковой Л.В. с соавт. (2009г.) у женщин 18-40 лет Тисульского района Кемеровской области частота АИТ составила 4,2 %у женщин встречается в 2-2,5 раза чаще, чем у мужчин [15]. В старшей возрастной группе распространенность субклинического гипотиреоза (СГ) составляет 10-16% [8,108].

По данным литературы, у подавляющего числа пациентов с гипотиреозом происходят проатерогенные изменения липидного обмена. Около 95% всех пациентов с гипотиреозом имеют гиперхолестеринемию [8,30,93]. В метаболизме липидов тиреоидные гормоны: 1) активируют рецепторы липопротеинов низкой плотности (ЛНП), что приводит к повышению катаболизма частиц ЛНП, 2) стимулируют белок-переносчик эфиров холестерина (СЕТР- cholesterol ester transfer protein), фермента, который транспортирует эфиры холестерина (ОХС) с липопротеинов высокой плотности

2 (ЛВП2) на фракции ЛНП и липопротеинов промежуточной плотности (ЛПП) и триглицеридов (ТГ) в противоположном направлении, 3) активируют липопротеинлипазу (ЛПЛ), которая гидролизует богатые ТГ липопротеины, 4) стимулируют печёночную липазу (ПЛ), которая катаболизирует ЛВП2 в ЛВП3 и ЛПП до ЛНП, 5) ингибируют образование окисленных ЛНП, тем самым проявляют антиатерогенный эффект. В некоторых исследованиях показано, что тиреоидные гормоны могут стимулировать активность ГМГ-КоА-редуктазы -ключевого фермента биосинтеза ХС и, таким образом, индуцировать синтез ХС. Недавно было показано, что белок, связывающий стерол-регулирующий элемент 2 (SREBF2j регулируется тиреоидными гормонами и повышение его продукции может приводить к активации экспрессии гена рецептора ЛНП и предотвращению гиперхолестеринемии [179].

Выраженность нарушений в метаболизме липидов и липопротеинов обратно пропорциональна уровню тироксина и прямо пропорциональна уровню тиреотропного гормона (ТТГ). Вопрос коррекции дислипидемии при достижении медикаментозной компенсации гипотиреоза остается дискуссионным [8,9,10,21,28].

В ряде научных работ имеются данные о наличие зависимости уровня ОХС, ТГ, ХС ЛВП, ХС ЛНП от аллельных вариантов целого ряда генов, которые участвуют в регуляции липидного обмена [72,179,182]. К числу наиболее важных относятся ген липопротеинлипазы (ЬРЬ), ген белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР), ген аполипопротеина Е (АРОЕ), ген, кодирующий белок, связывающий стерол-регулирующий элемент 2 (8КЕБЕ2).

По материалам кросс-секционных эпидемиологических исследований репрезентативных выборок населения 25-69 лет г. Новосибирска распространённость гиперхолестеринемии - 57% (ОХС>5,2 ммоль/л), повышены показатели ХС ЛНП у 53% (более 3,4 ммоль/л), триглицеридов (ТГ) у 18% (более 1,7 ммоль/л), гипохолестеринемия ХС ЛВП - 16%. Указанные липидные параметры крови выше у женщин, чем у мужчин. Коэффициент атерогенности, у мужчин в возрасте 45-54 лет выше, а в 55-64 лет ниже, чем у

женщин того же возраста. Возрастная динамика в сторону большей атерогенности липидов крови у женщин гораздо демонстративнее, чем у мужчин [31].

Таким образом, изучение механизмов генетической регуляции липидного обмена у лиц с различными заболеваниями эндокринной системы остаётся актуальной задачей. В частности, представляется важным выявление связи между носительством определенных генотипов изучаемых аллельных вариантов генов и показателями липидного спектра у лиц с АИТ, что позволит выделить лиц с высоким риском развития нарушений метаболизма липидов и, возможно, осуществить целенаправленное лечение и профилактику осложнений.

Степень разработанности темы исследования

Анализ литературы свидетельствует, что нарушения функции ЩЖ тесно связаны с нарушениями липидного обмена, гормоны ЩЖ играют одну из ключевых ролей в липидном и липопротеидном метаболизме. Проатерогенные изменения липидного обмена проявляются у подавляющего числа пациентов с некомпенсированным гипотиреозом. Поскольку гиперлипидемия является существенным фактором риска сердечно - сосудистой патологии, гипотиреоз косвенно способствует ее развитию. Вопрос коррекции дислипидемии при достижении медикаментозной компенсации гипотиреозе остается дискуссионным [8,9,10,21,28]. Ряд исследований не смогли продемонстрировать значимое влияние Ь-Т4 на липидный профиль у пациентов с гипотиреозом [123,166]. Одними из наименее изученных являются механизмы генетической регуляции липидного обмена у лиц с различными заболеваниями щитовидной железы, являясь областью интереса современной эндокринологии, что подтверждает недостаточную степень разработанности выбранной тематики.

Цель исследования

У женщин с компенсированным гипотиреозом в исходе аутоиммунного тиреоидита оценить липидный профиль и изучить ассоциации генов липидного

обмена с некоторыми клиническими, гормональными и биохимическими показателями.

Задачи исследования:

1. Оценить показатели липидного профиля крови у женщин с гипотиреозом, в ст. медикаментозной компенсации в сравнении с женщинами, не имеющими заболеваний щитовидной железы.

2. Изучить у пациенток с АИТ частоту аллелей и генотипов полиморфизмов некоторых генов липидного обмена Taq1Bгена СЕТР,е2/е3/£4 гена АРОЕ, rs 320 гена^Д rs 2228314 гена SREBF2.

3. Изучить ассоциации исследуемых полиморфизмов генов с некоторыми клиническими, гормональными, биохимическими показателями у женщин с АИТ с исходом в гипотиреоз в ст. медикаментозной компенсации.

4. Выявить, на основе результатов исследования, неблагоприятные сочетания генотипов изучаемых генов, которые ассоциируются с развитием атерогенных дислипидемий у женщин с гипотиреозом.

Научная новизна

Впервые показано, что у большинства женщин в менопаузе с гипотиреозом в возрасте 45-69 лет при проведении терапии L-T4 и достижении компенсации тиреоидного статуса не происходит нормализации как ОХС, так и ХС-ЛНП, ТГ. При достижении эутиреоза препаратами L-T4 34% женщин в менопаузе имеют высокий и очень высокий риск развития ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний в течение 10 лет по шкале SCORE.

Впервые в России определены частоты генотипов и аллелей полиморфизма Taq1B гена СЕТР, rs 320 гена LPL, е2/е3/£4гена АРОЕ, rs2228314 гена SREBF2у женщин с гипотиреозом, в исходе АИТ. Определены показатели липидов крови у женщин с гипотиреозом - носительниц генотипов и аллелей изучаемых генов липидного обмена. Выявлены связи между носительством определенных генотипов изучаемых полиморфизмов генов и показателями липидного спектра у лиц с АИТ. Впервые получены данные, что у женщин с АИТ, у которых определён генотип B1B1 полиморфизма TaqlB гена CETP более высокий уровень триглицеридов. Наибольший объём ЩЖ и более ранняя

манифестация аутоиммунного гипотиреоза выявлены у носительниц генотипа £2/е3гена АРОЕ. Максимально высокие средние уровни ОХС, ХС ЛНП, ХС не-ЛВП определены при генотипе £3/е4гена АРОЕ.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основе полученных данных показано, что у женщин в менопаузе при достижении эутиреоидного статуса на фоне проводимой заместительной терапии препаратами Ь-Т4 сохраняется атерогенный липидный профиль. Показана необходимость выбора дальнейшей тактики в лечении дислипидемийу этой категории пациентов. Результаты исследования распределения частот генотипов полиморфизмов Taq1B гена СЕТР, гб 320 гена £РДе2/83/£4гена АРОЕ, гб2228314 генаSREБF2 ианализ клинико-лабораторных показателей у женщин с гипотиреозом, в исходе АИТ - носительниц разных генотипов свидетельствуют о нецелесообразности определения изучаемых полиморфизмов генов липидного обмена для разработки комплекса профилактических и лечебных мероприятий у конкретного пациента.

Основные положения выносимые на защиту

1. У женщин с компенсированным гипотиреозом не происходит нормализации показателей липидного спектра до рекомендуемых значений. По сравнению с группой контроля определены более высокие средние показатели ТГ и снижены значения ХС ЛВП. Подобные данные получены у женщин, достигших уровня ТТГ в пределах 2,5мЕД/л на фоне проводимой заместительной терапии тиреоидными гормонами по сравнению с группой контроля (в которой ТТГ находился в пределах до 2,5мЕД/л).

2. Частота генотипов и аллелей полиморфизма Taq1B гена СЕТР, гб 320 гена ЬРЬ., е2/е3/£4 гена АРОЕ, гб2228314 гена БЯЕБЕ2у женщин с гипотиреозом, в исходе АИТ статистически значимо не отличаются от контрольной группы.

3. У женщин с АИТ, у которых определён генотип В1В1 полиморфизма TaqIB гена СЕТР выявлен более высокий средний уровень ТГ и ИМТ. Наибольший объём ЩЖ и более ранняя манифестация аутоиммунного

гипотиреоза определены у носительниц генотипа £2/е3гена АРОЕ. Максимально высокие средние уровни ОХС, ХС ЛНП, ХС не-ЛВП выявлены при генотипе £3/е4гена АРОЕ.

Степень достоверности результатов

Материалы, представленные в диссертации основаны на обследовании 109 пациенток с компенсированным гипотиреозом, в исходе аутоиммунного тиреоидита и 135 женщин без заболеваний ЩЖ группы контроля. В генетических исследованиях приняли участие 441 женщины: 104 пациентки основной группы с аутоиммунным тиреоидитом и 337 женщин составили группу контроля. Контрольная группа сформирована в ходе выполнения международного проекта НАР1ЕЕ (Детерминаннта сердечно-сосудистызх заболеваний в Центральной и Восточной Европе: когортное исследований) Представленная выборка репрезентативна для оценки изучаемых параметров. Достоверность результатов исследования основана на использовании современных методик лабораторного и молекулярно-генетического исследования и применения адекватной статистической обработки.

Апробация и внедрение результатов работы:

Апробация диссертации проведена 15.03.2016г. на расширенном межлабораторном семинаре сотрудников лаборатории клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний,лаборатории молекулярно-генетических исследований

терапевтических заболеваний, лаборатории клинических, биохимических и гормональных исследований терапевтических

заболеваний"НИИТПМ". Основные результаты исследования представлены и доложены в виде устных и стендовых докладов на конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы современной медицины в Кузбассе (Кемерово, 2012); «Медицина в Кузбассе» в рамках международной выставки ярмарки (Кемерово, 2012); Всероссийской научно-практическая конференции с международным участием «Эндокринология: проблемы, инновации, решения» (Томск, 2013); IV Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск,

2013);11 Всероссийском конгрессе «Инновационные технологии в эндокринологии с участием стран СНГ» (Москва, 2014); VI научно-практическом конгрессе студентов и молодых учёных «Актуальные проблемы современной медицины» (Киев, 2014); IV Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Современная эндокринология: междисциплинарный подход к диагностике и лечению» (Томск, 2014), заседании городского общества врачей-эндокринологов (Новосибирск, 2016).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 публикаций, из них 4 статьи в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 111страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения и заключения), содержит выводы, практические рекомендации и список литературы. Текст иллюстрирован 20 таблицами и 9 рисунками. Список литературы включает 210 источников, из них 146зарубежных.

Личный вклад автора

Автором лично проведен анализ данных литературы по теме диссертации, клинический осмотр пациенток, набор и формированиегрупп женщин с АИТ, изучение медицинской документации включённых в исследование пациенток, сбор первичного материала для биохимического и генетического анализа,создание базы данных, статистическая обработка, анализ и научная интерпретация полученных результатов. Автор в соавторстве написала и опубликовала все печатные работы в журналах, рекомендованных перечнем ВАК РФ.

Реализация результатов диссертации

Основные положения и результаты диссертации нашли практическое применение вповседневной практике врачей терапевтов, эндокринологов клиники ФГБНУ «НИИТПМ». Основные положения и выводы диссертационной работы используются в лекциях по эндокринологии («Дисфункция щитовидной железы и нарушения липидного обмена») для ординаторов и аспирантов НИИТПМ.Проводится исследование по предложенной новой медицинской технологии "Способ оценки биохимических и инструментальных показателей, характеризующих риск развития сердечно -сосудистых заболеваний у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом и их родственников первой степени родства».

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИСЛИПИДЕМИИ ПРИ ГИПОТИРЕОЗЕ В ИСХОДЕ АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА

(Обзор литературы)

1.1 Распространенность гипотиреоза в исходе АИТ

Щитовидная железа является ключевым органом эндокринной системы и важным центром регуляции обменных процессов происходящих в организме человека. От изменения ее гормональной активности происходят физиологические изменения в организме человека. Гипотиреоз - одна из частых патологий эндокринной системы, вызванная дефицитом тиреоидных гормонов (ТГ) или снижением их биологического эффекта на тканевом уровне. В городе Новосибирске по результатам проведённого скрининга по выявлению нарушений функции ЩЖ у населения в возрасте 45-69 лет частота гипотиреоза (включая субклиническую форму) составила 9%. У женщин гипотиреоз обнаруживали в 5 раз чаще чем среди мужчин (14% и 3% соответственно). Носительство антител к тиреопероксидазе (АТ ТПО) в популяции составляет 3,5%. Не выявлено различий в частоте повышенного уровня АТ ТПО у мужчин и женщин 3% и 4% соответственно (р=0,7) [12,13,18,23]. По данным Квитковой Л.В. с соавт. (2009г.) у женщин 18-40 лет Тисульского района Кемеровской области частота АИТ составила 4,2 % [15].

Аутоиммунные заболевания ЩЖ являются классической моделью органоспецифической патологии. Их можно подразделить на две основные группы:

1. Диффузно-токсический зоб (болезнь Грейвса), протекает с тиреотоксикозом, как правило, диффузным увеличением ЩЖ, может сочетаться с эндокринной офтальмопатией и/или претибиальной микседемой и/или акропатией.

2. АИТ, который включает два основных варианта: классический гипертрофический вариант (тиреоидит Хашимото), протекающий на фоне

эутиреоза или гипотиреоза и атрофический варианта АИТ, который сопровождается гипотиреозом (первичная (идиопатическая) недостаточность ЩЖ или микседема). Кроме того, АИТ может иметь транзиторный характер (чередование фаз тиреотоксикоза и гипотиреоза), в частности, послеродовый тиреоидит встречается примерно у 5-6% женщин.

Данные об эпидемиологии АИТ в мировой литературе скудны и противоречивы, хотя имеются достаточно обширные сведения о распространенности в популяции носительства антител к антигенам щитовидной железы и частоты гипотиреозов развивающихся в результате тиреоидитов. Наиболее детально зависимость между наличием антитиреоидных антител и развитием гипотиреоза была изучена в Викгемском исследовании (Whickham Survey), в котором на протяжении с 1972 по 1995 годы у 2779 человек оценивалась функция ЩЖ. Частота новых случаев гипотиреоза (заболеваемость) составила около 3,5 случаев в год для женщин и 0,6 случаев в год у мужчин на 1000 человек. При многофакторном анализе было показано, что риск развития гипотиреоза у женщины с изолированным повышением уровня антител к щитовидной железы (то есть без нарушения ее функции) составил всего 2,1% в год. То есть, из 100 женщин с повышенным уровнем антител к антигенам щитовидной железы гипотиреоз за год разовьется только у двух [42,85].

Распространенность носительства антител достигает 26% у женщин и 9% у мужчин, и не совпадает с распространенностью гипотиреоза, как манифестного (МГ), так и СГ. В целом, в популяции распространенность гипотиреоза у мужчин не превышала 1% (в среднем 0,2%) и составляет 3-6% у женщин. АИТ является наиболее частой причиной приобретенного гипотиреоза, болезнь в 7 раз чаще встречается у женщин, чем у мужчин и имеет наследственный характер, природа которого в настоящее время не известна [13,18,20,23].Utiger Я.О^а1.в своих исследованиях предоставили следующие результаты: заболеваемость гипотиреозом колеблется от 32 до 156 человек на 100000 населения, в зависимости от возраста и страны проживания [202].

Гипотиреоз - одна из частых патологий эндокринной системы, вызванная дефицитом тиреоидных гормонов или снижением их биологического эффекта

на тканевом уровне. Распространенность гипотиреоза зависит от возраста, пола, уровня потребления йода. Частота МГ в популяции составляет 0,2-2,0%,СГ- до 10% у женщин и до 3% у мужчин. Наибольшей частоты гипотиреоз достигает среди женщин старшей возрастной группы, где показатель распространенности увеличивается до 12%[51,52,164]

Гормоны ЩЖ трийодтиронин (Т3) и тироксин (Т4) играют одну из ключевых ролей в липидном и липопротеидном метаболизме, поэтому нарушения функции ЩЖ тесно связаны с нарушениями липидного обмена, в первую очередь патогенетически. Выраженность нарушений липидного обмена обратно пропорциональна уровню ТТГ, при этом проатерогенные изменения липидного спектра проявляются уже при СГ. Диагностическая ценность определения липидов крови при высоконормальных и субклинических уровнях ТГ для профилактики и лечения нарушений липидного обмена. При нарушении функции ЩЖ изменяется и метаболизм липидов.

Таблица 1- Липидные нарушения при клинических и субклинических

нарушениях функции щитовидной железы

Параметры Клинический гипотиреоз Субклинический гипотиреоз

Общий холестерин повышен повышен или не изменяется

ЛПНП повышены повышены (редко не изменяются)

ЛПВП не изменяются или повышены не изменяются (редко снижаются)

Липопротеин (а) не изменяется или повышен не изменяется (редко повышен)

Триглицериды не изменяются или повышены не изменяются (редко повышен)

Аполипопротеин В не изменяется или повышен не изменяется или повышен

Аполипопротеин А1 не изменяется или повышен не изменяется (обычно)

1.2 Частота липидных нарушений при гипотиреозе в исходе АИТ

Изучение причин большей распространенности коронарного атеросклероза у больных гипотиреозом по сравнению с пациентами с эутиреозом, привело к целому ряду исследований, посвященных влиянию ТГ на синтез липидов. ТГ ингибируют образование окисленных липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), тем самым проявляют антиатерогенный эффект. При гипотиреозе количество рецепторов к ХС ЛНП снижено в гепатоцитах. Дислипидемия, которая наблюдается при гипотиреозе, характеризуется повышением в сыворотке уровня ХС ЛОНП и ХС ЛНП, богатых апо-В-липопротеинами [47,88,184].Как известно,врезультате дисфункции ЩЖ при гипотиреозе, изменяется состав и транспорт липопротеинов [37,112]. МГ и СГ сопровождается гиперхолестеринемией за счет ХС ЛНП, в то время, как концентрация ХС ЛВП остается неизменной или даже повышенной [30, 202].Связь между СГ и дислипидемией подтверждена в многочисленных исследованиях, при этом она становится наиболее очевидной при уровне ТТГ более 10мЕД/л [37, 110]. Практически у всех больных с гипотиреозом, встречаются нарушения липидного обмена: повышенный уровень ОХС, ХС ЛНП, ТГ и низкие значения ХС ЛВП [54, 137,178].Несколько иные результаты были получены у НекрасовойТ.А. - атерогенный сдвиг липидного профиля, прежде всего по показателям ХС ЛНП, отмечался уже при уровне ТТГ более 6 мЕД/л[33].Результаты норвежского популяционного исследования HUNT, демонстрируют, что у лиц без заболеваний ЩЖ, сердечно-сосудистой системы и сахарного диабета связь между уровнем ТТГ и липидами крови обнаруживаются даже в пределах нормальных значений ТТГ: чем выше содержание ТТГ, тем выше уровень холестерина [184].

При анализе липидов крови у женщин с СГ и без нарушений функции щитовидной железы были выявлены следующие особенности: у женщин с

повышенным уровнем ТТГ отмечено увеличение более атерогенных фракций ОХС (6,6 ммоль/л) и ХС ЛНП (4,2 ммоль/л), по сравнению женщинами в эутиреозе ОХС(5,4ммоль/л) и ХС ЛНП (3,3ммоль/л). По показателям ТГ и ХС ЛВП не получено достоверных различий у женщин без нарушений функции щитовидной железы и при наличии СГ [44]. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Корнеева Е.В. в 2009 г.изучив и сопоставив результаты липидного обмена у женщин пришли к выводу, что нарушения параметров липидного спектра крови были выявлены у 93,3% женщин с гипофункцией щитовидной железы и с ранней менопаузой. При гипотиреозе 11а тип дислипидемий встречался чаще (в 55,5%), а IIb тип, сопровождающийся повышением всех атерогенных фракций липидного спектра, выявлен в 26,6% случаев, в то время как при эутиреоидном состоянии этот тип имели только 13,3% пациенток. При детальном исследовании концентрации различных классов липопротеидов в зависимости от функционального состояния ЩЖ установлено, что женщины с некомпенсированным гипотиреозом имеют достоверно более высокий уровень ХС на 30,3%, ХС ЛНП на 18,7%, ТГ на 15,6% и коэффициента атерогенности на 58,2% [3].

В исследованиях проведенных Эседовой А.Э. с соавт., у женщин в постменопаузе независимо от наличия и степени компенсации гипотиреоза имелись нарушения липопротеинового спектра крови, которые в основном характеризовались повышением уровня общего холестерина, ХС ЛНП и ТГ. Необходимо отметить, что в сравнении с контролем концентрации этих показателей, а также ХС ЛОНП и КА были достоверно выше в группе пациенток с декомпенсированным гипотиреозом. Между остальными параметрами липидограммы достоверных отличий по группам выявлено не было [62].

Ряд исследований демонстрируют связь между дислипидемией и СГ, причем порог ТТГ для этой связи, по-видимому отсутствует [11, 91,112].Существует также мнение о том, что изменения липидного профиля при СГ носят некий промежуточный характер между здоровыми лицами и МГ и

затрагивают преимущественно уровни ОХС и ХС ЛНП [113,160,168].Взаимосвязь между уровнем ТТГ и ОХС, ТГ или ХС ЛНП выявлена у здоровых некурящих людей и среди пациентов с ИБС и уровнями ТТГ в пределах нормальных значений [66, 170]. Тем не менее, в ряде других исследований не удалось продемонстрировать различия в уровнях липидов между лицами с СГ и здоровыми, либо связь СГ с другими параметрами липидного спектра кроме ОХС и ХС ЛНП [52,166,168].

Например, в крупном популяционном исследовании здоровья и питания (Ка1юпа1Неа1ШапёКи1гШопЕхатетта1:юп8игуеу1П -

КНАКЕБШ)послеприменения поправок по возрасту, полу и расе и использованию гиполипидемических препаратов исчезли различия в уровнях липидов между лицами с СГ (п=215) и нормальной функцией щитовидной железы (п=8013), также ни логистический, ни линеарный регрессионный анализ не выявили связи между уровнями ТТГ и липидов [190].

В популяционном исследовании Бех-

SpecificAssociationsBetweenThyrotropinandSerumLipidProfi1esThyroid, изучалась связь между уровнем ТТГ и ОХС, ХС ЛНП и ХС ЛВП, а также ТГ у мужчин и женщин из общей популяции. Индивидуальные данные 13571 мужчин и женщин проживающих в Западной Европе не принимающих статины были объединены для перекрестных анализов. Согласно полученным результатам сывороточные уровни ТТГ были положительно связаны со значениями ТГ у мужчин и ОХ, у женщин ХС ЛНП и также ТГ. При концентрации ТТГ менее 3,0мЕД/л, отмечались более низкие содержания ОХС и ХС ЛНП с ХС ЛВП. При уровне ТТГ более 3,0мЕД/лконцентрации ОХС и ХС ЛНП были повышены, у мужчин при уровне ТТГ более 3,0мЕД/лотмечалось повышение ТГ и снижение уровней ОХС при более низком уровне ТТГ [177].

Ряд исследований указывают на связь между СГ и ССЗ, в частности, одно из них позволило продемонстрировать анализ данных 744 женщин с эутиреодным статусом (уровень ТТГ в пределах 0,3-4,9мЕД/л).Женщины с уровнем ТТГ выше медианы (2,1мЕД/л) были более тучными, имели больший

обхват талии и более высокие уровни ОХС,ТГ, глюкозы в крови и низкие уровни ХС ЛВП, чем женщины с уровнем ТТГ ниже медианы.ТТГ достоверно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ), окружность талии, ОХС, ТГ, ХС ЛВП и артериальной гипертензией.Регрессионный анализ связи возраста, окружности талии и ТТГ в качестве независимых переменных, подтвердил сильную корреляционную связь ТТГ с ОХ С, ТГ, ХС-ЛВП и артериальной гипертензией. В общей сложности 205 пациентов (28%) соответствовали критериямопределения метаболического синдрома (МС), и распространенность МС была значительно выше у пациентов с ТТГ выше(2,1мЕД/л), чем у пациентов с более низкими значениями ТТГ [93,184]. Доказательством в пользу дислипопротеинемии при СГ служат исследования кагорты испаноязычного населения. К примеру, в работе Garduno-GarciaJ. представлены выводы о том, что у лиц с СГ наблюдалось увеличение ОХС в сравнении с эутиреоидными группами (5,51 +/- 1,19 против 5,34 +/- 1,05 ммоль/л, p<0,032). Положительная корреляция обнаружена между уровнем ТТГ и ОХС, окружностью талии и ТГ. Однакомежду уровнем Т4св и ХС ЛВП обнаружена положительная корреляция, но отрицательная корреляционная связь с окружностью талии[198].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Малышенко Юлия Александровна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. АбдаллаХайсам. Распределение генотипов и встречаемость аллелей генов CETP и ENOS у пациентов перенесших инфаркт миокарда / АбдаллаХайсам// Оригинальные достижения. - 2011. - № 2. - С. 56-60.

2. Ассоциация HindIII Полиморфизма Гена LPL сформированием липидного профиля сыворотки / Е. В. Шахтшнейдер, Ю. И. Рагино, Я. В. Полонская и др.// Атеросклероз. - 2014. - Т. 10, № 2. - С. 24-30.

3. Белоцерковцева, Л. Д. Состояние липидного спектра у женщин с ранней менопаузой и гипотиреозом / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, Е. В. Корнеева // Лечащий врач. - 2010. - № 3. - С. 25-27.

4. Боринская, С. А. Полиморфизм гена аполипопротеина Е АРОЕ в популяциях России и сопредельных стран / С. А. Боринская // Генетика. -2007. - Т. 43, № 10. - С. 1434-1440.

5. Боровкова, Н.П. Закономерности распределений аллелей аполипоротеина Е (АРОЕ) среди мирового народонаселения / Н. П. Боровкова, В. А. Шереметьева, А. Н. Евсюков// Вестн. Московского ун-та. Серия ХХШ: Антропология. - 2010. - № 2. - C. 21-35.

6. Воевода, М.И. Спектр мутаций гена рецептора липоротеинов низкой плотности в российской популяции / М. И. Воевода, И. В. Куликов, Е. В. Шахтшнейдер//Генетика. - 2008. - Т. 44, № 10. - С. 1374-1378.

7. Гены атеросклероза и сердечно-сосудистые заболевания / Н. А. Малыгина, И. В. Костомарова, Н. Н. Водолагина и др. // Клин.медицина. - 2011. - № 3. - С. 14-18.

8. Гипотиреоз и сердечно-сосудистые заболевания /А. Ф.Вербовой, Л. А.Шаронова, О. В. Косарева и др. // Фарматека. - 2015. - №17(310). - С. 3641.

9. Демидова, Т. Ю. К вопросу лечения субклинического гипотиреоза у больных с ожирением / Т. Ю. Демидова, О. Р. Галиева // Клин.иэксперим. тиреоидология. - 2008. - Т. 4, № 1. - С. 48-52.

10. Дислипидемии в старших возрастных группах: гендерные различия/Е.В.Тер ёшина, О.П. Плетенёва, Н.Е. Осокина и др. //Атеросклероз. -2013. - Т. 9, № 1. - С. 14-20.

11. Зуева, Л. П. Липидный спектр сыворотки крови и полифорфизм генов кандидатов дислипидемии в пожилом и старческом возрасте : автореф. дис. ... канд. мед.наук / Л. П. Зуева. - Уфа, 2009. - 22 с.

12. Иммунологические механизмы развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и тиреоид-ассоциированной патологии/А.В.Салихова, Л.М.Фархутдинова //Вестн. Башкирского гос. медицинского ун-та. - 2014. -№ 2. - С. 47-50.

13. Исследование влияния комбинированного применения йода и селена на течение наиболее частой патологии щитовидной железы / И.А.Киселева, А.В. Каминский//Международный эндокринологический журн. - 2015. -№2. - С. 117-121.

14. Катурегли, П.ТиреоидитХашимото:клинический и диагностические критерии / П.Катурегли, Де А. Ремигис, Н. Р. Роуз//Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2014. - № 2 (7). - С. 49-59.

15. Квиткова, Л. В. Проблема йодного дефицита у жителей сельского региона / Л. В. Квиткова, С. Ф. Зинчук, Е. Н. Затолокина // Сибирский медицинский журн. - 2009. - Т. 84, № 1. - С. 70-72.

16. Кириллова, О.О. Современные представления о полиморфизме генов регулирующих обмен липидов / О.О. Кириллова// Вопр. питания. - 2012. -№ 4. - С. 48-52.

17. Климов, А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева. - СПб. : Питер, 1999. - С. 163-166.

18. Кудайбергенова, М.Э. Корреляционные связи нейроэндокриноиммунных систем при аутоиммунном заболевании щитовидной железы / М.Э.

Кудайбергенова//Наука, новые технологии и инновации. - 2015. - № 1. - С. 108-110.

19. Кухарчук, В.В. Генетика липидных нарушений / В. В. Кухарчук, С. А. Бойцова ; под ред. Е.И. Чазова // Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. - M.:Media Medica, 2007. - С. 78-98.

20. Ляшенко, Е.А.Современные представления об аутоиммунной патологии щитовидной железы (обзор литературы) / Е.А. Ляшенко // Актуальные проблемы транспортной медицины. - 2013. - № 4(34). - С. 37-46.

21. Мадиярова,М.Ш. Лечение первичного гипотиреоза: нерешенные вопросы / М.Ш. Мадиярова, Т.Б. Моргунова, В.В.Фадеев // Клин.иэксперим. тиреоидология. - 2015. -№1. - С. 22-34.

22. Максимов, В. Н. Исследование ассоциации полиморфизмов генов липидного обмена APOE, HL, SREBP2, USF1 с внезапной сердечной смертью в русской популяции / В. Н. Максимов // Атеросклероз. - 2014. -№ 1. - С. 16-21.

23. Мальцева, М.Е. Аутоимунныйтиреоидит в фазе эутироеза в регионе йододефицита: особенности патологии сердечно-сосудистой системы / М. Е. Мальцева //Актуальные проблемы современной науки. - 2015. - № 5 (84). - С. 126-130.

24. Маниатис, Т. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук. - М. : Мир, 1984. - 357 с.

25. Мануйлова, Ю.А. Новости мировой тиреоидологии / Ю.А.Мануйлова, А.Е.Шведова // Клин.иэксперим.тиреоидология. - 2014. - Т. 10, №3. - С. 28-35.

26. Материалы 31-го ежегодного съезда Европейской Тиреоидологической Ассоциации, 2-6 сент., Неаполь, Италия // ThyroidInternational. - 2007. - № 2. - С. 12.

27. Моргунова, Т.Б. Клинико-лабораторные показатели и качество жизни пациентов с разной степенью компенсации гипотиреоза / Т. Б. Моргунова,

Ю. А. Мануйлова, В. В. Фадеев //Клин.иэксперим.тиреоидология. - 2010. -Т. 6, № 1. - С. 54-62.

28. Моргунова, Т.Б. Качество жизни пациентов с гипотиреозом / Т. Б. Моргунова, Ю. А. Мануйлова, М. Ш. Мадиярова//Клин.иэксперим. тиреоидология. - 2010. - Т. 6, № 2. - С. 62-67.

29. Мустафина, С.В. Функциональное состояние щитовидной железы и липидныйпрофиль / С. В. Мустафина, О. Д. Рымар, Г. И. Симонова // Атеросклероз. - 2010. - Т. 6, №2. - С. 15-19.

30. Нарушения липидного обмена при субклиническом гипотиреозе / Ю. П. Сыч, В. В. Фадеев, Г. А. Мельниченко и др. // Пробл. эндокринологии. -2004. - № 3. - С. 48-52.

31. Никитин, Ю. П. Особенности липидного профиля крови у женщин предпенсионного и пенсионного возраста / Ю. П. Никитин,С. К. Малютина, К. В. Макаренкова // Атеросклероз. - 2014. - Т. 10, № 3. - 41-45.

32. Исследование полиморфизма гена аполипопротеина Е в популяциях Волго-Уральского региона /О. Е. Мустафина, И. А. Туктарова, А. М. Бикмеева и др. // Генетика. - 2001.- Т.37. - С.558-562.

33. Особенности диастолической функции сердца при аутоиммунном тиреоидите с разной степенью минимальной тиреоидной недостаточностью / Т.А. Некрасова, Л. Г. Стронгин, О. В. Леденцова и др. // Клин.иэксперим. тиреоидология. - 2012. - Т. 8, № 4. - С. 42-47.

34. Особенности липидного обмена и сердечно-сосудистые заболевания у больных сахарным диабетом 2 типа, проживающих в Санкт Петербурге, -носителей различных генотипов Тад1В полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина / М.В.Ким,С.А.Скорюкова, А.А. Быстрова и др. // Артериальная гипертензия. - 2015. - Т. 21, №2. - С. 181188.

35. Павленко, М. А. Изучение взаимосвязи уровня аполипопопротеина Е полиморфизма его гена с выраженностью каротидного атеросклероза и

коронарной болезни сердца у мужчин кыргызов с дислипопротеинемией : автореф. дис. ... канд. мед.наук / М. А. Павленко. - Бишкек, 2008. - 24 с.

36. Павленко, М. А. Роль полиморфизма гена АРОЕ в развитии атеросклероза / М. А. Павленко // Вестн. КРСУ. - 2007. - Т. 7, № 9.

37. По материалам клинических рекомендаций по субклиническому гипотиреозу европейской тиреоидной ассоциации 2013года (Рекомедация 12, Уровень 1S).

38. Полиморфизм аполипопротеина Е и факторы риска желчнокаменной болезни у женщин с ЖКБ (пилотное эпидемиологическое исследование) / И. Н. Григорьева, Е. В. Шахтшнейдер, С. Н. Устинов и др. // Тезисы докладов 7-ой Российской конференции «Гепатология сегодня». - М., 2002. - С. 57.

39. Полиморфизм гена APOE и ишемический инсульт в городской популяции Западной Сибири / М. И. Воевода, С. В. Шишкин, В. Н. Максимов и др. // Бюл. СО РАМН. - 2010. - Т. 30, № 3. - С. 119-123.

40. Полиморфизм гена аполипопротеина Е, желчнокаменная болезнь и панкреатит / И. Н. Григорьева, Т. М. Никитенко, Т. И. Романова и др. // Бюл. СО РАМН. - 2006. - № 4 (122). - С. 80-87.

41. Полиморфизм генов липидтранспортной системы крови у пациентов с нестабильной стенокардией и сахарным диабетом / Д. В. Привалов, О. С. Чумакова, И. В. Зотова и др. // Вестн. РАМН. - 2003. - № 1. - С. 40-43.

42. Руководство по управлению дислипидемиями и дисфункцией щитовидной железы Индийской тиреоидной ассоциацией, Индийским эндокринологическим обществом [Электронный ресурс]. - URL : http: //www.apiindia. org/pdf/pdf_index/dyslipidemia_and_thyroid_dysfunction_g uidelines.pdf

43. Рустембекова, С.А.Хронический аутоиммунный тиреоидит: современное состояние проблемы: обзор литературы / С.А. Рустембекова. - Рукопись депонир. ВИНИТИ № 441-B2011 29.09.2011

44. Рымар, О.Д. Диагностическая ценность определения липидов крови при высоко-нормальных и субклинических уровнях тиреотропного гормона для

профилактики и лечения нарушений липидного обмена / О. Д. Рымар, С. В. Мустафина, Г. И. Симонова // Клин.иэксперим. тиреоидология. - 2010. - № 6 (4). - С. 34-39.

45. Смит, К. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК / К.Смит, С. Калко, Ч. Кантор ; под ред. К. Дейвиса ; пер. с англ. // Анализ генома. - М. : Мир, 1990. - С. 58-94.

46. Сравнительный анализ концентрации гормонов жировой ткани, показателей липидного обмена и инсулинорезистентности при субклиническом гипотиреозе в зависимости от наличия\отсутсвия заместительной терапии левотироксином / Н. Э. Альтшулер, Н. А. Петунина, А. П.Николаев и др. // Клин.иэксперим. тиреоидология. - 2011. - Т. 7, № 3. - С. 53-58.

47. Субклинический гипотиреоз как одно из причин дислипидемии /А. В. Будневский, А. Я. Кравченко,Е. С. Дробышева и др. // Клин.медицина. -2015. - №1. -С. 13-17.

48. Творогова, М. Г. Аполипопротеины крови, диагностическое значение и методы определения / М. Г. Творогова, В. Н. Титов // Клин.лабораторная диагностика. - 1993. - № 2. - С. 4-10.

49. Тлиашинова, А.М. Макро-микроэлементы при аутоиммунном тиреоидите :автореф. дис. ... / А. М. Тлиашинова. - М., 2012. - 22 с.

50. Товажнянская, Е.Л.Аторвастатин в лечении больных первичнымгипотироезом с неврологичексими осложнениями и гиперлипидемией/ Е. Л. Товажнянская// Международный медицинский журн. - 2008. - № 2. - С.22-26.

51. Трошина, Е.А.Тактика лечения впервые выявленного гипотиреоза / Е. А. Трошина, Н. А. Огнева //Русский медицинский журн. - 2009. - Т. 17, № 10. - С. 684-686.

52. Фадеев, В. В. Гипотиреоз. Руководство для врачей / В. В. Фадеев, Г. А. Мельниченко. - М. : РКИ Соверо пресс, 2004. - 216 с.

53. Фадеев, В. В. Заболевания щитовидной железы в регионе лёгкого йодного дефицита: эпидемиология, диагностика, лечение. - М.: Издательский дом Видар-М, 2005. - 240 с.

54. Фадеев, В.В. Нормативы уровня ТТГ: нужны ли изменения? / В. В. Фадеев // Клин.иэксперим. тиреоидология. - 2004. - № 3. - С. 5-9.

55. Фадеев, В.В.Динамика уровня ТТГ на фоне приема новой лекарственной формы L-тироксина-Берлин-Хеми» при заместительной терапии гипотиреоза / В. В. Фадеев, Ю. А. Мануйлова, Т. Б. Моргунова //Клин.иэксперим.тиреоидология. - 2007. - Т. 3, № 2. - С. 39-45.

56. Фадеев, В.В. Аутоимунный тиреоидит. Первый шаг к консенсусу / В. В. Фадеев, Г. А. Мельниченко, Г. А. Герасимов //Пробл. эндокринологии. -2001. - Т. 47, № 4. - С. 7-13.

57. Российские рекомендации ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (V пересмотр) // Атеросклероз. - 2012. - Т 8, № 2. - C. 61-89.

58. Шахтшнейдер, Е. В. Связь полиморфизма гена АРОЕ с факторами риска хронических неинфекционных заболеваний в популяции г. Новосибирска и коренных жителей Горной Шории : автореф. дис. ... канд. мед.наук / Е. В. Шахтшнейдер. - М., 2005. - 24 с.

59. Шахтшнейдер, Е.В. Полиморфизм гена CETP в европеоидной популяции западной Сибири и группах, контрастных по уровню общего холестерина сыворотки / Е. В. Шахтшнейдер,И. В. Куликов, В. Н. Максимов // Бюл.эксперим. биологии и медицины. - 2014. - №3. - С. 343-347.

60. Частота дислипидемий у жителей городской популяции / Е.Н. Воробьева, А.С. Казызаева, Е.А. Шарлаева и др. // Известия Алтайского гос. университета. - 2014. - №3-2(83). - С. 30-33.

61. Эпидемиологические исследования йодного дефицита и тиреоидной патологии в крупном центре западной Сибири в 1995-2011 годах (на примере Новосибирска) / О. Д. Рымар, С. В. Мустафина, Г. И. Симонова и др. // Клин.иэксперим. тиреоидология. - 2012. - Т. 8, № 2. - С. 50-54.

62. Эседова, А. Э. Липидный обмен в постменопаузе на фоне различной функциональной активности щитовидной железы в йодефицитном регионе / А.Э. Эседова, В. Н. Гайдарова Т. Х-М. Хашаева // Пробл. репродукции. -

2011. - № 4. - С. 112-115.

63. Этногенетические особенности подверженности атеросклерозу в этнических группах Сибири (на примере гена аполипоротеина Е / М. И. Воевода, В. А. Степанов, А. Г. Ромащенко и др. // Бюл. СО РАМН. - 2006. -№ 2 (120). - С. 63-72.

64. Фрич, Э. Методы генетической инженерии Молекулярное клонирование / Э. Фрич, Т. Маниатис, Дж. Сэмбрук. - М.:Мир, 1984. -357 с.

65. A high normal TSH level is associated with an atherogenic lipid profile in euthyroid non-smokers with newly diagnosed asymptomatic coronary heart desease / X. Wanija, W. Chenggang, W. Aihong et al. // Lipids Health Dis. -

2012. - V. 11. - P. 44.

66. A prospectivestudy of HDL-C and cholesteryl ester transfer protein genemutations and the risk of coronary heart disease in the elderly / J. D. Curb, B. L. Abbott, K. Rodriguez et al.// J. Lipid Res. - 2004. - V. 45. - Р. 948 -953.

67. APOE polymorphism and fish oil supplementation in subjects with an atherogenic lipoprotein phenotype / A. M. Minihane, S. Khan, E. C. Leigh-Firbank et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - V. 20 (8). - P.1990-1997.

68. APOE Polymorphisms and Late-Onset Alzheimer Disease / W. Kukullet al. // JAMA. - 1998. - V. 279 (10). - P. 788-789.

69. Apolipoprotem E allele frequency in alzhemer's disease - in west Siberia population / A. V. Sukhanov, E. V. Shakhtshneider, P. I. Pilipenko et al. // VI European congress of clinical gerontology. - Russia, Moscow, 2002. - P. 161.

70. Apolipoprotein E alleles and risk of coronary disease. A meta-analysis / P. W. Wilson, E. J. Schaefer, M. G. Larson et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -1996. - V. 16 (10). - P. 1250-1255.

71. Apolipoprotein E and apolipoprotein CI polymorphisms in the Czech population: almost complete linkage disequilibrium of the less frequent alleles of both polymorphisms / J. A. Hubacek, J. Pitha, V. Adamkova et al. // Physiol. Res. -2003. - V.52 (2). - P.195-200.

72. Apolipoprotein E and Paraoxonase 1 polymorphisms are associated with lower serum thyroid hormones in postmenopausal women / I. Lambrinoudaki, G. Kaparos, D. Rizosetet al. // Clin. Endocrinol. (0xf).-2009. - V. 71 (2). - P. 284-290.

73. Apolipoprotein E phenotype and blood pressure /P. de_Knijff, D. I. Boomsma, E. J. Feskens et al. // Lancet. - 1994. - V. 343 (8907). - P. 1234-1235.

74. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis / J. Davignon, R. E. Gregg, C. F. Sing et al. // Arteriosclerosis. - 1988. - V. 8 (1). - P.1-21.

75. Apolipoprotein E Polymorphism and LDL Size in a Biethnic Population / S. M. Haffner, M. P. Stern, H. Miettinenet et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1996. - V. 16 (9). - P. 1184-1188.

76. Apolipoprotein E alleles and Risk of Coronary Disease: A Meta-analysis / P. W. F. Wilson et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol. - 1996. - V. 16 (10). - P. 1250-1255.

77. Apolipoprotein E: High avidity binding to b-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease / W. Strittmatter, A. Saunders, D. Schmechel et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1993. -V. 90. - P. 19771981.

78. Apolipoprotein-E dependent role for the FAS receptor in early onset Alzheimer's disease: finding of a positive association for a polymorphism in the TNFRSF6 gene / L. Feuk, J. A. Prince, G. Breen et al. // Hum. Genet. - 2000. - V. 107. - P. 391-396.

79. Assessment and clinical relevance of non-fasting and postprandial triglycerides and expert panel statement / G. D. Kolovou, D. P. Mikhailidis, J. Kovar et al. // Curr. Vask. Pharmacol. - 2011. - P. 258-270.

80. Association between thyroid dysfunction and total cholesterol level in an older biracial population the health ,aging and body composition study / A. M. Kanaya, F. Harris, S. Volpato et al. // Arch. Intern. Med. - 2002. - V. 162. - P. 773-779.

81. Association of Cholesteryl Ester Transfer Protein Genotypes With CETP Mass and Activity, Lipid Levels, and Coronary Risk / A.Thompson, E. Di Angelantonio, N. Sarwar et al.// JAMA. - 2008. - V. 299 (23). - P. 2777-2788.

82. Association of human cholesteryl ester transfer protein-TaqI polymorphisms with serum HDL cholesterol levels in a normolipemic Japanese rural population / J. Chen, T. Yokoyama, K. Saito et al. // J. Epedemiol. - 2002. - V.12 (2). - P. 7784.

83. Associations between apolipoprotein E genotype and circulating F2 genotype and circulating F2 isoprostane levels in humans / M. Dietrich, Y. Hu, G. Block et al. // Lipids. - 2005. - V.40. - P. 329-334.

84. APOE Polymorphism and Fish Oil Supplementation in Subjects With an Atherogenic Lipoprotein Phenotype / A. M. Minihane, S. Khan, E. S. Leigh-Firbank et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - V. 20 (8). - P. 19901997.

85. Autoimmunne thyroiditis: clinical course featuresand principles of differential therapy / L. Ye. Bobyryova, O. V. Muravlyova, O. Yu. Gorodynska// Me^gyHapogHbiroHgoKpHHonor. ^ypH. - 2014. -№1(57). - C. 17-24.

86. Boekholdt, S.M. Cholesteryl Ester Transfer Protein TaqIBVariant, High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels, Cardiovascular Risk, and Efficacy ofPravastatin Treatment Individual Patient Meta-Analysis of 13 677 Subjects / S. M. Boekholdt, F. M. Sacks, J. W.Jukema// Circulation. - 2005. - P. 278-287.

87. Brabant, G. Is there a need to rede fine the upper normal limit of TSH? European journal of endocrinology / G. Brabant, B.Beck, P. Peccoz // Eur. Feder. Endocr. Societ. - 2006. - V. 154, N 5. - P. 633-637.

88. Brenta, G. Dyslypidemia and hypothyroidism / G. Brenta, O. Fretes//Pediatr.Endocrinol. Rev. - 2014. - V. 11(4). - P. 390-399.

89. Brown, M. The SREBP pathway: regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor / M. Brown, J. Goldstein // Cell. - 1997. - V. 89. - Р. 331-340.

90. Caraccio, N. Lipoprotein profile in subclinical hypothyroidism:response to levothyroxine replacements randomized placebo-controlled study / N. Caraccio, E. Ferrannini, F. Monzani // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - V. 87. - P. 1533-1538.

91. Carle,A. Gender differencesl in symptoms of hypothyroidism: a population-based DanThyr study / A. Carle, I. B. Pedersen, N. Knudsen // Clin.Endocrinol (Oxf).- 2015. doi: 10.1111/cen.12787.

92. CETP genotype predicts increased mortality in statin-treated men with proven cardiovascular disease: an adverse pharmacogenetics interaction /J.Regieli, I. Jukemaw, D. E. Grobbtt et al. // Eur. Heart J. - 2008. - V. 29, N 22. - P. 27922799.

93. Chaker, L. Subclinical hypothyroidismand the risk of stroke events and fatal stroke: An individual participant data analysis / L. Chaker, C. Baumgartner, den W. P. Elzen // J.Clin.Endocrinol.Metab. - 2015. - V. 100(6) . - Р. 21812191.

94. Chapman, M.J. Atherogenic, dense LDL pathophysiology and new therapeutic approaches / M. J. Chapman, M. Guerin, E. Bruckert//Eur. Heart J. -1998. - V. 19. - P. 24-30.

95. Chapman, M.J. The atherogenic role of triglycerides and small, dense low density lipoproteins: impact of ciprofibrate therapy / M. J. Chapman, E. Bruckert//Atherosclerosis. - 1996. - V. 124, Suppl. - P. 21-28.

96. Characterization of apolipoprotein E genetic variations in Taiwanese: association with coronary heart disease and plasma lipid levels / J. H. Wu, S. K. Lo, M. S. Wen et al. // Hum. Biol. - 2002. - V. 74 (1). - P.25-31.

97. Charles M. Buess. The Synthesis of Thyromimetic Substances and Potentional Inhibitors of Thyroxine / Charles M. Buess // J. Med. Chem. - 1965. - V. 8 (4). -P. 469-474.

98. Cheng, S. Y. Molecular aspects of thyroid hormone actions / S.Y. Cheng, J. L. Leonard, P. J. Davis // Endocr. Rev. - 2010. - V. 31 (2). -P. 139-170.

99. Cholesterol ester transfer protein TaqI B2B2 genotype is associated with higher HDL cholesterol levels and lower risk of coronary heart disease end points in men with HDL deficiency: Veterans Affairs HDL Cholesterol Intervention Trial /M. E.Brousseau, J. J. O'Connor, J. M. Ordovas et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2002. - V. 22. -P. 1148-1154.

100. Cholesteryl ester transfer protein TaqlB variant, high-density lipoprotein cholesterol levels, cardiovascularrisk, and efficacy of pravastatin treatment-individual patient meta-analysis of 13,677 subjects / S. M.Boekholdt, F. M. Sacks, J. W. Jukema et al. // Circulation. - 2005. - V. 111. - P. 278 -287.

101. Clinical review 115 effect of thyroxine therapy on serum lipoprotein in patientswith mild thyroid failure a quantitative review of the literature / M. D. Danese, P. W. Kadenson, C. L. Meinert et al. // Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - V. 85. - P. 2993-3001.

102. Cooper, D. S.Thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism. A double-blind, placebo-controlled trial / D. S.Cooper, R.Halpern, L. C.Wood// Ann. Intern. Med. -1984.- V. 101. - P. 18-24.

103. Daoud, M. S. Associations of three lipoprotein lipase gene polymorphisms, lipid profiles and coronary artery disease / M. S. Daoud// Biomed. Rep. - 2013. - V.1 (4). - P. 573-582.

104. Dedecjus, M. Low cholesteryl ester transfer protein (CETP) concentration butnormal CETP activity in serum from patients with short-term hypothyroidism Lack ofrelationship to lipoprotein abnormalities / M. Dedecjus, D. Masson, T. Gautier // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2003. - V. 58. (5). - P. 581-588.

105. Diekman, M. J. Changes in plasma low-density lipoprotein (LDL)- and high-density lipoprotein cholesterol in hypo- and hyperthyroid patients are related to changes in free thyroxine, not to polymorphisms in LDL receptor or cholesterol ester transfer protein genes / M. J. Diekman, N. Anghelescu // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - V. 85 (5). - P. 1857-1862.

106. Drover, V. A. B. Regulation of the human cholesterol7a-hydroxylase gene (CYP 7A 1) by thyroid hormone in transgenic mice / V. A. B. Drover, L. B. Agellon // J. Endocrinology. - 2004. - V. 145, N 2. - P. 574-581.

107. Dullaart, R.P.Common variation in the CETP gene and the implications forcardiovascular disease and its treatment: an updated analysis / R. P. Dullaart, W. J. Sluiter// Pharmacogenomics. - 2008. - V. 9 (6). - P.747-763.

108. Dunn, D. Hypothyroidism in women /D. Dunn, C. Turner //NursWomens Health.-2016. - V. 20(1). - P. 93-98.

109. Duntas, L. H. Thyroid disease and lipids / L .H. Duntas // Thyroid. - 2002. - Vol. 12, N 4. - P. 287-293.

110. Duntas, L.H. The effect of thyroid disorders on lipid levels and metabolism / L.

H. Duntas, G. Brenta // Med. Clin. North. Am. - 2013. - V. 96. - P. 269-281.

111. Dyslipidemia in subclinical hypothyroidism in an Indian population / R. K. Marwaha, N. Tandon, M. K. Garg et al. // Clin. Biochem. - 2011. - V. 44. - P. 1214-1217.

112. Effect of levothyroxine replacement on lipid profile and intima media thickness in subclinical hypothyroidismA a double-blind, placebo-controlled study / F. Monzani, N. Caraccio, M. Kozakova et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - V. 89. - P. 2099-2106.

113. Effects of 18-month of l-T4 replacement in women with subclinical hypothyroidism / M. Adrees, J. Gibney, N. El-Saeity et al. // Clin. Endocrinol. 2009. - V. 71. - P. 298-303.

114. Effects of thyroxine replacement on endothelial and carotid artery intima-media thickness in female patients with mild subclinical hypothyroidism / M. D. Cabral, P. Teixera, D. Soares et al. // Clinics. - 2011. - V. 66. - P. 1321-1328.

115. Epidemiology of subtypes of hypothyroidism in Denmark / A. Carié, P. Laurberg,

I. B. Pedersen et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2006. - V. 154. - P. 21-28.

116. Esvold, B. O. Thyroid function within the normal range and risk of coronaryheart disease: An individual lparticipant data analysis of 14 cohorts / B. O. Esvold, L. J. Vatten, T. Bj0ro // JAMA.-2015. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.0930.

117. Expression of sterol regulatory element-binding transcription factor (SREBF) 2 and SREBF cleavage-activating protein (SCAP) in human atheroma and the association of their allelic variants with sudden cardiac death / Y. M. Fan, P. Karhunen, M. Levula et al. // Thromb. J. - 2008. - V.6, N 17. - P. 1-8.

118. Finsterer J. Fibrat/Statin - Myopathie//Nervenarzt. 2003.Vol. 74. P. 115-122.

119. Fraczek, M.M. Thyroid hormone and the cardiovascular system / M. M.Fraczek, K. Lacka//Pol.Merkur.Lekarski. - 2014. - V. 37(219). - P. 170-174.

120. Genetic heterogeneity of apolipoprotein E and its influence on plasma lipid and lipoprotein levels / de P. Knijff, van den A. M. Maagdenberg, R. R. Frants et al. // Hum. Mutat. - 1994. - V. 4. - P. 178-194.

121. Gonca Tamer. Effects of thyroid autoimmunity on abdominal obesityandhyperlipidaemia/ Gonca Tamer, MeralMert, Ismet Tamer // J. Endocrinology. - 2001. - V. 62, N 5. - P. 120-123

122. Gullu, S. Effects of levothyroxine treatment on biochemical and hevostasis parameters in patients with hypothyroidism / S. Gullu, H. Sav, N. Kamel // Eur. J. Endocrinol. - 2005. - V. 152. - P. 355-361.

123. Gupta, A.Echocardiographic changes and alterations in lipid profile in cases of subclinical and overt hypothyroidism / A. Gupta, R. S. Sinha //J. Assoc. Physicians India. - 1996. - Vol. 44. - P. 546, 551-553.

124. HakA.E. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women the Rotterdam study / A. E. Hak, H. Pols, T. J. Visser//Ann. Intern. Med. - 2000. - V. 132, N 4. - P. 270-278.

125. Hamilton, T.E.Thyrotropin levels in a population with no clinical, autoantibody, or ultrasono graphic evidence of thyroid disease: implications for the diagnosis of subclinical hypothyroidism / T. E. Hamilton, S. Davis, L. Onstad// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. -V. 93, N 4. - P. 1224-1230.

126. Hamilton C.I. Statin-associated myopathy// Med. J. Aust. 2001. Vol.175№9. P.486-9.

127. Hashimoto, K. Crosstalk of thyroid hormone receptor and liver X receptor in lipid metabolism and beyond / K. Hashimoto, M. Mori // Endocr. J. - 2011. - V. 58. -P. 921-930.

128. Henderson, H. Lipoprotein lipase activity is decreased in a large cohort of patients with coronary artery disease and is associated with changes in lipids and lipoproteins / H. Henderson // Lipid. Res - 1999. - V.40. - Р. 735-743.

129. Henny, J.The IFCC recommendations for determining reference intervals: strengths and limitations / J. Henny // Laborator. Med. - 2009. - V. 33, N 2. - P. 45-51.

130. Heritabilities of apolipoprotein and lipid levels in three countries / M. Beekman,B. T. Heijmans, N^G. Martin et al. // Twin. Res.-2002. - V.5 (2). -P.87-97.

131. Hueston, W. J. Subclinicalhytpothyroidism and the risk of hypercholesterolemia / W. J. Hueston, W. S. Pearson // Ann. Fam. Med. - 2004. - N 2. - P. 351-355.

132. Hung Y.T., Yeung V.T.F. Hypothyroidism presenting as hypercholesterolemia and simvastatin-induced myositis // H K Med. J. 2000. №6. Р. 423-4.

133. Hixon, J. E. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hhal // J. E. Hixon, D. T. Vernier // J. Lipid Res. - 1990. - V. 31. - P. 545-548.

134. Hsing, A. W.Variants in Inflammation Genes and the Risk of Biliary Tract Cancers and Stones: A Population-Based Study in China / A. W. Hsing, L. C. Sakoda, A. Rashid //Cancer Res. - 2008. - V. 68, -Р. 6442-6452.

135. Human genes involved in lipolysis of plasma lipoproteins: mapping of loci for lipoprotein lipase to 8p22 and hepatic lipase to 15q21 / R. S. Sparkes, S. Zollman, I. Klisaket al. // Genomics. - 1987. - V.1. - Р.138-144.

136. Hyde High-density genotyping and functional SNP localization in the CETP gene / J. F.Thompson, L. S. Wood, E. H. Pickering et al.// J. Lipid Research. -2007. - V. 48. - P. 434 -443.

137. Iqbal, A. Serum lipid levels in relation to serum thyroid-stimulating hormone and the effect of thyroxine treatment on serum lipid levels in subjects with subclinical

hypothyroidism: the Trosmo study / A. Iqbal, R. Jorde, Y. Figenschau // J. Intern. Med. - 2006. - V. 260. - P. 53-61.

138. Is thyroid-stimulating hormone within the normal reference range a risk factor for atherosclerosis in women? / A. Boggio, F. Muzio, M. Fiscellaet al. // Intern. Emerg. Med. - 2014.

139. Ito, M. Effect of levo-thyroxine replacement on non-high-density lipoprotein cholesterol in hypothyroid patients / M. Ito, T. Arishima, T. Kudo // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - V. 2. - P. 608-611.

140. Jaeschke, R. Does treatment with L-thyroxine influence health status in middle-aged and older adults with subclinical hypothyroidism? / R. Jaeschke, G. Guyatt, H. Gerstein // J. Gen. Intern. Med. - 1996. - V. 11. - P. 744-749.

141. Jubiz, W. Effect of vitamin C on the absorptionof levothyroxine in patientswithhypothyroidism and gastritis / W. Jubiz, M. Ramirez // J. Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2014. - V. 99(6): E1031-E1034.

142. Kataoka, S. Apolipoprotein E polymorphism in American Indians and its relation to plasma lipoproteins and diabetes. The Strong Heart Study / S. Kataoka, D. C. Robbins,L. D. Cowan // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1996. - V.16 (8). -P.918-925.

143. K^dzia A., Krysiak R., Madej A., Okopien B.Is every case of muscle damage during hypolipemic therapy the side effect of this effect of this therapy?//Polskie archiwum medycyny wewnetrznej. 2007.Vol.117 №10 P. 473-476 .

144. Kong, W. M. A 6-month randomized trial of thyroxine treatment in women with mild subclinical hypothyroidism / W. M. Kong, M. H. Sheikh, P. J. Lumb // Am. J. Med. -2002. - V. 112. - P. 348-354.

145. Krysiak, R. Different effects of atorvastatin on metabolic and cardiovascular risk factors in hypercholesterolemic women with normal thyroid function and subclinical hypothyroidism / R. Krysiak, W. Gilowski, B. Okopien//ExpClinEndocrinol Diabetes.- 2015. - V. 123(3). -182-186.

146. Khazan, M. Prevalence of hypothyroidism in patients with hypothyroidism:TehranThyroid Study / M. Khazan, A. Amouzegar, S. Gharibzadeh//Horm.Metab. Res. - 2014.-V. 46(13). - P. 980-984.

147. Lioudaki, E. Subclinical hypothyroidism and vascular risk: an update / E. Lioudaki, N. G. Mavroeidi, D. P. Mikhailidis// Hormones (Athens). - 2013.- V. 12 (4). - P. 495-506.

148. Lang J., Wang P., Glueck C. Myopathy associated with lipid lowering therapy in patients with previously undiagnosed or undertreated hypothyroidism//Clin.Chim.Acta. 1996.Vol. 254. P. 65-92.

149. Lin R.T., Liu C.K., Tai C.T., et al. Hypothyroid myopathy - pathological and ultrastructural study // Kaohsiung J. Med. Sci. 2000.№16. P. 68-75

150. Lipid profile in the untreated patients with Hashimoto thyroiditis and the effects of thyroxine treatment on subclinical hypothyroidism with Hashimoto thyroiditis / T. Tagami, T. Tamanaha, S. Shimazu et al. // Endocr. J. - 2010. - V. 57. - P. 253-258.

151. Lipid profile in different degrees of hypothyroidism and effects of levothyroxine replacement in mild thyroid failure / F. Teixeira, V. S. Reuters, M. M. Ferreira et al. // Transl. Res. - 2008. - V. 151. - P. 224-231.

152. Lipid profile in subclinical hypothyroidism: is L-thyroxine substitution beneficial / Z. Efstathiadou, S. Bitsis, H. J. Milionis et al. // Eur. J. Endocr. - 2001. - V. 145. - P. 705-710.

153. Low cholesteryl ester transfer protein (CETP) concentration but normal CETP activity in serum from patients with short-term hypothyroidism Lack of relationship to lipoprotein abnormalities / M. Dedecjus, D. Masson, T. Gautier et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2003. - V.58 (5). - P. 581-588.

154. Low-normal or high-normal thyrotropin target levels during treatment of hypothyroidism: a prospective, comparative study / A. Boeving, G. Paz-Filho, R. B. Radominski et al. // Thyroid. - 2011. - V.21. - P. 355-360.

155. Liu, J. Study on the distribution and association of cholesteryl estertransfer protein-TaqlB polymorphism and plasma concentration in general population / J.

Liu, D. Zhao, S. Liu et al. //Zhonghua Liu Xing Bing XueZaZhi. - 2003. - V. 24, N 4. - P. 300-303

156. Masson, D.The role of plasma lipid transfer proteins inlipoprotein metabolism and atherogenesis/ D. Masson, X. C. Jiang, L.Lagrost//J. Lipid. Res. - 2009. - V. 50, Suppl. - S201-206.

157. McCarthy, E. Management of patients with subclinical hypothyroidism in Primary Care / E. McCarthy, A. Russell, P. M. Kearney //Ir. Med. J. - 2016. - V. 109(1). - P. 346-367.

158. Meier, C. TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled trial (Basel Thyroid study) / C. Meier, J. J.Staub, C. B. Roth // J.Clin. Endocrinol. Metab. -2001. - V. 86. P. 4860-4866.

159. Meiner, V. Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP) Genetic Variation and Early Onset ofNon_Fatal Myocardial Infarction /V.Meiner, Y.Friedlander, H. Milo // Annals of Human Genetics. - 2008. - V. 72. - P. 732-741.

160. Merkel, M.Lipoprotein lipase: genetics, lipid uptake, and regulation / M.Merkel, R. Eckel, I. Goldberg //J. Lipid Res. - 2002. - V. 43. - P. 1997-2006.

161. Monzani, F. Effect of levothyroxine replacement on lipid profile and intima-media thickness in subclinical hypothyroidism: a double-blind, placebo-controlled study / F.Monzani, N.Caraccio, M.Kozakowa //J.Clin. Endocrinol. Metab. -2004. - V. 89. - P. 2099-2106.

162. Mullur, R. Thyroid hormone regulation of metabolism / R. Mullur // Physiol. Rev. - 2014. - V. 94. - P. 352-382.

163. Ordovas, J. M. Association of cholesterol ester transfer protein TaqlB polymorphism with variations in lipoprotein subclasses and coronary heart disease risk: the Framingham study / J. M. Ordovas, L. A. Cupples // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. - 2000. - V.20 (5) - P.1323-1329.

164. Pearce, S. H. ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism / S. H. Pearce, G. Brabant, L.Duntas// Eur. Thyroid.J.-2013. - V.2. - P. 215-228.

165. Peppa, M. Lipid abnormalities and cardiometabolic risk in patients with overt and subclinical thyroid disease / M. Peppa, G. Betsi, G. Dimitraidis // J. Lipids. -2011. - Article ID 575840, 9 p.

166. Postprandial hyperlipidemia in overt and subclinical hypothyroidism / S. Arican, Bahceci, A. Nuzcuet al. // Eur. J. Intern. Med. - 2012. - V. 23. - e141-145.

167. Razvi, S. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial / S. Razvi, L. Ingoe, G. Keeka // J.Clin. Endocrinol. Metab. -2007. - V.92. - P. 1715-1723.

168. Prudhomme F., JacototB.. Muscular toxicity of antilipemic agents revealed during the course of hypothyroidism//Presse Med. 2003. № 32. P. 1031-1032.

169. Rashmi Mullur. Thyroid Hormone Regulation of Metabolism / Rashmi Mullur, Yan-Yun Liu, Gregory A. Brent // Physiol. Rev. - 2014. - V. 94(2). - P. 355382.

170. Regression of the increased common carotid artery-intima media thickness in subclinical hypothyroidism after thyroid hormone replacement / S.K. Kim, S.H. Kim, S. W. Park et al. // Endocr. J. - 2009. - V. 56. - P. 753-758.

171. Relation between lipoprotein subfraction and TSH levels in the cardiovascular risk among women with subclical hypothyroidism / A. Hernandez-Mijares, A. Jover, L. Bellod et al. // Clin. Endocrinol. - 2013. - V. 78. - P. 777-782.

172. Ridker, P. M. Polymorphism in the CETP gene region HDL cholesterol, and risk of future myocardial infarction: Genomewide analysis among 18245 initially healthy women from the Women's Genome Health Study / P. M.Ridker// Circ. Cardiovasc. Genet. - 2009. - V. 2. - P. 26-33.

173. Risk for ischemic heart disease and all-cause mortality in subclinical hypothyroidism / M. Imaizumi, M. Akahoshi, S. Ichimaru et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - V. 89. - P. 3365-3370.

174. Schmitz, G.Pharmacogenomics of cholesterol-lowering therapy / G. Schmitz, T.Langmann// Vascul. Pharmacol. - 2006. - V. 44, N 2. - P. 75-89.

175. Serum TSH level in healthy Koreans and the association of TSH with serum lipid concentration and metabolic syndrome / Y. K. Lee, J. E. Kim, H. J. Oh et al. // Korean J. Intern. Med. - 2011. - V. 26. - P. 432-439.

176. Serum visfatin levels before and after levothyroxin treatment in cases withhypothyroidism and subclinical hypothyroidism and their relationshipsbetween the lipid leveks / Oktay Sari, Alpaslan Tanoglu, UmitAydoganet al. // Biomedical Research. - 2012. - V. 23 (1) - P. 55-59.

177. Sex-Specific Associations BetweenThyrotropin and Serum Lipid Profiles / Meisinger Christa, Ittermann Till, Tiller Daniel et al. // Thyroid. - 2014. - V. 24 (3). - P. 424-432.

178. Scherer, T. Levothyroxine replacement in hypothyroid humans reduces myocardial lipid load and improves cardiac function /T. Scherer, P.Wolf, Y.Winhofer// Clin.Endocrinol.Metab. - 2014. - V. 99(11). -E2341-6.

179. Shin, D. J. Thyroid hormone regulation and cholesterol metabolism and connected through Sterol Regulatory Element-Blinding Protein / D. J. Shin, T. F. Osborne // Clin. Endocrinol. - 2003. - V. 278, N 3. -P. 34114-34118.

180. SN Ping away at complex diseases: analysis of single-nucleotide polymorphisms around APOE in Alzheimerdisease / E.R. Martin, E. H. Lai, J.R. Gilbert et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - V. 67. - P. 383-394.

181. Simona L. Bar D.T. Holmes J.F., Asymptomatic hypothyroidism and statin-induced myopathy// Canadian Family Physician. 2007. Vol. 53. P.428-431.

182. Sterol regulatory element-binding proteins are regulators of the NIS gene in thyroid cells / R. Ringseis, C. Rauer, S. Rotheet al. // Mol. Endocrinol. - 2013. -V. 27 (5). - P. 781-800.

183. Subclinical thyroid disease: scientific review and guideliguidelines for diagnosis and management / M. I. Surks, E. Ortiz, G.H. Daniels et al. // JAMA. -2004. - V. 291. - P. 228-238.

184. Subclinicalhypothyroidism and the risk of hypercholesterolemia / W.J.Hueston, W.S. Pearsonet al. // Ann. Fam. Med. -2004.- V.2(4). - P. 351-355.

185. Tall, A. R. Plasma cholesterol ester transfer protein / A. R. Tall // J. Lipid Res. -1993. - V. 34 (8). - P. 1255-7124.

186. Tan, K.C. Plasma cholesterol ester transfer protein activity in hyper-and hypothyroidism /K.C.Tan,S.W.Shiu, A.W. Kung // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1998. - V. 83. - P. 109-112.

187. Tanis, B. C. Effect of thyroid substitution on hypercholesterolemia in patients with subclinical hypothyroidism / B. C. Tanis, R. G. Westendop, A. H. Smelt // J. Clin. Endocrinol. - 1996. - V. 44, N 6. - P 643-649.

188. TaqIB and severity of coronary artery disease in the Turkish population: a pilot study / D. Kaman, N. ilhan, M. Akbulut et al. // Bosn. J. Basic. Med. Sci. -2015.

- V.15 (1). - P. 9-13.

189. The APOE gene of Alzheimersdesease /P.K.K. Namboori, I. Hassan,L.Sekharet al. // Functional & Integrative Genomics. - 2011. - V. 11, N 4. - P. 519-522.

190. The association between TSH within the reference range and serum lipid concentrations in a population-based study. The HUNT Study 13 / B. O. Asvold, L. J. Vatten, T. I. Nilsen et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2007. - V. 156 (2). - P. 181-186.

191. The Colorado Thyroid Disease Prevalence Stydy / G. J. Canaris, N. R. Manowitz, G. Mayor et al. // Arch Intern Med. - 2000. - V. 160. - P. 526-534.

192. The effect of L-thyroxine replacement therapy on lipid based cardiovascular risk in subclinical hypothyroidism / R. Serter, B. Demirbas, B. Korukluoglu et al. // J. Endocrinol. Invest. - 2004. - V. 27. - P. 897-903.

193. The lipoprotein lipase HindIII polymorphism: association with total cholesterol and LDL-cholesterol, but not with HDL and triglycerides in 342 females /I. Larson, M. M. Hoffmann, J. M. Ordovaset al. // Clin. Chem. - 1999. - V. 45 (7).

- P. 963-968.

194. The magnitude of the hypercholesterolemia of hypothyroidism is associated with variation in the low density lipoprotein receptor gene / S. A. Wiseman, J. T. Powell, S. E. Humprieset al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - V. 72, N 1.

- P. 108-112.

195. The Relationship of the apolipoprotein E gene polymorphism in Turkish Type 2 Diabetic Patients with and without diabetic foot ulcers /Mehmet Erdogan, ZuhalEroglu, SonerSolmazet al.// Med. Scien. - 2014. - V.3 (4). - P. 1582-1594.

196. Thyroid function and lipid subparticle sizes in patients with shortterm hypothyroidism and a population-based cohort / E. N. Pearce, P. W. Wilson, Q. J. Yang et al. // Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - V. 93. - P. 888-894.

197. Tokinaga K., Oeda T., Suziki Y., Matsushima Y. HMG CoA Reductase Inhibitors might ause high elevations of creatine phosphokinase in patients with unnoticed hypothyroidism// Endocrine Journal. 2006.Vol. 53. P. 401-405

198. TSH and free thyroxine concentrations are associated with differing metabolic markers in euthyroid subjects / J. Garduno-Garcia Jde, U. Alvirde-Garcia, G. Lopez-Carrasco et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2010. - V. 163 (2). - P. 273-278.

199. TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism a reanalysis of intervention studies / C. Meier, J. J. Staub, C. B. Roth et al. // Clin. Endocrinol. - 2001. - V. 44. - P. 643-649.

200. Update on the molecular biology of dislipidemia /I. Ramasamyet al. //Clin.Chim.Acta. - 2016. - V. 454. - P. 143-185.

201. Utermann, G. Apolipoprotein polymorphism and multifactorial hyperlipidaemia / G. Utermann // J. Inher. Metab. Dis. - 1988. - V. 1. - P. 74-86.

202. Utiger, R. D. Iodine nutrition-more is better / R. D. Utiger // N. Engl. J. Med. -2006. - V. 354. - P. 2819-2821.

203. Walden, C. C. Apolipoprotein E and hyperlipidemia / C. C. Walden, R. A. Hegele // Ann. Intern. Med. - 1994. - V. 120. - P. 1026-1036).

204. Wang, Y. F. CETP/LPL gene polymorphisms and susceptibility to age-related macular degeneration / Y. F. Wang, Y. Han, R. Zhang //Sci Rep. - 2015. - V.5. -P. 15711.

205. Wiersinga, W.M. Paradigm shifts in thyroid hormone replacement therapies for hypothyroidism / W.M. Wiersinga// Nat. Rev. Endocrinol. - Advance online publication 14 Jan. 2014; doi:10.1038/nrendo.2013.258.

206. Wilson, G. R. Subclinical thyroid disease / G. R. Wilson, R. W. Curry // Am. Fam. Physician. - 2005. - V. 72. - P. 1517-1524.

207. Yap, C. S. Thyroid hormone negatively regulates CDX2 and SOAT2 mRNA expression via induction of miRNA-181d in hepatic cells / C. S. Yap // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2013. - V. 440. - P. 635-639.

208. Yeter E., Keles T., Durmaz T. and E. Bozkurt Rhabdomyolysis due to the additive effect of statin therapy and hypothyroidism: a case report// Journal of Medical Case Reports. 2007. 1:130 doi:10.1186/1752-1947-1-130

209. Zha, K. LDL in patients with subclinical hypothyroidism shows increased lipid peroxidation / K. Zha, C.Zuo,A.Wang //Lipids Health Dis. - 2015. - V. 14. - P. 95.

210. Zhu, X. New insights into regulation of lipid metabolism by thyroid hormone / X. Zhu, S. Y. Cheng // Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity. -2010. - V. 17, N 5. - P. 408-413.