Клинико-патогенетические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом у детей и взрослых в сравнительном аспекте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Булатова Асия Халитовна

• Булатова Асия Халитовна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Булатова Асия Халитовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ: ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Современные эпидемиологические и этиологические аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом

1.2. Современные аспекты патогенеза геморрагической лихорадки с почечным синдромом

1.2.1. Роль хантавирусов

1.2.2. Иммунный ответ при ГЛПС

1.2.3. Нарушение системы гемостаза при ГЛПС

1.3. Клиника геморрагической лихорадки с почечным синдромом на современном этапе

1.3.1. Клиника геморрагической лихорадки с почечным синдромом у детей

1.4. Диагностика геморрагической лихорадки с почечным синдромом на современном этапе

1.5. Исследование липидного обмена при инфекционной патологии

1.6. Применение статинов при инфекционной патологии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных геморрагической лихорадкой с почечным

синдромом старше 18 лет

2.2 Общая характеристика детейс геморрагической лихорадкой с почечным синдромом

2.3. Методы исследования

2.4. Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИКО -ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ

3.1. Клинико-лабораторная характеристика геморрагической лихорадки с почечным синдромом у детей

3.2. Сравнительная характеристика клинико-лабораторных проявлений геморрагической лихорадки с почечным синдромом у взрослых и детей

3.3. Определение РНК хантавирусов в крови больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом

3.4. Серия клинических случаев геморрагической лихорадки с почечным

синдромом у взрослых и детей

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИПИДНОГО ПРОФИЛЯ У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ

4.1. Характеристика липидного профиля у взрослых больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом

4.2. Сравнительная характеристика липидного профиля у взрослых и детей с геморрагической лихорадкой с почечным синдромом

4.3. Изучение применения розувастатина при лечении больных геморрагической

лихорадкой с почечным синдромом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом у детей и взрослых в сравнительном аспекте»

Актуальность темы исследования

В настоящее время геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) является одной из самых актуальных природно-очаговых инфекционных заболеваний человека. Ежегодно в мире регистрируется более 100 тыс. случаев ГЛПС, в Российской Федерации (РФ) - до 5-6 тыс. случаев в год, где более 90% приходится на Приволжский Федеральный округ [27, 31]. Республика Татарстан (РТ) является эндемичным регионом по ГЛПС. Ежегодно в РТ регистрируется высокий уровень заболеваемости с подъемами каждые 3-4 года [38].

ГЛПС - острая хантавирусная инфекция, характеризующаяся циклическим течением, развитием интоксикации, геморрагического синдрома и острого повреждения почек [6]. Тяжесть и течение ГЛПС определяются особенностями хантавируса и реактивностью организма. Наиболее тяжелые формы ГЛПС, как известно, ассоциируются с серотипом Dobrava (DOBV), который распространен, в основном, в странах Европы [27]. В РФ данный вирус встречается на территории Краснодарского края [2, 18, 40]. Тяжелые формы ГЛПС может вызывать так же вирус Hantaan, который распространен преимущественно на Дальнем Востоке РФ. Этот вирус характеризуется частым развитием геморрагического синдрома и летальностью 5-10% [18, 27]. На территории РТ ГЛПС вызывается, в основном, вирусом Puumala (PUUV), приводящий к развитию эпидемической нефропатии, характеризующейся относительно легким течением с летальностью 0,1-1% [38, 89].

ГЛПС, в основном, болеют взрослые, на долю детей приходится около 2% от всех случаев заболевания [1, 8]. ГЛПС у детей характеризуется, преимущественно, легкими или среднетяжелыми формами [45, 65, 153]. Однако, описаны случаи развития и тяжелых форм ГЛПС, включая случаи с летальным исходом [14].

В патогенезе вирусных инфекций важное значение имеют липиды, обеспечивающие структурные и энергетические ресурсы мембран клеток и вирусных частиц [95]. Как правило, при вирусных инфекциях происходит снижение общего холестерина, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и

снижение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [57]. Механизмы нарушения липидного профиля при ГЛПС недостаточно изучены, поэтому данная тема является очень актуальной.

Для коррекции дислипидемии традиционно применяются препараты статинового ряда. Статины оказывают гиполипидемическое действие и обладают рядом нелипидных (плейотропных) эффектов: улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными и антипролиферативными свойствами [13, 54]. Все эти перечисленные свойства статинов могут быть полезны и при лечении ГЛПС.

Таким образом, высокая заболеваемость ГЛПС среди взрослого населения, противоречивые данные по тяжести течения ГЛПС у детей, отсутствие эффективной этиотропной терапии, диктует необходимость сравнительного изучения клинико-лабораторных особенностей ГЛПС в разных возрастных группах и разработки новых методов патогенетической терапии.

Степень разработанности темы исследования

Как в отечественной, так и зарубежной литературе имеются работы, посвященные изучению клинико-лабораторных особенностей течения ГЛПС у детей. Однако, результаты этих исследований, достаточно, противоречивы и данная проблема остается недостаточно изученной. В последнее время появилось много работ по изучению липидного обмена при различных вирусных инфекциях. При ГЛПС особенности липидного обмена у взрослых и детей остаются недостаточно изученными. Несмотря на использование статинов для лечения различных вирусных инфекций, в литературе отсутствуют публикации о применении статинов при ГЛПС.

Цель исследования: совершенствование клинико-лабораторной диагностики ГЛПС у детей и взрослых.

Задачи исследования:

1. Выявить клинико-лабораторные особенности течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом у детей и взрослых в сравнительном аспекте.

2. Изучить динамику липидного профиля у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в зависимости от периодов заболевания у взрослых и детей.

3. Оценить эффективность применения розувастатина при лечении геморрагической лихорадки с почечным синдромом у взрослых.

4. Оценить частоту выявления РНК хантавируса у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в различные периоды заболевания.

Научная новизна

Впервые проведен анализ клинико-лабораторных особенностей течения ГЛПС у детей в зависимости от пубертатного периода.

Впервые проведен анализ течения ГЛПС у взрослых и детей в сравнительном аспекте.

Определены диагностические возможности ПЦР для верификации ГЛПС на разных стадиях заболевания.

Впервые изучен липидный профиль у детей с ГЛПС и определена клиническая значимость и прогностическое значение у больных ГЛПС.

Впервые изучена эффективность применения розувастатина при лечении ГЛПС.

Теоретическая и практическая значимость работы

У детей в препубертатном периоде ГЛПС, в основном, проявляется только лихорадкой, в связи, с чем при появлении лихорадки без видимого очага инфекции у детей, живущих в эндемичных районах, необходимо проводить исследование крови на антитела к хантавирусам.

Применение ПЦР-диагностики хантавирусной инфекции наиболее эффективно на ранней стадии заболевания.

Определение ЛПВП и триглицеридов в начале заболевания может прогнозировать тяжесть течения ГЛПС.

Применение розувастатина снижает длительность заболевания ГЛПС и улучшает прогноз.

На основании полученных результатов разработаны практические рекомендации по совершенствованию диагностики ГЛПС у детей и взрослых.

Результаты работы используются в практической деятельности Государственного автономного учреждения здравоохранения «Республиканская клиническая инфекционная больница им. проф. А.Ф. Агафонова» (акт внедрения от 20.04.2023), ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ» (акт внедрения от 30.05.2023).

Новые научные данные, касающиеся этиологии, патогенеза, клиники и диагностики ГЛПС, включены в программу ординатуры по специальности «Инфекционные болезни» и в учебные планы циклов дополнительного профессионального образования и профессиональной переподготовки, проводимых кафедрой инфекционных болезней КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (акт внедрения от 30.05.2023).

Методология и методы исследования Методология диссертационной работы состояла в комплексном подходе к изучению клинико-биохимических особенностей течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом у детей и взрослых в сравнительном аспекте. Обзор научной литературы проведен на основе изучения российских и зарубежных печатных и электронных источников информации. Исследования, направленные на достижение поставленных задач, осуществлялись как общенаучными, так и специфическими методами. При выполнении работы использовались клинико-лабораторный, иммуноферментный, молекулярно-генетический, аналитический и статистический методы исследований.

Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (№ 2/10 от 27.10.2022).

Положения, выносимые на защиту:

1. Клиника ГЛПС у детей имеет особенности в разных возрастных группах. У детей препубертатного периода ГЛПС, преимущественно, протекает в легкой форме. У детей старшего возраста заболевание в большинстве случаев протекает в типичной средне - тяжелой форме.

2. Частота выделения РНК хантавируса у больных с ГЛПС зависит от периода заболевания, наиболее высокой она является в лихорадочном периоде.

3. ГЛПС у детей и взрослых сопровождается дислипидемией. Наиболее выраженной дислипидемия регистрируется у взрослых. Высокий уровень триглицеридов, низкий уровень ЛПВП ассоциируется с тяжелым течением ГЛПС.

Степень достоверности и апробация результатов

Апробация кандидатской диссертации в завершенном виде состоялась на расширенном заседании кафедры инфекционных болезней Казанской государственной медицинской академии - филиала федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедры инфекционных болезней, кафедры детских инфекций, кафедры эпидемиологии и доказательной медицины федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, протокол № 2 от 07.02.2023 г.

Тема диссертации утверждена на заседании Ученого совета КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол № 9 от 09 ноября 2022 г.).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки высшего образования Российской Федерации для публикации материалов

диссертационных работ, 1 статья в иностранном журнале из перечня Scopus и Web of Science.

Материалы диссертации представлены в виде научных докладов на Всероссийской научно-практической конференции «Инфекции и соматическая патология в практике терапевта и педиатра. Новые реалии в условиях пандемии» (г. Казань, 2021); III Всероссийском конгрессе клинической медицины с международным участием им. C.C. Зимницкого (г. Казань, 2022), VII межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (г. Казань, 2022), а так же представлены на конкурсе молодых ученых на XIII Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням им. академика В.И. Покровского (г. Москва, 2021), XXI Ежегодном Конгрессе детских инфекционистов России с международным участием (г. Москва, 2022), XV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье человека в XXI веке. Качество жизни» (г. Казань, 2023).

Личный вклад автора в получении результатов Автор непосредственно принимал участие на всех этапах планирования и проведения диссертационного исследования: научно-информационный поиск, клиническое обследование больных, заполнение первичной документации, рассмотрение клинических и лабораторных данных, статистический анализ полученной информации. Самостоятельно произведено научное обобщение результатов, сформулированы научная концепция, положения, выводы, практические рекомендации, подготовлены материалы к публикации.

Соответствие диссертации требованиям, установленным п. 14 «Положения о присуждении ученых степеней» В соответствии с Заключением об оригинальности № 150523-2, проведенным «Экспертно-аналитическим центром РАН», установлено, что «оригинальный текст, за исключением корректных заимствований, в проверяемом документе составляет 90,82%, оставшиеся 9,18% соответствуют использованным ссылкам на литературные источники, часто повторяющиеся устойчивые выражения, наименования учреждений, термины, цитирования текста, выдержки из

документов и т.п. Таким образом, по результатам экспертного анализа на использование заимствования материала без ссылки на автора и источник заимствования, диссертация признана оригинальной (обладает высокой степенью оригинальности)».

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности Диссертационное исследование «Клинико-патогенетические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом у детей и взрослых в сравнительном аспекте» соответствует формуле специальности 3.1.22. Инфекционные болезни и областям исследования п. 2 и п. 3.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 123 страницах, состоит из введения, литературного обзора, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 21 таблицами и 12 рисунками, список литературы включает 166 источников (40 отечественных, 126 зарубежных).

ГЛАВА 1. ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ: ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Современные эпидемиологические и этиологические аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом

Одним из наиболее распространенных природно-очаговых заболеваний в мире является хантавирусная инфекция, которая в Западном полушарии встречается в виде хантавирусного кардиопульмонального синдрома (ХКС), а «в Восточном - ГЛПС» [9, 41].

«ГЛПС характеризуется поражением эндотелия сосудов мелкого и среднего калибра, клинически проявляется интоксикационным, геморрагическим синдромами и повреждением почек» [18, 48, 49].

Ежегодно в Европе ГЛПС заболевает более 10 тыс. человек [82].

В РФ ГЛПС преимущественно регистрируется в Приволжском федеральном округе и составляет до 90% всех случаев заболевания [10, 27].

Впервые ГЛПС как нозологическая форма была описана в 1934 г. на Дальнем Востоке В.А. Таганской и А.В. Чуриловым, как заболевание, характеризующееся высокой лихорадкой, выраженной интоксикацией, геморрагическим и почечными синдромами и получил название геморрагический нефрозонефрит [34, 37].

ГЛПС встречается в виде спорадических случаев, а также в виде эпидемических вспышек. Одна из крупных вспышек ГЛПС была зарегистрирована в 1951 и 1953 гг. среди солдат Организации Объединенных Наций, когда заболело более 2000 человек [158].

Возбудитель ГЛПС установлен в 1976 г., когда был выделен Lee из легких полевых мышей Apodemus agrarius, являющихся естественным резервуаром хантавирусной инфекции [9, 48].

Возбудитель ГЛПС относится к семейству буньявирусов (Bunyaviridae), «является сферическим однонитевым РНК-содержащим вирусом диаметром 80-

210 нм, окруженным липопротеиновой оболочкой. Сегменты вирусного генома -большой (L), средний (М) и малый (S) - кодируют соответственно вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу, поверхностные гликопротеины Gl и G2 и нуклеокапсидный белок N» [5, 7, 131, 164].

К настоящему времени в международном комитете таксономии вирусов зарегистрировано более 40 хантавирусов [27]. В РФ, в основном, встречаются хантавирусы типа Puumala (PUUV), реже - Dobrava (DOBV) [2, 59, 118] (подвид Сочи), Seoul (SEOV), Hantaan (HTNV) (таблица 1). Летальность при ГЛПС определяется типом хантавируса. При хантавирусной инфекции, вызванной вирусом Puumala (PUUV), летальность составляет 0-1% [27, 69], при инфекции, обусловленной вирусом Hantaan (HTNV) - 5% [18, 27], а при ГЛПС, вызванной вирусом Dobrava фОВУ)/Сочи, составляет 10% [2, 18]. Но наиболее высокая летальность регистрируется при хантавирусном кардиопульмональном синдроме, достигая 40% [27, 42, 124, 136].

Каждый подвид хантавирусов имеет свой природный резервуар. Для HTNV им является полевая мышь Apodemus agrarius, для PUUV - рыжая полёвка Clethrionomys glareolus (Таблица 1).

Таблица 1 - Основные представители рода Hantavirus

Вирус Природный резервуар Заболевание Летальность % Территория ареалов хантавирусов

Вирус Хантаан (Lee H.W. et al., 1982) Apode mus agrarius ГЛПС 10-15 Азия, Дальний Восток России

Вирус Сеул (Lee H.W. et al., 1982) Rattus norvegicus ГЛПС 3-15 Азия

Вирус Добрава (DOBV) (Avsic- Zupanc T. et al., 1992; Plyusnin A. et al„ 2001) Apodemus flavicolis ГЛПС 9-12 Балканы, Европа

DOBV-подобный вирус (Aliamovskaia G.A. et al., 2005) Apoderaus (S.) ponticus ГЛПС Низкая Европа (Северный Кавказ)

Вирус Пуумала (Brummer-Korvenkontio M. et al., 1999) Clethrionomys glareolus ГЛПС 0,1-1 Европа

Вирус Сарема и другие DOBV-подобные штаммы вируса (Klempa В. et al., 2003; Plyusnin A. et al., 2003; Sibold С. et al., 2001; Vapalahti O. et al., 2003) Apodemus agrarius (Европейские подвиды) ГЛПС Низкая Европа

Вирус Тула (Plyusnin A., et al., 2001; Schultze D. et al., 2002) Microtus arvalis ГЛПС Сероположительность регистрируется в редких случаях Европа

Вирус Амур (Yashina L.N. et al., 2000) Apodemus peninsulae ГЛПС Среди людей регистрируются редкие случаи Азия (Сибирь, Дальний Восток России)

Вирус Хабаровск (Yashina L.N. et al., 2000) Microtus fortis ГЛПС Сероположительность регистрируется в редких случаях Азия (Сибирь, Дальний Восток России)

Вирус Син Номбре (Duchin J.S. et al., 1994; Nolte K.B. et al., 1995) Peromyscus maniculatus (пастбищные подвиды) ХЛС 40-60 Северная Америка

Вирус Нью-Йорк (Hjelle В. et al., 1995) Peromyscus leucopus ХЛС Среди людей регистрируются редкие случаи Северная Америка

Вирус Мононгахела (Plyusnin A., et al., 2001; RhodesL.V. et al., 2000) Peromyscus maniculatus (лесные подвиды) ХЛС Среди людей регистрируются редкие случаи Северная Америка

Продолжение Таблицы 1

Вирус Природный резервуар Заболевание Летальность % Территория ареалов хантавирусов

Вирус Байоу (Khan A.S. et al., 1995) Oryzomys palustris ХЛС Среди людей регистрируются редкие случаи Северная Америка

Вирус канала Блэк Крик (Khan A.S. et al., 1996) Sigmodon hispidus ХЛС Среди людей регистрируются редкие случаи Северная Америка

Вирус Анд (Enria D.A. et al., 2001; Lopez N. et al., 1996) Oligoryzomys Longicaudatus ХЛС 43-56 Аргентина, Чили

Вирус Мулшу (Rawlings J. A. et al., 1996) Sigmodon hispidus ХЛС Среди людей регистрируются редкие случаи Северная Америка

Вирус Лечигуанос (Enria D.A., et al., 2001) Oligoryzomys Flavescens ХЛС 26 Парагвай, Боливия

Вирус Оран (Bohlman M.C. et al., 2002; Enria D.A., et al, 2001; Levis S. et al., 1998; Padula P.J. et al., 2000) Oligoryzomys longicaudatus ХЛС 18-40 Южная Америка (Северная Аргентина

Hu 39694 (Enria D.A., et al., 2001) Oligoryzomys flavescensf?) ХЛС Среди людей регистрируются редкие случаи Южная Америка (Аргентина)

Вирус Лагуна Негра (Enria D.A., et al., 2001; Johnson A.M. et al, 1997) Calomys laucha ХЛС 9-29 Южная Америка

Вирус Чокло (Vincent M.J. et al., 2000) Oligoryzomys fulvescens ХЛС 25 Южная Америка

Вирус Джуквитиба (Suzuki A. et al., 2004; Vasconcelos M.I. et al., 1997) Oligoryzomys nigripes ХЛС Среди людей регистрируются редкие случаи Южная Америка (Бразилия)

Вирус Apapaxapa (Johnson A.M. et al., 1999) Bolomys lasiurus ХЛС Среди людей регистрируются редкие случаи Южная Америка (Бразилия)

Вирус Кастело Дос Сонхос (Johnson A.M. et al., 1999) Oligoryzomyys ssp. (?) ХЛС Среди людей регистрируются редкие случаи Южная Америка (Бразилия)

Вирус Араукария (Raboni S.M. et al., 2005) Bolomys lasiurus (?) или Akodon ssp. (?) ХЛС 39 Южная Америка (Бразилия)

ГЛПС наиболее часто регистрируется среди лиц трудоспособного возраста с преобладанием мужского пола [1, 8, 40].

На долю детей приходится от 2 до 4% всех случаев заболевания ГЛПС [8].

1.2. Современные аспекты патогенеза геморрагической лихорадки с

почечным синдромом

1.2.1. Роль хантавирусов

В патогенезе хантавирусной инфекции значимую роль играет как сам возбудитель, так и формирующийся иммунный ответ [15]. На протяжении XX века, в представлениях о генезе развивающихся при ГЛПС патологических процессах, доминировала роль вируса. А. А. Смородинцев, И. С. Альтшуллер, М. И. Дунаевский и др. утверждали, что возбудитель ГЛПС вызывает повреждение сосудов, результатом которого является развитие геморрагических проявлений [39]. В настоящее время установлено, что хантавирусы проявляют тропизм к клеткам моноцитарно-макрофагальной системы и клеткам эндотелия сосудов [5, 53]. По данным исследований Pensiero M. и соавторов, эндотелиальные клетки человека высоко чувствительны к хантавирусам [81].

Для прикрепления и проникновения внутрь клетки-мишени хантавирусы используют интегрины, расположенные на поверхности тромбоцитов и эндотелиальных клеток [52]. Было показано, что в3 mtegrm способствует адгезивности эндотелия и агрегации тромбоцитов [79, 115, 116]. При этом, хантавирусы не обладают прямым цитопатическим действием [81, 85, 90]. В то же время было показано, что имеется ассоциация между уровнем вирусной нагрузки и тяжестью заболевания [148, 149]. Данный факт установлен при хантавирусной инфекции, вызванной вирусом SinNombre, HTNV, DOBV [85, 148].

1.2.2. Иммунный ответ при ГЛПС

Важную роль в патогенезе ГЛПС играет выраженность иммунного ответа [16, 35, 36, 46, 50, 64, 81, 112, 155]. Давно известно, что у больных ГЛПС отмечается системное поражение мелких сосудов (капилляров, артериол, венул) с развитием воспалительных и деструктивно-некробиотических процессов во всех оболочках сосудов [30]. Как известно, ведущую роль в реализации иммунного ответа на начальной стадии ГЛПС выполняют клетки врожденного иммунитета (моноциты, макрофаги, дендритные клетки). Взаимодействие хантавирусов с клетками иммунной системы осуществляется через толл-подобные рецепторы (Toll-like receptors (TLRs), располагающиеся на клетках врожденного иммунитета. Handke W. и соавторы установили, что вирус HTNV может запускать TLR3-зависимый врожденный иммунный ответ [83]. В исследовании Jiang H. (2008) пять TLR (TLR 2, TLR 3, TLR 4, TLR 7 и TLR 9) были обнаружены в инфицированных вирусом HTNV эндотелиальных клетках сосудов, однако повышалась только экспрессия TLR4 [85].

Активация клеток врожденного иммунитета сопровождается синтезом различных провоспалительных цитокинов - фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерлейкина-1 и интерлейкина-6 (ИЛ-1 и ИЛ-6) [73, 85, 166]. Результатом избыточного синтеза провоспалительных цитокинов («цитокиновый шторм») является синтез белков острой фазы (С-реактивный белок и др.), лихорадочная реакция, повреждение эндотелия сосудов с развитием дисфункции как эндотелия, так и органов, прежде всего почек [112, 139].

На выраженность клинических проявлений при хантавирусной инфекции влияют гены главного комплекса гистосовместимости [82]. В Китае гаплотипы HLA - DRB1* 09 и HLA - B* 46 - DRB* 09 у пациентов с ГЛПС, индуцированным вирусом HTNV, встречались значительно чаще, чем в контроле [85]. В Финляндии аллели HLA - B8, HLA - C4A* Q0 и HLA - DRB1*0301 ассоциировались с тяжелой формой ГЛПС, вызванной вирусом PUUV [82], в то время как у лиц с HLA - B27, в основном, регистрировались легкие формы заболевания [85]. В Соединенных

Штатах лица с аллелем HLA - B*3501 имели более высокий риск тяжелой хантавирусной инфекции, индуцированной вирусом SinNombre [157]. У бельгийских пациентов низкая транскрипция ФНО-альфа (полиморфизм в положении-238) ассоциировалась с тяжелым клиническим течением хантавирусной инфекции [85].

1.2.3. Нарушение системы гемостаза при ГЛПС

Одним из характерных лабораторных признаков, наблюдаемых при ГЛПС, является тромбоцитопения. Снижение количества тромбоцитов в крови клинически может проявляться в виде геморрагической сыпи на коже и слизистых оболочках, кровотечений, которые наблюдаются почти у трети больных с ГЛПС [28, 66, 94, 103].

Хантавирус-индуцированная тромбоцитопения.

Известно, что хантавирус взаимодействует с тромбоцитами через рецептор GPПЫШa (известный также как интегрин аПЬрЗ), который способствует связыванию тромбоцитов с инфицированным хантавирусом эндотелием, активации тромбоцитов, диссеминации вируса [79]. Активация тромбоцитов сопровождается изменением конформации интегрина GPПb/Шa, что позволяет ему связывать фибриноген, фактор фон Виллебранда и фибронектин, необходимые для агрегации тромбоцитов [51, 142]. Считается, что именно эти процессы способствуют развитию тромбоцитопении и повышению проницаемости сосудов при ГЛПС [66, 94, 104]. Таким образом, взаимодействие тромбоцитов с поврежденным хантавирусом эндотелием является ключевой причиной снижения при ГЛПС количества тромбоцитов в крови [79, 86]. Разрушение тромбоцитов и снижение их количества в крови сопровождается активацией тромбоцитарного ростка кроветворения. Исследования костного мозга при ГЛПС показали повышенное образование мегакариоцитов в начальном периоде ГЛПС [94, 103].

Тромбоцитопения, индуцированная воспалительным ответом

Кроме вирус-индуцированной тромбоцитопении, причиной снижения тромбоцитов в крови при ГЛПС может быть и гипервоспалительная реакция [66, 94, 102, 104]. Было установлено, что высокий уровень в крови белка острой фазы воспаления пентраксина-3 (РТХ-3) при ГЛПС ассоциируется с тромбоцитопенией, острым почечным повреждением (ОПП) и тяжестью заболевания [87, 160].

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС)

По мнению различных авторов, синдром ДВС при хантавирусной инфекции встречается довольно часто [4, 68, 74, 127].

Лабораторные проявления, развивающейся при ГЛПС коагулопатии, включают удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и протромбинового времени (ПВ), международного нормализованного отношения (МНО) и фибриногена, а также увеличение количества продукта деградации фибрина - D-димера. Потребление факторов свертывания крови и тромбоцитов при ГЛПС, как правило, сопровождается кровотечениями [66]. Преобладание прокоагулянтной активности крови над антикоагулянтной, может привести к развитию микротробозов. В исследовании, проведенном в Швеции, было показано, что в ряде случаев ГЛПС, вызванный вирусом PUUV, ассоциировался с преходящим риском развития острого инфаркта миокарда, инсульта и венозных тромбоэмболий [92, 138].

1.3. Клиника геморрагической лихорадки с почечным синдромом на

современном этапе

«Клиника ГЛПС полиморфна и характеризуется определенной периодичностью» [30, 109].

«Различают 4 формы хантавирусной инфекции в зависимости от клинических проявлений заболевания, вызываемого различными серотипами вируса:

1) ГЛПС, вызываемая вирусом Hantaan, характеризующаяся лихорадкой, геморрагическим и почечным синдромами;

2) ГЛПС, ассоциированная с вирусом Seoul, сопровождаемая лихорадкой, редко геморрагиями, частым поражением печени и почечным синдромом;

3) ГЛПС, обусловленная вирусом Puumala, характеризуется относительно легким течением и проявляется лихорадкой с почечным синдромом;

4) ХЛС (хантавирусный лёгочный синдром), этиологическим агентом которой является вирус SinNombre, характеризуется лихорадкой и тяжелой лёгочной симптоматикой» [23,107, 108, 159].

Этиология обусловливает клинические особенности течения ГЛПС [19].

Инфекция, вызванная вирусом PUUV, также называемая эпидемической нефропатией (НЭ), обычно связана с тромбоцитопенией, повышенной проницаемостью капилляров и острым повреждением почек (ОПП). «Примерно у четверти больных ГЛПС - Puumala (PUUV) протекает в легкой форме, у половины больных - в среднетяжелой и еще у четверти - в тяжелой форме. Геморрагический синдром встречается у 14-20% пациентов» [21]. Отмечается высокая частота респираторного синдрома в начальном периоде заболевания с последующим прогрессированием острой почечной недостаточности. Летальность при ГЛПС -Puumala составляет 0,4-1% [9, 18, 69, 66]. Обычно эпидемическая нефропатия заканчивается выздоровлением, однако возможны отсроченные последствия, включающие хроническую почечную недостаточность и артериальную гипертензию. Кроме того, после перенесенного ГЛПС описаны эндокринные нарушения, такие как гипопитуитаризм, первичный гипотиреоз и гипогонадизм [24, 66].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Булатова Асия Халитовна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Актуальные проблемы геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Е.А. Ткаченко, А.Д. Бернштейн, Т.К. Дзагурова [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2013. - №1. - С. 51 - 58.

2. Анализ групповой вспышки геморрагической лихорадки с почечным синдромом, вызванной вирусом Сочи / Т.К. Дзагурова, А.А. Ишмухаметов, В.А. Бахтина [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2019. - № 1. - С. 36-41.

3. Анализ полиморфизма генов цитокинов и эффективности различных схем гиполипидемической терапии у больных ИБС в сочетании с вирусной инфекцией / Г.С. Маль, Р.Р. Мамедов, Э.Н. Худойназаров, Р.Ш. Рахимзянов // Национальная ассоциация ученых. -2018. - № 36. - С. 11 - 13.

4. Бабушкина, Ф.А. Нарушения гемостаза и системная эндотоксинемия при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Ф.А. Бабушкина, В.Х. Фазылов // Лекарственный вестник. - 2006. - № 6. - С. 29-31.

5. Байгильдина, А.А. Современные представления о патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом / А.А. Байгильдина // Медицинский вестник Башкортостана. - 2014. - Т. 9, № 1. - С. 98-108.

6. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: клиника, диагностика и лечение. Учебное пособие для врачей / Д. А. Валишин, Р. Т. Мурзабаева, А. П. Мамон [и др.]. - Уфа: Изд-во БГМУ, 2012. - 51 с.

7. Гавриловская, И.Н. Актуальные проблемы мед. вирусологии / И.Н. Гавриловская // Материалы научной конференции, посвященной 90-летию со дня рождения М.П. Чумакова. - Москва, 1999. - С. 58.

8. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (история, проблемы и перспективы изучения) / Е.А. Ткаченко, Т.К. Дзагурова, А.Д. Бернштейн [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2016. - Т. 3, № 88. - С. 23-34.

9. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом - проблема здравоохранения настоящего времени / В.А. Иванис, А.Ф. Попов, Г.С. Томилка [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2015. - № 1 - С. 21-15.

10. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) в Красноярске. Клинический пример / И.В. Сергеева, С.В. Липнягова, А.И. Шульгина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5. - С. 126.

11. Генетическая идентификация хантавирусов в крови больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / В.Г. Морозов, С.П. Морзунов, С.Ф. Хайбуллина [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2004. - № 2. - С. 43-47.

12. Детская эндокринология. Атлас / под ред. И.И. Дедова, В.А. Петерковой. -Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2016 - 240 с.

13. Драпкина, О.М. Статины и печень. Коротко о главном / О.М. Драпкина, М.В. Фадеева // РМЖ. - 2014. - №6. - С.428.

14. Еникеева, З.М. Клиническое течение осложнения геморрагической лихорадки с почечным синдромом у детей / З.М. Еникеева, Э.Н. Ахмадеева, Р.Ф. Агзамова // Медицинский вестник Юга России. - 2013. - № 2. - С. 60-64.

15. Иванис В.А. Современные представления о патогенезе хантавирусной инфекции / В.А. Иванис / Тихоокеанский медицинский журнал. - 2008 - Т. 2, № 32. - С. 15-19.

16. Иванис, В.А. Иммунопатогенез, клиника, иммунокоррегирующая терапия геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) в регионе циркуляции разных серотипов Хантавируса: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Иванис Виктория Александровна. -Владивосток, 2004. - 48 с.

17. Инфекционные болезни: национальное руководство / под редакцией Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. - Москва: ГОЭТАР-Медиа, 2021. - 1104 с.

18. Клинические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в России / В.Г. Морозов, А.А. Ишмухаметов, Т.К. Дзагурова [и др.] // Медицинский совет. - 2017. - № 5. - С. 156-161.

19. Клинические рекомендации по острому повреждению почек (ОПП) 2020 / Ассоциация нефрологов. - 2020. - URL: https://www.rusnephrology.org/wp-content/uploads/2020/12/AKI_final.pdf (дата обращения 1.06.2023).

20. Концентрация специфических иммуноглобулинов класса М в сыворотке крови больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в зависимости от сроков и характера течения болезни / В.Г. Морозов, А.П. Иванов, А.Е. Деконенко [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал - 2003. - № 3. - С. 107-108.

21. Курашова, С.С. Оценка эффективности адъювантов различного происхождения, методов инактивирования вирусов и контроля специфической активности хантавирусных вакцинных препаратов: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидита медицинских наук специальность / Курашова Светлана Сергеевна. - Москва, 2021. - 162 с.

22. Леонович О. А. Влияние препаратов, снижающих уровень клеточного холестерина, на инфекционность хантавирусов Пуумала, Добрава и Хантаан / О.А. Леонович, Г.А. Малкин, Т.К. Дзагурова // Инфекционные болезни в современном мире: эволюция, текущие и будущие угрозы: материалы XI Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням с международным участием. - Москва, 2019. - С. 113.

23. Ли Х.В. Возникновение хантавирусных заболеваний и борьба с ними / Х.В. Ли // в кн. «Хантавирусы и хантавирусные инфекции». - Владивосток: «Примполиграфкомбинат», 2003. - С. 20-41.

24. Морозов, В.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика, специфическая диагностика и лечение различных вариантов геморрагической лихорадки с почечным синдромом: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Морозов Вячеслав Геннадиевич. - Санкт-Петербург, 2002. - 42 с.

25. Мурзабаева, Р.Т. Состояние иммунной и интерфероновои систем у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Р.Т. Мурзабаева // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2003. - № 5. - С. 40-43.

26. Мухетдинова, Г.А. Клинико-патогенетические особенности поражения легких и сердца у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Мухетдинова Гузель Ахметовна. - Москва, 2013. - 47 с.

27. Оценка эпидемиологической ситуации по геморрагической лихорадке с почечным синдромом в мире и России, прогноз на 2020 г. / Т.А. Савицкая, А.В. Иванова, Г.Ш. Исаева [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2020. - № 2.

- С. 62-70.

28. Патоморфология и гистохимия почек и гипофиза при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / А.И. Зеленский, В.И. Захарченко, В.П. Кислицин [и др.] // XIV Тихоокеанский международный научный конгресс. -Хабаровск, 1979. - С. 33-34.

29. Поражение легких при геморрагической лихорадке с почечным синдромом -случайность или закономерность? / Г.А. Мухетдинова, Р.М. Фазлыева, Ш.З. Загидуллин, Д.Х. Хунафина // Современные проблемы науки и образования. - 2012.

- № 1. - С. 47-48.

30. Пиотрович, Л.Т. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом у детей / Л.Т. Пиотрович, З.В. Сиротин. - Москва: Медицина, 1988. - 188 с.

31. Савицкая, Т.А. Обзор современной эпидемиологической обстановки по заболеваемости геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в мире и прогноз заболеваемости на территории Российской Федерации в 2019 г. / Т.А. Савицкая, В.А. Трифонов, Г.Ш. Исаева // Проблемы особо опасных инфекций. -2019. - № 2. - С. 30-36.

32. Семенова, А.Е. Фармакологические аспекты терапии статинами / А.Е. Семенова, И.В. Сергиенко // Атеросклероз и дислипидемии. - 2013. - № 2. - С. 418.

33. Супрун, Е.Н. Состояние иммунной системы в различные возрастные периоды / Е.Н. Супрун // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2017. - Т. 35, № 4. - С. 31-36.

34. Таганская, В.А. К клинике острого пиелонефрита / В.А. Таганская // Труды Дальневосточного медицинского института. - 1935. - Т. 2, № 1. - С. 156-161.

35. Характеристика гемокоагуляционных нарушений и иммунных механизмов их регуляции при геморрагической лихорадке с почечным синдромом в регионе

циркуляции нескольких серотипов хантавируса / В.И. Афанасьева, И.Г. Максёма, В.А. Иванис, Р. А. Слонова // Бюллетень СО РАМН. - № 2. - С. 33-38.

36. Хайбуллина, С.Ф. Молекулярные и клеточные механизмы патогенеза хантавирусных инфекций: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Хайбуллина Светлана Францевна. - Казань, 2015. - 31 с.

37. Чурилов, М.П. Клиника так называемого геморрагического нефрозо-нефрита / М.П. Чурилов // Клиническая медицина. - 1941. - № 7. - С. 78.

38. Шакирова, В. Г. Клинико-эпидемиологические и молекулярно-генетические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медициснких наук / Шакирова Венера Гусмановна. - Москва, 2022.

39. Этиология и клиника геморрагического нефрозо-нефрита / А.А Смородинцев, И.С. Альтшуллер, М.Н. Дунаевский Л.И. Казбинцев. - Москва: Медгиз, 1944. - 47 с.

40. Этиологические и клинико-эпидемиологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Краснодарском крае / Е.А. Ткаченко, В.Г. Морозов, Т.К. Дзагурова [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2016. - Т. 21, № 1. - С. 22-30.

41. Actual problems of hemorrhagic fever with renal syndrome / E.A. Tkachenko, A.D. Bernshtein, T.K. Dzagurova [et al.] // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. - 2013. -№ 1. - P. 51-58.

42. Akram S. M. Hantavirus Cardiopulmonary Syndrome / S. M. Akram, R. Mangat, B. Huang // In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459378/ (дата обращения 01.06.2023).

43. Ahmed, R. Protective immunity and susceptibility to infectious diseases: lessons from the 1918 influenza pandemic / R. Ahmed, M.B. Oldstone, P. Palese // Nat. immunol - 2007. - Vol. 8. - P. 1188.

44. Alvarez, C. Lipids, lipoproteins, and apoproteins in serum during infection / C. Alvarez, A. Ramos // Clin. Chem. - 1986. - № 32. - P. 142-145.

45. Analysis of misdiagnosed cases of hemorrhagic fever with renal syndrome in children: two cases and literature review / L. Zhang, Q. Ma, Y. Zhang [et al.] // BMC Nephrology. - 2019. - Vol. 20 (1). - P. 383.

46. Andes virus stimulates interferon - inducible MXA protein expression in endothelial cells / S.F. Khaiboullina, V.M. Deyde, A. Rizvanov [et al.] // 6-th International conference on hemorrhagic fever with renal syndrome hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses. - Seoul (Korea), 2004. - P. 47.

47. Association Between the Lipid Profile and Renal Dysfunction in the Heart Failure Patients / H. Zhang, S. Shi, X-J. Zhao [et al.] // Kidney Blood Press Res. - 2019. - Vol. 44 (1). - P. 52-61. DOI https://doi.org/10.1159/000498834

48. Avsic-Zupanc, T. Hantavirus infections / T. Avsic-Zupanc, A. Saksida, M. Korva // Clinical Microbiology and Infection. - 2015. - Vol. 21(S). - P. e6-e16. - doi 10.1111/1469-0691.12291.

49. Avsic-Zupanc, T. HFRS in the Balkans / T. Avsic-Zupanc // Manual of hemorrhage fever with renal syndrome and hantavirus pulmonary syndrome. - Seoul, 1998. - P. 6062.

50. Baigildina, A.A. Inflammatory cytokines kinetics define the severity and phase of nephropathia epidemica / A.A. Baigildina, S.F. Khaiboullina, E.V. Martynova // Biomarkers in medicine. - 2015. - Vol. 9 (2). - P. 99-107.

51. Bennet, J.S. Structure and function of the platelet integrin alphaIIbbeta3 / J.S. Bennet // J. Clin. Investig. - 2005. - Vol. 115. - P. 3363-3369.

52. Beta3 Integrins mediate the cellular entry of hantaviruses that cause respiratory failure / I.N. Gavrilovskaya, M. Shepley, R. Shaw [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. -1998. - Vol. 95. - P. 7074-7079. - DOI 10.1073/pnas.95.12.7074

53. Bhella, D. The role of cellular adhesion molecules in virus attachment and entry / D. Bhella // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. - 2015. - Vol. 370 (1661). - P. 20140035. - doi 10.1098/rstb.2014.0035.

54. Bonetti, P.O. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk / P.O. Bonetti, L.O. Lerman, A. Lerman // ArteriosclerThrombVasc Biol. - 2003. - Vol. 23 (2). - P. 168-175. - doi 10.1161/01.atv.0000051384.43104.fc.

55. Budoff, M. Triglycerides and Triglyceride-Rich Lipoproteins in the Causal Pathway of Cardiovascular Disease / M. Budoff // Am J Cardiol. - 2016. - Vol. 118. - P. 138-145. - doi 10.1016/j.amjcard.2016.04.004.

56. Bukrinsky, M. I. Lipid rafts and pathogens: the art of deception and exploitation / M. I. Bukrinsky, N. Mukhamedova, D. Sviridov // J Lipid Res. - 2020. - Vol. 61 (5). -P. 601-610. - doi 10.1194/jlr.TR119000391.

57. Changes in serum lipoprotein pattern induced by acute infections / K. Sammalkorpi, V. Valtonen, Y. Kerttula [et al.] // Metabolism. - 1988. - Vol. 37. - P. 859865. - DOI 10.1016/0026-0495(88)90120-5.

58. Changes in the plasma lipid profile as a potential predictor of clinical outcome in dengue hemorrhagic fever / E.C.M. Van Gorp, C. Suharti, A.T.A. Mairuhu [et al.] // Clinical infectious diseases. - 2002. - Vol. 34 (8). - P. 1150-1153.

59. Characterization of Dobrava virus: a hantavirus from Slovenia, Yugoslavia / T. Avsic-Zupanc, S.Y. Xiao, R. Stojanovic [et al.] // J. Med. Virol. - 1992. - Vol. 38 (2). -P. 132-137.

60. Cholesterol and COVID19 lethality in elderly / H. Wang, Z. Yuan, M.A. Pavel [et al.] // bioRxiv. - 2020. - URL: https://doi.org/10.1101/2020.05.09.086249 (accesed 2.05.2023).

61. Cholesterol in Relation to COVID-19: Should We Care about It? / D. Radenkovic, S. Chawla, M. Pirro [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2020. - Vol. 9(6). - P. 1909.

62. Chazal, N. Virus Entry, Assembly, Budding, and Membrane Rafts / N. Chazal, D. Gerlier // Microbiology and Molecular Biology Reviews. - 2003. - Vol. 67. - P. 2. - DOI https://doi.org/10.1128/MMBR.67.2.226-237.2003

63. Clinical course of hantavirus-induced nephropathia epidemica in children compared to adults in Germany — analysis of 317 patients // F. Echterdiek, D. Kitterer, M. Alscher, V. Schwenger // Pediatric Nephrology. - 2019. - Vol. 34, No 7. - Pp.1247 -1252.

64. Clinical and Immunological Predictors of Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome Outcome during the Early Phase / G.Y. Lee, W.K. Kim, J.S. No [et al.] // Viruses. - 2022. - Vol. 14 (3). - P. 595. - DOI 10.3390/v14030595

65. Clinical picture of nephropathia epidemica in children / J. Mustonen, N. P. Huttunen, M. Brummer-Korvenkontio [et al.] // Acta Paediatr. - 1994. - Vol. 83. - P. 526-529. - DOI 10.1111/j.1651-2227.1994.tb13073.x.

66. Coagulopathy in Acute Puumala Hantavirus Infection / S. Koskela, S. Mäkelä, T. Strandin [et al.] // Viruses. - 2021. - Vol. 13 (8). - P. 1553. - DOI https://doi.org/10.3390/v13081553.

67. Cohort study of serum total cholesterol and in-hospital incidence of infectious diseases / C. Iribarren, D.R. Jacobs, S. Sidney [et al.] // Epidemiology and Infection. -1998. - Vol. 121 (2). - P. 335-347. - DOI 10.1017/s0950268898001435.

68. Cosgriff, T.M. Mechanisms of disease in Hantavirus infection: Pathophysiology of hemorrhagic fever with renal syndrome / T.M. Cosgriff // Rev. Infect. Dis. - 1991. - Vol. 13. - P. 97-107.

69. Cytokine Storm Combined with Humoral Immune Response Defect in Fatal Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome Case, Tatarstan, Russia / E. Garanina, E. Martynova, Y. Davidyuk [et al.] // Viruses. - 2019. - Vol. 11 (7). - P. 601.

70. Declined serum high density lipoprotein cholesterol is associated with the severity of COVID-19 infection / X. Hu, D. Chen, L. Wu [et al.] // Clinica Chimica Acta. - 2020. - P. 105 - 110.

71. Development and Validation of a Nomogram for Predicting Severity in Patients with Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome: a Retrospective Study / J. Yang, K. Hu, Z. Feng [et al.] // Research Square. - 2021. - Vol. 16. - P. 944-954. - DOI https://doi.org/10.21203/rs3.rs-143793/v1

72. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: measuring effective reductions in cholesterol using rosuvastatin therapy (MERCURY I) study / H. Schuster, P.J. Barter, S. Stender [et al.] // Am Heart J. - 2004. - Vol. 147(4). - P. 705 - 712.

73. Elevated serum concentrations of inflammatory cytokines and chemokines in patients with haemorrhagic fever with renal syndrome / P. Z. Wang, Z. D. Li, H. T. Yu

[et al.] // J Int Med Res. - 2012. - Vol. 40. - P. 648-656. - DOI 10.1177/147323001204000227

74. Enhanced thrombin formation and fibrinolysis during acute Puumala hantavirus infection / O. Laine, S. Mäkelä, J. Mustonen [et al.] // Thromb. Res. - 2010. - Vol. 126. - P. 154-158.

75. ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias // A. L. Catapano, I. Graham, G. De Backer [et al.] // European Heart Journal. - 2016. - Vol. 37, No 39. - P. 2999 - 3058.

76. Expression of a hantavirus N protein and its efficacy as antigen in immune assays / L.T. Figueiredo, M.L. Moreli, A.A. Borges [et al.] // Braz J Med Biol Res. - 2008. -Vol. 41. - P. 596-599. - DOI 10.1590/S0100-879X2008000700008

77. Fedson, D. S. Pandemic Influenza: A Potential Role for Statins in Treatment and Prophylaxis / D.S. Fedson // Clinical Infectious Diseases. -2006. -Vol. 43, No 2. - Pp. 199 - 205.

78. Fluvastatin Interferes with Hepatitis C Virus Replication via Microtubule Bundling and a Doublecortin-like Kinase-Mediated Mechanism / N. Ali, H. Allam, T. Bader [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, No 11. - Pp. 1 -10.

79. Gavrilovskaya, I. Pathogenic hantaviruses direct the adherence of quiescent platelets to infected endothelial cells / I. Gavrilovskaya, E. Gorbunova, E.R. Mackow // J. Virol. - 2010. - Vol. 84. - P. 4832-4839.

80. Hannah, M.F. Sex differences in the recognition of and innate antiviral responses to Seoul virus in Norway rats / M.F. Hannah, V.B. Bajic, S.L. Klein // Brain Behav. Immun. - 2008. - Vol. 22. - P. 503-516. - DOI 10.1016/j.bbi.2007.10.005.

81. Hantaan virus infection of human endothelial cells / M.N. Pensiero, J.B. Sharefkin, C.W. Dieffenbach [et al.] // J Virol. - 1992. - Vol. 66. - P. 5929-5936. - DOI 10.1128/JVI.66.10.5929-5936.1992.

82. Hantavirus infections in Europe and their impact on public health / A. Vaheri, H. Henttonen, L. Voutilainen [et al.] // Rev Med Virol. - 2013. - Vol. 23 (1). - P. 35-49. -DOI 10.1002/rmv.1722

83. Hantaan virus triggers TLR3-dependent innate immune responses / W. Handke, R. Oelschlegel, R. Franke [et al.] // J Immunol. - 2009. - Vol. 182 (5). - P. 2849-2858. -DOI 10.4049/jimmunol.0802893.

84. Hantavirus pulmonary syndrome outbreak in Argentina: molecular evidence for person-to-person transmission of Andes virus / P.J. Padula, A. Edelstein, S.D.L. Miguel [et al.] // Virology. - 1998. - Vol. 241. - P. 323-330. - DOI 10.1006/viro.1997.8976.

85. Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome: Pathogenesis and Clinical Picture / H. Jiang, H. Du, L.M. Wang [et al.] // Front. Cell. Infect. Microbiol. - 2016. - Vol. 6. - P. 1. - DOI https://doi.org/10.3389/fcimb.2016.00001.

86. Hepojoki, J. The fundamental role of endothelial cells in hantavirus pathogenesis / J. Hepojoki, A. Vaheri, T. Strandin // Front. Microbiol. - 2014. - Vol. 5. - P. 727. - DOI https://doi.org/10.3389/fmicb.2014.00727

87. High pentraxin-3 plasma levels associate with thrombocytopenia in acute Puumala hantavirus-induced nephropathiaepidemica / T.K. Outinen, S. Mäkelä, H. Huhtala [et al.] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2012. - Vol. 31. - P. 957-963.

88. High-speed single-molecule imaging reveals signal transduction by induced transbilayer raft phases / I. Koyama-Honda, T.K. Fujiwara, R.S. Kasai [et al.] // J. Cell Biol. - 2020. - Vol. 219 (12) - P. e202006125. - DOI https://doi.org/10.1083/jcb.202006125

89. High Triglycerides Are Associated with Low Thrombocyte Counts and High VEGF in Nephropathia Epidemica / E.V. Martynova, A.H. Valiullina, O.A. Gusev [et al.] // Journal of Immunology Research. - 2016. - Vol. 2016. - P. 8528270.

90. Human B-cell epitopes of Puumala virus nucleocapsid protein, the major antigen in early serological response / O. Vapalahti, H. Kallio-Kokko, A. Narvanen [et al.] // J Med Virol. - 1995. - Vol. 46 (4). - P. 293-303. - DOI 10.1002/jmv.1890460402

91. Impact of angiotensin-converting enzyme inhibitors and statins on viral pneumonia / H. Christopher, Z. Manaf, S. Eileen, G. Shekhar // Baylor University Medical Center Proceedings. - 2018. - Vol. 31, No 4. - Pp. 419 - 423.

92. Increased risk of acute myocardial infarction and stroke during hemorrhagic fever with renal syndrome: a self-controlled case series study / A.M. Connolly-Andersen, E.

Hammargren, H. Whitaker [et al.] // Circulation. - 2014. - Vol. 129 (12). - P. 1295-302.

- DOI 10.1161/CIRCULATIONAHA. 113.001870

93. In-hospital use of statins is associated with a reduced risk of mortality in coronavirus-2019 (COVID-19): systematic review and meta-analysis / H. Permana, I. Huang, A. Purwiga [et al.] // Pharmacological Reports. - Vol. 73. - P. 769 - 780.

94. Infection and it does not associate with thrombocytopenia / S. Koskela, O. Laine, A. Paakkala [et al.] // Scand. J. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 46. - P. 723-726.

95. Jerome E. The Fatty Acid Lipid Metabolism Nexus in COVID-19 / E. Jerome, C. Alfieri // Viruses. - 2021. - Vol. 13. - P. 90. - DOI 10.3390/v13010090.

96. Joachim, R.B. Why are children more resistant to mortality from severe infections? / R.B. Joachim, L. Kobzik// Future Microbiology. - 2018. - Vol. 13 (14). - P. 1549-1552.

- DOI 10.2217/fmb-2018-0221.

97. Jolly, C. L. Attachment factors / C. L. Jolly, Q.J. Sattentau // Adv Exp Med Biol.

- 2013. - Vol. 790. - P. 178-195. - DOI 10.1007/978-1-4614-7651-1_1.

98. Jomard A. High density lipoproteins: metabolism, function, and therapeutic potential / A. Jomard // Frontiers. - 2020. - Vol. 7. - P. 1-12. - DOI 10.3389/fcvm.2020.00039.

99. Khaiboullina, S.F. Hantaviruses: molecular biology, evolution and pathogenesis / S.F. Khaiboullina, S.P. Morzunov, S.C.S. Jeor // Current molecular medicine. - 2005. -Vol. 5 (8). - P. 773-790.

100. Khetarpal, S.A. Triglyceride-rich lipoproteins and coronary artery disease risk: new insights from human genetics / S.A. Khetarpal, D.J. Rader // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2015. - Vol. 35. - P. e3-e9. - DOI 10.1161/ATVBAHA.114.305172.

101. Khovidhunkit, W. (2004). Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism: mechanisms and consequences to the host. The Journal of Lipid Research, 45(7), 1169-1196. doi:10.1194/jlr.r300019-jlr200

102. Kitano M. Purpura haemorrhagic aepidemica / M. Kitano // J. Orient. Med. - 1940.

- Febr. - P. 192-209.

103. Koskela, S. Spleen enlargement is a common finding in acute Puumala hantavirus infection and it does not associate with thrombocytopenia / S. Koskela // Scand J Infect Dis. - 2014. - Vol. 46 (10). - P. 723-726.

104. Kinship, dispersal and hantavirus transmission in bank and common voles / J. Deter, Y. Chaval, M. Galan [et al.] // Arch. Virol. - 2008. - № 153. - P. 435-444.

105. Kulkarni, R. Role of Lipid Rafts in Pathogen-Host Interaction - A Mini Review / R. Kulkarni, E. Wiemer, W. Chang // Front. Immunol. - 2022. - Vol. 12. - P. 815020. -DOI https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.815020

106. LDL Subclass Phenotypes and Triglyceride Metabolism in Nnon-Insulin-Dependent Diabetes / K. R. Feingold, C. Grunfeld, M. Pang [et al.] //. Arteriosclerosis and Thrombosis. - 1992. -Vol. 12. - Pp. 1496 - 502.

107. Lee, H.W. Isolation of Hantaan virus, the etiologic agent of korean hemorrhagic fever, from wild urban rats / H.W. Lee, L.J. Baek, K.M. Johnson // J. Infect. Dis. - 1982.

- Vol. 146 (5). - P. 638-644.

108. Lee, H.W. Isolation of the etiologic agent of hemorrhagic fever / H.W. Lee, P.W. Lee, K. Johnson // J. Infect. Dis. - 1978. - Vol. 137. - P. 298-308.

109. Lee, J.S. Clinical manifestation and treatment of HFRS and HPS / J.S. Lee // Of Hemorrhagic fever with renal syndrome and hantavirus pulmonary syndrome / ed.: H.W. Lee, C. Calisher, C. Schmaljohn. - Seoul, 1999. - P. 18-27.

110. Lingwood, D. Lipid Rafts as a Membrane-Organizing Principle / D. Lingwood, K. Simons // Science. - 2010. - Vol. 327. - P. 46-50. - DOI 10.1126/science.1174621

111. Lippincott-Schwartz J. Lipids and cholesterol as regulators of traffic in the endomembrane system / J. Lippincott-Schwartz, R.D. Phair // Annu Rev Biophys. - 2010.

- Vol. 39. - P. 559-578. - DOI 10.1146/annurev.biophys.093008.131357

112. Lohoff, M. Roles of interferon-regulatory factors in T-helper-cell differentiation / M. Lohoff, T.W. Mak // Nat Rev Immunol. - 2005. - Vol. 5. - P. 125-135. - DOI 10.1038/nri1552

113. Losada, I. Polyserositis: a diagnostic challenge / I. Losada, M J González, N. Roda, L. Ventayol, Y. Borjas, F. Domínguez, V. Fernández, G G.Victoria, A. Payeras // Internal Medicine Journal. - 2018. - P. 1-18. - DOI 10.1111/imj.13966.

114. Lipoprotein metabolism during normal pregnancy / P. Brizzi, G. Tonolo, F. Esposito [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 1999. - Vol. 181 (2). - P. 430-434. - doi 10.1016/s0002-9378(99)70574-0.

115. Mackow, E. Hantavirus regulation of endothelial cell functions / E.R. Mackow, I.N. Gavrilovskaya // Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - P. 1030-1041.

116. Mackow, E.R. Cellular receptors and hantavirus pathogenesis / E.R. Mackow, I.N. Gavrilovskaya // Curr Top Microbiol Immunol. - 2001. - Vol. 256. - P. 91-115. - DOI 10.1007/978-3-642-56753-7_6

117. Mechanisms of Action and Efficacy of Statins against Influenza / P. Mehrbod, A. R. Omar, M. Hair-Bejo [et al.] // BioMed Research International. - 2014. - P. 1-8.

118. Molecular Diagnostics of Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome during a Dobrava Virus Infection Outbreak in the European Part of Russia / T. K. Dzagurova, B. Klempa, E.A. Tkachenko [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2009. - Vol. 47 (12). - P. 4029-4036. - DOI 10.1128/JCM.01225-09

119. Navarrete, M. Rapid immunochromatographic test for hantavirus andes contrasted with capture-IgM ELISA for detection of Andes-specific IgM antibodies / M. Navarrete, C. Barrera, L. Zaror [et al.] // J Med Virol. - 2007. - Vol. 79. - P. 41-44. - DOI 10.1002/jmv.20759

120. Nephropathia epidemica: detection of antigen in bank voles and serologic diagnosis of human infection / M. Brummer-Korvenkontio, A. Vaheri, T. Hovi [et al.] // J Infect Dis. - 1980. - Vol. 141 (2). - P. 131-134. - doi 10.1093/infdis/141.2.131.

121. Nichols, B. Caveosomes and endocytosis of lipid rafts / B. Nichols // J Cell Sci. -2003. - Vol. 116 (Pt 23) - P. 4707-4714. - DOI 10.1242/jcs.00840

122. Nichols, B. J. GM1-containing lipid rafts are depleted within clathrin-coated pits / B. J. Nichols // Curr Biol. - 2003. - Vol. 13 (8). - P. 686-690. - DOI 10.1016/s0960-9822(03)00209-4

123. Non-invasive transcriptomic analysis using mRNAs in skin surface lipids obtained from children with mild-to-moderate atopic dermatitis / K. Shima, T. Inoue, Y. Uehara [et al.] // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2022. - Vol. 36(9). - P. 1477 - 1485.

124. Outbreak of acute illness - southwestern United States, 1993 / Centers for Disease Control and Prevention (CDC) // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. - 1993. - Vol. 42 (22). - P. 421-424.

125. Oxidized LDL levels are increased in HIV infection and may drive monocyte activation / D.A. Zidar, S. Juchnowski, B. Ferrari [et al.] // J Acquir Immune DeficSyndr.

- 2015. - Vol. 69. - P. 154-160. - DOI 10.1097/QAI.0000000000000566

126. Persistence of an atherogenic lipid profile after treatment of acute infection with brucella / F. Apostolou, I. F. Gazi, A. Kostoula [et al.] // J. Lipid Res. - 2009. - № 50. -P. 2532-2539.

127. Platelet ligands and ADAMTS13 during Puumala hantavirus infection and associated thrombocytopenia / O. Laine, S. Mäkelä, J. Mustonen [et al.] // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2011. - Vol. 22. - P. 468-472.

128. Population-Based Study of Statins, Angiotensin II Receptor Blockers, and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors on Pneumonia-Related Outcomes / E. M Mortensen, B. Nakashima, J. Cornell [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2012. -Vol. 55, No 11. - Pp. 1466 - 1473.

129. Pike, L. J. Rafts defined: a report on the Keystone Symposium on Lipid Rafts and Cell Function / L.J. Pike // J Lipid Res. - 2006. - Vol. 47 (7). - P. 1597-1598. - DOI 10.1194/jlr.E600002-JLR200

130. Pulmonary high-resolution computed tomography findings in nephropathia epidemica / A. Paakkala, R. Järvenpää, S. Mäkelä [et al.] // Eur J Radiol. - 2012. - Vol. 81(8). - P. 1707 - 1711.

131. Puumala hantavirus in Slovenia: analyses of S and M segment sequences recovered from patients and rodents / T. Avsic-Zupanc, M. Petrovec, D. Duh [et al.] // Virus. Res.

- 2007. - Vol. 123. - P. 204-210.

132. Receptor Concentration and Diffusivity Control Multivalent Binding of Sv40 to Membrane Bilayers / O.M. Szklarczyk, N. Gonzalez-Segredo, P. Kukura [et al.] // PLoS Comput Biol. - 2013. - Vol. 9 (11). - P. e1003310.

133. Reduced development of COVID-19 in children reveals molecular checkpoints gating pathogenesis illuminating potential therapeutics / J.B. Steinman, F.M. Lum, P.P.

Ho [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2020. - Vol. 117 (40).

- P. 24620-24626.

134. Relationship between serum levels of triglycerides and vascular inflammation, measured as COX-2, in arteries from diabetic patients: a translational study / A. Gordillo-Moscoso, E. Ruiz, M. Carnero [et al.] // Lipids Health Dis. - 2013. - Vol. 12, No 1. Pp. 1 - 9.

135. Remnants of the Triglyceride-Rich Lipoproteins, Diabetes, and Cardiovascular Disease / A. Chait, H.N. Ginsberg, T. Vaisar [et al.] // Diabetes. - 2020. - Vol. 69. - P. 508-516. - doi 10.2337/dbi19-0007.

136. Reported Cases of Hantavirus Disease // Centers for Disease Control and Prevention: website. - URL: https://www.cdc.gov/hantavirus/surveillance/index.html (accessed 02.05.2022).

137. Rezaei, A. Alterations of Lipid Profile in COVID-19: A Narrative Review / A. Rezaei, S. Neshat, K. Heshmat-Ghahdarijani // CurrProblCardiol. - 2021. - Vol. 47. - P. 100907. - DOI 10.1016/j.cpcardiol.2021.100907

138. Risk of Venous Thromboembolism Following Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome: A Self-controlled Case Series Study / A.M. Connolly-Andersen, H. Whitaker, J. Klingström [et al.] // Clin Infect Dis. - 2018. - Vol. 66 (2). - P. 268-273. - DOI 10.1093/cid/cix777

139. Role of Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases: The Link Between Inflammation and Hydrogen Sulfide / H. Sun, Z. Wu, X. Nie [et al.] // Front Pharmacol.

- 2020. - Vol. 10. - P. 1568. - DOI 10.3389/fphar.2019.01568

140. Rosenson, R. S. Rosuvastatin: a new inhibitor of HMG-CoA reductase for the treatment of dyslipidemia / R. S. Rosenson // Expert Review of Cardiovascular Therapy.

- 2003. - Vol. 1(4). - P. 495 - 505.

141. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor / M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder [et al.] // Cell. - 2020. - Vol. 181 (2). - P. 271-280. - DOI 10.1016/j.cell.2020.02.052

142. Sadler, J.E. Biochemistry and genetics of von Willebrand factor / J.E. Sadler // Ann. Rev. Biochem. - 1998. - Vol. 67. - P. 395-424.

143. Sahin, F. Distinctive biochemical changes in pulmonary tuberculosis and pneumonia / F. Sahin, P. Yildiz // Arch. Med. Sci. - 2013. - № 9. - P. 656-661.

144. Silver nanoparticles: A new view on mechanistic aspects on antimicrobial activity / N. Duran, M. Duran, M.B. de Jesus [et al.] // Biology and Medicine. - 2015. - Vol. 12 (3). - P. 789-799. - DOI 10.1016/j.nano.2015.11.016

145. Shi, Y. Toward a Membrane-Centric Biology / Y. Shi, H. Ruan // Front Immunol.

- 2020. - Vol. 11. - P. 1909. - DOI 10.3389/fimmu.2020.01909

146. Silver nanoparticles: Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial) / P.H. Jones, M.H. Davidson, E.A. Stein [et al.] // Am J Cardiol. - 2003. - Vol. 92 (2). - P. 152-160.

- DOI 10.1016/s0002-9149(03)00530-7.

147. Silver nanoparticles Molecular mechanism for inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA) reductase by rosuvastatin / G.A. Holdgate, W.H.J. Ward, M. Taggart [et al.] // Biochemical Society Transactions. - 2003. - Vol. 31 (Pt 3).

- P. 528-31. - DOI 10.1042/bst0310528

148. Sin Nombre viral RNA load correlates with disease severity in patients with the hantavirus cardiopulmonary syndrome / R. Xiao, F. Koster, C. Ye [et al.] // 6-th International conference on hemorrhagic fever, hantavirus pulmonary syndrome and hantaviruses. - Seoul (Korea), 2004. - P. 97.

149. Sin Nombre viral RNA load in patients with hantavirus cardiopulmonary syndrome / R. Xiao, S. Yang, F. Koster [et al.] // J Infect Dis. - 2006. - Vol. 194 (10). - P. 14031409. - DOI 10.1086/508494

150. Statin Treatment After Onset of Sepsis in a Murine Model Improves Survival / M. W. Merx, E. A. Liehn, J. Graf, A. van de Sandt [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 112, No 1. - Pp. 117 - 124.

151. Statin treatment and reduced risk of pneumonia in patients with diabetes / E.M. van de Garde, E. Hak, P.C. Souverein [et al.] // Thorax. - 2006. - Vol. 61(11). - P. 957 - 961.

152. Statins and the Risk of Pneumonia: A Population-Based, Nested Case-Control Study / R.G. Schlienger, D.S. Fedson, S.S. Jick [et al.] // Pharmacotherapy. - 2007. - Vol. 27(3). P. 325 - 332.

153. Systematic literature review of symptoms, signs and severity of serologically confirmed nephropathia epidemica in paediatric and adult patients / N. Huttunen, S. Makela, T. Pokka [et al.] // Scandinavian Journal of Infectious Diseases. - 2011. - Vol. 43 (6-7). - P. 405-410.

154. Tanner, J.E. The Fatty Acid Lipid Metabolism Nexus in COVID-19 / J.E. Tanner, C. Alfieri // Viruses. - 2021. - Vol. 13. - P. 90. - DOI 10.3390/v13010090

155. Tariq M. Hemorrhagic Fever with Renal Syndrom: Literature Review, Epidemiology, Clinical Picture and Pathogenesis / M. Tariq, D. Kim // Infect Chemother.

- 2022. - Vol. 54 (1). - P. 1-19. - DOI 10.3947/ic.2021.0148

156. Targeting Viral Proteostasis Limits Influenza Virus, HIV, and Dengue Virus Infection. Immunity / N. S. Heaton, N. Moshkina, R. Fenouil [et al.] // Immunity. - 2016.

- Vol. 44, No 1. - P. 46 - 58.

157. Terajima, M. T cells and pathogenesis of hantavirus cardiopulmonary syndrome and hemorrhagic fever renal syndrome / M. Terajima, F.A. Ennis // Viruses. - 2011. - P. 1059 - 1073.

158. The clinical course of epidemic hemorrhagic fever / J.A. Sheedy, H.F. Froeb, H.A. Batson [et al.] // Am J Med. - 1954. - Vol. 16. - P. 619-628. - DOI 10.1016/0002-9343(54)90268-5

159. The incubation period of hantavirus pulmonary syndrome / J.C. Young, G.R. Hansen, T.K. Graves [et al.] // Am J Trop Med Hyg. - 2000. - Vol. 62. - P. 714-717. -DOI 10.4269/ajtmh.2000.62.714.

160. The long pentraxin PTX3 as a prototypic humoral pattern recognition receptor: Interplay with cellular innate immunity / B. Bottazzi, C. Garlanda, A. Cotena [et al.] // Immunol. Rev. - 2009. - Vol. 227. - P. 9-18.

161. Uncovering the mysteries of hantavirus infections / A. Vaheri, T. Strandin, J. Hepojoki [et al.] // Nat. Rev. Microbiol. - 2013. - Vol. 11. - P. 539-550.

162. Van IJzendoorn, S. C. D. Mechanisms behind the polarized distribution of lipids in epithelial cells / S. C. D. Van IJzendoorn, J. Agnetti, A. Gassama-Diagne // BiochimBiophys Acta Biomembr. - 2020. - Vol. 1862 (2). - P. 183145. - DOI 10.1016/j.bbamem.2019.183145

163. Varshney, P. Lipid rafts in immune signalling: current progress and future perspective / P. Varshney, V. Yadav, N. Saini // Immunology. - 2016. - Vol. 149 (1). -P. 13-24. - DOI 10.1111/imm.12617.

164. Xu Z.Y. Epidemiology of hemorrhagic fever with renal syndrome in China: emergens and evolution / Z.Y. Xu, Y.H. Ruan, W. Liu // Factor in the emergence and control of roden-borne viral diseases. - Paris, 1999. - P. 73-80.

165. Yi, J. Hantaan virus RNA load in patients having hemorrhagic fever with renal syndrome: correlation with disease severity / J. Yi, Z. Xu. Surname, R. Zhuang [et al.] // J Infect Dis. - 2013. - Vol. 207 (9). - P. 1457-1461. - DOI 10.1093/infdis/jis475

166. Yuan, M.W. IL-2/Anti-IL-2 Complex: A Novel Strategy of In Vivo Regulatory T Cell Expansion in Renal Injury / M.W. Yuan, S.I. Alexander // J Am Soc Nephrol. - 2013. - Vol. 24. - P. 1503-1504. - DOI 10.1681/ASN.2013070718

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Основные представители рода Hantavirus 13

Таблица 2 - Нелипидные эффекты статинов 26

Рисунок 1 - Предполагаемый механизм действия холестерина и статинов при ГЛПС 28

Рисунок 2 - Распределение пациентов старше 18 лет по сезонности 31

Таблица 3 - Показатели больных ГЛПС старше 18 лет 33

Рисунок 3 - Распределение пациентов младше 18 лет по сезонности 34

Таблица 4 - Показатели больных ГЛПС младше 18 лет 35

Рисунок 4 - Структура первичных диагнозов при госпитализации в стационар среди детей 42

Таблица 5 - Клинические проявления ГЛПС у детей в зависимости от возраста 44

Таблица 6 - Лабораторные проявления ГЛПС в зависимости от возраста 46

Таблица 7 - Клинические проявления ГЛПС у взрослых в зависимости от степени тяжести 50

Таблица 8 - Сравнительная характеристика клинических проявлений ГЛПС у взрослых и детей 51

Рисунок 5 - РКТ ОГК №1. Изменения в легких у взрослого больного с ГЛПС по данным РКТ ОГК 57

Рисунок 6 - РКТ ОГК №2. Изменения в легких у взрослого больного с ГЛПС по данным РКТ ОГК 57

Таблица 9 - Лабораторные показатели ГЛПС у взрослых в зависимости от тяжести 54

Таблица 10 - Лабораторные показатели ГЛПС в зависимости от возраста 55

Таблица 11 - Исследование крови больных на РНК РЦУУ методом ПЦР 60

Таблица 12 - Гематологические показатели больного А. в динамике 62

Рисунок 7 - Симптом жгута у пациента с ГЛПС 70

Таблица 13 - Динамика лабораторных данных пациента К., 11 лет 65

Таблица 14 - Динамика лабораторных данных больного С., 40 лет 71

Рисунок 8 - РКТ органов грудной клетки пациента С., 40 лет 73

Таблица 15 - Динамика диуреза в первые дни госпитализации пациента С., 40 лет 73

Таблица 16 - Динамика данных УЗИ больного С., 40 лет 74

Рисунок 9 - РКТ органов грудной клетки пациента Ф., 34 года на 5 день болезни 78

Рисунок 10 - Динамика уровней ЛПВП и триглицеридов у взрослых пациентов с ГЛПС в зависимости от степени тяжести. 81

Таблица 17 - Показатели липидного профиля у взрослых больных ГЛПС в зависимости от тяжести 82

Рисунок 11 - Динамика уровня триглицеридов у детей с ГЛПС в зависимости от периода заболевания 84

Таблица 18 - Показатели липидного профиля у детей и взрослых с ГЛПС в зависимости от периода заболевания 86

Таблица 19 - Общая характеристика больных ГЛПС, получавших патогенетическую терапию (1 группа) и розувастатин (2 группа) 89

Таблица 20 - Сравнительная характеристика клинических показателей больных ГЛПС, получавших патогенетическую терапию (1 группа) и получавших розувастатин (2 группа) 90

Рисунок 12 - Динамика уровня триглицеридов и ЛПВП у больных ГЛПС, получавших патогенетическую терапию (1 группа) и получавших розувастатин (2 группа). 91

Таблица 21 - Сравнительная характеристика лабораторных показателей больных ГЛПС, получавших патогенетическую терапию (1 группа) и получавших розувастатин (2 группа) 93