Клинико-лабораторная диагностика различных форм эндогенного гиперкортицизма тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Кухианидзе Екатерина Акакиевна

• Кухианидзе Екатерина Акакиевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Кухианидзе Екатерина Акакиевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология и патогенез эндогенного гипекортицизма

1.1.1 Биосинтез гормонов в коре надпочечников

1.1.2 Этиология эндогенного гиперкортицизма

1.1.3 Патогенез эндогенного гиперкортицизма

1.2 Классификация гиперкортицизма

1.2.1 АКТГ зависимый эндогенный гиперкортицизм

1.2.2 АКТГ независимый гиперкортицизм

1.3 Клинические проявления эндогенного гиперкортицизма

1.4 Показания к диагностике гиперкортицизма

1.4.1 Ожирение

1.4.2 Артериальная гипертензия

1.4.3 Остеопороз

1.4.4 Инциденталома надпочечников

1.5 Методы диагностики различных форм эндогенного гиперкортицизма

1.5.1 Определение уровня свободного кортизола в слюне

1.5.2 Определение экскреции свободного кортизола с суточной мочой

1.5.3 Функциональные тесты с дексаметазоном

1.5.4 Проба дексаметазон/КТРГ

1.5.5 Селективный забор крови из нижних каменистых синусов

1.5.6 Хроматографические методы диагностики эндогенного гиперкортицизма

1.6 Методы лечения различных форм эндогенного гиперкортицизма

1.6.1 Лечение синдрома Кушинга надпочечникового генеза

1.6.2 Лечение автономной гиперсекреции кортизола

1.6.3 Лечение адренокортикальной карциномы

1.6.4 Лечение синдрома Кушинга гипофизарного генеза

1.6.5 Лечение эктопического синдрома Кушинга

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика групп обследованных пациентов

2.2 Лабораторные методы исследования

2.2.1 Биохимические методы исследования

2.2.2 Определение гормонов в биологических жидкостях

2.2.3 Определение уровня свободного кортизола в слюне

2.2.4 Функциональные пробы

2.3 Хроматографические методы исследования

2.3.1 Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии

2.3.2 Газовая хромато-масс-спектрометрия

2.4 Инструментальные методы исследования

2.5 Хирургическое лечение

2.6 Гистологическое исследование

2.7 Наблюдение

2.8 Методы статистического анализа данных

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Характеристика больных алиментарным ожирением

3.1.1 Клиническая характеристика больных ожирением

3.1.2 Результаты лабораторного обследования больных ожирением

3.2 Характеристика больных субклиническим синдромом Кушинга

3.2.1 Клиническая характеристика больных субклиническим синдромом Кушинга

3.2.2 Результаты лабораторного обследования больных

субклиническим синдромом Кушинга

3.3 Характеристика больных синдромом Кушинга надпочечникового генеза

3.3.1 Клиническая характеристика больных

с синдромом Кушинга надпочечникового генеза

3.3.2 Результаты лабораторного обследования больных

синдромом Кушинга надпочечникового генеза

3.4 Характеристика больных синдромом Кушинга гипофизарного генеза

3.4.1 Клиническая характеристика больных

синдромом Кушинга гипофизарного генеза

3.4.2 Результаты лабораторного обследования больных

синдромом Кушинга гипофизарного генеза

3.5 Дифференциальная диагностика алиментарного ожирения

и субклинического синдрома Кушинга с ожирением

3.5.1 Сравнительный анализ клинических данных больных алиментарным ожирением и больных субклиническим синдромом Кушинга с ожирением

3.5.2 Сравнительный анализ данных лабораторного обследования больных алиментарным ожирением и больных субклиническим синдромом Кушинга с ожирением

3.6 Дифференциальная диагностика больных

синдромом Кушинга надпочечникового генеза

и синдромом Кушинга гипофизарного генеза с больными алиментарным ожирением

3.6.1 Сравнительный анализ клинических данных исследуемых групп больных

3.6.2 Сравнительный анализ данных лабораторного обследования

исследуемых групп больных

3.7 Дифференциальная диагностика синдрома Кушинга надпочечникового генеза и синдрома Кушинга гипофизарного генеза

3.7.1 Сравнительный анализ клинических данных исследуемых больных

3.7.2 Сравнительный анализ данных лабораторного обследования

исследуемых больных

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная диагностика различных форм эндогенного гиперкортицизма»

Актуальность темы исследования

Эндогенный гиперкортицизм (синдром Кушинга) - эндокринная патология, в основе которой лежит длительное воздействие избытка глюкокортикоидных гормонов. Синдром Кушинга объединяет симптомы и признаки действия высоких концентраций свободных глюкокортикоидных гормонов [27]. Распространенность эндогенного гиперкортицизма среди пациентов с артериальной гипертензией, плохо контролируемым сахарным диабетом и остеопорозом варьирует от 2 до 9% [184, 150, 67]. Диагностика, дифференциальная диагностика, лечение эндогенного гиперкортицизма являются актуальными вопросами современной клинической эндокринологии. Несмотря на большие возможности в верификации заболеваний надпочечников, эндогенный гиперкортицизм остается одним из наиболее сложных для диагностики заболеванием [54, 188]. Эндогенный гипекортицизм гипофизарного генеза или надпочечникового генеза и алиментарное ожирение имеют схожие клинические проявления и характеризуются тяжелыми метаболическими изменениями, связанными с нарушением углеводного и липидного обменов. Определение экскреции свободного кортизола с мочой, свободного кортизола в слюне, уровней адренокортикотропного гормона и кортизола в крови в динамике проведения теста с дексаметазоном являются стандартными исследованиями, необходимыми для диагностики синдрома Кушинга [139,168]. Принято считать, что повышение экскреции свободного кортизола мочи определяется как при функциональном гиперкортицизме, так и при органическом [142]. Исследователи отмечают нарушение суточного ритма секреции кортизола у 66,1% больных алиментарным ожирением и у пациентов с депрессией [146]. Дифференциальная диагностика синдрома Кушинга, ассоциированная с определением генеза заболевания, предполагает проведение

сложной методики селективного забора крови из нижних каменистых синусов для определения уровня адренокортикотропного гормона [113]. Недостаточная информативность перечисленных методов исследования затрудняет дифференциальную диагностику различных типов эндогенного гиперкортицизма.

Диагностика заболеваний коры надпочечников с субклиническим течением вызывает определенные трудности [146]. По данным литературы у 12-16% больных со случайно выявленными образованиями коры надпочечников подтверждается диагноз субклинического синдрома Кушинга [27]. В настоящее время не существует консенсуса по биохимическим диагностическим критериям субклинического синдрома Кушинга. С целью выявления автономной гиперсекреции кортизола необходимо изучение не только секреции кортизола, но и промежуточных продуктов стероидогенеза [155]. В связи с этим, представляется актуальным поиск информативных биохимических критериев для выявления данной формы эндогенного гиперкортицизма. Функциональные классические тесты, основанные на методах иммуноанализа, могут давать как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты [43]. Клинико-лабораторные технологии определения стероидных профилей, существующие в настоящее время, не приспособлены к диагностике субклинических форм заболеваний гипофизарно-надпочечниковой системы. Особое значение для диагностики заболеваний надпочечников приобретают хроматографические методы исследования, позволяющие получить стероидные профили крови и мочи, определить предшественники и метаболиты гормонов, а также активность различных ферментов стероидогенеза [43]. Определение количественного и качественного состава стероидов в биологических жидкостях методами хроматографии позволяет установить диагноз гиперкортицизма на ранних этапах заболевания, определить дифференциально-диагностические критерии при различных состояниях, сопровождающихся гиперкортицизмом, и обосновать тактику лечения [54, 145]. Сочетание классических тестов с исследованием стероидных профилей биологических жидкостей методами хроматографии дает

возможность осуществлять раннюю дифференциальную диагностику различных заболеваний коры надпочечников [105].

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на большие диагностические возможности в выявлении редких и труднодиагностируемых заболеваний гипофизарно-надпочечниковой системы, вопросы своевременной и дифференциальной диагностики синдрома Кушинга остаются открытыми [188, 54, 83]. На данном этапе не существует единых биохимических диагностических критериев для выявления субклинического синдрома Кушинга. Автономная гиперсекреция кортизола диагностируется у больных со случайно выявленными опухолями надпочечников, без явных клинических признаков гиперкортизолизма при наличии 2-х из следующих 4-х признаков нарушения функции гипофизарно-надпочечниковой системы: нарушение ритма секреции кортизола, увеличение экскреции свободного кортизола мочи, подавление секреции адренокортикотропного гормона (<10 пг/мл), отсутствие полного подавления уровня кортизола в динамике проведения теста c дексаметазоном [146, 16, 31]. Однако, имеющиеся критерии не всегда позволяют провести диагностику субклинического синдрома Кушинга [13]. Повышение экскреции свободного кортизола мочи при всех формах эндогенного гиперкортицизма (как функционального, так и органического) отмечено во многих работах [135]. Ряд авторов рекомендуют определять экскрецию свободного кортизола и кортизона с мочой хроматографическими методами c целью снижения аналитических ошибок, а также повышения чувствительности и специфичности диагностики эндогенного гиперкортицизма [13, 178]. При пограничных значениях гормональных показателей возникает необходимость в дополнительных дифференциально-диагностических критериях различных форм эндогенного гиперкортицизма, в связи с чем необходимо изучение не только секреции кортикостероидных гормонов, но также их производных и метаболитов [15]. Изучение особенностей стероидогенеза становится возможным благодаря

использованию хроматографических методов [13, 123, 182]. Ряд исследователей придают большое значение соотношениям продукт-субстрат в дифференциальной диагностике различных форм эндогенного гиперкортицизма по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии, что позволяет оценить активность ферментов стероидогенеза [15, 16]. Последние работы указывают на важность определения стероидного профиля мочи методом газовой хромато-масс-спектрометрии, который дает возможность изучить особенности метаболизма стероидных гормонов [123, 182]. В связи с этим, представляется актуальным использование в диагностике заболеваний надпочечников сочетание классических тестов с исследованием стероидных профилей биологических жидкостей хроматографическими методами, что позволяет быстро и точно диагностировать различные формы эндогенного гиперкортицизма.

Цель исследования

Изучить функциональное состояние гипофизарно-адреналовой системы у больных с различными формами эндогенного гиперкортицизма с использованием хроматографических методов исследования для улучшения дифференциальной диагностики.

Задачи исследования

1. Установить особенности метаболизма кортикостероидов методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и газовой хромато-масс-спектрометрии у больных с различными формами эндогенного гиперкортицизма.

2. Изучить характерные для субклинического синдрома Кушинга и алиментарного ожирения изменения продукции и метаболизма глюкокортикоидов в результате сопоставления результатов исследования, полученных хроматографическими методами.

3. Определить диагностические критерии синдрома Кушинга и выявить особенности стероидогенеза при надпочечниковом и гипофизарном генезах

заболевания по данным хроматографических методов исследования стероидных профилей биологических жидкостей.

4. Изучить значение функциональных проб с дексаметазоном, оцениваемых по результатам определения спектра кортикостероидов в суточной моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии для дифференциальной диагностики алиментарного ожирения и субклинического синдрома Кушинга (проба с 2 мг дексаметазона), а также различных форм синдрома Кушинга (проба с 8 мг дексаметазона).

Научная новизна

На основании изучения спектра стероидных гормонов коры надпочечников методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и газовой хромато-масс-спектрометрии установлены биохимические маркеры дифференциальной диагностики различных форм эндогенного гиперкортицизма. У больных алиментарным ожирением по данным хроматографических методов диагностики выявлено увеличение глюкокортикоидной функции надпочечников за счет повышения уровней глюкокортикоидов с низкой биологической активностью, а также определены признаки увеличения андрогенной активности коры надпочечников. У больных субклиническим синдромом Кушинга по данным хроматографических методов исследования отмечено увеличение уровней глюкокортикоидов с высокой биологической активностью и снижение андрогенной функции коры надпочечников. На основании данных, полученных хроматографическими методами исследования, детектированы признаки изменения активности ферментов стероидогенеза. Так, у больных синдромом Кушинга различной этологии определены признаки снижения активности 11р-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа. У больных алиментарным ожирением выявлен частичный дефект

11Р-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа. По данным хроматографических методов диагностики на основании изучения соотношений кортикостероидов

впервые определены дифференциально-диагностические критерии для синдрома Кушинга различной этиологии. Для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга гипофизарного генеза и синдрома Кушинга надпочечникового генеза доказана высокая информативность определения экскреции свободного кортизола и свободного кортизона с мочой в динамике проведения тестов с 2 мг и 8 мг дексаметазона методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Изучение экскреции с мочой андрогенов и их метаболитов методом газовой хромато-масс-спектрометрии позволило выявить дополнительные критерии дифференциальной диагностики синдрома Кушинга различного генеза. Повышение андрогенной активности коры надпочечников обнаружено у больных синдромом Кушинга гипофизарного генеза, в отличие от больных синдромом Кушинга надпочечникового генеза. В результате сопоставления полученных результатов исследования хроматографическими методами впервые выявлены характерные для различных форм эндогенного гипекортицизма изменения продукции и метаболизма глюкокортикоидов и андрогенов.

Практическая и теоретическая значимость исследования

На основании изучения метаболизма андрогенов, прогестинов и глюкокортикоидов впервые сочетанием методов газовой хромато-масс-спектрометрии и высокоэффективной жидкостной хроматографии были выявлены дифференциально-диагностические признаки различных форм эндогенного гиперкортицизма. Для проведения дифференциальной диагностики форм эндогенного гиперкортицизма и ожирения рекомендовано исследовать содержания кортикостероидов с различной биологической активностью в крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, экскреции их метаболитов с мочой методом газовой хромато-масс-спектрометрии, а также изучение соотношений кортикостероидов в крови и моче. Доказано преимущество проведения функциональных подавляющих тестов с 2 мг и 8 мг дексаметазона с использованием метода высокоэффективной жидкостной

хроматографии по сравнению со стандартной методикой. Пациентам с уровнями свободного кортизола слюны более 13 нмоль/л, кортикотропина ниже 8 пг/мл в сыворотке крови, содержанием кортизола после подавляющего теста с 1 мг дексаметазона от 50 нмоль/л до 110 нмоль/л рекомендовано проведение пробы с 2 мг дексаметазона с определением глюкокортикоидов мочи методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Для проведения дифференциальной диагностики синдрома Кушинга гипофизарного генеза и синдрома Кушинга надпочечникового генеза рекомендовано определение экскреции кортикостероидов с мочой в динамике проведения пробы с 8 мг дексаметазона методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Исследования стероидных профилей крови и мочи методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и газовой хромато-масс-спектрометрии в сочетании с классическими тестами позволяют усовершенствовать диагностику различных форм эндогенного гиперкортицизма, а также подобрать наиболее эффективную татику ведения данных пациентов.

Методология и методы исследования

Методологическая база диссертационного исследования основывалась на последовательном применении методов научного познания. Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого проспективного исследования, включающего в себя аналитический метод - изучение литературных источников по проблеме исследования, эмпирические методы - наблюдение, сравнение, логический анализ. В целях получения требуемой научной информации использовались клинические, лабораторные, инструментальные методы диагностики, а так же статистическая обработка полученных данных. Объектом исследования были пациенты с эндогенным гиперкортицизмом и алиментарным ожирением. Предметом исследования являлись анамнестические, клинические и лабораторные особенности обследуемых групп больных. При проведении данного исследования соблюдались требования Национального стандарта Российской Федерации

«Надлежащая клиническая практика» по ГОСТу Р 52379-2005, были использованы современные методы обработки информации и статистического анализа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с субклиническим синдромом Кушинга по результатам исследования спектра кортикостероидов в крови и моче методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и газовой хромато-масс-спектрометрии глюкокортикоидная активность коры надпочечников была значительно более выражена, чем у больных алиментарным ожирением, за счет повышения биологически активных промежуточных продуктов биосинтеза и метаболизма глюкокортикоидов.

2. Хроматографическими методами исследования стероидных гормонов коры надпочечников получены характерные изменения метаболитов глюкокортикоидов и андрогенов у больных синдромом Кушинга гипофизарного генеза и синдромом Кушинга надпочечникового генеза.

3. Показано значение функциональных подавляющих тестов с дексаметазоном по результатам исследования стероидных показателей методом высокоэффективной жидкостной хроматографии для дифференциальной диагностики ожирения и субклинического синдрома Кушинга (тест с 2 мг дексаметазона) и для дифференциальной диагностики различных форм синдрома Кушинга (тест с 8 мг дексаметазона).

Достоверность и обоснованность результатов исследования

Достоверность полученных результатов обусловлена репрезентативностью выборки, включенных в исследование пациентов, использованием новейших методов обследования для диагностики заболеваний коры надпочечников, применением современных способов сбора и обработки первичного материала, методов статистической обработки информации с использованием сравнительной,

непараметрической статистики при помощи программного пакета STATISTIC A for WINDOWS ( версия 7).

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертации доложены на третьей научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Трансляционная медицина: от теории к практике» (г. Санкт-Петербург, Россия - 22 апреля 2015 г.); на Юбилейной научной сессии «От трансляционных исследований - к инновациям в медицине» (г. Cанкт-Петербург, Россия - 28-30 октября 2015 г.); сборник тезисов (г. Санкт-Петербург, 2015 г.); на V11 Всероссийском конгрессе эндокринологов (г. Москва, Россия - 2-5 марта 2016 г.); на Всероссийской конференции с международным участием «Командный подход в современной эндокринологии» (г. Санкт-Петербург, Россия - 2016 г.); на международной конференции по онкологии и радиологии «Oncology and Radiology ICOR2016» (г. Дубай, ОАЕ - 27-29 октября 2016 г.); на международной конференции по опухолям надпочечников «Ens@t 2016 Birmingham 16» (г. Бирмингем, Великобритания - 26-27 ноября 2016 г.); на III Всероссийском эндокринологическом конгрессе с международным участием «Инновационные технологии в эндокринологии» (г. Москва, Россия - 1-4 марта 2017 г.).

Получен патент «Способ дифференциальной диагностики новообразований коры надпочечников» - Заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова, № 2015102373 (003645), 2016 г.

Результаты проведенного исследования внедрены в клиническую практику эндокринологического отделения клиники им Э.Э. Эйхвальда, отделения нефрологии и эндокринологии больницы имени Петра Великого ФГБОУ ВО «СЗГМУ имени И.И. Мечникова» Минздрава России и СПБ ГБУЗ «Елизаветинская больница». Материалы исследования внедрены в учебный' процесс на кафедре эндокринологии им. академика В.Г. Баранова ФГБОУ СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Личное участие автора

Автор самостоятельно участвовал в разработке дизайна и программ исследования, проводил анализ доступной литературы по теме диссертации, сбор первичного материала и выборку пациентов по теме исследования. Диссертантом была проведена оценка результатов исследования, включающая анализ данных хроматографических методов обследования, статистическую обработку результатов.

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации основных результатов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав с результатами собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Материалы исследования изложены на 1 65 страницах машинописного текста, включают 46 таблиц и 3 рисунка. Список литературы состоит из 45 отечественных и 148 зарубежных источников.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Эндогенный гиперкортицизм (ЭГ) - эндокринная патология, в основе которой лежит длительное хроническое воздействие на организм избыточного количества гормонов коры надпочечников (глюкокортикоидов). Распространенность эндогенного гиперкортицизма составляет 5-6 случаев на 1 000 000 человек в год [7]. Принято считать, что наиболее распространенной причиной ЭГ (80%) является патология, связанная с гиперпродукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ). У 20% пациентов развивается АКТГ-независимый эндогенный гиперкортицизм (ЭГ) [45]. Причиной избыточной секреции АКТГ в 70-75% случаев является кортикотропинома, в 10% -гиперплазия кортикотрофов, в 15-20% случаев - АКТГ продуцирующие нейро-эндокринные образования различной локализации [45]. В случаях с АКТГ-независимым ЭГ в 88-89 % заболевание вызвано опухолью коры надпочечника, в 10-11% - макронодулярной или микронодулярной (1-2%) гиперплазией надпочечников.

1.1 Этиология и патогенез эндогенного гипекортицизма 1.1.1 Биосинтез гормонов в коре надпочечников

Надпочечники - парные железы внутренней секреции, расположенные в забрюшинном пространстве над верхним полюсом почки [24]. Каждый надпочечник состоит из двух морфологически и функционально самостоятельных эндокринных желез - мозгового вещества и коркового слоя [24]. В коре надпочечника гистологически выделяют 3 зоны: клубочковая (синтезирует альдостерон), пучковая (секретируются глюкокортикоидные гормоны) и сетчатая

(синтезируются андрогены) [24]. В общей сложности, надпочечники синтезируют порядка 60 различных стероидов. Подавляющее большинство данных соединений являются промежуточными продуктами синтеза активных гормонов: минералокортикоидов (альдостерон, 11-дезоксикортикостерон, 18-окси-11-дезоксикортикостерон, 18-окси-кортикостерон), глюкокортикоидов (кортизол, кортизон, кортикостерон, 11-дегидрокортикостерон, 11-дезоксикортизол) и андрогенов (дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростерон-сульфат, А4-андростендион). Продолжительное действие кортикотропина на кортикотрофы повышает активность ферментов етероидогенеза и энзимов [28]. Последовательное гидроксилирование обладает наибольшей значимостью для биосинтеза стероидных гормонов. Благодаря данному процессу образуются предшественники кортизола и альдостерона [14]. Ферменты, присутствующие в стероидогенных клетках-мишенях, определяют стадии биосинтеза данных гормонов. Для осуществления данных реакций необходимы НАДФ-Н, молекулярный кислород и система донора кислорода, включающая цитохром Р-450. Цитохром Р-450, имеющий специфичную для каждого субстрата белковую часть, во всех реакциях гидроксилирования выполняет одну и ту же функцию. Степень активности микросомальной гидроксилирующей системы предопределена генетически и подвержена воздействию как эндогенных, в том числе гормональных, так и экзогенных факторов [100]. Увеличение цитозолического c AMP приводит к фосфорилирующему каскаду, активирующему белок регуляции стероидогенеза (StAR) [100]. StAR белок облегчает транспорт липофильного холестерина (субстрат для начального этапа стероидогенеза) из цитозоля к внутренней митохондриальной мембране, преобразуюсь в прегненолон с помощью CYP1A1. Это ключевой этап стероидогенеза. Уровень кортизола достигает своего максимума в митохондриях при помощи CYP11B1 (P450c11; 11 Р-гидроксилазы) [100]. Кортизол, являясь стероидным гормоном, не сохраняется в клетке, а перемещается во внутриклеточную жидкость и затем в капилляры надпочечников. Биосинтез гормонов коры надпочечников осуществляется 2 путями. Конечным продуктом

первого является кортизол, второго - кортикостерон и альдостерон. Кортизон, также синтезируемый надпочечниками, находится в постоянном соотношении с секрецией кортизола. Продукция кортикостерона составляет 1/5-1/10 от секреции кортизола. 11-дезоксикортизол, являясь предшественником кортизола, выделяется надпочечниками в кровь в небольшом количестве. 11-дезоксикортикостерон, синтезирующийся преимущественно в пучковой зоне, является промежуточным продуктом в биосинтезе кортикостерона и альдостерона [24, 28]. В пучковой и сетчатой зонах коры надпочечников из 17-гидроксипрегненолона синтезируются стероиды, обладающие андрогенной активностью: дегидроэпиандростерон (ДЭА), дегидроэпиандростерон-сульфат (ДЭА-С), Д4-андростендион и тестостерон. ДЭА и ДЭА^ являются главными андрогенами надпочечников. Андрогенная активность гормонов коры надпочечников осуществляется путем их превращения в тестостерон. Cинтез андроенов в коре надпочечников происходит по Д5-пути (прегненолон - 17-гидроксипрегненолон - дегидроэпиандростерон) [20]. Различная экспрессия генов гидроксилаз в надпочечниках определяет отецифику направленности стероидогенеза. Образование конечного продукта стероидогенеза определяется активностью специфических ферментов в данной гормон продуцирующей клетке [20, 25]. При анализе данных, опысанных в литературных источниках, отмечено 2 типа стероидогенеза у пациентов с инциденталомами [20, 25]. Среди больных со стероидогенезом 1-типа характерна автономная секреция кортизола аденомой надпочечника. У данных пациентов выявлено отсутствие подавления секреции кортизола при проведении теста с 2 мг дексаметазона, а также повышение секреции кортизола в ответ на введение кортиколиберина, что обусловлено подавлением некоторых из звеньев гипофизарно - надпочечниковой оси. Однако скорость секреции кортизола аденомой надпочечника у пациентов с инциденталомами недостаточно высока для развития яркой клинической картины [19]. У больных со стероидогенезом 2-типа детектирован дефицит 21-гидроксилазы, что приводит к повышению 17-гидроксипрогестерона в крови [19]. Для больных данной группы характерно

повышение уровня 17-гидроксипрогестерона в ответ на введение синтетического аналога кортикотропина [20].

1.1.2 Этиология эндогенного гиперкортицизма

Принято считать, что эндогенный гиперкортицизм относится к спорадическим заболеваниям. Результаты проведенного клинико-генеалогического анализа показали, что у 5% больных имеется аутосомно-доминантный или аутосомоно-рецессивный тип наследования заболевания [30, 74]. Повреждения в генах, отвечающих за конверсию стероидов, могут играть определенную роль в патогенезе эндогенного гиперкортицизма. Изменения, связанные с экспрессией генов, кодирующих синтез ферментов и белков, участвующих в метаболизме кортикостероидов, вызывают избыточную секрецию кортизола из кортизол-секретирующей аденомы надпочечника [192]. Так, при синдроме Маккьюн-Олбрайта, активирующая мутация G-субъединицы белка Gsa в надпочечниках приводит к развитию синдрома Кушинга в детском возрасте. В комплексе Карни мутация PRKAR1A вызывает изменение регуляции протеинкиназы А (ПКА) и, в последствии, приводит к образованию узлов в надпочечниках и избыточной секреции кортизола. ПКА является циклической аденозинмонофосфат (цАМФ)-зависимой киназой и ключевым ферментом синтеза кортизола [61, 65, 103, 170]. В норме АКТГ связывается с рецепторами меланокортина 2 и повышает уровень цАМФ в цитозоле. Такое внутриклеточное увеличение цАМФ вызывает связывание регуляторной субъединицы ПКА и высвобождение каталитической субъединицы РКА (PRKACA), которая после процесса фосфорилирования поступает в цитоплазму и ядро. Многочисленные исследования выявили наличие мутаций в генах, регулирующих экспрессию протеинкиназы А [65, 61, 170]. Так, мутации L206R в PRKACA были выявлены у 35%-69% пациентов с кортизол-секретирующими аденомами надпочечника [169].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кухианидзе Екатерина Акакиевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреева, А.В. Современные подходы к терапии болезни Иценко-Кушинга / А.В. Андреева, Н.В. Маркина, М.Б. Анциферов // Проблемы эндокринологии. - 2016. -№ 4. - С. 50-55.

2. Ануфриенко, Е.В. Кортикостероидный профиль сыворотки крови женщин с ожирением и нарушениями углеводного обмена / Е.В. Ануфриенко, О.П. Черкасова, В.Г. Селятицкая // Бюл. СО РАМН. - 2010. - № 5. - С. 137141.

3. Бабарина, М.Б. Вторичное ожирение / М.Б. Бабарина, М.И. Фадеева, Л.В. Савельева // Ожирение и метаболизм. - 2013. - № 4. - С. 37-42.

4. Белая, Ж.Е. Автоматизированный электрохемилюминесцентный метод определения кортизола в слюне для диагностики эндогенного гиперкортицизма среди пациентов с ожирением / Ж.Е. Белая, А.В. Ильин, Г.А. Мельниченко // Ожирение и метаболизм. - 2011. - № 2. - С. 56-63.

5. Белая, Ж.Е. Метаболические осложнения эндогенного гиперкортицизма. Выбор пациентов для скрининга / Ж.Е. Белая, Л.Я. Рожинская, Н.В. Драгунова // Ожирение и метаболизм. - 2013. - № 1. - С. 29-34.

6. Белая, Ж.Е. Низкотравматичные переломы у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом. Предикторы и факторы риска, влияние на качество жизни / Ж.Е. Белая, Н.В. Драгунова, Л.Я. Рожинская // Остеопороз и остеопатии. - 2013. -№ 1. - С. 7-13.

7. Белая, Ж.Е. Современный взгляд на скрининг и диагностику эндогенного гиперкортицизма / Ж.Е. Белая, Л.Я. Рожинская, Г.А. Мельниченко // Проблемы эндокринологии. - 2012. - № 4. - С. 35-41.

8. Белая, Ж.Е. Эндогенный гиперкортицизм среди пациентов с ожирением: причина или конкурирующее заболевание / Ж.Е. Белая, А.В. Воронцов, А.В. Ильин // Ожирение и метаболизм. - 2016. - № 1. - С. 57-61.

9. Белошицкий, М.Е. Основные принципы диагностики и хирургического лечения случайно выявленных опухолей надпочечников / М.Е. Белошицкий, А.П. Калинин, О.П. Богатырев // Альманах клин. мед. - 2007. - № 16. - С. 34-38.

10. Белошицкий, М.Е. Отдаленные результаты хирургического лечения инциденталом надпочечников / М.Е. Белошицкий, А.П. Калинин, О.П. Богатырев // Практ. медицина. - 2012. - Т. 65, № 9. - С. 113-116.

11. Бельцевич, Д.Г. По материалам клинических рекомендаций по диагностике синдрома Кушинга / Д.Г. Бельцевич // Эндокринная хирургия. - 2009. - № 1. - С. 24-35.

12. Бурков, С.Г. Избыточный вес и ожирение - проблема медицинская, а не косметическая / С.Г. Бурков, А.Я. Ивлева // Ожирение и метаболизм. - 2010. - № 3. - С. 15-19

13. Великанова, Л.И. Диагностическое значение высокоэффективной жидкостной хроматографии кортикостероидов при заболеваниях гипофизарно-надпочечниковой системы / Л.И. Великанова, З.Р. Шафигуллина, Н.В. Ворохобина // Проблемы эндокринологии. - 2005. - Т. 51, № 6. - С. 9-12.

14. Великанова, Л.И. Диагностическое значение высокоэффективной жидкостной хроматографии у больных с патологией надпочечников / Л.И. Великанова, Е.В. Арефьева, Е.В. Бессонова // Актуальные проблемы современной эндокринологии : материалы 4-го Всерос. конгр. эндокринологов. - СПб., 2001. - С. 483.

15. Великанова, Л.И. Особенности лабораторной диагностики субклинического синдрома Иценко-Кушинга / Л.И. Великанова, Н.В. Ворохобина, З.Р. Шаффигулина // Клинико-лабораторный консилиум. - 2006. - № 10-11. - С. 91-96.

16. Великанова, Л.И. Получение стероидных профилей мочи больных с инциденталомой надпочечников методом газовой хромато-масс-спектрометрии / Л.И. Великанова, Е.Г. Стрельникова, Е.В. Объедкова // Журн. аналит. химии. -2016. - Т. 71, № 7. - С. 775-781.

17. Волкова, Н.И. Визуализация надпочечников: о чем должен быть осведомлен клиницист? / Н.И. Волкова, М.И. Поркшеян // Эндокринная хирургия. - 2016. - № 2. - С. 18-28.

18. Волкова, Н.И. Сахарный диабет 2 типа: новое показание для скрининга гиперкортицизма? / Н.И. Волкова, М.И. Антоненко, Л.А. Ганенко // Сахарный диабет. - 2012. - № 4. - С. 95-102.

19. Ворохобина, Н.В. По итогам международной научно-практической конференции «Опухоли надпочечников: современные достижения в диагностике и лечении» / Н.В. Ворохобина, З.Р. Шафигуллина, Н.А. Мациевский // Проблемы эндокринологии. - 2014. - № 5. - С. 69-71.

20. Дедов, И.И. Эндокринология : учеб. / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - С. 186-190.

21. Джериева, И.С. Болезни современных технологий или «Эпидемия» инциденталом надпочечников / И.С. Джериева, М.И. Антоненко, С.О. Оруджов Оглы // Здоровье и образование в XXI веке. - 2014. - № 2. - С. 29-30.

22. Дзеранова, Л.К. Гиперкортицизм и метаболический синдром: сложности дифференциальной диагностики и лечения / Л.К. Дзеранова, Ю.В. Панкратова, Ж.Е. Белая // Ожирение и метаболизм. - 2012. - № 2. - С. 57-61.

23. Драгунова, Н.В. Состояние костно-мышечной системы при эндогенном гиперкортицизме / Н.В. Драгунова, Ж.Е. Белая, Л.Я. Рожинская // Остеопороз и остеопатии. - 2012. - № 3. - С. 18-24.

24. Заболевания надпочечников / под ред. проф. Н.В. Ворохобиной, П.А. Сильницкого. - СПб.: Изд-во Политехн. ун-та, 2009. - С. 14-26, 202-204.

25. Колесникова, Г.С. Особенности стероидогенеза при гормонально активных и гормонально не активных опухолях коры надпочечников / Г.С. Колесникова, Н.П. Гончаров // Актуальные проблемы современной эндокринологии : материалы 4-го Всерос. конгр. эндокринологов. - СПб., 2001. - С. 497.

26. Кривохижина, Н.С. Определение стероидных профилей мочи методом газовой хромато-масс-спектрометрии / Н.С. Кривохижина, Е.Г. Стрельникова, Л.И. Великанова // Трансляционная медицина: от теории к практике : сб. материалов 2-й науч.-практ. конф. молодых ученых и специалистов. - СПб., 2014. - С. 225-226.

27. Кроненберг, Г.М. Эндокринология по Вильямсу. Заболевания коры надпочечников и эндокринная артериальная гипертензия / Г.М. Кроненберг, Ш.

Мелмед, К.С. Полонски; пер. с англ. под ред. акад. РАН и РАМН И.И. Дедова, чл.-кор. РАМН Г.А. Мельниченко. - М.: рид Элсивер, 2010. - С. 56-63.

28. Кубачева, К.К. Функциональное состояние системы гипофиз-кора надпочечников у юношей с ожирением : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.03, 14.00.46 / Кубачева К.К. - СПб., 2009. - 23 с.

29. Кубачева, К.К. Функциональный и органический гиперкортицизм у юношей с различным индексом массы тела / К.К. Кубачева, Л.И. Великанова, Н.В. Ворохобина // Вестн. СПбМА последипл. образования. - 2010. - Т. 2, № 1. -С. 22-27.

30. Кузнецов, Н.С. АКТГ-эктопированный синдром: клиника, диагностика, лечение /

H.С. Кузнецов, Н.В. Латкина, Е.А. Добрева // Эндокринная хирургия. - 2012. - №

I. - С. 24-36.

31. Кузнецов, Н.С. Актуальность и перспективные направления изучения проблемы субклинического синдрома Кушинга / Н.С. Кузнецов, Н.В. Латкина, Ю.А. Каминарская // Эндокринная хирургия. - 2016. - Т. 10, № 1. - С. 13-22.

32. Кузнецов, Н.С. Дифференциальная диагностика инциденталом надпочечников / Н.С. Кузнецов, Д.Г. Бельцевич, В.Э. Ванушко // Эндокринная хирургия. - 2011. -№ 1. - С. 5-16.

33. Латыпов, В.Р. Особенности и результаты хирургического лечения пациентов с опухолями надпочечников / В.Р. Латыпов, О.С. Попов, А.Н. Вусик // Сиб. онкол. журн. - 2010. - № 1. - С. 56-60.

34. Лисицын, А.А. Онкоцитарная опухоль надпочечника / А.А. Лисицын,

B.П. Земляной, Л.И. Великанова // Дальневосточный мед. журн. - 2016. - № 4. -

C. 103-105.

35. Марова, Е.И. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, лечение / Е.И. Марова, С.Д. Арапова, Ж.Е. Белая. - М., 2012. - 64 с.

36. Мельниченко, Г.А. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения / Г.А. Мельниченко, И.И. Дедов, Ж.Е. Белая // Проблемы эндокринологии. - 2015. - № 2. - С. 55-77.

37. Мельниченко, Г.А. Медикаментозная терапия болезни Иценко-Кушинга. Современное состояние проблемы / Г.А. Мельниченко, В. Попович, Л.Я. Рожинская // Проблемы эндокринологии. - 2014. - № 6. - С. 29-37.

38. Национальные рекомендации по диагностике и лечению метаболического синдрома / И.Е. Чазова [и др.] // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2007. - Т. 6, № 6. - С. 1-22.

39. Семенов, Д.Ю. Сравнительная оценка различных объемов операций при опухолевых заболеваниях надпочечников / Д.Ю. Семенов, П.А. Панкова, З.Х. Османов // Эндокринная хирургия. - 2016. - № 2. - С. 34-43.

40. Триголосова, И.В. Сахарный диабет при нейроэндокринных заболеваниях / И.В. Триголосова, А.В. Виноградова, М.В. Круглякова // Альманах клин. мед. - 2014. -№ 32. - С. 89-96.

41. Трошина, Е.А. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение эндогенного гиперкортицизма / Е.А. Трошина, Д.Г. Бельцевич, Н.В. Молашенко // Проблемы эндокринологии. - 2010. - № 2. - С. 53-63.

42. Чазова, И.Е. Метаболический синдром / И.Е. Чазова, И.Б. Мычка // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2003. - № 3. - С. 32-38.

43. Шафигуллина, З.Р. Диагностическое значение стероидных профилей биологических жидкостей у больных синдромом Иценко-Кушинга / З.Р. Шафигуллина, Л.И. Великанова, Н.В. Ворохобина // Проблемы эндокринологии. - 2015. - № 4. - С. 4-8.

44. Шурыгин, Д.Я. Ожирение / Д.Я. Шурыгин, П.О. Вязицкий, К.А. Сидоров. - Л.: «Медицина», 1980. - 262 с. 33

45. Эндокринология : нац. рук. / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - С. 778-784, 823-832.

46. A systematic review of the evidence for Canada's Physical Activity Guidelines for Adults / D.E. Warburton [et al.] // Int. J. Behav. Nutr. Phys. Act. - 2010. - Vol. 7. -P. 39-259

47. Abraham, G. Exogenous Cushing's syndrome induced by surreptitious topical glucocorticosteroid overdose in infants with diaper dermatitis / G. Abraham // J Pediatr Endocrinol Metab. - 2007. - Vol. 20. - P. 1169-1171.

48. Abudu, N. Screening Methods for the Diagnosis of Cushing's Syndrome [Electronic resource] / N. Abudu Warde Medical Laboratory. - 2009. - Vol. 20, № 3. - Available at: http://www.wardelab.com/20_3.html.

49. Alexandraki, K.I. Isurinary free Cortisol of valuein the diagnosis of Cushing's syndrome? / K.I. Alexandraki, A.B. Grossman // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. - 2011. - Vol. 18, № 4. - P. 259-263.

50. Alexandraki, K.I. The ectopic ACTH syndrome / K.I. Alexandraki, A.B. Grossman // Rev Endocr Metab Disord. - 2010. - Vol. 11, № 2. - P. 117-126.

51. Alwani, R.A. Differentiating between Cushing's disease and pseudo-Cushing's syndrome: comparison of four tests / R.A. Alwani, L.W. Schmit Jongbloed, F.H. de Jong // Eur J Endocrinol. - 2014. - Vol. 170. - P. 477-486.

52. Anderson, G.H. Jr. The effect of age on prevalence of secondary forms of hypertension in 4429 consecutively referred patients / G.H. Anderson Jr., N. Blakeman, D.H. Streeten // J Hypertens. - 1994. - Vol. 12. - P. 609-615.

53. Antonelli, G. Cortisol and cortisone ratio in urine: LC-MS/MS method validation and preliminary clinical application / G. Antonelli, C. Artusi, M. Marinova // Clin Chem Lab Med. - 2014. - Vol. 52, № 2. - P. 213-220.

54. Arnaldi, G. Diagnosis and complications of Cushing's syndrome: a consensus statement / G. Arnaldi, A. Angeli, A.B. Atkinson // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. - Vol. 88. -P. 5593-5602.

55. Baid, S.K. Specificity of screening tests for Cushing's syndrome in an overweight and obese population / S.K. Baid, D. Rubino, N. Sinaii // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. -Vol. 94. - P. 3857-3864.

56. Barbot, M. Predicting late recurrence in surgically treated patients with Cushing's disease / M. Barbot, N. Albiger, S. Koutroumpi // Clin Endocrinol (Oxf). - 2013. -Vol. 79, № 3. - P. 394-401.

57. Batista, D.L. Diagnostic tests for children who are referred for the investigation of Cushing syndrome / D.L. Batista, J. Riar, M. Keil // Pediatrics. - 2007. - Vol. 120. - P. e575-e586.

58. Baudry, C. Efficiency and tolerance of mitotane in Cushing's disease in 76 patients from a single center / C. Baudry, J. Coste, K.R. Bou // Eur J Endocrinol. - 2012. - Vol. 167. - P. 473-481.

59. Bertagna, X. LCI699, a potent 11 P-hydroxylase inhibitor, normalizes urinary cortisol in patients with Cushing's disease: results from a multicenter, proof-of-concept study / X. Bertagna, R. Pivonello, M. Fleseriu // J Clin Endocrinol Metab. - 2014. - Vol. 99. - P. 1375-1383.

60. Best, R. Additional value of measurement of urinary cortisone and unconjugated cortisol metabolites in assessing the activity of 11 P-hydroxysteroid dehydrogenase in vivo / R. Best, B.R. Walker // Clin Endocrinol. - 1997. - Vol. 47. - P. 231-236.

61. Beuschlein, F. Constitutive activation of PKA catalytic subunit in adrenal Cushing's syndrome / F. Beuschlein, M. Fassnacht, G. Assie // N Engl J Med. - 2014. - Vol. 370. - P. 1019-1028.

62. Bilodeau, S. Role of Brg1 and HDAC2 in GR trans-repression of the pituitary POMC gene and misexpression in Cushing disease / S. Bilodeau, S. Vallette-Kasic, Y. Gauthier // Genes Dev. - 2006. - Vol. 20. - P. 2871-2886.

63. Blumenfeld, Z. Cortisol-Metabolizing Enzymes in Polycystic Ovary Syndrome / Z. Blumenfeld, G. Kaidar, N. Zuckerman-Levin // Clin Med Insights Reprod Health. -2016. - Vol. 10. - P. 9-13.

64. Boscaro, M. Approach to the patient with possible Cushing's syndrome / M. Boscaro, G. Arnaldi // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 94. - P. 3121-3131.

65. Cao, Y. Activating hotspot L205R mutation in PRKACA and adrenal Cushing's syndrome / Y. Cao, M. He, Z. Gao // Science. - 2014. - Vol. 344. - P. 913-917.

66. Carroll, T.B. Cushing's syndrome of nonpituitary causes / T.B. Carroll, J.W. Findling // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. - 2009. - Vol. 16. - P. 308-315.

67. Catagri, B. Occult Cushing's syndrome in type-2 diabetes / B. Catagri, V. Rigaleau, A. Poussin // J. Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2003. - Vol. 88. - P. 58085813.

68. Ceccato, F. Cushing's Syndrome: Screening and Diagnosis / F. Ceccato, M. Boscaro // High Blood Press Cardiovasc Prev. - 2016. - Vol. 23, № 3. - P. 209-215.

69. Ceccato, F. Screening Tests for Cushing's Syndrome: Urinary Free Cortisol Role Measured by LC-MS/MS / F. Ceccato, M. Barbot, M. Zilio // J Clin Endocrinol Metab. - 2015. - Vol. 100, № 10. - P. 3856-3861.

70. Ceccato, F. The diagnostic performance of urinary free cortisol is better than the Cortisol: cortisone ratio in detecting de novo Cushing's syndrome: the use of a LC-MS/MS method in routine clinical practice / F. Ceccato, G. Antonelli, M. Barbot // Eur J Endocrinol. - 2014. - Vol. 171, № 1. - P. 1-7.

71. Chapman, K. 11-Hydroxysteroid Dehydrogenases: Intracellular Gate-Keepers of Tissue Glucocorticoid Action / K. Chapman, M. Holmes, J. Seckl // Physiol. Rev. - 2013. -Vol. 93, № 3. - P. 1139-1206.

72. Chiang, M.Y. Exogenous Cushing's syndrome and topical ocular steroids / M.Y. Chiang, M. Sarkar, J.M. Koppens // Eye (Lond). - 2006. - Vol. 20. - P. 725-727.

73. Ching, S.Y. Urine free cortisol analysis by automated immunoassay and HPLC for the investigation of Cushing's syndrome / S.Y. Ching, E.M. Lim, J. Beilby // Ann Clin Biochem. - 2006. - Vol. 43. - P. 402-407.

74. Chiodini, I. Association of subclinical hypercortisol- ism with type 2 diabetes mellitus: a case-control study in hospitalized patients / I. Chiodini, M. Torlontano, A. Scillitani // Eur J Endocrinol. - 2005. - Vol. 153. - P. 837-844.

75. Chiodini, I. Prevalence of subclinical hypercortisolism in subjects screened for osteoporosis / I. Chiodini, M.L. Mascia, V. Carnevale // Program of the 88th Annual Meeting of The Endocrine Society. - Boston: MA, 2006. - P. 105.

76. Chiodini, I. Subclinical hypercortisolism among outpatients referred for osteoporosis / I. Chiodini, M.L. Mascia, S. Muscarella // Ann Intern Med. - 2007. - Vol. 147. - P. 541548.

77. Cho, Y.Y. Clinical characteristics and follow-up of Korean patients with adrenal incidentalomas / Y.Y. Cho, S. Suh, J.Y. Joung // Korean J Intern Med. - 2013. - Vol. 28. - P. 557-564.

78. Christensson, C. Safety of inhaled budesonide: clinical manifestations of systemic corticosteroid-related adverse effects / C. Christensson, A. Thoren, B. Lindberg // Drug Saf. - 2008. - Vol. 31. - P. 965-988.

79. Colao, A. Managing Cushing's disease: the state of the art / A. Colao, M. Boscaro, D. Ferone // Endocrine. - 2014. - Vol. 47, № 1. - P. 9-20.

80. Comlekci, A. Adrenal incidentaloma, clinical, metabolic, follow-up aspects: single centre experience / A. Comlekci, S. Yener, S. Ertilav // Endocrine. - 2010. - Vol. 37. -P. 40-46.

81. Contreras, L.N. Detection of preclinical Cushing's syndrome in overweight type 2 diabetic patients / L.N. Contreras, E. Cardoso, M.P. Lozano // Medicina (B Aires). -2000. - Vol. 60. - P. 326-330.

82. Cooper, M.S. 11ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 and Its Role in the Hypothalamus-Pituitary-Adrenal Axis, Metabolic Syndrome, and Inflammation / M.S. Cooper, P.M. Stewart // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94, № 12. - P. 46454654.

83. Crapo, L. Cushing's syndrome: a review of diagnostic tests / L. Crapo // Metabolism. -1997. - Vol. 9. - P. 955-977.

84. Daniel, E. Effectiveness of Metyrapone in Treating Cushing's Syndrome: A Retrospective Multicenter Study in 195 Patients / E. Daniel, S. Aylwin, O. Mustafa // J Clin Endocrinol Metab. - 2015. - Vol. 100, № 11. - P. 4146-4154.

85. Di Dalmazi, G. Novel somatic muta- tions in the catalytic subunit of the protein kinase A as a cause of adrenal Cushing's syndrome: a European multicentric study / G. Di Dalmazi, C. Kisker, D. Calebiro // J Clin Endocrinol Metab. - 2014. - Vol. 99, № 10. -P. E2093-2100.

86. Elamin, M.B. Accuracy of diagnostic tests for Cushing syndrome: a systematic review and meta-analyses / M.B. Elamin, M.H. Murad, R. Mullan, // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. - Vol. 93. - P. 1553-1562.

87. Elias, P.C. Late-night salivary cortisol has a better performance than urinary free cortisol in the diagnosis of Cushing's syndrome / P.C. Elias, E.Z. Martinez, B.F. Barone // J Clin Endocrinol Metab. - 2014. - Vol. 99, № 6. - P. 2045-2051.

88. European Medicines Agency recommends suspension of marketing authorizations for oral ketoconazole throughout the European Union [Electronic resource] // European Medicines Agency. - London: EMA, 2013. - Available at: http://www.ema.europa.eu/ema/index.j sp?curl=pages/news_and_events/news/2013/07/n ews_detail_001855.j sp&mid=WC0b01 ac058004d5c 1.

89. Fassnacht, M. Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors / M. Fassnacht, W. Arlt, I. Bancos // Eur. J. Endocrinol. - 2016. - Vol. 175, № 2. - P. 1-34.

90. FDA Drug Safety Communication: FDA limits usage of Nizoral (ketoconazole) oral tablets due to potentially fatal liver injury and risk of drug interactions and adrenal gland problems [Electronic resource] // Food and Drug Administration. - Silver Spring (MD): FDA, 2013. - Available at: https://www.fda. gov/Drugs/DrugSafety/ucm362415. htm.

91. Fierabracci, P. Prevalence of endocrine diseases in morbidly obese patients scheduled for bariatric surgery: beyond diabetes / P. Fierabracci, A. Pinchera, S. Martinelli // Obes Surg. - 2011. - Vol. 21. - P. 54-60.

92. Findling, J.W. Diagnosis of endocrine disease: Differentiation of pathologic/neoplastic hypercortisolism (Cushing's syndrome) from physiologic/non-neoplastic hypercortisolism (formerly known as pseudo-Cushing's syndrome) / J.W. Findling, H. Raff // Eur J Endocrinol. - 2017. - Vol. 176, № 5. - P. R205-R216.

93. Findling, J.W. Evolution, global warming, smart phones, and late-night salivary cortisol / J.W. Findling // Endocrine Practices. - 2015. - Vol. 21. - P. 205-207.

94. Findlling, J.W. Pseudohypercortisoluria: spurious elevation of urinary cortisol due to carbamazepine / J.W. Findlling, S.M. Pinkstaff, J.L. Shaker // Endocrinologist. - 1998. - Vol. 8. - P. 51-54.

95. Findling, J.W. Screening and diagnosis of Cushing's syndrome / J.W. Findling, H. Raff // Endocrinol Metab Clin North Am. - 2005. - Vol. 34. - P. 385-402.

96. Findling, J.W. The low-dose dexamethasone suppression test: a reevaluation in patients with Cushing's syndrome / J.W. Findling, H. Raff, D.C. Aron // J Clin Endocrinol Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 1222-1226.

97. Fleseriu, M. Updates on the role of adrenal steroidogenesis inhibitors in Cushing's syndrome: a focus on novel therapies / M. Fleseriu, F. Castinetti // Pituitary. - 2016. -Vol. 19, № 6. - P. 643-653.

98. Fong, B.M. Improved liquid chromatography - tandem mass spectrometry method in clinical utility for the diagnosis of Cushing's syndrome / B.M. Fong, S. Tam, K.S. Leung // Anal Bioanal Chem. - 2010. - Vol. 396. - P. 783-790.

99. Gagliardi, L. Screening for subclinical Cushing's syndrome in type 2 diabetes mellitus: low false-positive rates with nocturnal salivary cortisol / L. Gagliardi, I.M. Chapman, P. O'Loughlin // Horm Metab Res. - 2010. - Vol. 42. - P. 280-284.

100. Gallo-Payet, N. Steroidogenesis - adrenal cell signal transduction / N. Gallo-Payet, M.C. Battista // Compr Physiol. - 2014. - Vol. 4. - P. 889-964.

101. Garg, A. Regional adiposity and insulin resistance / A. Garg // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, № 9. - P. 4206-4210.

102. Gilbert, R. The diagnosis of Cushing's syndrome: An endocrine society clinical practice guideline / R. Gilbert, E.M. Lim // Clin. Biochem Rev. - 2008. - Vol. 29. - P. 103-106.

103. Goh, G. Recurrent activating mutation in PRKACA in cortisol-producing adrenal tumors / G. Goh, U.I. Scholl, J.M. Healy // Nat Genet. - 2014. - Vol. 46. - P. 613617.

104. Constantinopoulos, P. Cortisol in tissue and systemic level as a contributing factor to the development of metabolic syndrome in severely obese patients / P. Constantinopoulos, M. Michalaki, A. Kottorou // European Journal of Endocrinology. - 2015. - Vol. 172, № 1. - P. 69-78.

105. Groote Veldman, R. On the mechanism of alcohol-induced pseudo-Cushing's syndrome / R. Groote Veldman, A.E. Meinders // Endocr. Rev. - 1996. - Vol. 17. - P. 262-268.

106. Gupta, G.N. Perioperative, func- tional, and oncologic outcomes of partial adrenalectomy for multiple ipsilateral pheochromocytomas / G.N. Gupta, J.S. Benson, M.J. Ross // J Endourol. - 2014. - Vol. 28, № 1. - P. 112-116.

107. Hay, M. Improved determination of urinary cortisol and cortisone, or corticosterone and 11-dehydrocorticosterone by high-performance liquid chromatography with ultraviolet absorbance detection / M. Hay, P. Mormede // J Chromatogr Biomed Sci Appl. - 1997.

- Vol. 702. - P. 33-39.

108. Herman, J.P. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical stress response / J.P. Herman, J.M. McKlveen, S. Ghosal // Comprehensive Physiology. - 2016. - Vol. 6.

- P. 603-621.

109. Hermanowski-Vosatka, A. 11beta-HSD1 inhibition ameliorates metabolic syndrome and prevents progression of atherosclerosis in mice / A. Hermanowski-Vosatka, J.M. Balkovec, K. Cheng // J. Exp. Med. - 2005. - Vol. 202, № 4. - P. 517-527.

110. Hermus, A.R. Unpredictable hypersecretion of cortisol in Cushing's disease: detection by daily salivary cortisol measurements / A.R. Hermus, G.F. Pieters, G.F. Borm // Acta Endocrinol. - 1993. - Vol. 128. - P. 428-432.

111. Hershel, R. Cushing's syndrome: from physiological principles to diagnosis and clinical care / R. Hershel, C. Ty // J Physiol. - 2015. - Vol. 593, Pt. 3. - P. 493-506.

112. Hopkins, R.L. Exogenous Cushing's syndrome and glucocorticoid withdrawal / R.L. Hopkins, M.C. Leinung // Endocrinol Metab Clin North Am. - 2005. - Vol. 34. - P. 371-384.

113. Isidori, A.M. Ectopic ACTH syndrome / A.M. Isidori, A. Lenzi // Arq Bras Endocrinol Metabol. - 2007. - Vol. 51. - P. 1217-1225.

114. Isidori, A.M. The ectopic adrenocorticotropin syndrome: clinical features, diagnosis, management, and long-term follow-up / A.M. Isidori, G.A. Kaltsas, C. Pozza // J. Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2006. - Vol. 91. - P. 371-377.

115. Jacobson, L. Hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis regulation / L. Jacobson // Endocrinol Metab Clin North Am. - 2005. - Vol. 34. - P. 271-292.

116. Jankovic , D. Prevalence of endocrine disorders in morbidly obese patients and the effects of bariatric surgery on endocrine and metabolic parameters / D. Jankovic , P. Wolf, C.H. Anderwald // Obes Surg. - 2012. - Vol. 22. - P. 62-69.

117. Kaczor-Urbanowicz, K.E. Wong Saliva diagnostics - Current views and directions / K.E. Kaczor-Urbanowicz, C.M. Carreras-Presas, K. Aro // J. Experimental Biology and Medicine. - 2017. - Vol. 242, № 5. - P. 459.

118. Kageyama, K. Evaluation of the diagnostic criteria for Cushing's disease in Japan / K. Kageyama, Y. Oki, S. Sakihara // Endocr J. - 2013. - Vol. 60, №2. - P. 127-135.

119. Kaltsas, G.A. How common are polycystic ovaries and the polycystic ovarian syndrome in women with Cushing's syndrome? / G.A. Kaltsas, M. Korbonits, A.M. Isidori // Clin En- docrinol (Oxf). - 2000. - Vol. 53. - P. 493-500.

120. Kang, H.-J. The effect of 5a-reductase-2 deficiency on human fertility / H.-J. Kang, J. Imperato-McGinley, Y.-S. Zhu // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 101, № 2. - P. 310-316.

121. Kann, P. Sup-pressed levels of serum cortisol following high-dose oral dexa- methasone administration differ between healthy postmenopausal females and patients with established primary vertebral osteo-porosis / P. Kann, M. Laudes, B. Piepkorn // Clin Rheumatol. - 2001. - Vol. 20. - P. 25-29.

122. Kasuya, Y. The use of deuterium-labeled cortisol for in vivo evaluation of renal 11P-HSD activity in man: urinary excretion of cortisol, cortisone and their A-ring reduced metabolites / Y. Kasuya, H. Shibasaki, T. Furuta // Steroids. - 2000. - Vol. 65. - P. 8997.

123. Krone, N. Gas chromatography/mass spectrometry (GC/MS) remains a pre-eminent discovery tool in clinical steroid investigations even in the era of fast liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC/MS/MS) / N. Krone, B.A. Hughes, G.G. Lavery // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2010. - Vol. 121, № 3-5. - P. 496-504.

124. Kushner, R.F. Assessment and lifestyle management of patients with obesity: clinical recommendations from systematic reviews / R.F. Kushner, D.H. Ryan // JAMA. - 2014. - Vol. 312, № 9. - P. 943-952.

125. Leibowitz, G. Pre-clinical Cushing's syndrome: an unexpected frequent cause of poor glycaemic control in obese diabetic patients / G. Leibowitz, A. Tsur, S.D. Chayen // Clin Endocrinol (Oxf). - 1996. - Vol. 44. - P. 717-722.

126. Lim, S. Links between ectopic fat and vascular disease in humans / S. Lim, J.B. Meigs // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2014. - Vol. 34, № 9. - P. 1820-1826.

127. Lin, C.-L. Urinary Free Cortisol and Cortisone Determined by High Performance Liquid Chromatography in the Diagnosis of Cushing's Syndrome 1 / C.-L. Lin, T.-J. Wu, D.A. Machacek // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82, № 1. - P. 151155.

128. Lin, H.Y. Molecular and structural basis of steroid hormone binding and release from corticosteroid-binding globulin / H.Y. Lin, Y.A. Muller, G.L. Hammond // Mol Cell Endocrinol. - 2010. - Vol. 316. - P. 3-12.

129. Lindsay, J.R. The postoperative basal cortisol and CRH tests for prediction of long-term remission from Cushing's disease after transsphenoidal surgery / J.R. Lindsay, E.H. Oldfield, C.A. Stratakis // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 96. - P. 2057-2064.

130. Liu, H. Elevated late-night salivary cortisol levels in elderly male type 2 diabetic veterans / H. Liu, D.M. Bravata, J. Cabaccan // Clin Endocrinol (Oxf). - 2005. - Vol. 63. - P. 642-649.

131. Luft, F.C. 11p-Hydroxysteroid Dehydrogenase-2 and Salt-Sensitive Hypertension / F.C. Luft // Circulation. - 2016. - Vol. 133, № 14. - P. 1335-1337.

132. Machacek, D. Validation of urine cortisol/cortisone analytical method using liquid chromatography with tandem mass spectrometry / D. Machacek, R.L. Taylor, M. Halbach // Clin Chem. - 2001. - Vol. 47, Suppl. 6. - P. A19.

133. Mancini, T. Cushing's syndrome and bone / T. Mancini, M. Doga, G. Mazziotti // Pituitary. - 2004. - Vol. 7. - P. 249-252.

134. Mansmann, G. The clinically inapparent adrenal mass: Update in diagnosis and management / G. Mansmann, J. Lau, E. Balk // Endocr Rev. - 2004. - Vol. 25, № 2. -P. 309-340.

135. Mantero, F. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study group on adrenal tumors of the Italian society of endocrinology / F. Mantero, M. Terzolo, G. Arnaldi // J Clin Endocrinol Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 637-644.

136. Mantero, F. Apparent mineralocorticoid excess: type I and type II / F. Mantero, M. Palermo, M.D. Petrelli // Steroids. - 1996. - Vol. 61. - P. 193-196.

137. McDonald, J.G. Steroid Profiling by Gas Chromatography-Mass Spectrometry and High Performance Liquid Chromatography-Mass Spectrometry for Adrenal Diseases / J.G. McDonald, S. Matthew, R.J. Auchus // Horm. Cancer - 2011. - Vol. 2, № 6. - P. 324-332.

138. Mehta, G.U. Effect of stereotactic radio-surgery before bilateral adrenalectomy for Cushing's disease on the incidence of Nelson's syndrome / G.U. Mehta, J. P. Sheehan, M.L. Vance // J Neurosurg. - 2013. - Vol. 119. - P. 1493-1497.

139. Mericq, M.V. High Fluid Intake Increases Urine Free Cortisol Excretion in Normal Subjects / M.V. Mericq, G.B. Cutler Jr. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83, № 2. - P. 682-684.

140. Morelli, V. Long-term follow-up in adrenal incidentalomas: an Italian multicenter study / V. Morelli, G. Reimondo, R. Giordano // J Clin Endocrinol Metab. - 2014. - Vol. 99. - P. 827-834.

141. Mullan, K. Is there value in routine screening for Cushing's syndrome in patients with diabetes? // J Clin Endocrinol Metab. - 2010. - Vol. 95. - P. 2262-2265.

142. Murphy, B.E.P. How much «UFC» is really cortisol? / B.E.P. Murphy // Clin Chem. -2000. - Vol. 46. - P. 793-794.

143. Murphy, B.E.P. Lack of Specificity of Urinary Free Cortisol Determinations: Why Does It Continue? / B.E.P. Murphy // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 4, № 6. - P. 2258-2259.

144. Ness-Abramof, R. Overnight dexamethasone suppression test: a reliable screen for Cushing's syndrome in the obese / R. Ness-Abramof, D. Nabriski, C.M. Apovian // Obes Res. - 2002. - Vol. 10. - P. 1217-1221.

145. Nieman, L.K. Diagnostic Tests for Cushing's Syndrome / L.K. Nieman // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2002. - Vol. 970, № 1. - P. 112-118.

146. Nieman, L.K. The Diagnosis of Cushing\s Syndrome. An Endocrine Society Clinical Practice Guideline / L.K. Nieman, B.M.K. Biller, J.W. Findling // Journal of Clinical Endocrinology& Metabolism. - 2008. - T. 93, № 5. - P. 1526-1540.

147. Nieman, L.K. Update on subclinical Cushing's syndrome / L.K. Nieman // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. - 2015. - Vol. 22, № 3. - P. 180-184.

148. Nogueira, T.M. Radiographic Characteristics of Adrenal Masses Preceding the Diagnosis of Adrenocortical Cancer / T.M. Nogueira, R. Lirov, E.M. Caoili // Horm. Cancer - 2015. - Vol. 6, № 4. - P. 176-181.

149. Olsen, H. Subclinical hypercortisolism and CT appearance in adrenal incidentalomas: a multicenter study from Southern Sweden / H. Olsen, E. Nordenstro m, A. Bergenfelz // Endocrine. - 2012. - Vol. 42. - P. 164-173.

150. Omura, M. Prospective study on the prevalence of secondary hypertension among hypertensive patients visiting a general outpatient clinic in Japan / M. Omura, J. Saito, K. Yamaguchi // Hypertens Res. - 2004. - Vol. 27. - P. 193-202.

151. Palermo, M. Quantitation of cortisol and related 3-oxo-4-ene steroids in urine using gas chromatography/mass spectrometry with stable isotope-labeled internal standards / M. Palermo, C. Gomez-Sanchez, E. Roitman // Steroids. - 1996. - Vol. 61. - P. 583-589.

152. Papanicolaou, D.A. Nighttime salivary cortisol: a useful test for the diagnosis of Cushing's syndrome / D.A. Papanicolaou, N. Mullen, I. Kyrou // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 455-4521.

153. Pazzagli, M. Luminescent immunoassay (LIA) of cortisol-2. Development and validation of the immunoassay monitored by chemiluminescence / M. Pazzagli, J.B. Kim, G. Messeri // J Steroid Biochem. - 1981. - Vol. 14. - P. 1181-1187.

154. Pecori Giraldi, F. The dexamethasonesup ressed corticotropin-releasing hormone stimulation test and the desmopressin test to distinguish Cushing's syndrome from pseudo-Cushing's states / F. Pecori Giraldi, R. Pivonello, A.G. Ambrogio // Clin Endocrinol (Oxf). - 2007. - Vol. 66. - P. 251-257.

155. Penning, T.M. Liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) of steroid hormone metabolites and its applications / T.M. Penning, S.H. Lee, Y. Jin // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2010. - Vol. 121. - P. 546-555.

156. Petersenn, S. High variability in baseline urinary free Cortisol values in patients with Cushing's disease / S. Petersenn, J. Newell-Price, J.W. Findling // Clin Endocrinol (Oxf). - 2014. - Vol. 80. - P. 261-269.

157. Pivonello, R. Neuropsychiatrie disorders in Cushing's syndrome / R. Pivonello, C. Simeoli, M.C. DeMartino // Frontiers in Neuroscience. - 2015. -Vol. 9. - P. 129.

158. Preda, V.A. Etomidate in the management of hypercortisolaemia in Cushing's syndrome: a review / V.A. Preda, J. Sen, N. Karavitaki // Eur J Endocrinol. - 2012. -Vol. 167. - P. 137-143.

159. Putignano, P. Midnight salivary cortisol versus urinary free and midnight serum cortisol as screening tests for Cushing's syndrome / P. Putignano, P. Toja, A. Dubini // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 4153-4157.

160. Quetelet, A. Sur l'homme et le développement de ses facultés: ou, Essai de physique sociale / A. Quetelet. - Paris, 1835. - 704 p.

161. Raff, H. Cushing's syndrome: diagnosis and surveillance using salivary cortisol / H. Raff // Pituitary. - 2012. - Vol. 15. - P. 64-70.

162. Raff, H. Is the hypothalamic-pituitary-adrenal axis disrupted in type 2 diabetes mellitus? / H. Raff, S.B. Magill // Endocrine. - 2016. - Vol. 54. -P. 273-275.

163. Raff, H. Physiological basis for the etiology, diagnosis, and treatment of adrenal disorders: Cushing's syndrome, adrenal insufficiency, and congenital adrenal hyperplasia / H. Raff, S.T. Sharma, L.K. Nieman // Compr Physiol. - 2014. - Vol. 4. -P. 739-769.

164. Raff, H. Update on late-night salivary cortisol for the diagnosis of Cushing's syndrome: methodological considerations / H. Raff // Endocrine. - 2013. - Vol. 44. - P. 346-349.

165. Raff, H. Urine Free Cortisol in the Diagnosis of Cushing's Syndrome: Is It Worth Doing and, If So, How? / H. Raff, R.J. Auchus, J.W. Findling // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol. 100, № 2. - P. 395-397.

166. Reimondo, G. Screening of Cushing's syndrome in adult patients with newly diagnosed diabetes mellitus / G. Reimondo, A. Pia, B. Allasino // Clin Endocrinol (Oxf). - 2007. -Vol. 67. - P. 225-229.

167. Ritzel, K. Clinical review: outcome of bilateral adrenalectomy in Cushing's syndrome: a systematic review / K. Ritzel, F. Beuschlein, A. Mickisch // J Clin Endocrinol Metab. - 2013. - Vol. 98, № 10. - P. 3939-3948.

168. Roelfsema, F. Veldhuis Impact of Adiposity and Fat Distribution on the Dynamics of Adrenocorticotropin and Cortisol Rhythms / F. Roelfsema, A.M. Pereira, J.D. Veldhuis // Curr Obes Rep. - 2014. - Vol. 3. - P. 387-395.

169. Ronchi, C.L. Genetic Landscape of Sporadic Unilateral Adrenocortical Adenomas Without PRKACA p.Leu206Arg Mutation / C.L. Ronchi, G.Di Dalmazi, S. Faillot // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2016. - Vol. 101, № 9. - P. 3526-3538.

170. Sato, Y. Recurrent somatic mutations underlie corticotropin-independent Cushing's syndrome / Y. Sato, S. Maekawa, R. Ishii // Science. - 2014. - Vol. 344. - P. 917-920.

171. Sharma, S.T. Cushing's syndrome: epidemiology and developments in disease management / S.T. Sharma, L.K. Nieman, R.A. Feelders // Clinical Epidemiology. -2015. - Vol. 7. - P. 281-293.

172. Schoneshofer, M. Interferences in the radioimmunological determination of urinary free cortisol / M. Schoneshofer, A. Fenner, H.J. Dulce // Clin Chim Acta. - 1980. - Vol. 106. - P. 63-73.

173. Spiga, F. HPA axis-rhythms / F. Spiga, J.J. Walker, J.R. Terry // Compr Physiol. -

2014. - Vol. 4. - P. 1273-1298.

174. Stahn, C. Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids / C. Stahn, F. Buttgereit // Nat Clin Pract Rheumatol. - 2008. - Vol. 4. - P. 525-533.

175. Storr, H.L. Prepubertal Cushing's disease is more common in males, but there is no increase in severity at diagnosis / H.L. Storr, A.M. Isidori, J.P. Monson // J Clin Endocrinol Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 3818-3820.

176. Taylor, A.E. Mass spectrometry and immunoassay: how to measure steroid hormones today and tomorrow / A.E. Taylor, B. Keevil, I.T. Huhtaniemi // Eur. J. Endocrinol. -

2015. - Vol. 173, № 2. - P. 1-12.

177. Taylor, N.F. Urinary Steroid Profiling / N.F. Taylor // Methods of molecular biology. -2013. - Vol. 1065. - P. 259-276.

178. Taylor, R.L. Validation of a high-throughput liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for urinary cortisol and cortisone / R.L. Taylor, D. Machacek, J. Ravinder // Clinical Chemistry. - 2002. - Vol. 48, № 9. - P. 1511-1519.

179. Terzolo, M. AME Position Statement on adrenal incidentaloma / M. Terzolo, A. Stigliano, I. Chiodini // Eur J Endocrinol. - 2011. - Vol. 164, № 6. - P. 851-870.

180. Terzolo, M. Screening of Cushing's syndrome in outpatients with type 2 diabetes: results of a prospective multicentric study in Italy / M. Terzolo, G. Reimondo, I. Chiodini // J Clin Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 97. - P. 3467-3475.

181. Tiryakioglu, O. Screening for Cushing's syndrome in obese patients / O. Tiryakioglu, S. Ugurlu, S. Yalin // Clinics (Sao Paulo). - 2010. - Vol. 65. - P. 9-13.

182. Tiu, S.C. Use of urinary steroid profiling for diagnosing and monitoring adrenocortical tumours / S.C. Tiu, A.O.K. Chan, N.F. Taylor // Hong Kong Med. J. - 2009. - Vol. 15.

- P. 463-470.

183. Tomlinson, J.W. Cortisol metabolism and the role of 11 P-hydroxysteroid dehydrogenase / J.W. Tomlinson, P.M. Stewart // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2001. - Vol. 15. - P. 61-78.

184. Trifanescu, R. Screening for secondary endocrine hypertension in young patients / R. Trifanescu, M. Carsote, A. Caragheorgheopol // Maedica (Buchar). - 2013. - Vol. 8, № 2. - P. 108-115.

185. Tsvetov, G. Adrenal incidentaloma: clinical characteristics and comparison between patients with and without extra adrenal malignancy / G. Tsvetov, I. Shimon, C. Benbassat // J Endocrinol Invest. - 2007. - Vol. 30. - P. 647-652.

186. Valin, N. Iatrogenic Cushing's syndrome in HIV-infected patients receiving ritonavir and inhaled fluticasone: description of 4 new cases and review of the literature / N. Valin, C.N. De, V. Garrait // J Int Assoc Physicians AIDS Care (Chic). - 2009. - Vol. 8.

- P. 113-121.

187. Vague, J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout, and uric calculous disease / J. Vague // Am. J. Clin. Nutr. - 1956. - Vol. 4, № 1. - P. 20-34 (57).

188. Varughese, A.G. Uwaifo Hypercortisolism in Obesity-Associated Hypertension // A.G. Varughese, O. Nimkevych, G.I. Uwaifo // Curr Hypertens Rep. - 2014. - Vol. 16. - P. 443.

189. Viardot, A. Reproducibility of nighttime salivary cortisol and its use in the diagnosis of hyper- cortisolism compared with urinary free cortisol and overnight dexamethasone suppression test / A. Viardot, P. Huber, J.J. Puder // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. -Vol. 90. - P. 5730-5736.

190. Wind, J.J. The lateralization accuracy of inferior petrosal sinus sampling in 501 patients with Cushing's disease / J.J. Wind, R.R. Lonser, L.K. Nieman // J Clin Endocrinol Metab. - 2013. - Vol. 98. - P. 2285-2293.

191. Wudy, S.A. Gas Chromatography-Mass Spectrometry Profiling of Steroids in Times of Molecular Biology / S.A. Wudy, M.F. Hartmann // Horm. Metab. Res. - 2004. - Vol. 36, № 6. - P. 415-422.

192. Yaneva, M. Genetics of Cushing's syndrome / M. Yaneva, S. Vandeva, S. Zacharieva // Neuroendocrinology. - 2010. - Vol. 92, Suppl. 1. - P. 6-10.

193. Zhou, Y. Genetic and epigenetic mutations of tumor suppressive genes in sporadic pituitary adenoma / Y. Zhou, X. Zhang, A. Klibanski // Mol Cell Endocrinol. - 2014. -Vol. 386. - P. 16-33.