Клинико-иммунологическая характеристика гемокоагуляционных нарушений и их значение в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Верхотурова, Виктория Игоревна

• Верхотурова, Виктория Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Верхотурова, Виктория Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ (ГЛПС) В СТРАНАХ ЕВРАЗИИ (обзор литературы)

1.1 Этиологическая структура и эпидемиологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом

1.2 Основные звенья иммунопатогенеза ГЛПС

1.3 Клинико-лабораторные особенности ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса

1.4 Иммунофизиология системы гемостаза

1.5 Современные представления об изменениях системы гемостаза при

ГЛПС

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика контингента обследованных

2.2 Направления, методы и объём исследований

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ГЛПС, АССОЦИИРОВАННОЙ С РАЗНЫМИ СЕРОТИПАМИ ХАНТАВИРУСА

3.1 Сравнительная клинико-эпидемиологическая характеристика ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса

3.2 Первичная диагностика заболевания

3.3 Сроки поступления больных в стационар

3.4 Клинико-лабораторная характеристика и оценка гемокоагуляционных нарушений при ГЛПС, ассоциированной с серотипами Amur, Hantaan и Seoul

3.4.1 ГЛПС, ассоциированная с серотипом Amur (Amur-инфекция)

3.4.2 ГЛПС, ассоциированная с серотипом Hantaan (Hantaan-инфекция)

3.4.3 ГЛПС, ассоциированная с серотипом Seoul (Seoul-инфекция)

ГЛАВА 4. ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС И ЕГО РОЛЬ В ГЕНЕЗЕ ГЕМОКОАГУЛЯЦИОННЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ГЛПС, ОБУСЛОВЛЕННОЙ РАЗНЫМИ СЕРОТИПАМИ ХАНТАВИРУСА

4.1 Оценка роли системы цитокинов в патогенезе гемокоагуляционных нарушений у больных ГЛПС

4.2 Интерлейкин 17 (1Ь-17) в сыворотке крови больных ГЛПС

4.3 Интерлейкин 1{3 (1Ь-1р) в сыворотке крови больных ГЛПС

4.4 Фактор некроза опухоли а (ТЫБа) в сыворотке крови больных ГЛПС

4.5 Растворимый рецептор фактора некроза опухоли II типа (ТМ^ЛП) в сыворотке крови больных ГЛПС

4.6 Интерлейкин 6 (1Ь-6) в сыворотке крови больных ГЛПС

4.7 Растворимый рецептор интерлейкина 6 (1Ь-6зК) в сыворотке крови больных ГЛПС

4.8 Трансформирующий фактор роста (3-1 (4X^(3-1) в сыворотке крови больных

ГЛПС

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В МЕДИЦИНСКУЮ НАУКУ И

ПРАКТИКУ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая характеристика гемокоагуляционных нарушений и их значение в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС), как одна из нозоформ хантавирусной инфекции, представляет серьезную проблему для здравоохранения многих стран мира и, в частности, Российской Федерации. Это обусловлено широким распространением природных очагов инфекции, тяжестью течения заболевания, отсутствием эффективных средств этиотропной терапии и специфической профилактики [10, 17, 57,86, 97, 115, 129,149, 153, 170, 185, 225, 228, 240, 309].

В мире ежегодно с диагнозом ГЛПС госпитализируется 150000 -200000 человек, при этом летальность составляет 3-15% в зависимости от серотипа хантавируса [140, 190, 225].

ГЛПС по уровню заболеваемости занимает первое место в Российской Федерации среди всех природно-очаговых заболеваний [2, 17, 20, 84, 127, 158].

Приморский край является одним из эндемичных по ГЛПС регионов, где среднегодовой показатель заболеваемости составляет 4,5-5,4 на 100 тыс. населения, а показатель летальности в 2007 г. достиг 7,2% [18, 45, 219, 224].

Несмотря на значительные успехи в изучении хантавирусов и ГЛПС, в этой области остается еще много нерешенных вопросов, в том числе касающихся иммунопатогенеза ранних фаз инфекции, ранней диагностики, клинической картины заболевания [74, 138, 140, 217, 306].

При этом раскрытие природы специфической клинической симптоматики, изучение механизма патогенеза заболевания затруднены в связи с отсутствием экспериментальной модели заболевания [25, 92, 102, 260].

Отсутствие этиотропной терапии ГЛПС вынуждает выстраивать тактику патогенетически ориентированного лечения своеобразно характеру его течения. Поэтому углубление представлений о патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом является не только оправданным, но и необходимым [125].

Как известно, геморрагический синдром является одним из ведущих в клинике ГЛПС, выраженность которого зачастую определяет исход заболевания [109, 147]. Большинство работ, посвященных изменениям гемостаза при ГЛПС, определяют его как проявление синдрома ДВС [4, 5, 32, 47, 67, 75, 92, 108, 179]. При этом раскрытие «интимных» механизмов геморрагического синдрома недостаточно освещено как в отечественной, так и в зарубежной литературе. Учитывая доказанный иммуноопосредованный патогенез заболевания, вполне обоснованным является рассмотрение взаимосвязи между изменениями гемостаза и состоянием иммунных механизмов их регуляции. Подобные работы крайне немногочисленны и отрывочны [76].

Еще более спорным остается «феномен тромбоцитопении» как один из патогномоничных признаков данного заболевания. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные генезу данного проявления [4, 32, 67, 76, 86, 179, 195, 196, 235, 298, 300], единой концепции на сегодняшней день нет. Кроме того, все исследования в этом направлении проводились при ГЛПС, обусловленной серотипами хантавируса, отличными от доминирующих в этиологии ГЛПС на территории Приморского края.

Несмотря на достаточно длительную историю изучения ГЛПС в мире, на сегодняшний день имеется много вопросов, касающихся клинической картины заболевания, ассоциированной с разными серотипами хантавируса. Практически неизученной в этом отношении является Атиг-инфекция.

При этом клиника ГЛПС, обусловленной разными серотипами хантавируса, отличается значительным полиморфизмом проявлений и остается трудно узнаваемой врачами первичного звена [15]. Это, в свою очередь, влечет за собой неправильную тактику лечения и зачастую определяет прогноз заболевания.

Все вышеизложенное определило необходимость настоящего исследования, позволило сформулировать его цель и задачи.

Цель исследования - на основе комплексной оценки клинико-лабораторных особенностей и цитокинового статуса разработать дополнительные критерии

ранней диагностики гемокоагуляционных нарушений у пациентов с ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных особенностей ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса (Hantaan, Amur, Seoul), на современном этапе.

2. Исследовать основные показатели системы гемостаза у больных ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса

3. Определить содержание цитокинов (TNFa, IL-6, IL-17, IL-ip, TGFP-1) и их растворимых рецепторов (TNFsRII и IL-6sR) в сыворотке крови больных ГЛПС в динамике заболевания.

4. Изучить корреляционные взаимосвязи уровней цитокинов с основными параметрами гемостаза и оценить их значение в механизмах иммунопатогенеза у больных ГЛПС.

Научная новизна:

Представлена клинико-лабораторная характеристика ГЛПС, ассоциированной с серотипом Amur.

Исследованы основные показатели сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза у больных ГЛПС в регионе циркуляции нескольких серотипов хантавируса. Выявлены маркеры активации внутреннего пути свертывания крови в ранние сроки заболевания независимого от этиологии и степени тяжести инфекции.

На основании комплекса иммунологических данных (система цитокинов и их растворимых рецепторов), исследованных в сыворотке крови в динамике заболевания, установлено значение TNFa, IL-6, IL-17, IL-6sR в генезе гемокоагуляционных сдвигов у больных ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса.

Практическая значимость работы:

Изучены клинико-лабораторные особенности ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса, которые значительно расширяют и углубляют

знания в отношении клинической картины заболевания и вносят значительный вклад в совершенствование первичной диагностики данной инфекции.

Выявлены основные параметры изменений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза у больных ГЛПС в регионе циркуляции нескольких серотипов хантавируса. Установлено снижение количества тромбоцитов периферической крови при сохранении их функциональной активности, сопряженное с серотипом хантавируса и не зависящее от степени тяжести заболевания. Зарегистрировано значимое повышение маркеров активации свертывания крови у больных ГЛПС независимо от этиологии и степени тяжести инфекции.

Материалы диссертации легли в основу методических рекомендаций «Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) в очагах Приморского края: эпидемиология, клиника, лабораторная диагностика», утвержденных Департаментом здравоохранения Приморского края, ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России и ФГБУ «НИИЭМ имени Г. П. Сомова» СО РАМН. Данные рекомендации внедрены в практику работы инфекционной службы Приморского края.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. ГЛПС, ассоциированная с разными серотипами хантавируса, отличается по сочетанию и степени выраженности основных клинико-лабораторных синдромов. Для Amur-инфекции, в отличие от ГЛПС, ассоциированной с серотипами Hantaan и Seoul, характерно преобладание выраженного общетоксического синдрома, гемодинамических и вегетативных расстройств и значительного поражения почек с развитием синдрома ОПН.

2. Гемокоагуляционные нарушения у больных ГЛПС характеризуются изменениями в сосудисто-тромбоцитарном и коагуляционном звеньях гемостаза. Ключевым критерием изменений гемостаза в ранние сроки заболевания независимо от этиологии и степени тяжести инфекции является активация внутреннего пути свертывания крови в виде повышения

концентраций РФМК и фибриногена, что свидетельствует об эндотелиальной дисфункции у больных ГЛПС.

3. Системная гиперпродукции ряда цитокинов (Т№а, ІЬ-6, 1Ь-17, 1Ь-6зЯ) играет существенную роль в генезе гемокоагуляционных сдвигов в раннюю стадию заболевания, что может служить дополнительным диагностическим критерием нарушений в системе гемостаза у больных ГЛПС.

Личный вклад автора:

Анализ данных отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, комплексное клинико-лабораторное обследование и исследование цитокинового статуса пациентов с ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса, ретроспективный анализ историй болезни и курация больных ГЛПС, статистическая обработка полученных результатов и их анализ, написание диссертации выполнено лично автором.

Апробация результатов работы:

Результаты работы были представлены на научно-практических конференциях и конгрессах международного, российского и регионального уровней: Международном Евро-Азиатском Конгрессе по инфекционным болезням (Витебск, 2008), VI Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток, 2009), X научно - практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2009), III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011), XII научно - практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2011), IV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2012), IX Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток, 2012), Первых научных чтениях, посвященных памяти академика РАМН Г.П.Сомова «Будущее науки - за

молодыми учеными» (Владивосток, 2012), V Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2013), 14th International congress of immunology (Kobe, Japan, 2010), VIII International conference of HFRS, HPS and hantaviruses (Athens, Greece, 2010).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных положений диссертации.

Объем и структура диссертационной работы:

Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций для внедрения в медицинскую науку и практику, списка сокращений, указателя литературы, включающего 309 источников, из них 158 отечественных и 151 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 43 таблицами и 11 рисунками.

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ В СТРАНАХ ЕВРАЗИИ

(обзор литературы)

1.1 Этиологическая структура и эпидемиологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом

Возбудитель ГЛПС является РНК-содержащим вирусом, который на основании электронной микроскопии, физико-химических, генетических и морфологических данных отнесен к семейству Bunyaviridae, где образует отдельный род Hantavirus. В настоящее время известно около 30 серотипов хантавирусов. К ним относятся не только патогенные для человека вирусы, но и вирусы с неустановленной к настоящему времени эпидемиологической значимостью [132, 138, 238, 267, 269].

Циркуляция различных серотипов хантавирусов отличается значительным разнообразием в эндемичных регионах. В России на сегодняшний день определена циркуляция восьми хантавирусов: Hantaan, Seoul, Amur, Dobrava/Belgrade, Puumala, Khabarovsk, Tula, Topografov [18, 187; 198, 205, 228]. В Дальневосточном регионе, и в частности, в Приморском крае, установлена циркуляции 5 серотипов хантавируса, из которых лишь 3 имеют значение в патологии человека: Amur и геноварианты Far East (серотип Hantaan) и Vladivostok (серотип Seoul) [18, 123, 138, 140, 157, 158, 159, 198, 224, 284].

Основными резервуарами хантавируса в природе являются мелкие мышевидные грызуны, у которых инфекция персистирует в течение длительного периода времени с периодической активацией репродукции вируса, но без видимых признаков инфекции у животных [17, 25, 118, 153, 183, 185, 305].

Для каждого серотипа и геноварианта хантавируса установлена специфическая гостальность - связь их с определенным видом грызунов, обитающих в своеобразных климато-географических и ландшафтных зонах [139]. Так природным носителем вируса Amur является восточно-азиатская мышь

(Apodemus peninsulae), геноварианта Far East вируса Hantaan - полевая мышь (Apodemus agrarius), а геноварианта Vladivostok вируса Seoul - серая крыса (Rattus norvegicus) [18, 59, 89]. Ареал серотипов и геновариантов хантавирусов, с учетом их специфической гостальности, совпадает с распространением мышевидных грызунов-носителей вируса [18, 166, 176]. Установлено, что на очаговых территориях в отдельных географических регионах грызуны-носители определенного серотипа могут занимать доминирующее положение и определять особенности эпидемиологического и клинического проявления инфекции [118, 129]. На Дальнем Востоке России в сельских очагах в качестве возбудителя ГЛПС доминирует вирус Hantaan (геновариант Far East). Однако по данным серологических исследований в РТГА половина всех случаев ГЛПС в очагах сельского типа этиологически обусловлена вирусом Amur [18]. В очаге городского типа в Приморском крае этиологию заболевания, в основном, определяет вирус Seoul. В то же время часть случаев в городском очаге среди лиц, выезжавших за 2-3 недели до заболевания за пределы города в природные очаги, обусловлена вирусами Hantaan и Amur.[18, 138]. Активный очаг ГЛПС городского эпидемиологического типа сформировался и активно функционирует в г.Владивостоке с 1992 г. [59, 117].

Основным путем заражения человека является аэрогенный - вдыхание пылевых частиц, загрязненных выделениями грызунов [34, 35, 44, 45, 95, 279]. При этом, по данным О. В. Иунихиной с соавт. (2008, 2010), большое значение играют сроки пребывания человека в очагах хантавирусной инфекции и характер выполняемых работ. Так, длительное нахождение лиц перед заболеванием в природных очагах инфекции и работа, связанная с повышенным пылеобразованием, как правило, являются причиной развития более тяжелого течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом, вызванной серотипами Amur и Hantaan. Такие условия, по мнению авторов, не только увеличивают частоту возможного контакта с возбудителем, но и могут способствовать получению значительной дозы хантавируса [44, 45].

Российская Федерация по уровню заболеваемости ГЛПС занимает второе место в мире (после Китая) [11, 17, 18, 132]. ГЛПС регистрируется на 61 из 88 административных территорий Российской Федерации [11]. В стране ежегодно болеет до 5-6 тысяч человек [18, 19]. На Дальнем Востоке России (Хабаровский край, Приморский край, Амурская область) регистрируется только 3 % российской заболеваемости, хотя истинный ее уровень, несомненно, выше, учитывая обнаружение антител к хантавирусу у 3,3-3,7% здорового населения Приморского края за счет перенесенных и недиагностированных легких и иннапарантных форм ГЛПС [2, 129, 139]. В Приморском крае в последние десятилетия показатель заболеваемости на 100 тыс. населения не превышал 5,4 случая. В годы подъема уровня заболеваемости в крае случаи ГЛПС регистрировались на территориях 17-21 из 25 административных районов. Среднемноголетний показатель заболеваемости на 100 тыс. населения составил 3,48 [18, 138].

На сегодняшний день известно, что ГЛПС чаще болеют мужчины трудоспособного возраста (21-50 лет). В Приморском крае, при наличии двух эпидемиологических типов очагов, соотношение заболевших мужчин и женщин в сельских очагах составляет 7:1, в городском - 3:1 [18, 141]. Вопрос, почему по сравнению с женщинами чаще болеют мужчины, обсуждается давно, но до сих пор на него не получено ответа. В основном этот феномен связывают с профессиональной деятельностью мужчин, чаще чем женщины, работающих в природных очагах и имеющих тесный контакт с источниками инфекции. По данным ряда авторов [200, 228, 229, 287] имеются определенные половые различия в ответе на хантавирусную инфекцию, обусловленные прямым влиянием половых гормонов на противоинфекционный иммунитет.

ГЛПС могут болеть люди самых разных профессий, в то же время в отдельных очаговых регионах отмечается преобладание заболевания среди лиц, занятых в определенной сфере трудовой деятельности. Заражение людей хантавирусами происходит, как правило, при выполнении определенных видов работ: сбор дикоросов, работа в зерно- и овощехранилищах, уход за сельскохозяйственными

животными, строительство объектов в лесной зоне, перевозка сена и фуража, геологические изыскания, во время полевых работ и лагерных сборов военнослужащих на эндемичных территориях в местах обитания и концентрации грызунов-носителей хантавируса [2,45, 129, 174].

1.2 Основные звенья иммунопатогенеза ГЛПС

В настоящее время общепризнано, что ключевым моментом инфекционного процесса при ГЛПС является не авторитарная роль вируса, а инициация им иммунного ответа^ играющего ведущее значение в активации эндотелиальных клеток, развитии сосудистых дисфункций и, как следствие, деструктивных процессов в тканях и полиорганной недостаточности [18, 20, 29, 34, 35, 41, 54, 75, 76, 91, 121, 131, 142, 144, 172, 181, 203, 204; 225, 232, 244, 245, 246, 250, 255, 258, 260, 274, 277, 278, 280, 290, 293, 295, 307]. При этом сам хантавирус не оказывает цитопатического действия на инфицированные клетки [34, 76, 92, 191, 203, 226, 232, 258, 266].

В патогенезе хантавирусной инфекции ключевой клеткой является эндотелиоцит [34, 43, 181, 244, 261, 285, 289]. Рядом исследований последних лет установлено, что для проникновения в эндотелиоцит патогенные хантавирусы используют рецепторы (33-интегринов, а непатогенные для человека хантавирусы - рецепторы pi- интегринов [169, 242, 243, 244, 259, 273]. Блокада указанных рецепторов дестабилизирует проницаемость сосудистой стенки и усиливает процесс «капиллярной протечки», с миграцией клеток во внесосудистую область, а также процессы адгезии на эндотелии [169, 220, 289]. По данным I. Gavrilovskaya et al. (2008) дисфункция рецепторов (33-интегринов повышает сосудистую проницаемость посредством фактора роста эндотелиоцитов (VEGF) [194]. Исследования Z Liu et al. (2009) демонстрируют возможность повреждения хантавирусом витронектина как одного из лигандов (33-интегрина. По мнению авторов, низкий сывороточный уровень витронектина может коррелировать с клиническим течением заболевания [242]. В ряде исследований [6, 49, 50] у больных ГЛПС выявлено достоверное повышение уровня циркулирующих

эндотелиальных клеток, что, по мнению авторов, свидетельствует о значительном повреждении эндотелия сосудов в результате повторяющихся циклов репродукции в них хантавируса. При этом по данным Ф.Х. Камилова с соавт. (2008, 2010), под действием хантавируса резко усиливается экспрессия УСАМ-1, что значительно ограничивает процесс репродукции вируса в эндотелиоцитах. Вновь синтезированные молекулы УСАМ-1 обеспечивают адгезию Т-лимфоцитов и моноцитов крови к эндотелию, последующую экстравазацию, дифференциацию в макрофаги и миграцию к пораженным хантавирусом клеткам [49, 50, 51].

Второй потенциальной клеткой-мишенью для хантавируса считают тромбоциты периферической крови [18, 34]. Они, подобно макрофагам и другим эффекторным клеткам, обладают поверхностными Бсе-рецепторами, с участием которых осуществляется их антителозависимая клеточная цитотоксичность [40,42, 156].

Третьей важной клеткой-мишенью для хантавируса являются моноциты / макрофаги, роль которых в иммунопатогенезе ГЛПС многообразна и важна: место репликации, депо и транспорта вируса, источник компонентов комплимента, оксида азота и цитокинов [43, 72, 104, 245, 248]. Ряд авторов высказывают предположение о первичном инфицировании моноцитов, с последующей диссеминацией и максимальной локализацией в органах-мишенях [246, 304].

Основными органами-мишенями для хантавирусов разных серотипов, вызывающих ГЛПС, являются легкие, почки [34, 95], а также печень [92]. О развитии напряженной иммунологической реакции и воспаления в органах-мишенях свидетельствует обнаружение большого количества молекул НЬА I и II классов и 1САМ-1 в клетках канальцев, в корковом и мозговом слое почек, здесь же определяли СБ4+, СВ8+-клетки, моноциты [92].

По данным ряда авторов [34, 35, 37, 76, 83] центральная роль эндотелия при внедрении вируса заключается, прежде всего, в том, что эндотелиоциты выступают и как мишень и как источник главных медиаторов воспаления и иммунного ответа - провоспалительных цитокинов. Под их влиянием

в эндотелиоцитах происходят функциональные и фенотипические изменения, способствующие развитию раннего иммунного воспаления и дальнейших тканевых повреждений [34, 35].

Исследованию цитокинового статуса при хантавирусной инфекции посвящены многочисленные работы [28, 29, 34, 39, 43, 82, 95, 133, 142, 143, 144, 154, 177, 184, 201, 225, 277, 278, 297, 302, 304]. Большинство авторов отмечают достоверное повышение уровня TNFa в начальные периоды заболевания [29, 34, 133, 142, 143, 144, 177, 184, 201, 277, 278, 297, 302], а также системную гипепродукцию IL-la [34], IL-4 [39, 133, 142], IL-6 [43,177, 184, 225, 297], IL-10 [39, 95, 277, 142, 177; 184, 225, 278, 304], IL-12 [39, 94, 95] при стойком дефиците продукции IFNy [34, 133, 142] и IL-2 на протяжении всего заболевания [34; 142]. Исследования А. Ю. Мартыненко с соавт. (2012, 2013), напротив, демонстрируют гиперпродукцию IL-2 [29], прогрессирующее снижение продукции IFNa и IFNy при тяжелом течении заболевания, а при ГЛПС средней степени тяжеси -их значительное нарастание на протяжении заболевания [28]. Данные К. Tsergouli et al. (2010), A. Saksida et al. (2010) и P.-Z. Wang, et al. (2012), напротив, свидетельствуют о повышении уровня IFNy у больных ГЛПС [277, 177; 184]. По данным К. Tsergouli et al. (2010) при ГЛПС, ассоциированной с серотипом Dobrava/Belgrade, также отмечается повышение сывороточных уровней IL-8 и IL-9 [177].

Исследованиями В.А. Иванис (2004) и Л. Ю. Перевертень (2005) доказано преимущественное значение в иммунопатогенезе заболевания локальной экспрессии цитокинов и цитотоксического эффекта лимфоцитов в органах -мишенях [34, 95], что также отражено в работах других авторов [34, 95, 295, 304].

По данным ряда исследователей [41, 218, 221, 230] цитотоксические Т-лимфоциты активно способствуют «капиллярной протечке» у пациентов с ГЛПС и ХКЛС путем лизиса инфицированных хантавирусом эндотелиоцитов.

Общеизвестно, что тип иммунного ответа определяется на этапе презентации антигена [40, 137, 156]. В качестве антигенпрезентирующих клеток для хантавирусов, вероятно, выступают дендритные клетки [181, 203], В-лимфоциты

[34, 76, 149] и сама активированная эндотелиальная клетка [134, 135], учитывая ее центральную роль в иммунопатогенезе ГЛПС. По данным ряда исследователей [34, 54, 76, 95, 121, 149] ведущую роль в патогенезе ГЛПС играет клеточный иммунный ответ. Однако на сегодняшний день обсуждается его двойственная роль (защитная и иммунопатогенная) [233]. По мнению В. А. Иванис (2004) в ранние сроки болезни происходит дифференцировка иммунного ответа в пользу Th2-THna. Гиперпродукция IL-4 с последующим повышением его уровня в динамике заболевания подтверждает превалирующий ТЪ2-тип дифференцировки. Вероятно, это связано с первоначальной локализацией вируса, набором антигенпрезентирующих клеток и преобладающей продукцией IL-4 как системно, так и локально в органах-мишенях в раннюю стадию заболевания [34].

На сегодняшний день установлен факт доминирования уже в ранние сроки ГЛПС супрессивных механизмов клеточного иммунитета [34, 35, 54, 76]. Это проявляется гипосекрецией IFNy и IL-2, CD-3+ и CD4+ клеток и гиперпродукцией IL-4, то есть смещением баланса в сторону Th-2, что приводит к подавлению реакций клеточного иммунитета [34, 270]. Феномен иммуносупрессии следует рассматривать двойственно: как с негативной, так и с позитивной стороны. Высокие значения IL-4 оказывают противовоспалительное действие (супрессивный эффект в отношении гиперпродукции провоспалительных цитокинов). Гипопродукция IFNy, сопровождающаяся отсутствием достаточной стимуляции макрофагальной активности, способствует усилению вирусной репликации [34, 268, 303]. Вместе с тем низкие концентрации IFNy уменьшают продукцию супероксидных и нитроксидных радикалов в эндотелии [34, 35]. Одной из важнейших причин иммуносупрессии клеточного звена, по мнению многих исследователей со всего мира [3, 76, 83, 160, 276], заключается в усилении эффекторных функций цитотоксических лимфоцитов - CD-8+ и NK-клеток, а также в усилении апоптотических процессов (увеличение маркера апоптоза CD-95") в отношении инфицированных Т-хелперов [1, 14, 112, 121, 241, 295]. Аналогичные данные получены В. А. Иванис (2004) на территории Приморского края [34].

Дифференцировка Т-лимфоцитов в сторону ТЬ-2 сопровождается активацией В-клеточного роста, что, по мнению ряда авторов [3, 34, 35], обусловлено саморегуляторными реакциями иммунного ответа, ограничивающими гиперпродукцию провоспалительных цитокинов, усилением репликативной активности и активизацией адгезии эффекторных клеток. Увеличение количества В-клеток в ходе заболевания отмечено в исследованиях Р.Т. Мурзабаевой с соавт. (2003). При этом по данным авторов происходит снижение функциональной активности В-лимфоцитов в ходе заболевания [76]. Исследования В. Г. Шакировой с соавт. (2013) показывают, что при легкой степени тяжести ГЛПС большей частью активируется В-клеточное звено иммунитета, а с нарастанием степени тяжести заболевания в процесс вовлекается Т-клеточное звено [136].

По мнению ряда исследователей [43, 61, 83, 112, 217] интенсивность и характер иммунных реакций зависит, в том числе, от состояния внутриклеточного оксидативного и нитроксидного статуса. Индукция оксида азота (N0) является атрибутом любой воспалительной реакции, оказывая микробоцидное, вирулоцидное, фунгицидное и антипротозойное действие, сосудорегулирующие эффекты на системном и микроциркуляторном уровне [85, 103, 116, 156]. По данным В. И Старостиной с соавт. (2008) повышение уровня оксида азота при ГЛПС выполняет защитную функцию путем ингибирования репликации вируса внутри клетки на уровне синтеза нуклеиновых кислот [125]. В исследованиях А. Т. Галиевой с соавт. (2012) установлена важная роль N0 в элиминации поврежденных вирусом клеток посредством активации апоптоза [14]. Гиперпродукция N0, по данным ряда авторов [34, 116], является одним из маркеров эндотелиальной дисфункции. Наличие дисфункции эндотелия у больных ГЛПС обсуждается и в других работах [128, 147, 151, 296].

Источниками интенсивного синтеза N0 при вирусных инфекциях являются эндотелиоциты, макрофаги и тромбоциты, то есть основные клетки-мишени хантавируса [40, 137, 156]. В исследованиях В. А. Иванис (2004) и Л. Ю. Перевертень (2005) интенсивный локальный синтез N0 определен

в органах-мишенях хантавируса (почках и легких) при практически неизмененных показателях системной продукции N0 [34, 39, 95]. В исследованиях Ф. X. Камилова с соавт. (2006) показано повреждение эндотелия при ГЛПС в виде снижения уровня эндотелина-1, исходя из чего, основное место продукции N0, по мнению авторов, принадлежит макрофагам [152].

По данным М. Stoltz et al. (2007) хантавирусы активно вмешиваются в формирование нормального иммунного ответа на внедрение возбудителя. Инфицированные вирусом клетки (в культуре А549) становятся нечувствительными к действию интерферонов а, ß и А, кроме того, инфицированные клетки производят меньше NO при стимуляции IFNy и IL-lß, чем здоровые клетки [236]. Исследования S. Taylor et al. (2010) подтверждают данную гипотезу и свидетельствуют о различной способности хантавирусов (в завивимости от серотипа) вмешиваться в реализацию врожденного иммунитета [293].

Вопрос о значении нарушений гуморального звена иммунитета и роли ЦИК в патогенезе ГЛПС обсуждается многими учеными [22, 23, 27, 34, 35,41, 91, 93, 95, 122, 149, 151]. При этом в более ранних работах авторы отмечают повреждающую роль ЦИК, приводя прямую зависимость между содержанием ЦИК и степенью тяжести заболевания [105, 126]. Исследования ряда авторов последних лет [20, 41, 93] также показывают повреждающую роль ЦИК в патогенезе ГЛПС. Результаты исследований, проведенных на территории Приморского края, демонстрируют скорее защитный характер ЦИК, направленный на элиминацию вируса из организма. При этом отмечена прямая зависимость между уровнем ЦИК и обратная зависимость между размерами ЦИК и тяжестью заболевания [34, 35, 91, 95]. Исследования М. Г. Ласеевой с соавт. (2011) также показывают превалирование мелких ЦИК (с тенденцией к нарастанию в динамике) при тяжелом течении заболевания [27]

По данным С. Г. Нехаева (2006) хантавирус, обладая выраженным вазотропным действием, вызывает воспалительные и деструктивные процессы в стенке мелких сосудов, что ведет к образованию и накоплению в крови и тканях

продуктов ПОЛ, обладающих токсическими свойствами. В условиях интоксикации нарушается баланс между скоростью образования активных форм кислорода и мощностью антиоксидантной защиты, что способствует самоускорению процесса ПОЛ, приводя к гибели клеток [80].

Ряд исследований последних лет показали, что исход заболевания зависит от комплексного взаимодействия между вирусом, а тюке иммунопатологическими и генетическими факторами человека. По данным М. Korva et al. (2011) у пациентов, инфицированных вирусом Puumula, особенно при тяжелом течении заболевания, отмечалась большая частота встречаемости HLA-DR-B1-13, а при Dobrava-инфекции - HLA-B-35. По мнению авторов, генотип HLA может являться генетическим фактором риска заражения разными серотипами хантавируса [213]. Сходные результаты получены в работах В. Wei. et al. (2009). По их данным у пациентов, инфицированных вирусом Hantaan, достоверно чаще встречался генотип HLA-DR-B1 [168].

1.3 Клинико-лабораторные особенности ГЛПС, ассоциированной с разными

серотипами хантавируса

Клиническая картина ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса, описанная многочисленными авторами из разных регионов мира, демонстрирует сходство основных проявлений болезни. Генерализованный характер инфекции с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем демонстрирует полиморфизм симптоматики независимо от этиологического агента (серотипа хантавируса) [34, 70, 98, 113]. Вероятно поэтому для систематизации симптомов заболевания, ассоциированного с разными серотипами хантавируса, рядом исследователей на Дальнем Востоке [18,34, 115] выделены 6 основных клинико-лабораторных синдромов: общетоксический, синдром гемодинамических и вегетативных нарушений, синдром острой почечной недостаточности (ОПН), геморрагический (ДВС) синдром, синдром гепатита, респираторный синдром.

Существуют различные классификации периодов или фаз заболевания. Поскольку симптоматика ГЛПС довольно разнообразна, то при обозначении периодов авторы обычно ориентируются на клинические признаки, которым придают ведущее значение (таблица 1.1).

С позиций современной нефрологии совокупность основных клинико-лабораторных нарушений почек, присущих ГЛПС, может быть расценена как ОПН с характерными для нее сдвигами гемодинамики, водно-электролитного, белкового и другого метаболизма.

Согласно классификации В. И. Рощупкина (1970) различают несколько периодов болезни: 1) инкубационный (варьирует от 1 до 5 недель, в среднем 23 недели); 2) лихорадочный (начальный, общетоксический), продолжающийся 35 дней; 3) олигурический (6-12 дней); 4) полиурический (6-14 дней); 5) период реконвалесценции [105, 115, 132, 143].

Несмотря на очевидное сходство ведущего симптомокомплекса болезни, давно замечены особенности клиники и характера течения заболевания, ассоциированного с разными серотипами хантавируса в разных регионах мира [11, 15, 43, 77, 105, 174, 245]. Кроме того при ГЛПС, ассоциированной с различными серотипами хантавируса, характерно превалирование определенных клинико-патогенетических синдромов при меньшей выраженности остальных [34, 35, 58]. Более того, на сегодняшний день в литературе приводятся данные, касающиеся определения зависимости течения инфекции не только от серотипа хантавируса, но и от генетических различий между геновариантами одного вируса, циркулирующими на разных территориях [58, 74]. По мнению В. Г. Морозова (2002) разница в тяжести течения ГЛПС, ассоциированной с серотипом Puumula, на европейской территории России и скандинавскими странами связана с генетическими различиями между географическими геновариантами данного вируса [74]. Учитывая циркуляцию на территории Приморского края геновариантов, отличающихся от прототипных хантавирусов (геновариант Far East вируса Hantaan и геновариант Vladivostok вируса Seoul) [58], можно предполагать, что это отражается и на клинической картине ГЛПС.

Таблица 1.1

Периоды ГЛПС по классификациям различных авторов

Автор (год) Периоды заболевания

Ратнер Ш.И. (1947) Лихорадочный Ухудшения Реконвалесценции -

Казбинцев Л.И. (1947) Лихорадочный Сосудистых поражений Органных изменений Реконвалесценции

Leedman C.G. (1953) Инвазивный Геморрагический Реконвалесценции -

Гальперин Э.А. (1960) Лихорадочный Системных и органных проявлений Выздоровления -

Башкирев ТА. (1962) Токсико-инфекционный Геморрагических и почечных появлений Реконвалесценции -

Шапиро С.Е. и Ковальский Е.С. (1968) Лихорадочный Ранней апирексии Ранней реконвалесценции Поздней реконвалесценции

РощупкинВ.И. (1970) Начальный Почечных и геморрагических проявлений Полиурический Реконвалесценции

Шувалова Е.П. (1974) Лихорадочный Олигурический Полиурический Реконвалесценции

Сиротин Б.З. (1994) Доолигурический Олиоурический Полиурический Восстановления диуреза

ИванисВА. (2004) Ранний Поздний Реконвалесценции -

Puumula-инфекция

По мнению большинства исследователей для ГЛПС, ассоциированной с серотипом Puumula, характерно преобладание доброкачественного течения с редкостью летальных исходов, четкая цикличность, типичная симптоматика [3,32, 74, 78, 105,111, 132, 179, 205, 247, 253, 263, 286, 291]. По данным ряда авторов [179, 205, 206] хантавирус Puumula вызывает преимущественно заболевания средней степени тяжести, проявляющиеся лихорадкой, головной болью, тошнотой, рвотой, гастроинтестинальными симптомами, болями в животе, симптомами поражения почек и нарушением зрения. При этом респираторные симптомы отмечаются у 10-20% пациентов, а геморрагические проявления -у 30% больных [206]. Однако по данным Г. Г. Абакумова с соавт. (2013) в последние годы отмечается нарастание степени тяжести ГЛПС, ассоциированной с серотипом Puumula [46]. В работе S. Hoier et al. (2006) описан клинический пример полиорганной недосточности на фоне Puumula-инфекции [264]. Отличительными особенностями начального периода Puumula-инфекции является наличие респираторных симптомов (насморк, кашель, фарингеальная инъекция) [167, 249, 252, 256], а также тромбоцитопении [235, 298, 299]. По данным Д. С. Сарксян (2007) поражение легких при Puumula-инфекции отмечается у 30% больных [109, 110]. По мнению В. X. Мустафиной (2010) вовлечение легких характеризуется преимущественно рестриктивным и смешанным типами дыхательной недостаточности, в тяжелых случаях -гипоксемией и развитием острого респираторного дистресс-синдрома [77, 78]. В клинической картине Puumula-инфекции доминирует синдром ОПН с характерным симптомокомплексом (болевой синдром в пояснице и животе, тошнота и рвота, протеинурия, микрогематурия) [90, 149, 167, 256, 292, 298, 297, 299]. По данным Р. И. Фазлыевой с соавт. (2007) у отдельных пациентов отмечается серьезное осложнение в виде разрыва почки, порой заканчивающееся летально [249]. О. В. Малинин с соавт. (2013) также описывают случаи осложненного течения ГЛПС, ассоциированной с серотипом Puumula [69]. Ряд авторов отмечают при Puumula-инфекции наличие синдрома гепатита

с гепатомегалией, желтухой и цитолизом [5, 48, 56, 161, 297]. При этом, поданным Т.М. Каменщиковой с соавт. (2011), при морфологическом исследовании печени обнаружены изменения, соответствующие картине неспецифического реактивного гепатита [48]. В ряде наблюдений описаны неврологические проявления в виде менингоэнцефалитов, эпилептиформных судорог и психозов [99, 114, 155, 231, 297, 301]. Н. Д. Ющук с соавт. (2006) приводят клинический случай синдрома Гийена-Барре, развившегося на фоне Puumula-инфекции [114].

Dobrava-инфекция

Клиническая картина ГЛПС, ассоциированной с серотипом Dobrava, имеет много общих черт с Puumula-инфекцией [164]. По данным Г. П. Слюсаревой (2009) для Dobrava-инфекции характерна цикличность течения, болевой и геморрагический синдромы, лейкоцитоз, протеинурия, изогипостенурия, развитие острой почечной недостаточности. Синдром гемодинамических расстройств, а также геморрагический синдром встречаются реже, чем при Puumula-инфекции [119]. Однако О. Vapalahti et al. (2003) отмечают большую частоту геморрагических проявлений при Dobrava-инфекции по сравнению с ГЛПС, ассоциированной с серотипом Puumula [205]. При этом синдром ОПН является ведущим и характеризуется более выраженным симптомокомплексом [88, 211]. По данным Л. Ю. Ахиевой (2012) для ГЛПС, ассоциированной с серотипом Dobrava, характерно сочетание абдоминального и геморрагического синдромов, а также острой почечной недостаточности [3]. В литературе описаны тяжелые формы заболевания с сочетанием поражения легких и признаками острой почечной недостаточности [247].

Hantaan-инфекция

Сочетание лихорадки, ОПН и геморрагического синдрома разной степени выраженности считают патогномоничной триадой ГЛПС, обусловленной вирусом Hantaan [237, 238]. V. Huong et al. (2010) описали клинический пример Hantaan-инфекции с полисерозитом (асцит, перикардит, плеврит), ОПН, геморрагическим синдромом и признаками поражения печени [209]. По данным Л. Ю. Ахиевой

(2012) для ГЛПС, ассоциированной с серотипом Hantaan, характерно сочетание геморрагического и респираторного синдромов [3]. Морфологические изменения в прижизненных биоптатах почек, печени, толстого кишечника и материалы аутопсий больных Hantaan-инфекцией свидетельствуют о системных, резко выраженных микроциркуляторных сдвигах во всех органах и тканях [30, 189, 212]. Результаты сравнительных исследований клиники Hantaan-инфекции и Puumula-инфекции позволяют считать данный серотип более вирулентным, вызывающим соответственно чаще тяжелые и осложненные формы инфекции [96, 105, 209, 210]. Этим формам свойственны разнообразные осложнения: шок, гипопитуитарная кома, спонтанные разрывы коркового вещества почек, отек легких, профузные кровотечения ( желудочно-кишечные, носовые, маточные). По данным S.-G. Kim et al. (2004) при Hantaan-инфекции нередко отмечается развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), гипопитуитаризма и выраженной печеночной дисфункции [207]. Е. Kang et al. (2005) приводят 2 клинических примера острого панкреатита, ассоциированного с хантавирусом Hantaan [163]. Несмотря на преобладание тяжелых форм при Hantaan-инфекции, ряд авторов отмечают до 20% легких субклинических форм заболевания. По данным Г.Г. Компанец с соавт. (2006) иммунная прослойка среди сельского населения Приморского края составляет в среднем 2,7%. В анамнезе у данной категории лиц отсутствуют сведения о перенесенной в прошлом ГЛПС. Указанные данные могут свидетельствовать о достаточно большом проценте легких и стертых форм Hantaan-инфекции на территории Приморского края [60].

Amur-инфекция

Особенности клинической картины ГЛПС, ассоциированной с серотипом Amur, изучены в мире недостаточно. Принято считать, что не существует значимых отличий в симптоматике и течении ГЛПС, ассоциированной с серотипами Amur и Hantaan. Вероятно, исходя из этого, клинико-лабораторные особенности Amur-инфекции и Hantaan-инфекции рассматриваются, как правило, в совокупности в рамках сельского эпидемиологического очага.

Seoul-инфекция

Для клинической картины ГЛПС, ассоциированной с вирусом Seoul, характерны более легкие проявления, доброкачественное течение и благоприятные исходы заболевания [34, 95, 141, 288]. По данным В. А. Иванис (2004) и JI. Ю. Перевертень (2005) среднетяжелые формы Seoul-инфекции отличаются ацикличностью течения, без четкого чередования классических периодов болезни [34, 95]. Для ГЛПС, ассоциированной с серотипом Seoul, характерно появление ведущих синдромов в более ранние сроки, часто на фоне лихорадки с выраженным полиморфизмом симптоматики ранней стадии. Наиболее характерным является поражение печени, появляющееся гепатомегалией, цитолизом, диспротеинемий, небольшой желтухой, и респираторный синдром. При этом синдром ОПН и геморрагические проявления отмечаются при Seoul-инфекции нечасто [34, 95, 282]. Однако С. Nielsen et al. (2010) относят почечную дисфункцию в ряд типичных проявлений Seoul-инфекции (наряду с лихорадкой, миалгиями, лейкоцитозом и повышением аминотрансфераз) [283]. Высокую частоту поражения печени и респираторной системы при ГЛПС, ассоциированной с серотипом Seoul, отмечают и ряд других авторов [3, 175, 193]. По данным J. Clement et al. (2007) для Seoul-инфекции характерны тромбоцитопения, почечная дисфункция и вовлечение печени, что зачастую затрудняет дифференциальную диагностику с лептоспирозом [192] .

По мнению ряда исследователей [34, 87] клиническая картина тяжелых форм ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса, отличается мало и характеризуется отчетливой сменой периодов заболевания, выраженным и ярким симптомокомплексом, в основе которого лежат глубокие и системные циркуляторные расстройства и иммунная дисрегуляция.

Таким образом, клиническая картина ГЛПС характеризуется развитием 6 основных клинико-патогенетических синдромов с симптомами общей интоксикации, гемодинамических и вегетативных расстройств, ОПН, геморрагическими проявлениями, поражением печени и респираторного тракта. При этом их различные сочетания определяют особенности заболевания, ассоциированного с разными серотипами хантавируса.

1.4 Иммунофизиология системы гемостаза

Биологическая система, обеспечивающая, с одной стороны, сохранение жидкого состояния крови, а с другой - предупреждение и остановку кровотечений путем поддержания структурной целостности стенок кровеносных сосудов и достаточно быстрого тромбирования последних при повреждениях, обозначается как система гемостаза [9]. Как известно, выделяют 2 стадии реализации данного механизма: сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз и коагуляционный (вторичный) гемостаз [9, 16, 66, 81, 100]. Указанные механизмы составляют разработанную в последние десятилетия каскадно-матричую теорию свертывания крови [66].

Сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз заключается в сокращении мышц оболочки сосуда под воздействием активаторов (эндотелина, серотинина и тромбоксана А2), секретируемых активированными тромбоцитами [100]. Ведущая роль в реализации данного механизма принадлежит адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов [8, 68, 257]. Пусковую роль в этом играет повреждение стенок кровеносных сосудов, вследствие чего тромбоциты вступают в контакт с субэндотелием, в частности, с главными стимуляторами адгезии - коллагенами различных типов. Важнейшими плазменными кофакторами этого процесса являются ионы кальция и фактор Виллебранда (VIII), а в тромбоцитах-взаимодействующий с фактором Виллебранда-гликопротеин Ib [9, 66]. В значительной степени параллельно адгезии происходит процесс агрегации тромбоцитов - присоединение активированных тромбоцитов, находящихся в токе крови, друг к другу и к ранее фиксированным в зоне повреждения тромбоцитам [66, 178]. Под влиянием АДФ, тромбоксана А2 и катехоламинов тромбоциты склеиваются между собой, образуя агрегаты, которые являются основой тромбоцитарной пробки [8, 66, 68]. Усилению агрегации способствует тромбин, всегда появляющийся в результате свертывания крови в месте повреждения. Активация тромбоцитов сопровождается и активацией их актимиозиновой системы, вызывающей ретракцию тромбоцитарного тромба [66, 68].

Вторичный (коагуляционный) гемостаз является сложным многоэтапным процессом. В плазме крови содержатся факторы свертывания в виде неактивных форм ферментов, обозначаемых римскими цифрами: I (фибриноген), II (протромбин), V (проакцелерин), VII (проконвертин), VIH (антигемофильный глобулин А), IX (антигемофильный глобулин В), X (фактор Стюарта-Прауэра), XI (антигемофильный глобулин С, фактор Розенталя), XII (фактор Хагемана), XIII (фибрин-стабилизирующий фактор) [66, 81]. Повреждение тканей, эндотелия сосуда или клеток крови вызывает каскадную реакцию активации этих ферментов, которая приводит к образованию фибриновых нитей, формирующих сеть тромба. Начало каскадной реакции связано с контактом неактивных форм факторов свертывания с поврежденными тканями, окружающими сосуды (внешний путь свертывания крови), а также при контакте крови с поврежденными тканями сосудистой стенки или с поврежденными самими клетками крови (внутренний путь активации свертывания крови) [9, 100]. Внешний путь (тканевой, плазменный, коагуляционный) требует обязательного наличия тканевого тромбопластина (III), выделяемого в кровь поврежденными тканями. Он вместе с активированным им проконвертином (VII) активирует фактор X, который в присутствии ионов кальция немедленно соединяется с тканевыми фосфолипидами и фактором V. [9, 66]. Внутренний путь (тромбоцитарно-сосудистый, клеточный) заключается в следующем: разрушение тромбоцитов и эритроцитов или контакт этих клеток с субэндотелием поврежденного сосуда активирует фактор XII. Взаимодействуя с высокомолекулярным кининогеном плазмы, он активирует фактор XI, который в свою очередь, активирует фактор IX (тромбопластин плазмы). Он с участием активированного фактора VIII и ионов кальция активирует фактор X [9, 66, 100]. Внешний и внутренний пути сходятся на факторе X. Последний со своим кофактором (активированным фактором V) образует протромбиназу (ферментативный комплекс, активирующий протромбин с образованием тромбина). Образовавшийся тромбин поступает в ток крови и расщепляет фибриноген до фибрин-мономеров, которые, полимиризуясь,

выпадают из плазмы в виде нитей фибрина. В этих нитях задерживаются форменные элементы крови и белки плазмы, формируя фибриновый тромб [66].

На сегодняшний день хорошо известно, что между иммунной и кроветворной системами имеется тесная связь [42]. За последние десятилетия в литературе появились сведения о влиянии медиаторов иммунного ответа - цитокинов - на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, свертывание крови и фибринолиз [12, 13, 31, 62, 63, 64, 162, 222, 239]. С другой, стороны факторы свертывания крови способны оказывать действие на продукцию некоторых цитокинов [262, 281].

Если первоначально ведущая роль тромбоцитов признавалась только в процессе свертывания крови, затем было установлено их участие в репаративных процессах, то теперь осуществляется открытие новых функций этих клеток [24]. Активированные тромбоциты выделяют важный ростовой фактор - TGF|3-1, IL-1(3 и другие цитокины, регулирующие иммунный ответ организма [262]. По данным J. Semple. et al. (2010) тромбоциты играют важную роль во врожденном и приобретенном иммунитете [281]. Тромбоциты, связанные с лейкоцитами и эндотелиальными клетками через Р-селектин, могут приводить к активации лейкоцитов, продукции цитокинового каскада и миграции лейкоцитов к очагу воспаления [281, 308].

Многими авторами признается значительная роль IL-1 в регуляции процессов гемостаза. По данным Ю. А. Витковского с соавт. (1997, 2002) IL-1 играет ключевую роль в регуляции сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, свертывания крови и фибринолиза и его действие, во многом, определяется исходным состоянием крови и микроокружением. Данный цитокин вызывает опосредованное лимфоцитами торможение адгезии и агрегации тромбоцитов. Клетки крови после краткосрочного контакта с IL-1 продуцируют антикоагулянты. Продолжительное воздействие IL-1 повышает выброс прокоагулянтов лимфоцитами, присутствие же кровяных пластинок или коллагена усиливают этот эффект [12, 13]. По данным S. Lindemann et al. (2001), сами активированные тромбоциты проводят сигналы воспаления путем регулирования синтеза IL-ip [162]. По данным Б. И. Кузник (2012) все

провоспалительные цитокины (в том числе IL-1) способствуют усилению, а противовоспалительные — торможению адгезивной и агрегационной функции кровяных пластинок [63].

По данным A. Salgado с соавт. (2004) провоспалительные цитокины, а именно TNFa, IL-1 действуют на эндотелиальные клетки и приводят к высвобождению I типа ингибитора активатора плазминогена, который, в свою очередь, ингибирует тканевой активатор плазминогена и подавляет фибринолиз, что приводит к отложению фибрина в микроциркуляции большинства органов и ведет к их недостаточности [222]. Подобные результаты получены А.Н. Емельяновой с соавт. (2008) при исследовании системы гемостаза у больных рожей [31]. Поданным Б. И. Кузник (2010, 2012) провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNFa) приводят к экспрессии тканевого фактора на эндотелиальных клетках, моноцитах и макрофагах, а также подавляют активность естественных антикоагулянтов, благодаря чему способствуют усилению свертывания крови, тромбообразованию и развитию ДВС - синдрома. Противовоспалительным цитокинам (IL-4, IL-10) присущ прямо противоположный эффект [64].

1.5 Современные представления об изменениях системы гемостаза при

глпс

Общеизвестно, что для ГЛПС, как правило, характерно наличие геморрагического синдрома. При этом его проявления довольно разнообразны: от единичных элементов геморрагической экзантемы до тяжелых кровотечений в рамках синдрома ДВС, нередко приводящих к летальному исходу. Следует отметить, что на аутопсии, по сравнению с клинической симптоматикой, выявляются более обширные признаки геморрагического диатеза [107, 115]. К ним относятся: множественные диапедезные кровоизлияния, нередко массивные гематомы в слизистые и серозные оболочки внутренних органов, паренхиму органов, вещество головного и спинного мозга, гипофиз, различные слои сердца, субкапсулярные и паранефральные кровоизлияния, нередко -геморрагический отек легких [52, 71, 107]. При морфологических исследованиях

выявляются характерные изменения во всех органах, заключающиеся в универсальном поражении эндотелия сосудов микроциркуляторного русла, причем именно венозного сектора [102].

Данные литературы по изменениям в системе гемостаза у больных ГЛПС немногочисленны и отрывочны. При этом наиболее доказательные исследования относятся преимущественно к рассмотрению коагуляционного звена гемостаза, а также характеристике синдрома ДВС при данном заболевании [4, 5, 32, 47, 75, 92, 107, 179]. К тому же практически все наблюдения имели место на европейской территории Российской Федерации (преимущественно в Республиках Башкортостан и Татарстан) [32, 67, 75, 92], а также в странах Европы [179].

Развитие синдрома ДВС у больных ГЛПС признается многими авторами [4, 5, 47, 67, 32, 75, 92, 108]. По данным исследований Ф. А. Бабушкиной (2002, 2006) состояние гемостаза у пациентов при данном заболевании характеризуется последовательной сменой фаз ДВС-синдрома: от гипер - до гипокоагуляционной. Гиперкоагуляционная фаза наблюдается преимущественно в лихорадочный период заболевания и сопровождается активацией факторов сосудисто-тромбоцитарного звена (увеличением агрегации тромбоцитов, тромбоцитарного фактора 4 (ТФ4), активности интегрального цитоплазматического фермента 5'-нуклеотидазы (5'-Н), уменьшением концентрации плазменного фибронектина (ФН), снижением индекса антиагрегационной активности сосудов) при участии в тромбообразовании плазменных факторов (повышение ПТИ, содержания фибриногена, сокращение АЧТВ), увеличением активности антитромбина III, значительным накоплением вторичных антикоагулянтных продуктов (растворимых комплексов фибрин-мономеров - РКФМ), продуктов деградации фибриногена (ПДФ) на фоне сокращения числа тромбоцитов и суммарной фибринолитической активности крови (ФАК). Гипокоагуляционная фаза регистрируется только у больных тяжелой формой заболевания, начиная уже с лихорадочного периода, и характеризуется выраженной тромбоцитопенией, угнетением индекса антиагрегационной активности сосудов, повышением агрегации тромбоцитов, увеличением активности 5'-Н, ТФ4, значительным

потреблением плазменного ФН на фоне активации перфузионных факторов: небольшого повышения ПТИ, фибриногена, антитромбина III, значительного увеличения содержания РКФМ, ПДФ, сокращения АЧТВ и угнетения ФАК [4, 5].

Р. Т. Мурзабаева с соавт. (2003, 2007) также выявили фазовые нарушения гемостаза при ГЛПС, характеризующиеся гиперкоагуляционной направленностью при среднетяжелой форме заболевания и гипокоагуляционной - при тяжелой форме. Данные изменения, по мнению авторов, связаны с повреждением эндотелия сосудов иммунными комплексами, биологически активными веществами и повышением уровня провоспалительных цитокинов IL-1 и TNFa [76, 92].

По данным С. В. Самониной (2011) у больных ГЛПС тяжелой степени тяжести регистрируется ряд нарушений со стороны системы гемостаза: тромбоцитопения с активацией агрегационной способнсти тромбоцитов, гипокоагуляционная направленность изменений плазменного звена гемостаза и угнетение фибринолиза [108].

Результаты исследований Г. А. Мухетдиновой с соавт. (2012) свидетельствуют, по мнению авторов, об активации тромбоцитов в начальном периоде заболевания и их ключевой роли в развитии ДВС-синдрома у больных ГЛПС [38, 79].

По данным ряда авторов [61, 148] поражение микроциркуляторного русла и выброс провоспалительных цитокинов в ответ на вторжение патогена вызывает активацию прокоагуляционного звена гемостаза, что является защитной реакцией организма, направленной на ограничение распространения вируса. Запускается ДВС-синдром. Вследствие деструкции эндотелия и развития фазы гипокоагуляции ДВС-синдрома возникают сосудистые и геморрагические проявления заболевания [125].

По данным H.-S. Park et al. (2004), повышенная секреция эндотелиоцитами фактора Виллебранда в раннюю фазу Hantaan-инфекции может быть связана с развитием синдрома ДВС, а сниженное количество данного фактора в инфицированных вирусом эндотелиальных клетках - с развитием геморрагических проявлений при ГЛПС [202].

Тромбоциты периферической крови считают одной из клеток-мишеней хантавируса [34, 35]. Они содержат гранулы, в составе которых - фибриноген, серотонин, нейтральные и кислые гидролазы, освобождающиеся в процессе адгезии к эндотелию и влияющие на соудисто-тканевую проницаемость [24, 40, 73, 156]. Одним из нерешенных вопросов, касающихся изменений в системе гемостаза при ГЛПС, является «феномен тромбоцитопении» [34, 179, 265].

Раннюю тромбоцитопению связывают в основном с иммобилизацией тромбоцитов для участия в иммунном ответе в качестве эффекторной клетки (образование тромбоцитарных агрегатов, иммунных комплексов), с разрушением клеток при репликации возбудителя, секвестрированием в селезенке, перераспределением циркулирующего и пристеночного пулов тромбоцитов [4, 5, 32].

Первоначальные исследования, направленные на выяснение этиологии тромбоцитопении, касались преимущественно связи снижения количества тромбоцитов с изменениями в системе коагуляционного гемостаза. Как показали исследования Р. М. Ибрагимова с соавт. (1998) у всех больных ГЛПС имеет место ДВС-синдром различной степени. При этом интересным замечанием авторов стало отсутствие связи числа тромбоцитов со стадией ДВС-синдрома. Также авторы выявили повышение функциональной активности тромбоцитов, что, по их мнению, приводит к потреблению тромбоцитов с развитием тромбоцитопении [47].

Помимо значения тромбоцитов в процессе коагуляции как компонента I звена гемостаза (сосудисто-тромбоцитарного), в развитии ДВС-синдрома, данные клетки, безусловно, являются и важным компонентом иммунопатогенеза заболевания [18, 34, 42, 67].

По мнению В. А. Иванис с соавт. (2006) тромбоциты периферической крови следует считать потенциальной клеткой-мишенью хантавируса [18].

Ряд авторов [34, 156] придают значение низкой экспрессии 1Ь-2, активно влияющего на процесс кроветворения, в том числе и образование тромбоцитов.

По данным Р. Т. Мурзабаевой с соавт. (2003) тромбоцитопения у больных ГЛПС связана с образованием агрегатов из тромбоцитов и их адгезией к эндотелию микрососудов, а также связыванием тромбоцитарных рецепторов продуцируемыми В-лимфоцитами IgG с последующим их лизисом [76]. Данный взгляд разделяют В. Denecke et al. (2010), считая, что тромбоцитопения при ГЛПС может быть основана на имунологически-опосредованном разрушении тромбоцитов, учитывая положительный эффект применения кортикостероидов при данном состоянии [179].

О. Laine et al. (2010) считают, что тромбоцитопения в процессе острой эпидемической нефропатии связана с уменьшением количества естественных антикоагулянтов (антитромбин, протеин С и S), укорочением тромбинового времени и фибринолизом [235].

Как показали последние исследования I. Gavrilovskaya et al. (2010), патогенные хантавирусы могут связывать тромбоциты через [33-интегрин-зависимый механизм к поверхности эндотелиальных клеток, в то время как непатогенные для человека хантавирусы не обладают данным свойством. Исследователи также сообщают, что вирусы, обнаруженные на поверхности эндотелиальной клетки, привязывают покоящиеся тромбоциты к инфицированным эндотелиальным клеткам. Это фундаментально меняет внешний вид эндотелиальных клеток и является потенциалом к изменению активности тромбоцита и функции эндотелиальных клеток, вызывая повышенную сосудистую проницаемость [195]. Данные авторов, вероятно, базируются на результатах недавних исследований, установивших, что [33-интегрины являются главной мишенью вируса на эндотелиальных клетках [169, 243, 244, 273]. По данным Е. Mackow et al. (2009), на поверхности тромбоцита содержатся аналогичные рецепторы интегринов, которые также могут являться мишенью для хатавируса [244].

Как показали исследования M. Raftery et al. (2010), патогенные хантавирусы инфицируют клеточные линии мегакариоцитов. После индукции дифференцировки мегакариоциты останавливают пролиферацию и переключаются с низкого на высокий уровень продукции хантавируса

совместно со снижением регуляции генов, вовлеченных в антивирусный врожденный ответ. Инфекция выражается в повышении клеточной поверхности МНС 1 класса, повышая уязвимость к цитотоксической атаке. Эти результаты предполагают, что хантавирус-специфический иммунный ответ против инфицированных мегакариоцитов приводит к их элиминации с помощью цитотоксических Т-клеток, редуцированному мегакариопоэзу и снижению продукции тромбоцитов [266].

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Верхотурова, Виктория Игоревна

ВЫВОДЫ

1. Клиническая картина ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса (Amur, Hantaan, Seoul), характеризовалась разнообразным сочетанием 6 основных клинико-лабораторных синдромов. Типичной характеристикой Amur-инфекции явилось сочетание выраженной интоксикации, гемодинамических и вегетативных расстройств и значительного поражения почек с развитием синдрома ОПН. Более чем у половины больных Hantaan-инфекцией отмечался синдром гепатита при меньшей выраженности общетоксического синдрома и синдрома ОПН. Типичной характеристикой Seoul-инфекции явилось сочетание респираторных симптомов и поражения печени на фоне умеренно выраженной интоксикации.

2. Тромбоцитопения у больных ГЛПС характеризовалась различной выраженностью в зависимости от этиологического агента и не зависела от степени тяжести заболевания. Изменения со стороны коагуляционного звена гемостаза проявлялись активацией свертывания крови по внутреннему пути в виде повышения концентраций фибриногена и РФМК в ранние сроки заболевания независимо от этиологии и степени тяжести инфекции, что может рассматриваться как эндотелиальная дисфункция.

3. Уровень системной гиперпродукции провоспалительных цитокинов (TNFa, IL-6, IL-17, IL-ip) и их растворимых рецепторов (TNFsRII и IL-6sR) у больных ГЛПС сопряжен с серотипом хантавируса и степенью тяжести заболевания.

4. Наличие обратной сильной корреляционной связи (rs = -0,805, р<0,001) между сывороточной концентрацией IL-17 и количеством тромбоцитов периферической крови свидетельствует о значительной роли данного цитокина в развитии тромбоцитопении у больных ГЛПС. Наличие прямых сильных корреляционных связей между концентрацией РФМК и сывороточными значениями Т№а (г5= 0,81, р=0,019), 1Ь-6 (гМД р<0,001) и ВЬ-бвЫ (г8=1,0, р<0,001) свидетельствуют о значительной роли иммунной системы в активации свертывания крови у больных ГЛПС в ранние сроки заболевания.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В МЕДИЦИНСКУЮ

НАУКУ И ПРАКТИКУ

1. Учитывая полиморфизм клинической картины ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса (Hantaan, Amur, Seoul), рекомендовано включение в план обследования лихорадящих больных специфической диагностики данной инфекции (исследование сыворотки крови и мочи пациентов на содержание специфических антител в непрямом методе флюоресцирующих антител - НМФА)

2. Выявленная гиперфибриногенемия и тромбинемия (в виде повышения концентрации РФМК-растворимых фибрин-мономерных комплексов) значительно искажает результаты исследования основных параметров внешнего (ПВ) и внутреннего (АЧТВ) путей коагуляционного гемостаза, а также фибринолитической системы крови (спонтанный лизис, XII-а-зависимый лизис) ввиду чего данные показатели не имеют диагностической ценности у больных ГЛПС.

3. Предложить введение в модель «ГЛПС» «Стандартов качества диагностики и лечения инфекционных больных» динамического исследования концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) как основного раннего маркера гемокоагуляционных нарушений у больных ГЛПС

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенные исследования посвящены одной из важнейших проблем инфекционной патологий - геморрагической лихорадке с почечным синдромом, ее клинико-лабораторной характеристике и иммунопатогенезу.

Несмотря на значительные успехи в изучении хантавирусов и ГЛПС, на сегодняшний день в данной области остается много нерешенных вопросов. Это касается в том числе детальной клинической характеристики заболевания исходя из этиологического агента (серотипа хантавируса), иммунопатогенеза ранних фаз инфекции, ранней диагностики ГЛПС.

В современной литературе ряд авторов [4, 70, 76, 142] не разделяют мнение о целесообразности изучения клинических особенностей ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса. Однако исследование данной проблемы в Приморском крае на протяжении более 10 лет дает основание полагать, что знание клинико-лабораторных особенностей ГЛПС, вызванной определенным серотипом хантавируса, играет огромную роль в первичной диагностике заболевания.

Рядом исследователей [34, 95, 141, 192, 193, 238, 288] установлено, что наиболее характерными проявлениями ГЛПС, ассоциированной с серотипом Seoul, являются преимущественно легкое и ацикличное течение заболевания, высокая частота поражения печени и респираторного тракта. По данным Clement J. et al. (2007) для Seoul-инфекции характерна тромбоцитопения, почечная дисфункция и поражение печени [192]. Сочетание лихорадки, ОПН и геморрагического синдрома разной степени выраженности считают патогномоничной триадой ГЛПС, обусловленной вирусом Hantaan [209].

До настоящего времени принято считать, что клиническая картина ГЛПС, ассоциированной с серотипом Amur, не имеет существенных отличий от Hantaan-инфекции. Вероятно, поэтому в литературе они рассматриваются в совокупности в рамках сельского эпидемиологического очага. Результаты наших исследований показали, что ГЛПС, ассоциированная с серотипами Amur, Hantaan и Seoul, отличается по сочетанию и степени выраженности основных клинико-лабораторных синдромов.

На сегодняшний день установлено, что природным носителем вируса Amur является восточно-азиатская мышь (Apodemus peninsulae). При анализе заболеваемости ГЛПС, ассоциированной с серотипом Amur, нами выявлено два сезонных подъема: весенне-летний с пиком в мае и осенне-зимний с пиком в ноябре. Анализ социально-профессионального состава заболевших показал, что Amur-инфекция регистрировалась преимущественно у лиц временно не работающих (41,79±6,07%). В структуре эпидемиологических типов заболеваемости преобладал лесной тип (53,73±6,14% пациентов), связанный со сбором кедровых шишек, рыбалкой вблизи леса и охотой. Полученные данные, вероятно, обусловлены ареалом обитания природного резервуара хантавируса Amur и сезонностью эпидемического процесса в популяциях грызунов. В клинической картине Amur-инфекции отмечалось преобладание выраженного общетоксического синдрома, гемодинамических и вегетативных расстройств, значительного пражения почек с развитием синдрома ОПН. Нами установлено, что для ГЛПС, ассоциированной с серотипом Amur, характерна лихорадка, исключительно фебрильных и высоких значений, выраженный интоксикационный синдром с мучительной головной болью, миалгиями и артралгиями, астенизацией, анорексией и тошнотой. Более половины больных на высоте лихорадки отмечали рвоту съеденной пищей, зачастую многократную, не приносящую облегчения. Лабораторно при Amur-инфекции отмечался выраженный лейкоцитоз (15,31±0,9*109/л при контроле 5,88±0,2*109/л, р<0,001), лейкемоидная реакция нейтрофильного типа с появлением в периферической крови миелоцитов и метамиелоцитов (28,36±5,55%), бластемия (2,99±2,1%), плазмоцитоз (10,45±3,77 %) и значительное повышение СОЭ (26,57±2,44 мм/ч при контроле 3,68±0,38 мм/ч, р<0,001). Синдром ОПН у больных ГЛПС, ассоциированной с серотипом Amur, проявлялся болями в животе (преимущественно в эпигастральной и околопупочной областях), поясничной области, тошнотой, повторной рвотой, стойкой артериальной гипертензией, длительным периодом олигоанурии. Лабораторно у подавляющего большинства (79,1±5%) больных отмечалась азотемия с выраженным повышением уровня мочевины (19,67±1,91 ммоль/л при контроле 5,23±0,23 ммоль/л, р<0,001) и креатинина (396,8±55,72 мкмоль/л при контроле 59,58±2,3 мкмоль/л, р<0,001), протеинурия (2,37±0,41г/л при контроле 0±0 г/л, р<0,001) с содержанием белка в моче до 9,9 г/л, цилиндрурия с появлением в моче не только гиалиновых, но и зернистых цилиндров (28,36±5,55%). Нами выявлено наличие прямой сильной зависимости между степенью тяжести заболевания и количеством лейкоцитов периферической крови (х =6,847 с 2 степенями свободы, р=0,012), уровнем протеинурии (х =10,910 с 2 степенями свободы, р=0,004) и цитолиза (% =11,355 с 2 степенями свободы, р=0,003). Синдром гемодинамических и вегетативных расстройств у подавляющего большинства больных Amur-инфекцией проявлялся гиперемией и одутловатостью лица, стойкой артериальной гипотензией и брадикардией в лихорадочный период заболевания и лабораторно подтверждался признаками сгущения крови со средним содержанием гемоглобина 159±2,5 г/л при контроле 134,4±1,37 г/л (р<0,001) и эритроцитов 5,06±0,11*1012/л при контроле 4,27±0,03*1012/л (р<0,001). Взаимосвязи между уровнем гемоглобина и степенью тяжести заболевания нами не выявлено (%2=2,822 с 2 степенями свободы, р=0,244).

При ГЛПС, ассоциированной с серотипом Hantaan, наряду с менее выраженными синдромами общей интоксикации и ОПН, более чем у половины больных отмечались проявления синдрома гепатита в виде гепатомегалии и повышения активности аминотрансфераз.

Типичной характеристикой Seoul-инфекции явилось сочетание респираторного синдрома и синдрома гепатита на фоне умеренно выраженных симптомов общей интоксикации.

Целью нашего исследования явилась разработка дополнительных критериев ранней диагностики гемокоагуляционных нарушений у пациентов с ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса, на основе комплексной оценки клинико-лабораторных особенностей и цитокинового статуса.

Известно, что геморрагический синдром является одним из ведущих в клинике ГЛПС, выраженность которого зачастую определяет исход заболевания. Большинство работ, посвященных изменениям гемостаза при ГЛПС [4, 5, 32, 47, 67, 75, 92, 108, 179], определяют его как проявление синдрома ДВС. При этом раскрытие «интимных» механизмов геморрагического синдрома недостаточно освещено как в отечественной, так и в зарубежной литературе. Одним из наиболее спорных вопросов в патогенезе ГЛПС остается «феномен тромбоцитопении» как один из патогномоничных признаков данного заболевания. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные генезу данного проявления [4, 32, 67, 76, 86, 179, 195, 196, 235, 298, 300], единой концепции на сегодняшней день нет. Кроме того, все исследования в этом направлении проводились в регионах с доминирующими серотипами хантавируса, отличными от Приморского края.

Нами проведен анализ показателей функционирования сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза у больных ГЛПС в регионе циркуляции нескольких серотипов хантавируса.

Выявлено снижение количества тромбоцитов периферической крови у больных ГЛПС, при этом выраженность тромбоцитопении оказалась различной в зависимости от этиологического агента и не зависела от степени тяжести заболевания. При Amur-инфекции тромбоцитопения регистрировалась у 52,24±6,15% пациентов, при этом среднее значение количества тромбоцитов составило 162,7±14,98*10% при контроле 262,3±9,68*10% (р<0,001). Уровень тромбоцитов периферической крови не зависел от степени тяжести заболевания (X =1,719 с 2 степенями свободы, р=0,423). При ГЛПС, ассоциированной с серотипом Hantaan, тромбоцитопения отмечалась несколько чаще (58,46±6,16 %) и носила более выраженный характер

144,6±12,46*10% при контроле 262,3±9,68*10%, р<0,001). У пациентов с Seoul-инфекцией тромбоцитопения явилась одним из характерных проявлений заболевания и отмечалась у71,43±5,18% больных. При этом степень ее выраженности оказалась максимальной (123,9±9,47*10% при контроле 262,3±9,68*109/л, р<0,001). Достоверная разница в количестве тромбоцитов в зависимости от серотипа хантавируса отмечена лишь при средней степени тяжести заболевания между группами больных ГЛПС, ассоциированной с серотипами Amur и Seoul (% =4,363 с 1 степенью свободы, р=0,037).

Для оценки функционального состояния тромбоцитов проводилось исследование показателей агрегатограммы. Выявлено повышение скорости спонтанной агрегации тромбоцитов при неизмененных показателях степени спонтанной агрегации, а также степени и скорости индуцированной агрегации (с использованием АДФ, коллагена, адреналина и ристоцетина) у больных ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса. Полученные данные свидетельствуют о сохранной функциональной активности тромбоцитов у больных ГЛПС независимо от серотипа хантавируса.

Изменения показателей коагуляционного звена гемостаза у обследованных больных характеризовались рядом особенностей. Выявлено повышение концентрации фибриногена и РФМК у обследованных пациентов, независимо от серотипа хантавируса и степени тяжести заболевания. Полученные результаты служат проявлением активации внутреннего пути свертывания крови у пациентов с ГЛПС в ранние сроки заболевания, может свидетельствовать об эндотелиальной дисфункции. Наличие дисфункции эндотелия у больных ГЛПС обсуждается и другими авторами [128, 147, 151, 296].

Изменения ПВ как показателя внешнего пути свертывания и АЧТВ как показателя внутреннего пути свертывания крови имели разнонаправленный характер у больных ГЛПС независимо от этиологии и степени тяжести заболевания. Имеющееся состояние гиперкоагуляции у обследованных больных подтверждалось отмеченным укорочением АЧТВ у 16,42±4,56% пациентов с Amur-инфекцией, у 27,69±5,59% больных Hantaan-инфекцией и 25,97±5,03% пациентов с ГЛПС, ассоциированной с серотипом Seoul. Ожидаемое в условиях гиперкоагуляции укорочение спонтанного лизиса и XII-а-зависимого лизиса регистрировалось нами лишь у 6,15±3% больных Hantaan-инфекцией и

16,88±4,3% пациентов с Seoul-инфекцией. У больных ГЛПС, ассоциированной с серотипом Amur, изменения показателей фибринолитической системы не выявлено. Данный факт, вероятно, обусловлен наличием у обследованных больных достоверной гиперфибриногенемии, при которой, по данным литературы [9], происходит искажение истинных результатов данных тестов в сторону повышения. Возможно, имеющееся у всех больных истинное укорочение времени лизиса, на фоне гиперфибриногенемии («ложно-удлиняющей» данные показатели) в результате представляется как «ложно-нормальные» результаты спонтанного и XII-а-зависимого лизиса. И лишь у больных с резко укороченными показателями спонтанного лизиса и XII-а-зависимого лизиса конечные результаты остаются пониженными, несмотря на повышение концентрации фибриногена и РФМК. Именно поэтому в условиях повышения концентрации фибриногена и РФМК данные тесты, вероятно, теряют свою диагностическую ценность.

Взаимосвязи между наличием геморрагических проявлений и основными показателями сосудисто-тромбоцитарного (количество тромбоцитов периферической крови, скорость спонтанной агрегации) и коагуляционного (удлинение ПВ и АЧТВ) звеньев гемостаза нами не отмечено.

Как описано выше, значимое повышение концентрации РФМК в сыворотке крови и состояние гиперкоагуляции, зарегистрированное нами у всех обследованных больных, нарушает «классическое» течение свертывания крови in vitro, значительно удлиняя данный процесс. Именно поэтому, основные показатели, характеризующие внешний (ПВ) и внутренний (АЧТВ) пути коагуляционного гемостаза, принимают «ложно-удлиненные» значения и, соответственно, не коррелируют с наличием геморрагических проявлений.

Учитывая доказанный иммуноопосредованный патогенез заболевания, вполне обоснованным явлилось рассмотрение взаимосвязи между изменениями гемостаза и состоянием иммунных механизмов их регуляции.

Нами проанализировано содержание в сыворотке крови обследованных больных ГЛПС спектра цитокинов, влияющих, с позиций клинической иммунологии [40, 53, 137, 156], на функционирование системы гемостаза: провоспалительные цитокины - IL-17, IL-ip, IL-6, TNFa и их растворимые рецепторы - TNFsRII и IL-6sR, а также полифункциональный цитокин - TGF(3-1. По данным наших исследований зарегистрирована системная гиперпродукция провоспалительных цитокинов и их растворимых рецепторов у пациентов с ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса. При этом максимальных значений достигали сывороточные концентрации IL-6 (8,23±1,39 пг/мл при контроле 1,42±0,36 пг/мл, р<0,001, U-критерий) и TNFa (19,48±2,74 пг/мл при контроле 3,1±0,55 пг/мл, р<0,001, U-критерий).

Установлена зависимость показателей гиперцитокинемии от серотипа хантавируса и степени тяжести заболевания. Наибольший уровень системной гиперпродукции провоспалительных цитокинов регистрировался при ГЛПС, ассоциированной с серотипом Amur. Также отмечено нарастание их сывороточной концентрации с повышением степени тяжести заболевания. Нами выявлена сильная обратная зависимость между степенью тяжести заболевания и уровнем системной продукции TGFp-1 при ГЛПС, ассоциированной с серотипами

О л

Amur (х =7,22 с 2 степенями свободы, р=0,027), Hantaan (% =6,3 с 2 степенями свободы, р=0,043) и Seoul (х2=9,09 с 2 степенями свободы, р=0,011). Полученные данные могут свидетельствовать о супрессорной роли TGF[3-1 в регуляции гиперпродукции провоспалительных цитокинов у больных ГЛПС. Для подтверждения данной гипотезы нами был произведен расчет коэффициента корреляции Пирсона между исследованными показателями цитокинового профиля. Установлены сильные корреляционные связи между концентрацией как провоспалительных цитокинов IL-17 и IL-ip (г=0,59, р=0,04) и IL-ip и TNFa (г=0,59, р=0,03), так и между значениями провоспалительного цитокина IL-ip и полифункционального цитокина TGFP- (г= - 0,86, р=0,003).

Для непосредственной оценки корреляционных взаимосвязей между основными показателями системы гемостаза и концентрацией исследованных цитокинов произведен расчет коэффициента корреляции Спирмена между указанными показателями. Нами выявлена сильная обратная корреляционная связь (rs = -0,805, р<0,001) между уровнем системной гиперпродукции IL-17 и количеством тромбоцитов периферической крови, что свидетельствует в пользу значительной роли данного цитокина в развитии тромбоцитопении у больных ГЛПС. Также отмечено наличие прямой сильной корреляционной связи между концентрацией РФМК и значениями концентраций ряда провоспалительных цитокинов: TNFa (rS;= 0,81, р=0,019), IL-6 (rs=l,0, р<0,001) и его растворимого рецептора - IL-6sR (rs=l ,0, р<0,001). Полученные данные свидетельствуют о значительной роли иммунной системы в активации свертывания крови у больных ГЛПС в ранние сроки заболевания.

Таким образом, анализ результатов наших исследований свидетельствует о наличии существенных отличий в клинико-лабораторной, гематологической и иммунологической характеристике ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами хантавируса, циркулирующими на территории Приморского края. Описанные данные способны внести значительный вклад в раннюю диагностику заболевания, особенно врачами первичного звена. Большой интерес представляет зарегистрированная нами активация внутреннего пути свертывания крови у всех больных ГЛПС независимо от этиологии и степени тяжести заболевания. Необходимо отметить также значительную роль иммунной системы в патогенезе гемокоагуляционных нарушений у больных ГЛПС. Наличие системной гиперпродукции всех исследованных провоспалительных цитокинов и их растворимых рецепторов, а также выявленные сильные корреляционные связи между концентрацией РФМК и уровнем сывороточной концентрацией ряда исследованных медиаторов (TNFa , IL-6 и его растворимого рецептора - IL-6sR) требуют рассмотрения вопроса о целесообразности включения в программу лечения пациентов с ГЛПС, особенно при тяжелой степени тяжести Amur -инфекции, препаратов, обладающих антицитокиновой активностью в отношении указанных медиаторов. Данное направление весьма перспективно для дальнейших научных исследований.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Верхотурова, Виктория Игоревна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Активность инициирующих и эффекторных каспаз в лимфоцитах при острой хантавирусной инфекции / Н. К. Ахматова, Р. Ш. Юсупова, В. Ф. Сибиряк [и др.] // Мед. иммунология. - 2003. - Т. 5, № 3-4. _ с. 190.

2. Актуальные проблемы современного этапа изучения ГЛПС в России / Е. А. Ткаченко, А. Д. Бернштейн, Т. К. Дзагурова, Н. А. Коротина // Дезинфекц. дело. - 2007.-№ 4. - С. 26-33.

3. Ахиева, Л. Ю. Клинико-эпидемиологические и иммунологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в эндемическом регионе : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.09 / Ахиева Людмила Юрьевна; [ГБОУ ВПО «Казанский гос. мед. ун-т» Минздравоохранения РФ]. - СПб., 2012. - 156 с.

4. Бабушкина, Ф. А. Нарушения гемостаза и системная эндотоксинемия при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Ф. А. Бабушкина, В. X. Фазылов // Лекарственный вестн. - 2006. - № 5. - С. 29-31.

5. Бабушкина, Ф. А. Особенности гемостаза при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Ф. А. Бабушкина // Казанский мед. журн. -2002. - Т. 83, № 3. - С. 194-197.

6. Байгильдина, А. А. Роль адгезивных молекул УСАМ-1 и УЕ-кадгерина в развитии дисфункции эндотелия при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / А. А. Байгильдина // Саратовский науч.-мед. журн. - 2009. - Т. 5, № 4. - С. 478-481.

7. Банержи, А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс / А. Банержи; пер. с англ. под ред. В. П. Леонова. - М. : Практическая медицина, 2007. - 287 с.

8. Баринов, Э. Ф. Тромбоциты / Э. Ф. Баринов, О. Н. Сулаева, А. М. Гнилорыбов. - Донецк : Новый мир, 2012. - 316 с.

9. Баркаган, 3. С. Основы диагностики нарушений гемостаза / 3. С. Баркаган., Момот А.П. - М. : Ньюдиамед-АО, 1999. - 224 с.

10. Беляев, А. Л. Особенности эпидемиологии и профилактики геморрагической лихорадки с почечным синдромом в России / А. Л. Беляев // Здравоохранение. - 2008. - № 11. - С. 151-156.

11. Бондаренко, А. Л. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом / А. Л. Бондаренко // Рос. мед. журн. - 2007. - № 1. - С. 33-37.

12. Витковский, Ю. А. Влияние интерлейкина-1 на способность лимфоцитов выделять факторы, влияющие на адгезию и агрегацию тромбоцитов, свертывание крови и фибринолиз / Ю. А. Витковский, Б. И. Кузник // Рос. физиологический журн. им. И. М. Сеченова. - 2002. - Т. 88, № 4. -С. 468-475.

13. Витковский, Ю. А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.17 / Витковский Юрий Антонович; [Ун-т дружбы народов им. П. Лумумбы]. - Чита, 1997. - 40 с.

14. Влияние маркёра апоптоза СБ95+ и нитрит-иона на течение геморрагической лихорадки с почечным синдромом / А. Т. Галиева, Д. X. Хунафина, А. Н. Бурганова [и др.] // Мат. IV ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 26-28 марта 2012 г. / [Минздравсоцразвития РФ; РАМ [и др.]. - М., 2012. - С. 93.

15. Возможные трудности клинической диагностики геморрагической лихорадки с почечным синдромом на ранней стадии болезни / Л. Н. Кокорева, Е. В. Волчкова, С. В. Писчасов [и др.] // Мат. V ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 25-27 марта 2013 г. / [Минздрав РФ; РАМ [и др.].-М., 2013.-С. 200.

16. Воробьёв, В. Б. Физиология гемостаза : монография / В. Б. Воробьев. -Ростов-н/Д. : Проф-Пресс, 2004. - 192 с.

17. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в России -проблема XXI века / Е.А. Ткаченко, Т.К. Дзагурова, А.Д. Бернштейн [и др.] // Вест. Российской академии ест. наук. - 2012. - №1. - С.48-54.

18. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (современные аспекты экологии, этиологии, эпидемиологии, иммунопатогенеза, диагностики, клиники и лечения) / Р. А. Слонова, Е. А. Ткаченко, В. А. Иванис [и др.]. -Владивосток : Примполиграфкомбинат, 2006. - 246 с.

19. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом : актуальные проблемы эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики / под ред. Р. Ш. Магазова. - Уфа : Гилем, 2006. - 240 с.

20. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом : возможная роль гуморальных факторов иммунитета в поражении почек / Л. Б. Королевская, М. В. Иванова, К. В. Шмагель, Н. Н. Воробьева // Инфекц. болезни. - 2012. - № 2. -С. 33-37.

21. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М. : Практика, 1999. - 459 с.

22. Гуморальные факторы иммунного ответа у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / И. Г. Максема, Г. Г. Компанец, Т. В. Кушнарёва, Р. А. Слонова // Тихоокеанский мед. журн. - 2008. - № 2. -С. 79-82.

23. Гуморальный иммунный ответ при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / В. Г. Шакирова, К. С. Хаертынов, И. М. Хаертынова [и др.] // Мат. II ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 2931 марта 2010 г. / [Минздрасоцразвития РФ; РАМ [и др.]. - М., 2010. - С. 365.

24. Данилов, И. П. Тромбоциты : новый взгляд на их роль в организме / И. П. Данилов // Мед. новости. - 2008. - № 9. - С. 2-4.

25. Деконенко, А. Е. Хантавирусы и хантавирусные инфекции / А. Е. Деконенко, Е. А. Ткаченко // Вопр. вирусологии. - 2004. - Т. 49, № 3. -С. 40-44.

26. Демьянов, А. В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А. В. Демьянов, А. Ю. Котов, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 20-33.

27. Динамика иммунологических параметров при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / М. Г. Ласеева, В. Ф. Павелкина, А. А. Еровиченков, С. Г. Пак // Мат. III ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 28-30 марта 2011 г. / [Минздрасоц. развития РФ; РАМ [и др.]. -М., 2011.-С. 207.

28. Динамика провоспалительных цитокинов а-интерферона и у-интерферона у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / А. Ю. Мартыненко, Г. П. Обухова, Г. С. Томилка [и др.] // Мат. V ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 25-27 марта 2013 г. / [Минздрав РФ; РАМ [и др.]. - М., 2013. - С. 3.

29. Динамика провоспалительных цитокинов tumor necrosis factor и interleukin-2 у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / А. Ю. Мартыненко, Г. П. Обухова, Г. С. Томилка, Ю. Н. Сидельников // Мат. IV ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 26-28 марта 2012 г. / [Минздрасоцразвития РФ; РАМ [и др.]. - М., 2012. - С. 240.

30. Евсеев, А. Н. Морфологические изменения в почках при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / А. Н. Евсеев // Дальневост. мед. журн. - 2003. - № 3. - С. 99.

31. Емельянова, А. Н. Содержание провоспалительных цитокинов, экспрессия тканевого фактора лейкоцитами и гемостаз у больных рожистым воспалением / А. Н. Емельянова, В. С. Едемская, Ю. А. Витковский // Дальневост. мед. журн. - 2008. - № 3. - С. 28-30.

32. Ибрагимова, Л. А. Особенности гемодинамики и реологии крови при геморрагической лихорадке с почечным синдромом : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.05 : 03.00.04 / Ибрагимова Людмила Александровна; [Башк. гос. мед. ун-т]. - Уфа, 2003. - 42 с.

33. Ибрагимова, Л. А. Сравнительная оценка показателей центральной гемодинамики и взаимосвязь гемодинамических изменений с вегетативной регуляцией у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Л. А. Ибрагимова // Мед. вестн. Башкортостана. - 2008. - Т. 3, № 2. - С. 50-54.

34. Иванис, В. А. Иммунопатогенез, клиника и иммунокорригирующая терапия геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) в регионе циркуляции различных серотипов : дис. ... докт. мед. наук : 14.00.36 / Иванис Виктория Александровна; [Владивосток, гос. мед. ун-т]. - Владивосток, 2004. -338 с.

35. Иванис, В. А. Современные представления о патогенезе хантавирусной инфекции / В. А. Иванис // Тихоокеанский мед. журн. - 2008. -№2.-С. 15-19.

36. Иванова, М. В. Трудности в диагностике геморрагической лихорадки с почечным синдромомв Пермском крае / М. В. Иванова, Н. Н. Воробьева, К. В. Шмагель // Мат. III ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 28-30 марта 2011 г. / [Минздрасоцразвития РФ; РАМ [и др.]. - М., 2011. — С. 145.

37. Изменения свойств эндотелиальных клеток линии EA.hy.926 под влиянием фактора некроза опухоли а, интерферона у и интерлейкина-4 / Э. А. Старикова, И. С. Фрейдлин, Д. И. Соколов, С. А. Сельков // Иммунология. -2005.-№2.-С. 83-87.

38. Изучение содержания Р-селектина у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Г. А. Мухетдинова, Р. С. Фазлыева, Д. X. Хунафина, Н. А. Кудашева // Мат. IV ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 26-28 марта 2012 г. / [Минздрасоцразвития РФ; РАМ [и др.]. - М., 2012. - С. 265.

39. Иммунологическая характеристика ранней стадии патогенеза геморрагической лихорадки с почечным синдромом, обусловленной хантавирусом Seoul / Р. А. Слонова, Г. Г. Компанец, В. А. Иванис [и др.] // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2006. - № 3. Приложение. - С. 87-90.

40. Иммунология / Д. Мейл, Дж. Бростофф, Д. Б. Рот, А. Ройтт. - М. : Логосфера, 2007. - 568 с.

41. Иммунопатогенез геморрагической лихорадки с почечным синдромом / М. В. Иванова, К. В. Шмагель, Н. Н. Воробьёва, Л. Б. Королевская // Рос. иммунологический журн. - 2012. - Т. 6, № 15. - С. 107-117.

42. Иммунофизиология / В. А. Черешнев, Б. Г. Юшков, В. Г. Климин, Е. В. Лебедева. - Екатеринбург : УрО РАН, 2002. - 259 с.

43. Инфекционно-токсический шок в клинике геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Д. X. Хунафина, Ф. X. Камилов, А. Т. Галиева [и др.] // Мед. вестн. Башкортостана. - 2009. - № 3. - С. 14-17.

44. Иунихина, О. В. Вирусолого-эпизоотологическое обоснование воздушно-пылевого пути заражения хантавирусом : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.02.02 / Иунихина Ольга Викторовна; [НИИ эпидемиологии и микробиологии СО РАМН]. - М., 2010. - 21 с.

45. Иунихина, О. В. Клинико-эпидемиологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом при разных условиях заражения хантавирусами / О. В. Иунихина, Г. Г. Компанец, Р. А. Слонова // Тихоокеанский мед. журн. - 2008. - № 2. - С. 82-85.

46. К вопросу изменения клиники геморрагической лихорадки с почечным синдромом (Пуумула) в последнее десятилетие / Г. Г. Абакумов, Р. М. Аминев, А. Г. Корнеев [и др.] // Мат. V ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 25-27 марта 2013 г. / [Минздрав РФ; РАМ [и др.]. - М., 2013. - С. 3.

47. К патогенезу и профилактике тромбоцитопенического синдрома у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (ГЛПС) / Р. М. Ибрагимов, Б. X. Ахметова, Р. Т. Ахметов [и др.] // Актуальные проблемы природно-очаговых инфекций : мат. II Республиканской науч.-практич. конф., г. Ижевск, 8-9 апреля 1998 г. - Ижевск : Экспертиза, 1998. - С. 98-99.

48. Каменщикова, Т. М. Характеристика поражения печени при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Т. М. Каменщикова, Ж. И. Бородина // Мат. III ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням,

Москва, 28-30 марта 2011г./ [Минздрасоц. развития РФ; РАМ [и др.]. - М., 2011. -С. 156.

49. Камилов, Ф. X. Патогенетическое значение некоторых цитокинов и белка клеточной адгезии УСАМ-1 в развитии воспалительных изменений эндотелия сосудов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Ф. X. Камилов // Морфологические ведомости. - 2008. - № 3-4. - С. 158-161.

50. Камилов, Ф. X. Состояние целостности эндотелия при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Ф. X. Камилов // Морфология. - 2008. - Т. 13, № 4. - С. 72. - (Мат. конф., посвящённой 100-летию со дня рождения академика АМН СССР Д. А. Жданова).

51. Камилов, Ф. X. Экспрессия УСАМ-1 как отражение активации эндотелия при геморрагической лихорадке с почечным синдромом (ГЛПС) / Ф. X. Камилов, А. А. Байгильдина // Морфология. - 2010. - Т. 137, № 4. - С. 57. -(Мат. докл. IX конгр. Междунар. ассоциации морфологов, г. Ярославль, 2930 сентября 2010 г.).

52. Каминский, Ю. В. Клиническая морфология инфекционных заболеваний в Приморье / Ю. В. Каминский; под. ред. О. Г. Полушина. -Владивосток : Медицина ДВ, 2011. - 216 с.

53. Кетлинский, С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. -СПб. : Фолиант, 2008. - 552 с.

54. Киселёва, Л. М. Показатели клеточного иммунитета при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Л. М. Киселёва, Ю. П. Грузинцева // Мат. IV ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 26-28 марта 2012 г. / [Минздрасоцразвития РФ; РАМ [и др.]. - М., 2012. -С. 181.

55. Клиника, диагностика и лечение геморрагических лихорадок: методические рекомендации / Министерство здравоохранения СССР; Управление специализированной медицинской помощи. - М., 1989. - 29 с.

56. Клинико-функциональное состояние печени при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / О. Г. Мохова, И. Г. Гришкин, П. Н. Шараев, М. М. Комиссарова // Дальневост. мед. журн. - 2003. - № 3. - С. 69-73.

57. Клинико-эпидемио логические особенности и прогностические критерии тяжёлых форм геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Д. А. Валишин, А. П. Мамон, Р. Т. Мурзабаева [и др.] // Мат. IV ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 26-28 марта 2012 г. / [Минздрасоцразвития РФ; РАМ [и др.]. - М., 2012. - С. 77.

58. Компанец, Г. Г. Биологические свойства хантавирусов, циркулирующих в Приморском крае / Г.Г. Компанец // Тихоокеанский мед. журн. -2008.-№2.-С. 61-64.

59. Компанец, Г. Г. Распространение вируса Сеул на юге Дальнего Востока России и его роль в инфекционной патологии : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.36 : 03.00.06 / Компанец, Галина Геннадьевна; [Владивосток, гос. мед. ун-т]. - Владивосток, 2003. - 24 с.

60. Компанец, Г. Г. Состояние гуморального иммунитета к хантавирусам у здорового населения Приморского края / Г. Г. Компанец, Р. А. Слонова, Т. В. Кушнарева // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2006. -№ 3. - С. 84-87.

61. Корреляционный анализ цитокинового профиля и оксида азота при ГЛПС / А. Т. Галиева, Д. X. Хунафина, Ф. X. Камилов, Л. Р. Шайхуллина // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики : мат. Всерос. науч.-практич. конф., Уфа 26-27 октября 2006 г. / под ред. А. М. Шаммазова. - Уфа, 2006. - С. 133-135.

62. Кузник, Б. И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии / Б. И. Кузник. - Чита : Экспресс-издательство, 2010. - 828 с.

63. Кузник, Б. И. Цитокины и система гемостаза I. Цитокины и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз / Б.И. Кузник // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2012. — Т.50, №2. - С.12.

64. Кузник, Б. И. Цитокины и система гемостаза II. Цитокины и коагуляционный гемостаз / Б.И. Кузник // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2012. -Т.51, №3. - С.9.

65. Кушнарева, Т. В. Гемагглютинирующие свойства хантавирусов и получение специфического диагностикума : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.00.07 / Кушнарева Татьяна Валерьевна, [НИИ эпидемиологии и микробиологии СО РАМН]. - Владивосток, 2002. - 26 с.

66. Лабораторная диагностика системы гемостаза // А. А. Козлов, Л. В. Натрус, П. А. Черновол, А. Л. Мелкумян. - М. : Литтерра, 2011. - 136 с.

67. Лабораторная оценка коагуляционных нарушений при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Р. М. Саляхова, Р. М. Ханнанова, А. Ж. Гильманов, Г. Г. Тимербаева // Клин, лабораторная диагностика. -2002. -№9,- С. 30-31.

68. Мазуров, А. В. Физиология и патология тромбоцитов / А. В. Мазуров. - М. : Литтерра, 2011. - 456 с.

69. Малинин, О. В. Особенности развития и терапия осложненного течения Пуумула-вирусной инфекции / О. В. Малинин // Мат. V ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 25-27 марта 2013 г. / [Минздрав РФ; РАМ [и др.]. - М., 2013. - С. 245.

70. Малинин, О. В. Современное течение геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Удмуртии / О. В. Малинин, В. Б. Михайлов // При-родно-очаговые инфекции в Удмуртской республике : сб. статей. - Ижевск : Удмурдский гос. ун-т, 2007. - С. 33-34.

71. Марунич, Н. А. Патология сердечно-сосудистой системы при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Н. А. Марунич // Мат. III ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 28-30 марта 2011 г. / [Минздрасоцразвития РФ; РАМ [и др.]. - М., 2011. - С. 236.

72. Механизм инфицирования макрофагов возбудителем геморрагической лихорадки с почечным синдромом: ультраструктурные аспекты / И. Г. Плехова, JI. М. Сомова-Исачкова, Р. А. Слонова [и др.] // Цитология. - 2003. - Т. 45, № 8. -С. 770-779.

73. Момот, А. П. Патология гемостаза (принципы и алгоритмы лабораторной диагностики) / А. П. Момот. - СПб. : ФормаТ, 2006. - 208 с.

74. Морозов, В. Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика, специфическая диагностика и лечение различных вариантов геморрагической лихорадки с почечным синдромом : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.10 : 14.00.30 / Морозов Вячеслав Геннадьевич; [Самар. гос. мед. ун-т]. - СПб., 2002. - 42 с.

75. Мурзабаева, Р. Т. Взаимосвязь системы гемостаза, интерферона и иммунитета при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Р. Т. Мурзабаева // Эпидемиология и инфекц. болезни. - 2004. - № 5. - С. 22-26.

76. Мурзабаева, Р. Т. Система интерферона и иммунный статус больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом, разработка новых способов терапии : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.10 / Мурзабаева Расима Тимерьяновна; [ЦНИИ эпидемиологии]. - М., 2003. - 47 с.

77. Мустафина, В. X. Особенности клинического течения, оптимизация диагностики геморрагической лихорадки с почечным синдромом в эндемичном регионе : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.04 / Мустафина Венера Хасановна; [Башк. гос. мед. ун-т] - Уфа, 2010. - 25 с.

78. Мухетдинова, Г. А. Клинико-диагностические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в эндемичном регионе / Г. А. Мухетдинова, Р. М. Фазлыева, В. X. Мустафина // Казанский мед. журн. -2008. - Т. 89, № 5. - С. 630-633.

79. Мухетдинова, Г. А. Клинико-патогенетические особенности поражения лёгких и сердца у больных ГЛПС : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.01.04 : 14.01.09 / Мухетдинова Гузель Ахметовна; [Башк. гос. мед. ун-т]. - Уфа, 2012.-48 с.

80. Нехаев, С. Г. Состояние некоторых систем антиэндотоксиновой защиты у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / С. Г. Нехаев // Вестн. новых мед. технологий. - 2006. - Т. 13, № 1. - С. 33-35.

81. Нормальная физиология человека / под ред. Б. И. Ткаченко. - М. : Медицина, 2005. - 928 с.

82. Образцов, Ю. Г. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом у военнослужащих в Приморском крае : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.10; 14.00.30 / Образцов Юрий Глебович; [Гос. мед ун-т им. И. П. Павлова]. - СПб., 2005.- 155 с.

83. Оксид азота в механизмах развития геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Д. X. Хунафина, Ф. X. Камилов, А. Т. Галиева [и др.] // Дальневост. мед. журн. - 2003. -№ 3. - С. 55-57.

84. Онищенко, Г. Г. Современное состояние проблемы геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Российской Федерации / Г. Г. Онищенко, Е. А. Ткаченко // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом : история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики. - Уфа, 2006. - С. 4-14.

85. Определение метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха как способ оценки МО-реактивности дыхательных путей у больных бронхиальной астмой / Б. И. Гельцер, Е. Е. Петешова, Е. А. Кочеткова, Е. В. Елисеева // Терапевт, архив. - 2003. - № 10. - С. 91-94.

86. Особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом, вызываемой генетическими подтипами вируса Добрава/Белград в России / Е. А. Ткаченко, Т. К. Дзагурова, Ю. В. Юничева [и др.] // Тихоокеанский мед. журн.. - 2008. - № 2. - С. 10-14.

87. Особенности клинического проявления и некоторые особенности патогенеза при тяжёлом течении геморрагической лихорадки с почечным синдромом / В. А. Фигурнов, Н. А. Марунич, А. В. Гаврилов, Е. В. Фигурнова // Тихоокеанский мед. журн. - 2008. - № 2. - С. 76-78.

88. Особенности поражения почек при хантавирусной инфекции, вызванной вирусом Добрава/Белград / Г. П. Слюсарева, А. С. Фролов,

B. Г. Морозов [и др.] // Мат. IV ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 26-28 марта 2012 г. / [Минздрасоцразвития РФ; РАМ [и др.]. -

C. 348.

89. Особенности функционирования смешанного очага хантавирусной инфекции на территории Владивостокского городского округа / Г. Г. Компанец, И. Г. Максема, О. В. Иунихина [и др.] // Тихоокеанский мед. журн. - 2010. - № 3. -С. 40-43.

90. Острая почечная недостаточность при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / А. Т. Галиева, Д. X. Хунафина, А. Н. Бурганова [и др.] // Мат. IV ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 26-28 марта 2012 г. / [Минздрасоц. развития РФ; РАМ [и др.]. - М., 2012. - С. 93.

91. Оценка значения циркулирующих иммунных комплексов в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом / И. Г. Максема, Т. В. Кушнарёва, Р. А. Слонова [и др.] // Тихоокеанский мед. журн. - 2006. - № 4. -С. 35-39.

92. Патогенетические аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Р. Т. Мурзабаева, Д. А. Валишин, В. И. Рабинович [и др.] // Эпидемиология и инфекц. болезни. - 2007. - № 2. - С. 31-37.

93. Патогенетическое значение отдельных факторов гуморального иммунитета в повреждении почек при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / М. В. Иванова, К. В. Шмагель, Н. Н. Воробьёва, Л. Б. Королевская // Мат. IV ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 26-28 марта 2012 г. / [Минздрасоцразвития РФ; РАМ [и др.]. - С. 159.

94. Перевертень, Л. Ю. Значение 1Ь-12 в иммунопатогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Л. Ю. Перевертень, В. А. Иванис, Е. В. Маркелова // Иммунология. - 2004. - Т. 6, № 3-5. - С. 325.

95. Перевертень, Л. Ю. Состояние местной и системной иммунной защиты при геморрагической лихорадке с почечным синдромом, обусловленной

хантавирусом серотипа Сеул : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.36 / Перевертень Лариса Юрьевна; [Владивост. гос. мед. ун-т]. - Владивосток, 2005. - 130 с.

96. Петров, В. А. Клинико-серологические исследования и вопросы этиотропного лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом : автореф. дис... канд. мед. наук : 14.00.10 / Петров Владимир Александрович; [Рос. АМН. НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского]. - М., 1993. - 26 с.

97. Полиморфизм гена фактора некроза опухолей а у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Т. А. Хабелова,

B. А. Вахитов, Д. X. Хунафина [и др.] // Эпидемиология и инфекц. болезни. -2006. - № 2. - С. 24-27.

98. Полиморфизм клинических проявлений при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Т. Е. Кушакова, Т. А. Аглямова, Р. Б. Гизатуллин [и др.] // Мат. II ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 29-31 марта 2010 г. / [Минздрасоцразвития РФ; РАМ [и др.]. -М., 2010.-С. 170.

99. Поражение нервной системы при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Н. Д. Ющук, Е. П. Деконенко, Г. Н. Кареткина [и др.] // Клин, медицина. - 2005. - № 12. - С. 65-68.

100. Практическая коагулология / М. А. Пантелеев, С. А. Васильев, Е. И. Синауридзе [и др.]; под ред. А. И. Воробьева. - М. : Практическая медицина, 2011.- 192 с.

101. Предикторы тяжёлого течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом / В. Г. Шакирова, И. М. Хаертынова, К. С. Хаертынов, П. М. Черемин // Мат. IV ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 26-28 марта 2012 г. / [Минздрасоц. развития РФ; РАМ [и др.]. - С. 423.

102. Рабинович, В. И. Клинико-морфологические аспекты патогенеза геморрагической лихорадки с почечным синдромом / В. И. Рабинович,

C. В. Щёкин, М. А. Исакова // Эфферентная терапия. - 2003. - Т. 9, № 3. -С. 10-15.

103. Ратникова, JT. И. Патогенетическая роль оксида азота в инфекционном процессе / Л. И. Ратникова // Мат. VI Рос. съезда врачей-инфекционистов / под ред. Ю. В. Лобзина и [др.]. - СПб., 2003. - С. 317.

104. Роль клеток моноцитарного происхождения в патогенезе хантавирусных инфекций / И. Г. Плехова, Л. М. Сомова, Г. Г. Компанец [и др.] // Тихоокеанский мед. журн. - 2008. - № 2. - С. 32-36.

105. Рощупкин, В. И. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом / В. И. Рошупкин, А. А. Суздальцев. - Самара, 1995. - 350 с.

106. Самонина, С. В. Клинико-иммунологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом / С. В. Самонина // Мат. III ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 28-30 марта 2011 г. / [Минздрасоцразвития РФ; РАМ [и др.]. - М., 2011. - С. 329.

107. Самонина, С. В. Клинико-патоморфологические особенности при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / С. В. Самонина, В. В. Малеев // Мат. IV ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 26-28 марта 2012 г. / [Минздрасоц. развития РФ; РАМ [и др.]. - С. 332.

108. Самонина, С. В. Нарушения в системе гемостаза при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / С. В. Самонина // Мат. III ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 28-30 марта 2011 г. / [Минздрасоцразвития РФ; РАМ [и др.]. - С. 330.

109. Сарксян, Д. С. Клиническое значение показателей функционального состояния лёгких при геморрагической лихорадке с почечным синдромом : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.10 / Сарксян Денис Сосович; [ГОУ ВПО «Ижев. гос. мед. акад.» Федер. агентства здравсоцразвития]. - М., 2007. - 26 с.

110. Сарксян, Д. С. Поражение легких при ГЛПС / Д. С. Сарксян, О. В. Малинин, В. В. Малеев // Инфекц. болезни. - 2007. - № 1. - С. 36-41.

111. Серологический скрининг в установлении эпидемической активности очагов геморрагической лихорадки с почечным синдромом / А. А. Нафеев, А. В. Меркулов, Г. Д. Куранов [и др.] // Клин, лабораторная диагностика. - 2005. -№ 12.-С. 47-48.

112. Сибиряк, С. В. Модуляция активационно-индуцированного апоптоза как механизма эндогенной и экзогенной имуннорегуляции / С. В. Сибиряк // Мед. иммунология. - 2003. - Т. 5, № 3-4. - С. 216.

113. Сидельников, Ю. Н. Клинико-патогенетическое и прогностическое значение нарушений нейро-гуморальной регуляции при геморрагической лихорадке с почечным синдромом : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.10 / Сидельников, Юрий Николаевич; [Дальневост. мед. ун-т]. - СПб., 1998. - 34 с.

114. Синдром Гийена-Барре при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Н. Д. Юшук, Е. А. Ткаченко, Т. К. Дзагурова [и др.] // Неврологический журн. - 2006. - № 1. - С. 9-12.

115. Сиротин, Б. 3. Очерки изучения геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Б. 3. Сиротин. - Хабаровск : Риотип, 2005. - 194 с.

116. Система гемостаза и состояние эндотелия при инфекционной патологии / В. В. Малеев, А. М. Полякова, О. С. Астрина [и др.] // Инфекц. болезни. - 2009. - Т. 7, № 1.-С. 11-15.

117. Слонова, Р. А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом на юге Дальнего Востока России (вирусологические и эколого-эпидемиологические аспекты) : автореф. дис... докт. мед. наук : 03.00.06 / Слонова Раиса Александровна; [Рос. АМН. Ин-т полиомелита и вирус, энцефалитов]. - М., 1993.-43 с.

118. Слонова, Р. А. Современные аспекты природной очаговости хантавирусной инфекции в Приморском крае / Р. А. Слонова, Г. Г. Компанец, Т. В. Кушнарева // Тихоокеанский мед. журн. - 2008. - № 2. - С. 5-9.

119. Слюсарева, Г. П. Клинико-эпидемиологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом, вызываемой хантавирусом Добрава : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.10 : 14.00.30 / Слюсарева Галина Петровна; [Негос. некоммерч. общеобразоват. учреждение высш. проф. образования "Самар. ин-т медико-соц. реабилитологии"]. - СПб., 2009.- 135 с.

120. Современная клннико-лабораторная диагностика нарушений конечного этапа свёртывания крови (обзор литературы) / В. Г. Стуров, А. В. Чупрова, С. Я. Анмут [и др.] // Клин, лабораторная диагностика. - 2008. -№ 12.-С. 38-43.

121. Современные аспекты патогенеза и лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Д. А. Валишин, Р. Т. Мурзабаева, Д. X. Хунафина [и др.] // Мат. VI Рос. съезда врачей-инфекционистов. - СПб., 2003.-С. 61.

122. Современные клинико-иммунологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Саратовской области /

A. А. Шульдяков, К. X., А. Н. куличенко [и др.] // Инфекц. болезни. - 2008. - Т. 6, №2.-С. 21-23.

123. Сокотун, С. А. Иммунологическая и серотипическая характеристика природных очагов хантавирусной инфекции в Приморском крае : автореф. дис. ... канд. мед. наук 14.00.36 : 03.00.06 / Сокотун Светлана Анатольевна; [Владивост. гос. мед. ун-т, НИИ эпидемиологии и микробиологии СО РАМН]. - Владивосток, 2002. - 20 с.

124. Состояние гуморального иммунитета к хантавирусам у здорового населения Приморского края / Р. А. Слонова, Г. Г. Компанец, Т. В. Кушнарева [и др.] // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2006. - № 3. Приложение. - С. 84-87.

125. Старостина, В. И. Современное представление о патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом / В. И. Старостина,

B. В. Сперанский, Д. А. Валишин // Мед. вестн. Башкортостана. - 2008. - Т. 3, № 3. - С. 57-62.

126. Суздальцев, А. А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (современные критерии оценки тяжести течения, эффективности лечения и прогноза) : автореф. дис. ... докт. мед. наук 14.00.10 / Суздальцев Алексей Александрович; [Воен.-мед. акад. им. С. М. Кирова]. - СПб., 1992. - 19 с.

127. Суздальцев, А. А. Трудности в диагностике стёртых и атипичных форм геморрагической лихорадки с почечным синдромом / А. А. Суздальцев, В. Г. Морозов, В. И. Рощупкин // Эпидемиология и инфекц. болезни. - 2003. -№4.-С. 52-53.

128. Сыртланова, Г. Р. Патогенетическая роль гомоцистеина при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Г. Р. Сыртланова // Эпидемиология и инфекц. болезни. - 2012. - № 5. - С. 16-18.

129. Ткаченко, Е. А. Эпидемиологический анализ заболеваемости ГЛПС в России за последние 10 лет / Е. А. Ткаченко,А. Д. Бернштейн, О. С. Хадарцев // Мед. вирусология. — 2007. — T. XXIV. — С. 135-144.

130. Тяжёлые формы геморрагической лихорадки с почечным синдромом в регионе Верхнего Приамурья (клиника, диагностика, лечение) / В. А. Фигурнов, В. И. Крижановский, Н. А. Марунич [и др.]. - Благовещенск, 2001. - 91 с.

131. Фазлыева, Р. М. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом : новые подходы к патогенезу / Р. М. Фазлыева // Здравоохранение Башкортостана. - 2004. - № 4. - С. 188-190. - (Спец. вып. Актуальные вопросы патологии : мат. Межрегиональной конф., посвящённой 70-летию кафедры патологической анатомии и патофизиологии БГМУ).

132. Фазлыева, Р. М. Патология лёгких при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Р. М. Фазлыева, Г. А. Мухетдинова // Казанский мед. журн. - 2011. - Т. 92, № 2. - С. 237-240.

133. Файзуллина, JI. А. Клиническое и цитокиновое обоснование применения метилпреднизолона в комплексной терапии при геморрагической лихорадке с почечным синдромом : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 : 14.00.10 / Файзуллина Лилия Анваровна; [ГОУ ВПО "Башк. гос. мед. ун-т Федер. агентства по здравоохранению и соц. развитию"]. - Уфа, 2009. - 136 с.

134. Фрейдлин, И. С. Иммунофизиология эндотелиальных клеток / И. С. Фрейдлин // Физиология человека. - 2006. - Т. 32, № 3. - С. 1-12.

135. Фрейдлин, И. С. Клетки иммунной системы. Т. 3-5 / И. С. Фрейдлин, А. А. Тотолян. - СПб. : Наука, 2001. - 390 с.

136. Функциональное состояние иммунной системы у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / В. Г. Шакирова, И. М. Хаертынова, Э. Г. Гайфуллина, В. А. Саматов // Мат. V ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 25-27 марта 2013 г. / [Минздрав РФ; РАМ [и др.]. - С. 426.

137. Хаитов, Р. М. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы : руководство для врачей / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, А. А. Ярилин. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 352 с.

138. Хантавирусная инфекция в Приморском крае - эпидемиологическая ситуация в очагах циркуляции разных серотипов вируса / Р. А. Слонова, Г. Г. Компанец, Т. В. Кушнарева [и др.] // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2006. - № 3. Приложение. - С. 74-77.

139. Хантавирусы / Е. А. Ткаченко, А. Е. Деконенко, Ф. П. Филатов [и др.] // Дальневост. мед. журн. - 2003. - № 3. - С. 50-54.

140. Хантавирусы и хантавирусные инфекции (к 70-летию изучения ГЛПС на Дальнем Востоке России) / под ред. Р. А. Слоновой, В. А. Иванис. -Владивосток : Примполиграфкомбинат, 2003. - 335 с.

141. Характеристика заболеваемости геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в Приморском крае в 1999-2008 гг. / И. Г. Максема, Г. Г. Компанец, О. В. Иунихина [и др.] // Тихоокеанский мед. журн. - 2010. - № 3. -С. 43-45.

142. Хасанова, Г. М. Актуальные аспекты иммунопатогенеза, витаминно-микроэлементного баланса и лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.01.09; 14.03.09 / Хасанова Гузэль Миргасимовна; [ГБОУ ВПО «Первый Московский гос. мед. ун-т им. И. М. Сеченова» Минздравсоцразвития РФ]. - М., 2012. - 49 с.

143. Хасанова, Г. М. Взаимоотношение показателей иммунитета и микроэлементов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в динамике заболевания / Г. М. Хасанова, Д. А. Валишин // Мед. вестн. Башкортостана. - 2009. - Т. 4, № 4. - С. 11-15.

144. Хасанова, Г. M. Динамика содержания цитокинов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Г. М. Хасанова, А. В. Тутельян, Д. А. Валишин // Инфекц. болезни. - 2011. - Т. 9, № 3. - С. 31-34.

145. Хасанова, Г. М. Цитокиновый статус у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в динамике заболевания / Г. М. Хасанова, А. В. Тутельян, Д. А. Валишин // Мат. III ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 28-30 марта 2011 г. / [Минздрасоц. развития РФ; РАМ [и др.].-С. 385.

146. Хасанова, Г. М. Взаимоотношения показателей цитокинового, витаминного и микроэлементного статусов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Г. М. Хасанова, А. В. Тутельян, Д. А. Валишин // Мат. V ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 25-27 марта 2013 г. / [Минздрав РФ; РАМ [и др.]. - С. 426.

147. Хорошун, Е. В. Клинико-диагностическое значение функциональных нарушений сосудистой стенки у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом, совершенствование терапии : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.10 : 03.00.13 / Хорошун Елена Владимировна; [ГОУВПО «Сарат. гос. мед. ун-т» Федер. агентства здравсоцразвития]. - Саратов, 2007. - 25 с.

148. Цитокиновая регуляция биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных соединений /C.B. Сибиряк, В.А. Черешнев, A.C. Симбирцев [и др // Екатеринбург: Ур ОРАН, 2006. - 161с.

149. Шакирова, В. Г. Клинико-иммунологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.09 : 14.03.09 / Шакирова Венера Гусмановна; [ГОУ ДПО «Казан, гос. мед. акад.» Федер. агентства здравсоцразвития РФ]. - СПб., 2010. - 142 с.

150. Шипилов, М. В. Определение концентрации интерлейкина-17 у больных острыми респираторными инфекциями / М. В. Шипилов, В. В. Иванов // Дальневост. журн. инфекц. патологии. - 2011. - № 18. - С. 56-60.

151. Шульдяков, А. А. Диагностическое значение функциональных нарушений сосудистой стенки у больных геморрагической лихорадкой

с почечным синдромом: научное издание / А. А. Шульдяков // Инфекц. болезни. -2007.-Т. 5, №4.-С. 29-31.

152. Эндотелии-1 и оксид азота : патогенетическое значение при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Ф. X. Камилов, А. А. Байгильдина, А. Т. Галиева, Д. А. Валишин // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом : история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики : мат. Всерос. науч.-практич. конф. - Уфа, 2006. - С. 123-126.

153. Эпидемиологические и эпизоотологические аспекты хантавирусной инфекции в Приморском крае / Р. А. Слонова, Т. В. Кушнарева, И. Г. Максема [и др.] // Мат. IV ежегодн. Всерос. конгр. по инфекционным болезням, Москва, 26-28 марта 2012 г. / [Минздравсоцразвития РФ; РАМ [и др.]. - М., 2012. - С. 348.

154. Юдинцева, Е. В. Клинико-иммунологическая характеристика и иммуноактивная терапия больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.10 / Юдинцева Елена Вячеславовна; [ГОУ ВПО «Ульян, гос. ун-т» Федер. агентства здравсоцразвития РФ]. - СПб.,

2009.- 152 с.

155. Ягодова, Е. С. Поражение центральной нервной системы при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Е. С. Ягодова // Клин, медицина. - 2011. - № 2. - С. 29-32.

156. Ярилин, А. А. Иммунология / А. А. Ярилин. - М. : ГЭОТАР-Медиа,

2010.-752 с.

157. Яшина, JI. Н. Генетическая характеристика хантавирусов, циркулирующих в Приморском крае / JI. Н. Яшина // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2006. - № 3. Приложение. - С. 78-81.

158. Яшина, JI. Н. Генетическое разнообразие хантавирусов в популяциях грызунов и насекомоядных азиатской части России : автореф. дис. ... докт. биол. наук : 03.01.03 / Яшина Людмила Николаевна; [ФБУН «Гос. науч. центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Минздравсоцразвития РФ]. - Кольцово, 2012.-48 с.

159. A comparative epidemiological study of hantavirus infection in Japan and Far East Russia / H. Kariwa, K. Lokugamage, N. Lokugamage [et al.] // Japan. J. Veterinary Res. - 2007. - Vol. 54, № 4. - P. 145-161.

160. A new model of Hantaan virus (HTVR) persistence in mice the balance between HTVR infection and CD8+ T-cells responses / K. Araki, K. Yoshimatsu, B-H. Lee [et al.] // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 91.

161. Acute Puumula hantavirus-infection is more severe in adults than in children : a systematic review of 61 studies / Huttunen N. P. , S. Makela, J. Mustonen, M. Uhari // Abstracts of VII international conference of HFRS, HPS, and Hantavirus, Buenos Aires, 13-15 June, 2007. - Buenos Aires (Argentina), 2007. -P. 150.

162. Activated platelets mediate inflammatory signaling by regulated interleukin lbeta synthesis / S. Lindemann, N. Tolley, D. Dixon [et al.] // J. Cell. Biology. - 2001. -Vol. 154, №3.-P. 485-489.

163. Acute pancreatitis associated with haemorrhagic fever with renal syndrome / E. Kang, S. Lee, W. Kim [et al.] // Nephrology. - 2005. - Vol. 10, № 1. - P. 421-425.

164. An outbreak of hemorrhagic fever with renal syndrome in the drug therapeutic community / M. Miletic-Medved, A. Marcotic, B. Turkovic [et al.] // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. -P. 171.

165. Analysis of the immune response to Hantaan virus nucleocapsid protein C-terminal-specific CD8+T cells in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / P.-Z. Wang, C.-X. Huang, Y. Zhang [et al.] // Viral Immunol. - 2009. -Vol. 22, №4.-P. 253-260.

166. Arikawa, J. Epidemiology and epizootiology of hantavirus infection in Japan / J. Arikawa, K. Yoshimatsu, H. Kariwa // Japan J. Infect. Dis. - 2001. -Vol. 54, №3,-P. 95-102.

167. Association of chest radiography findings with host-related genetic factors in patients with nephropathia epidemica / A. Paakkala, S. Makela, M. Hurme [et al.] // Scandinavian J. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 40, № 3. - P. 254-258.

168. Association of hemorrhagic fever with renal syndrome and HLA-DRB allele polymorphisms in Han nationality, Hubei province / B. Wei, Y. Zhu, W. Hou [et al.] // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 2009. - Vol. 30, № 11.-P. 1143-1146.

169. B3-integrin sequence variation and rodent susceptibility to hantaviruses / M. Pages, C. Tatard, M. Galan [et al.] // Abstracts of VIII Int. conf. of HFRS, HPS and hantaviruses, Athens (Greece), 20-22 May, 2010. - Athens (Greece), 2010. - P. 205.

170. Bi, Z. Hantavirus infection : a review and global update / Z. Bi, P. Formenty, C. Roth // JIDC. - 2008. - Vol. 2, № 1. - P. 3-23.

171. Bleomycin and IL-lbeta dependent pulmonary fibrosis requires IL-17A / T. A. Wynn, S. K. Madala, T. R. Ramalingam [et al.] // Mat. 14th Int. Congr. Immunol., Cobe, Japan, 22-27 august, 2010 / ed. T. Tada // Int. Immunol. - 2010. - Vol. 22, № i. -P. 118.

172. Cebalo, L. Early activation mechanisms in lung fibroblasts infection with hantaviruses / L. Cebalo, A. Marconic, C. Dchmaljon // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 86.

173. Cerletti, C. Platelet - leukocyte interactions : multiple links between inflammation, blood coagulation and vascular risk / C. Cerletti, G. Gaetano, R. Lorenzet // Med. J. Hematol. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 2, № 3. - P. 14-21 •

174. Clement, J. Clinics of European HFRS vs new world HPS: to the end of a schism? / J. Clement // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 24.

175. Clinical characteristics of patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / H. Zhao, Y. Dou, Y. Wang [et al.] // Chines. J. Experimental Clinical Virology. - 2008. - Vol. 22, № 1.-P. 12-14.

176. Co-circulation of three pathogenic hantaviruses: Puumala, Dobrava, and Saaremaa in Hungary / A. Plyusnina, E. Ferenczi, G. Racz [et al.] // J. Med. Virology. - 2009. - Vol. 81, № 12. - P. 2045-2052.

177. Cytokine levels in hemorrhagic fever with renal syndrome caused by Dobrava/Belgrade virus / K. Tsergouli, E. Papadimitriou, E. Gavana [et al.] // Abstracts of VIII international conference of HFRS, HPS and hantaviruses: Athens, Greece.-20-22 May, 2010.-P. 206.

178. Daly, M. Determinants of platelet count in humans / M. Daly // Haematologica. - 2011. -Vol. 96, № 1. - P. 10-13.

179. Denecke, B. Hantaviruses infection : a neclected diagnosis in thrombocytopenia and fever? / B. Denecke, B. Bigalke, M. Haap // Mayo Clin. Proc. -2010.-№ 11.-P. 1016-1020.

180. Diagnosis and treatment of spontaneous renal rapture in hemorrhagic fever with renal syndrome / R. Fazlyeva, G. Mirsaeva, D. Khunafina, A. Zagidullin // Abstracts of VII international conference of HFRS, HPS, and Hantavirus, Buenos Aires, 13-15 June, 2007. - Buenos Aires (Argentina), 2007. - P. 48.

181. Differential antiviral response of endothelial cells after infection with pathogenic and nonpathogenic hantaviruses / A. Kraus, M. Raftery, T. Giese [et al.] // J. Virol. - 2004. - Vol., № 12. - P. 6143-6150.

182. Distinct roles of IL-17A in inflammation - induced tumor development and tumor immuno-surveillance / T. Kato, H. Nishikawa, L. Wang [et al.] // Mat. 14th Int. Congr. Immunol., Cobe, Japan, 22-27 august, 2010 / ed. T. Tada // Int. Immunol. -2010.-Vol. 22, № l.-p. 142.

183. Easterbrook, J. D. Immunological mechanisms mediating hantavirus persistence in rodent reservoirs / J. Easterbrook, S. Klein // PLoS Pathog. - 2008. -Vol. 4,№ 11.-P. 1-8.

184. Elevated serum concentrations of inflammatory cytokines and chemokines in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / P.-Z. Wang, Z.-D. Li, H.-T. Yu [et al.] // J. International Med. Res. - 2012. - Vol. 40. - P. 648-656.

185. Enria, D. Emerging viral zoonoses: hantavirus infections / D. Enria, S. Levis // Rev. Scientifique et Technique. - 2004. - Vol. 23, № 2. - P. 595-611.

186. Epidemiology of hantavirus infection in Korea / J.-W. Song, L.-J. Baek, K.-J. Song [et al.] // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 27.

187. Epidemiology of hemorrhagic fever with renal syndrome in European Russia / E. Tkachenko, T. Dzagurova, V. Bashkirtsev [et al.] // Abstracts of VII international conference of HFRS, HPS and hantaviruses: Buenos Aires, Argentina.-13-15 June, 2007. - P. 17.

188. Establishment of Hantaan virus-specific T-cell clone and preliminary identification of T-cell epitopes on C-terminal of nucleocapsid protein in patients with HFRS in China / P.-Z. Wang, C. -X. Huang, G. Y. Li [et al.] // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. -P.100.

189. Evseyev, A. Morphological changes in the lungs in hemorrhagic fever with renal syndrome / A. Evseyev // Abstracts of VIII Int. conf. of HFRS, HPS and hantaviruses, Athens (Greece), 20-22 May, 2010. - Athens (Greece), 2010. - P. 196

190. Expression of L protein of Hantaan virus 84FLi strain and its application for recovery of minigenomes / Y. Zhang, X-H. Li, H. Jiang [et al.] // J. Compilation 2008 APM3S. - 2008. - Vol. 116, № 12. - P. 1089-1096.

191. Ferluga, D. Hantavirus nephropathy / D. Ferluga, A. Vizjak // J. Am. Societ. Nephrol. - 2008. - Vol. 19, № 9. - P. 1653-1658.

192. First fatal hantaviruses cases in India with an as yet unknown hantavirus strain / J. Clement, P. Maes, M. Muthusethupathi [et al.] // Abstracts of VII international conference of HFRS, HPS, and Hantavirus, Buenos Aires, 13-15 June, 2007. - Buenos Aires (Argentina), 2007. - P. 50.

193. First genetic evidence of Seoul hantavirus in Rattus norvegicus in Europe / P. Heyman, A. Plusnina, P. Berny [et al.] // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic

fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 53.

194. Gavrilovskaya, I. Hantaviruses direct endothelial cell permeability by sensitizing cells to the vascular permeability factor VEGF, while angiopoietin 1 and sphingosine 1-phosphate inhibit hantavirus-directed permeability / I. Gavrilovskaya, E. Gorbunova, E. Mackow // J. Virology. - 2008. - Vol. 82, № 12. - P. 5797-5806.

195. Gavrilovskaya, I. Pathogenic hantaviruses direct the adherence of quiescent platelets to infected endothelial cells / I. Gavrilovskaya, E. Gorbunova, E. Mackow // Abstracts of VIII Int. conf. of HFRS, HPS and hantaviruses, Athens (Greece), 2022 May, 2010. - Athens (Greece), 2010. - P. 172

196. Gavrilovskaya, I. Pathogenic hantaviruses selective inhibit beta3 - integrin directed endothelial cell migration / I. Gavrilovskaya, E. Gorbunova, T. Peresleni, E. Geimonen, E. Mackow // Archiv. Virology. - 2002. - Vol. 147, № 10. - P. 1913-1931.

197. Genetic and antigenic characterization of the Amur virus associated with hemorrhagic fever with renal syndrome / K. Lokugamage, H. Kariwa, N. Lokugamage [et al.] // Virus Res. - 2004. - Vol. 101, № 2. - P. 127-134.

198. Genetic diversity and geographic distribution of Hantaviruses in Russia / S. Garanina, A. Platonov, V. Zhuravlev [et al.] // Zoonoses & Public Health. - 2009. -Vol. 56, № 6/7. - P. 297-309.

199. Gorbunova, E. Pathogenic hantaviruses induce adherens junction disassembly by directing ve-cadherin internalization in human endothelial cells / E. Gorbunova I. Gavrilovskaya, E. Mackow // Abstracts of VIII Int. conf. of HFRS, HPS and hantaviruses, Athens (Greece), 20-22 May, 2010. - Athens (Greece), 2010. - P. 173

200. Hannah, F. Gonodal steroids modulate antiviral dafanses and Seoul virus persistence in Norway rats / F. Hannah, L. Klein // Abstracts of VII international conference of HFRS, HPS, and Hantavirus, Buenos Aires, 13-15 June, 2007. - Buenos Aires (Argentina), 2007. - P. 191.

201. Hantaan virus induced toll-like receptor 4 expression, leading to enhanced production of beta interferon interleukin-6 and tumor necrosis factor-alfa / H. Jiang, P.-Z. Wang, Y. Zhang [et al.] // Virology. - 2008. - Vol. 380, № 1. - P. 32-39.

202. Hantaan virus inhibits the accumulation of von Willebrand factor in human umbilical vein endothelial cells / H.-S. Park, M.-R. Cho, H.-S. Kim [et al.] // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 46.

203. Hantaviruses and the concept of immunopathogenesis / A. Kraus, M. Raftery, R. Ulrich [et al.] // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 39.

204. Hantaviruses do not induce apoptosis in confluent Vero E6 and A-549 cells / J. Hardestam, J. Klingstrom, K. Mattson, A. Lundkvist // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 87.

205. Hantaviruses infections in Europe / O. Vapalahti, J. Mustonen, A. Lundkvist [et al.] // Lancet Infect. Dis. - 2003. - Vol. 3, № 10. - P. 653-661.

206. Hantavirus RNA in saliva from patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / L. Pettersson, J. Klingstrom, J. Hardestam [et al.] // Emerging Infect. Dis. -2008.-Vol. 14, №3.-P. 406-441.

207. Hemorrhagic fever with renal syndrome in Korea: clinical manifestations in 90s and new millennium / S.-G. Kim, J.-H. Lee, Y. Su-Kim, J.-S. Lee // Abstracts of 6th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 26.

208. Hemorrhagic fever with renal syndrome presenting with hemaphagocytic lymphogistiocytosis / J-J. Lee, I. J. Chung, D-H. Snin [et al.] // Emerging Infect. Dis. -2002.-Vol. 8, №2.-P. 209-211.

209. Hemorrhagic fever with renal syndrome, Vietnam / V. Huong, K. Yoshimatsu, V. Luan [et al.] // Emerging Infect. Dis. - 2010. - Vol. 16, № 2. -P. 363-365.

210. Hemorrhagic fever with renal syndrome: diagnostic problems with a known disease / D. Wichman, W. Slenczka, P. Alter, H. Feldmann // J. Clin. Microbiol. - 2002. - Vol. 39, №. 9. - P. 3414-3416.

211. HFRS-Puumula and HFRS-Dobrava : clinical differences / V. Morozov, V. Roschupkin, I. Sikora [et al.] // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 129.

212. Histology diagnostic hemorrhagic fever in biopsy and autopsy specimens : Experience from Balkan / J. Dimitrijevic, S. Zaki, G. Brauskovic [et al.] // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 42.

213. HLA-associated hemorrhagic fever with renal syndrome disease progression in Slovenian patients / M. Korva, A. Saksida, S. Kunilo [et al.] // Clin. Vaccine Immunol. - 2011. - Vol. 18, № 9. - p. 1435-1440.

214. IL-17 signaling in host defense and inflammatory diseases / Y. Qian, Z. Kang, C. Liu, X. Li // Cell. Molecular. Immunol. - 2010. - № 7. - P. 328-333.

215. IL-17-producing gamma-delta T cells is important for the development of arthritis in a rheumatoid arthritis model / A. Akitsu, H. Ishigame, S. Kakuta [et al.] // Mat. 14th Int. congr. immunol., Cobe (Japan), 22-27 august, 2010 / ed. T. Tada // Int. Immunol. - 2010. - Vol. 22, № 1. - P. 109.

216. IL-6 plays roles not only for developing Thl7 but also for inducing an IL-6 amplifier in autoimmune diseases / H. Ogura, M. Murakami, Y. Okuyama [et al.] // Mat. 14th Int. congr. immunol., Cobe, Japan, 22-27 august, 2010 / ed. T. Tada // Int. Immunol. - 2010. - Vol. 22, № 1. - P. 105.

217. Immune complexes in pathogenesis of hemorrhagic fever with renal syndrome / R. Fazlyeva, L. Ibraghimova, G. Mirsayeva, M. Fazlyev // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 93.

218. Immunopathogenesis of hantavirus pulmonary syndrome and hemorrhagic fever with renal syndrome: do CD81 T cells trigger capillary leakage in viral hemorrhagic fevers? / M. Terajima, D. Hayasaka, K. Maeda, F. A. Ennis // Immunol. Let. - 2007. - Vol. 113. - P. 117-120.

219. Importance of Amur virus in morbidity of hemorrhagic fever with renal syndrome in he South of the Russian Far East / R. Slonova, T. Kushnareva, G. Kompanets [et al.] // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 144.

220. In vivo demonstration of the involvement of the integrin-b3 as a receptor for Hantaan virus / K. Song, J. Song, L. Baek [et al.] // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 92.

221. Increased permeability of human endothelial cell line EA.hy926 induced by hantavirus-specific cytotoxic T lymphocytes / H. Daisuke, M. Ken, A. Francis [et al.] // Virus Res. - 2007. - Vol. 123, № 2. - P. 120-127.

222. Inflammatory mediators and their influence on hemostasis / A. Salgado, J. L. Boveda, J. Monasterio [et al.] // Haemostasis. - 2004. - № 24. - P. 132-138.

223. Interleukin-17 enhancement of the interleukin-6 signaling cascade in astrocytes / H. Qin, X. Ma, S. Reynolds [et al.] // Mat. 14th Int. Congr. Immunol., Cobe, Japan, 22-27 august, 2010 / ed. T. Tada // Int. Immunol. - 2010. - Vol. 22, № 1. -P. 142.

224. Kariwa, H. Hantavirus infection in East Asia / H. Kariwa, K. Yoshimatsu, J. Arikawa // Comparative Immunol. Microbiol. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 30, № 5/6. -P. 341-356.

225. Khaiboullina S. F. Hantaviruses : molecular biology, evolution and pathogenesis / S. Khaiboullina, S. Morzunov, S. Jeor // Cur. Molecular. Med. - 2005. -№5.-P. 773-790.

226. Khaiboullina, S. Hantavirus immunology / S. Khaiboullina, S. Jeor // Viral. Immunology. - 2002. - Vol. 15, № 4. - P. 609-625.

227. Kimura, A. Thl7 cells in inflammation / A. Kimura, T. Kishimoto // Int. Immunopharmacol. - 2011. - Vol. 11, № 3. - P. 319-322.

228. Klein, S. Emergence and persistence of hantaviruses / S. Klein, C. Calisher // Cur. Topics Microbiol. Immunol. - 2007. - Vol. 315. - P. 217-252.

229. Klein, S. Sex differences in hantavirus pathogenesis: from rodent reservoirs to human populations / S. Klein // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 188.

230. Klingstrom, J. Hantavirus protein interactions regulate cellular functions and signaling responses / J. Klingstrom, C. Ahlm // Expert Rev. Anti - Infect. Ther. -2011.-Vol. 9(1).-P. 33-47.

231. Krause, R. Puumula infection with acute disseminated encephalomyelitis and multiorgan failure / R. Krause, S. Aberle, R. Haberl // Emerging Infect. Dis. - 2003. -Vol. 9, №5.-P. 603-605.

232. Krautkramer, E. Hantavirus causing hemorrhagic fever with renal syndrome enters from the apical surface and requires decay-accelerating factor (DAF/CD55) / E. Krautkramer, M. Zeier // J. Virology. - 2008. - Vol. 82, № 9. -P. 4257-4264.

233. Kriiger, D. H. Human pathogenic hantaviruses and prevention of infection / D. Kriiger, G. Schonrich, B. Klempa // Human Vaccines. - 2011. - Vol. 7, № 6. -P. 685-93.

234. Laboratory findings in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / I. Puljiz, I. Kuzman, D. Turcinov [et al.] // Acta Medica Croatica. -2005. -Vol. 59, №2.-P. 105-111.

235. Laine, O. Enhanced thrombin formation and fibrinolysis during acute Puumala hantavirus infection / O. Laine, S. Makela, J. Mustonen // Thrombosis Res. -2010. - Vol. 126, № 2. - P. 154-158.

236. Lambda interferon (IFN-lambda) in serum is decreased in hantavirus-infected patients, and in vitro-established infection is insensitive to treatment with all IFNs and inhibits IFN-gamma-induced nitric oxide production / M. Stoltz, C. Ahlm, A. Lundkvist, J. Klingstrom // J. Virology. - 2007. - Vol. 81, № 16. - P. 8685-8691.

237. Landscape elements and Hantaan virus-related hemorrhagic fever with renal syndrome, People's Republic of China / L. Yan, L. Fang, H. Huang [et al.] // Emerging Infectious. - 2007. - Vol. 13, № 9. - P. 1301-1306.

238. Lee, H. W. Emergence and control of Hantavirus diseases / H. W. Lee // Хантавирусьі и хантавирусньїе инфекции / под ред. Р. А. Слоновой, В. А. Иванис. - Владивосток : Примполиграфкомбинат, 2003. - С. 20-41.

239. Levi, М. Bidirectional relation between inflammation and coagulation / M. Levi, T. Poll, H. Buller // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 22. - P. 2698-2704.

240. Li, D. Epidemiology of HFRS in China / D. Li // Abstracts of VII international conference of HFRS, HPS and hantaviruses: Buenos Aires, Argentina.-13-15 June, 2007. - P. 18.

241. Loss of cell membrane integrity in Puumula hantavirus-infecred patients correlates with levels of epithelial cell apoptosis and perforin / J. Klingstrom, J. Hardestam, M. Stoltz [et al.] // J. Virol. - 2006. - Vol. 80, № 16. - P. 8279-8282.

242. Low levels of serum vitronectin assotiated with clinical phases in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / Z. Liu, Q. Han, L. Zhang [et al.] // Clin. Experiment. Med. - 2009. - Vol. 9, № 4. - P. 297-301.

243. Mackow, E. Cellular receptors and hantavirus pathogenesis / E. Mackow, I. Gavrilovskaya // Cur. Topics Microbiol. Immunol. - 2001. - Vol. 256. - P. 91-115.

244. Mackow, E. Hantavirus regulation of endothelial cell functions / E. Mackow, I. Gavrilovskaya // Thrombosis Haemostasis. - 2009. - Vol. 102, № 6. -P. 1030-1041.

245. Markotic, A. How hantaviruses manage our body? / A. Markotic // Abstracts of VIII Int. conf. of HFRS, HPS and hantaviruses, Athens (Greece), 20-22 May, 2010. - Athens (Greece), 2010. - P. 56.

246. Markotic, A. The mechanisms of apoptosis in continuos human embryonic kidney cells infected with hantaviruses / A. Markotic, L. Cebalo, C. Schmaljohn // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. -P. 44.

247. Meisei, H. Hantavirus infections in Germany : Hemorrhagic fever with renal syndrome cases due to Puumula, Dobrava and Tula virus infections / H. Meisei, B. Klempa, R. Ulrich // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal

syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 58.

248. Metabolic activity of macrophages infected with hantavirus, an agent of hemorrhagic fever with renal syndrome / N. Plekhova, I. Somova, R. Slonova [et al.] // Biochem. - 2005. - Vol. 70, № 9. - P. 990-997.

249. Modern clinical aspects of HFRS / R. Fazlyeva, G. Muchetdinova,

G. Mursaeva, V. Mustafina // Abstracts of VII international conference of HFRS, HPS and hantaviruses: Buenos Aires, Argentina.-13-15 June, 2007. - P. 150.

250. Modification of endothelial cell functions by Hantaan virus infections : prolonged hyper-permeability inducted by TNF-alpha of Hantaan virus-infecred endothelial cell monolayers / M. Niikura, A. Maeda, T. Ikegami [et al.] // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 98.

251. Mu, H. IL 17 is reciprocally regulated by 11-6 or II-lß / TNF-a following the engagement of mycoplasmal superantigen MAM with different Toll-like receptors /

H. H. Mu, A. Hasebe, B. C. Cole // Mat. 14th Int. Congr. Immunol., Cobe, Japan, 2227 august, 2010 / ed. T. Tada // Int. Immunol. - 2010. - Vol. 22, № 1. - P. 10.

252. Mukhetdinova, G. Pulmonary involvement in patients with HFRS caused by Puumula virus infection / G. Mukhetdinova, R. Fazlyeva, B. Gulnaz // Abstracts of VIII Int. conf. of HFRS, HPS and hantaviruses, Athens (Greece), 20-22 May, 2010. -Athens (Greece), 2010. - P. 156.

253. Mustonen, J. Clinical aspects of Puumula virus induced nephropathia epidemica (NE) / J. Mustonen // Abstracts of VIII Int. conf. of HFRS, HPS and hantaviruses, Athens (Greece), 20-22 May, 2010. - Athens (Greece), 2010. - P. 57.

254. Nishimura, Y. IL-17 / IFN-y double producing CD8 cytotoxic T cells as novel effector T-cells in tumor immunity and immune disorders / Y. Nishimura, M. Tagima // Mat. 14th Int. Congr. Immunol., Cobe, Japan, 22-27 august, 2010 / ed. T. Tada // Int. Immunol. - 2010. - Vol. 22, № 1. - P. 99.

255. NO has antiviral effects against hantaviruses but is not needed for viral clearance in mice / J. Klingström, J. Hardestam, S. Akerström, A. Lundkvist // Abstracts

of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 41.

256. Paakkala, A. Radiological findings and their clinical correlations in nephropathia epidemica / A. Paakkala, J. Mustonen // Acta Radiol. - 2007. - № 3. -P. 345-350.

257. Patel, S. The biogenesis of platelets from megakaryocyte proplatelets / S. Patel, J. Hartwig, J. Italiano // J. Clin. Investigation. - 2005. - Vol. 115, № 12. -P. 3348-3354.

258. Pathogenesis and immune response in hantavirus infections / A. Vaheri, X. Li, S. Kukkonen [et al.] // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 21.

259. Pathogenic and non-pathogenic hantaviruses differentially regulate endothelial cell responses / E. Geimonen, S. Neff, T. Raymond [et al.] // Proc. Natl. Acad. Scl. USA. - 2002. - Vol. 99, №21.-P. 13837-13842.

260. Pathogenic hantaviruses elicit different immunoreactions in THP-1 cells and primary monocytes and induce differentiation of human monocytes to dendritic-like cells / A. Markotic, L. Hensley, K. Daddario [et al.] // Collegium Antropologicum. -2007.-Vol. 31, №4.-P. 1159-1167.

261. Peters, S. Role of the endothelium in viral hemorrhagic fevers / S. Peters, S. Zaki // Critic. Care Med. - 2002. - Vol. 30, № 5. - P. 5268-5273.

262. Platelet depletion in mice increases mortality after thermal injury / S. Fujimi, M. MacConmara, A. Maung [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 107, № 11. -

P. 4399-4406.

263. Puljiz, I. Imported case of nephropathia epidemica - a case report / I. Puljiz, I. Kuzman, A. Markotic // Coll. Antropol. - 2008. - Vol. 32, №. 4. - P. 12631265.

264. Puumala virus RNA in patient with multiorgan failure / S. Hoier, S. Aberle, C. Langner [et al.] // Emerging Infect. Dis. - 2006. - Vol. 12, № 2. - P. 356-357.

265. Radonic, R. Thrombotic thrombocytopenic purpura and hemorrhagic fever with renal syndrome: possible dilemma in differential diagnosis / R. Radonic, V. Gasparovic, D. Ivanovié // Acta Med. Croatica. - 2003. - Vol. 57, № 5. _ p. 433-436.

266. Raftery, M. Switch to high-level Hantaan virus replication in megakaryocytic cells after stimulation of differentiation through the Ras/MAPK pathway / M. Raftery, N. Lutteke, P. Lalwani // Abstracts of VIII Int. conf. of HFRS, HPS and hantaviruses, Athens (Greece), 20-22 May, 2010. - Athens (Greece), 2010. - P. 68.

267. Ramos, C. The hantaviruses causing hemorrhagic fever with renal syndrome and pulmonary syndrome / C. Ramos // Salud Pública De México. - 2008. -Vol. 50, №4.-P. 334-340.

268. Rang, A. Hantaviruses and the innate IFN-system / A. Rang // Abstracts of VIII Int. conf. of HFRS, HPS and hantaviruses, Athens (Greece), 20-22 May, 2010. -Athens (Greece), 2010. - P. 75.

269. Recent advances in hantavirus molecular biology and disease / I. Hussein, A. Haseeb, A. Haque, M. Mir // Advanc. Appl. Microbiol. - 2011. - № 74. - P. 35-75.

270. Reduced circulating CD4+CD25+ cell populations in haemorrhagic fever with renal syndrome / L. Zhu, L. Chi, X. Wang [et al.] // Clin. Experiment. Immunol. -2009. - Vol. 156, № 1. - P. 88-96.

271. Redundancy between interleukin-17A and F maintains host defence during systemic Staphylococcus aureus infection / L. Henningsson, P. Jirholt, C. Lindholm [et al.] // Mat. 14th Int. Congr. Immunol., Cobe, Japan, 22-27 august, 2010 / ed. T. Tada // Int. Immunol. - 2010. - Vol. 22, № 1. - P. 101.

272. Reprogramming Thl7 cells in vivo: from a pathogenic to a regulatory T-cell / E. Esplugues, S. Huber, N. Gagliani [et al.] // Mat. 14th Int. Congr. Immunol., Cobe, Japan, 22-27 august, 2010/ ed. T. Tada // Int. Immunol. - 2010. - Vol. 22, № 1. - P. 101.

273. Ribavirin, human convalescent plasma and anti-b3 integrin antibody inhibit infection by Sin Nombre virus in the deer mouse model / A. Medina, K. Mirowsky-Garcia, J. Hutt, B. Hjelle // J. General Virology. - 2007. - Vol. 88, № 8. - P. 493-505.

274. RIG- 1 as a cytoplasmic sensor for hantaviruses / P. Lalwani, M. Raftery, M-H. Lee [et al.] // Abstracts of VIII international conference of HFRS, HPS and hantaviruses: Athens, Greece.-20-22 May, 2010. - P. 176.

275. Role of smad and non-smad signals in the development of Thl7 and regulatory T cells / S. Zheng, L. Lu, J. Wang [et al.] // Mat. 14th Int. Congr. Immunol., Cobe, Japan, 2227 august, 2010 / ed. T. Tada // Int. Immunol. - 2010. - Vol. 22, № 1. - P. 16.

276. Role of specific CD8 T cells in the severity of a fulminant zoonotic viral hemorrhagic fever? hantavirus pulmonary syndrome / E. Kilpatrick, M. Terajima, F. Koster [et al.] // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172, № 5. - P. 3297-3304.

277. Saksida, A. Cytokine levels in serum samples of patients with HFRS /

A. Saksida, M. Korva, A. Zupanc // Abstracts of VIII Int. conf. of HFRS, HPS and hantaviruses, Athens (Greece), 20-22 May, 2010. - Athens (Greece), 2010. - P. 197.

278. Saksida, A. Serum levels of inflammatory and regulatory cytokines in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / A. Saksida, B. Wraber, T. Avsic-Zupanc // BMC Infect. Dis. - 2011. - № 11. - P. 142.

279. Schmaljohn C. Hantaviruses: a global disease problem / C. Schmaljohn,

B. Hjelle // Emerging Infec. Dis.- 1997. - Vol. 3, №2. - P. 95-104.

280. Schonrich, G. Immunopathogenesis of Hantavirus infection / G. Schonrich // Abstracts of VII International Conference on HFRS, HPS and Hantaviruses: Buenos Aires, 13-15 June, 2007. - Buenos Aires (Argentina), 2007. - P. 192.

281. Semple, J. Platelets and innate immunity / J. Semple, J. Freedman // Cell. Molecul. Life Sciences. - 2010. - Vol. 67, № 4. - P. 499-511

282. Seoul virus and hantavirus disease, Shenyang People's Republic of China / Y.-Z. Zhang, X. Dong, X. Li [et al.] // Emerging Infect. Dis. - 2009. -Vol. 15, № 2. -P. 200-206.

283. Seoul virus infection in a Wisconsin patient with recent travel to China, march 2009 : first documented case in the Midwestern United States / C. Nielsen, V. Sethi, A. Petroll [et al.] // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 2010. - Vol. 83, № 6. - P. 1266-1268.

284. Serological analysis of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) patients in Far Eastern Russia and identification of the causative hantavirus genotype /

H. Miyamoto, H. Kariwa, K. Araki [et al.] // Archiv. Virol. - 2003. - Vol. 148, № 8. -P. 1543-1556.

285. Serum thrombospondin-1 is altered in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / Z. Liu, Q. Zhao, Q. Han [et al.] // J. Med. Virology. - 2008. - Vol. 80, № 10.-P. 1799-1803.

286. Settergren, B. Clinical aspects of nephropathia epidemica (Puumala virus infection) in Europe: a review / B. Settergren // Scand. J. Infect. Dis. - 2000. - № 32. -P. 125-132.

287. Sex differences in the incidence and case fatality rates from hemorrhagic fever with renal syndrome in China, 2004-2008 / S. Klein, A. Morgan, L. Wei [et al.] // Clin. Infect. Dis.-2011.-Vol. 52, № 12.-P. 1414-1421.

288. Spatial analysis of hemorrhagic fever with renal syndrome in China / L. Fang, L. Yan, S. Liang [et al.] // BMC Infect. Dis. - 2006. - № 6. - P. 1067-1070.

289. Specificity of integrin as hantaviruses receptor the role of B3 integrin for mediating cellular entry of Hantaan virus, strain A9 / D. Mou, C.-X. Huang, L. Pan [et al.] // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 96.

290. Spiropoulou, F. Tracing hantavirus modulation of intracellular pathway which lead to production of proinflammatory chemokines / C. Spiropoulou, K. Huychinson, P. Rollin // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 40.

291. Stock, I. Hantavirus infections in German / I. Stock // Med. Monatsschr. Pharm.-2008.- Vol. 31, №4.-P. 127-136.

292. Stockmann, M. Puumala virus infection (nephropathia epidemica) as different diagnosis of acute renal failure / M. Stockmann, M. Stoffler-Meilicke, A. Schwarz // Deutsche Med. Wochenschrift. - 2002. - Vol. 127, № 11. - P. 557-560.

293. Taylor, S. Inhibition of TNF-a - induced activation of NF-kB by hantavirus nucleocapsid proteins / S. Taylor, R. Krempel, C. Schmaljohn // Abstracts

of VIII Int. conf. of HFRS, HPS and hantaviruses, Athens (Greece), 20-22 May, 2010. -Athens (Greece), 2010. - P. 192

294. TGF-beta signaling maintains the pool sizes of regulatory and effector mamory T lymphocytes / A. Sledzinska, S. Hemmers, F. Mair [et al.] // Mat. 14th Int. Congr. Immunol., Cobe, Japan, 22-27 august, 2010 / ed. T. Tada // Int. Immunol. -2010.-Vol. 22, № l.-P. 22.

295. The cellular biology of Hantavirus induced apoptosis / X. Li., S. Kukkonen, O. Vaparahti [et al.] // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 2325 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 48.

296. The detection of sLFA-3 in plasma of patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / M. Xie, P. Chen, L.-J. He [et al.] // Clin. Experiment. Med. - 2009. -Vol. 9, № l.-P. 67-71.

297. The severity of Puumula hantavirus infection can be better avaluated using plasma intrerleukin-6 than C-reactive protein determinations / T. Outinen, Huttunen, S. Makela, L. Ala-Houhala [et al.] // Abstracts of VIII Int. conf. of HFRS, HPS and hantaviruses, Athens (Greece), 20-22 May, 2010. - Athens (Greece), 2010. - P. 153

298. Thrombocytopenia and acute kidney injury / T. Baudoux, P. Madhoun, E. Carlier [et al.] // Rev. Med. Brux. - 2009. - Vol. 30, № 5. - P. 520-524.

299. Thrombocytopenia and acute renal failure in Puumula hantavirus infections / F. Rasche, B. Uhel, L. Ulrich [et al.] // Emerging Infect. Dis. - 2004. - Vol. 10, № 8. -P. 1420-1425.

300. Thrombocytopenia during acute nephropathia epidemica assotiates with thrombin generation and fibrinolysis / O. Laine, L. Joutsi-Korhonen, S. Makela [et al.] // Abstracts of VIII Int. conf. of HFRS, HPS and hantaviruses, Athens (Greece), 20-22 May, 2010. - Athens (Greece), 2010. - P. 151.

301. Toivanen, A-L. Acute disseminated encephalomyelitis following nephropathia epidemica / A-L. Toivanen, L. Valanne, T. Tatlisumak // Acta Neurol Scand. - 2002. - Vol. 105, № 4. - P. 333-336.

302. Tumor necrosis factor-alpha genetic predisposing factors can influence clinical severity in nephropathia epidemica / P. Maes, J. Clement, P. Groeneveld [et al.] // Viral. Immunol. - 2006. - Vol. 19, № 3. - P. 558-564.

303. Type I interferon response induced by hantaviruses in A549 cells / S. Shim, M.-S. Park, J. Song [et al.] // Abstracts of VIII Int. conf. of HFRS, HPS and hantaviruses, Athens (Greece), 20-22 May, 2010. - Athens (Greece), 2010. - P. 199.

304. Urinary excretion of interleukin-6 correlates with proteinuria in acute Puumula hantavirus-induced nephritis / S. Makela, J. Mustonen, I. Ala-Houhala [et al.] // Am J Kidney Dis. - 2004. - Vol. 43, № 5. - P.809-816.

305. Use og Ig G avidity to indirectly monitor epizootic transmission of Sin Nombre virus in deer mice (Peromyscus maniculatus) / D. Safronetz, R. Lindsay, B. Hjelle [et al.] // Amer. J. Trop. Med. Hyg. - 2006. - Vol. 75, № 6. - P. 1135-1139.

306. Voronkova, M. Specific immunotherapy of HFRS: development, efficacy and prospects / M. Voronkova // Abstracts of 6-th Int. conf. on hemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses, Seoul, 23-25 June, 2004. - Seoul (Korea), 2004. - P. 154. (576)

307. Wang, M. Cellular response to Hantaan virus nucleocapsid protein and T-cell epitore identification of patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / M. Wang, Y. Ma, Z. Xu // Abstracts of VIII Int. conf. of HFRS, HPS and hantaviruses, Athens (Greece), 20-22 May, 2010. - Athens (Greece), 2010. - P. 56.

308. Yerman, M. Platelets in defense against bacterial pathogens / M. Yerman // Cell. Mol. Life Scienc. - 2010. - Vol. 67, № 4. - P. 525-544.

309. Zhang, Y.-Z. Hantavirus infections in humans and animals, China / Y.-Z. Zhang, Y. Zou, Z. Fu // Emerging Infect. Dis. - 2010. - Vol. 16, № 8. - P. 11951203.