"Комбинированное хирургическое лечение больных раком головки поджелудочной железы" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Карпов Алексей Андреевич

• Карпов Алексей Андреевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Карпов Алексей Андреевич

Оглавление

Список используемых сокращений

Введение

Цели и задачи исследования

Научная новизна и практическая значимость работы

Глава 1. Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном и комплексном лечении больных раком головки поджелудочной железы (обзор литературы)

Глава 2. Характеристика больных и методы исследования

2.1. Характеристика больных раком головки поджелудочной железы

2.2. Хирургическое лечение больных раком головки поджелудочной железы

2.3. Лабораторные методы исследования у больных раком головки поджелудочной железы

2.4. Инструментальные методы исследования у больных раком головки поджелудочной железы

2.5. Особенности проведения мультиспиральной компьютерной томографии у больных раком головки поджелудочной железы

2.6. Стадирование больных раком головки поджелудочной железы

2.7. Методика и особенности проведения интраоперационной лучевой терапии у больных раком головки поджелудочной железы

2.8. Особенности морфологического исследования

2.9. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Собственные результаты

3.1. Гистологическое исследование у больных раком головки поджелудочной железы

3.2. Анализ применения аппликаторов различного диаметра

3.3. Анализ осложнений у больных раком головки поджелудочной железы

3.4. Анализ специфических осложнений

64

3.5. Анализ общих осложнений

65

3.6. Анализ лучевых осложнений

3.7. Результаты безрецидивной и общей выживаемости у больных раком головки поджелудочной железы после проведенного лечения

Глава 4. Обсуждение полученных результатов и заключение

Анализ и клинико-морфологическое обоснование применения комбинированного метода лечения у больных раком головки поджелудочной железы

78

Клинический пример

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список используемых сокращений

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВДФ - время-доза-фракционирование

ГО - геморрагические осложнения

ИМТ - индекс массы тела

ИОЛТ - интраоперационная лучевая терапия

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

МРХПГ - магнитно-резонансная холангиопанкреатография

ОБЭ - относительная биологическая эффективность

ПАК - протоковая аденокарцинома

ПГДР - панкреатогастродуоденальная резекция

ПОД - послеоперационный день

ПФ - панкреатическая фистула

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РПЖ - рак поджелудочной железы

РЭА - раковый эмбриональный антиген

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭУС - эндоскопическое ультразвуковое сканирование

ЭППИ - экстрапанкреатическая периневральная инвазия

ECOG - Восточная Кооперативная Группа Исследования Рака

ISGPS - Международная группа по изучению хирургии поджелудочной железы

R- статус радикальности хирургического вмешательства

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Комбинированное хирургическое лечение больных раком головки поджелудочной железы"»

Актуальность темы

Несмотря на прогресс в таких сферах клинической и фундаментальной медицины как хирургия, химиотерапия и радиотерапия, рак поджелудочной железы сохраняет за собой ведущие показатели по заболеваемости и смертности [1]. Рак поджелудочной железы удерживает четвертое место в мире по онкологической смертности как у мужчин, так и у женщин. Радикальное хирургическое вмешательство возможно лишь у 20% пациентов раком головки поджелудочной железы [2]. До 40% больных на момент операции имеют нерезектабельный опухолевый процесс [3]. При этом даже после радикальной операции лишь немногие пациенты получают адъювантную химиолучевую терапию, что связано с большим количеством хирургических осложнений [4].

Несмотря на все вышесказанное, улучшившиеся показатели выживаемости больных при использовании современных режимов полихимиотерапии позволили акцентировать взгляд на локорегионарном прогрессировании протокового рака поджелудочной железы [5]. Даже после выполнения панкреатогастродуоденальной резекции, частота рецидивов достигает показателя 80%, при этом изолированный местный рецидив выявляется у 28-30% пациентов. Комбинированное или комплексное лечение не всегда возможно в силу различных причин, а расширение объёма операции при увеличении продолжительности вмешательства и риска возникновения осложнений не приводит к улучшению показателей выживаемости и уменьшению процента местных рецидивов [7]. Применение химиотерапевтических и химиолучевых методов в неоадъювантном режиме с целью профилактики местного метастазирования имеет ряд существенных недостатков: в том числе увеличение предоперационного периода, фиброз тканей, неоангиогенез, а при применении дистанционной лучевой терапии -местные реакции [8]. Возможности адъювантной терапии ограничены прежде

всего продолжительностью послеоперационного периода, комплаентностью больного, наличием большого числа послеоперационных осложнений [9].

Благоприятными прогностическими факторами, влияющими на общую и безрецидивную выживаемость после хирургического вмешательства, являются: степень радикальности операции, то есть отсутствие в границах резекции опухолевых клеток (тип резекции R0), метастатического поражения лимфоузлов, а также инвазии опухоли в магистральные сосуды и наличия периневральной инвазии [10].

Отличительной чертой протоковой аденокарциномы головки поджелудочной железы является распространение опухолевого роста по протокам и периневральным пространствам. Эти два вида роста рака поджелудочной железы и являются процессами локорегионарного распространения. При протоковом раке поджелудочной железы наряду с прямым распространением опухоли следует выделять локорегионарное и смешанное распространение (сочетание прямого и локорегионарного) [11]. При этом наиболее значимым критерием является экстрапанкреатическая периневральная инвазия (ЭППИ). По данным ряда авторов именно её наличие и приводит как к формированию местного рецидива опухоли, так и к развитию канцероматоза [12]. И по данным ряда исследования частота ЭППИ достигает более 50% [13, 14].

Также, крайне неблагоприятным фактором является наличие анапластического компонента в опухоли, что приводит к раннему рецидиву опухолевого процесса, заключающегося, как правило, в метастазировании в печень с медианой общей выживаемости до 12,8 месяцев [15]. При морфологическом исследовании операционного материала, учитывая данные нескольких метаанализов, частота выявления R1 - резекций при панкреатогастродуоденальных резекциях может составлять 85%, что, в свою очередь, сопровождается крайне неблагоприятным прогнозом [16, 17]. Наиболее часто статус R1 при раке поджелудочной железы обнаруживается по

задней и медиальной поверхности удаленной ткани поджелудочной железы - в области крючковидного отростка [18].

Частота поражения регионарных лимфатических узлов при раке головки поджелудочной железы достигает 50%, что также приводит к негативному прогнозу, при этом расширенная лимфаденкэктомия (в объеме Э2+ Э3) не приводит к значимому улучшению показателей выживаемости [19].

Несмотря на низкую резектабельность протоковой аденокарциномы головки поджелудочной железы, и на сегодняшний день хирургическое лечение остаётся единственным методом, позволяющим получить удовлетворительные показатели отдаленной выживаемости [20]. Хотелось бы отметить, что даже после радикально выполненной панкреатогастродуоденальной резекции только 3-16% пациентов достигают показателей пятилетней выживаемости [21]. При этом, прогрессирование как локорегионарным, так и метастатическим путем приводит к летальным исходам практически у всех больных раком поджелудочной железы [22].

При проведении лишь хирургического лечения, медиана общей выживаемости составляет не более 12-15 месяцев [23]. При выявлении у пациентов прогрессирования в любом из вариантов, медиана выживаемости стремится к 10 месяцам, а показатели пятилетней выживаемости недостижимы [24].

Большинство недавних исследований показали, что показатели выживаемости лучше у больных, перенесших Я0-резекции, но только в сравнении с нерезектабельными пациентами [25, 26]. При нерадикальности выполненной панкреатогастродуоденальной резекции - показатели выживаемости значимо не различаются [27]. Как правило, до 95% больных оперируются при распространенных стадиях опухолевого процесса и, в целом, именно оставленные в области резекции лимфатические узлы, микрометастазы в периневральных тканях и нервных сплетениях обусловливают ранние локорегионарные рецидивы [28].

Применив современные методы молекулярно-генетической диагностики в ряде исследований было показано, что до 60% лимфатических узлов, которые ранее были оценены как N0, имели метастатическое поражение [29, 30].

Частота поражения нервных сплетений достигает 72% даже при раке головки поджелудочной железы I и II стадий [31].

Эти данные и обусловливают негативный прогноз выживаемости больных раком головки поджелудочной железы, объясняют трудность достижения истинной радикальности хирургического вмешательства и высокую частоту прогрессирования.

Ряд исследований, в которых авторы попытались улучшить результаты хирургического лечения путем применения комбинированного подхода, включающего в том числе дистанционную лучевую терапию, не показали должного качественного скачка в увеличении безрецидивной и общей выживаемости, и связано это было с невозможностью получения больным адекватной дозы облучения в связи с наличием в зоне радиотерапии тонкой кишки, позвоночника, желудка, почек, что приводило к значимому увеличению осложнений [32].

В связи с вышесказанным именно применение интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ), как процедуры, потенциально способной значимо увеличить однократную дозу облучения, снизить количество лучевых осложнений и обеспечить адекватный локорегионарный контроль, привело к попыткам использования данной методики у больных раком поджелудочной железы [33].

Степень разработанности проблемы

ИОЛТ уже многие годы является дополнительной методикой в комбинированном и комплексном лечении опухолей различной локализации. Еще в 1905 году Comas и Prio при оперативном лечении рака эндометрия применили рентгеновские лучи [34]. Abe из университета г. Киото в 60-х годах

XX века стал применять ИОЛТ гамма-лучами во время различных хирургических вмешательств [35]. В 1969 году Yamano впервые опубликовал опыт проведения ИОЛТ при раке головки поджелудочной железы [36].

Стоит отметить достаточно небольшое число выполняемых сеансов ИОЛТ при опухолях поджелудочной железы: в анализе, включавшем 3754 процедуры, проведенных в 21 хирургическом центре Европы, при РПЖ выполнено всего 80 сеансов ИОЛТ (2,1%), что по отношению к 600 случаям лечения рака прямой кишки крайне мало [37]. В настоящее время во всех хирургических центрах, где проводится ИОЛТ при опухолях гепатопанкреатобилиарной зоны, применяется электронно-лучевая терапия (быстрыми электронами высокой энергии) [38]. По результатам вышеуказанного исследования медиана дозы составила лишь 13,6 Гр (7,5-21 Гр), а диаметры аппликаторов от 6 до 9 см.

В настоящий момент в литературе имеется лишь несколько мультицентровых анализов, описывающих применение ИОЛТ при резектабельном протоковом раке головки поджелудочной железы [39, 40]. По данным КЮКГ добавление ИОЛТ к комплексному подходу в лечении РПЖ значительно повышает пятилетнюю безрецидивную выживаемость (до 23,3%, ^0,04).

При этом хотелось бы особо отметить, что данных о применении именно рентгеновских лучей при резектабельном раке головки поджелудочной железы нами не получено.

Тем не менее, некоторые хирургические центры в последние годы всё чаще стали применять ИОЛТ у больных с такими опухолевыми заболеваниями, как внутри- и внепеченочная холангокарцинома, рак желчного пузыря первичная карцинома печени, рак желудка [41, 42]. Количество осложнений при использовании только хирургического метода лечения и в сочетании с ИОЛТ находится на одном уровне [43].

Основным преимуществом процедуры стала возможность воздействия во время операции высокой дозы облучения на необходимый участок тканей, что позволило свести к минимуму повреждение здоровых клеток, наиболее точно локализовать зону терапии, обеспечить летальное повреждение потенциально остающихся метастатических очагов. В работе Лп§и, оценены 322 больных раком поджелудочной железы, пролеченных с 1980 по 2009 год [44]. Первым этапом выполнялась радикальная операция, после чего ИОЛТ, а затем дистанционная лучевая терапия или химиотерапия. В группе, перенесшей интраоперационную лучевую терапию двухлетний безрецидивный период составил 71%. [45].

Как правило, в большинстве исследований использовались однократные дозы облучения не более 20 Гр на линейных ускорителях электронов, это было связано с необходимостью перевода однократной дозы в эквивалентную фракционированную [46]. К примеру, однократная доза в 15 Гр будет эквивалента 31-54 Гр (при использовании линейной квадратичной модели). Но линейная квадратичная модель не должна быть использована для расчёта биологической эквивалентности, так как при необходимости сочетания ИОЛТ с дистанционной лучевой терапией достаточно сложно предсказать поздние лучевые реакции [47].

Таким образом, неудовлетворительные результаты лечения пациентов с протоковой аденокарциномой головки поджелудочной железы обусловливают поиск новых вариантов комбинированных методов лечения.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения пациентов раком головки поджелудочной железы за счет комбинации радикального хирургического лечения и интраоперационной рентгеновской лучевой терапии.

Задачи исследования

1. Провести клинико-морфологическое обоснование применения комбинированного метода лечения, включающего хирургическое вмешательство и интраоперационную рентгеновскую лучевую терапию у больных раком головки поджелудочной железы.

2. Разработать методику проведения интраоперационной рентгеновской лучевой терапии с использованием излучателя «Интрабим» у больных раком головки поджелудочной железы.

3. Провести анализ специфических и общих осложнений хирургического лечения у больных раком головки поджелудочной железы, перенесших панкреатогастродуоденальную резекцию в комбинации с интраоперационной рентгеновской лучевой терапией.

4. Оценить эффективность комбинированного метода лечения, сочетающего хирургическое вмешательство и интраоперационную рентгеновскую лучевую терапию как способа контроля локорегионарного прогрессирования у больных раком головки поджелудочной железы.

5. Проанализировать влияние комбинированного метода лечения больных раком головки поджелудочной железы с применением интраоперационной рентгеновской лучевой терапии на показатели безрецидивной и общей выживаемости.

Научная новизна работы

Впервые проведено клинико-морфологическое обоснование необходимости применения интраоперационной рентгеновской лучевой терапии у больных раком головки поджелудочной железы;

Впервые разработана методика проведения интраоперационной рентгеновской лучевой терапии аппаратом «Интрабим» во время проведения панкреатогастродуоденальной резекции у больных раком головки

поджелудочной железы;

Исследованы особенности течения послеоперационного периода у больных раком головки поджелудочной железы, перенесших панкреатогастродуоденальную резекцию в комбинации с интраоперационной рентгеновской лучевой терапией;

Доказано влияние интраоперационной рентгеновской лучевой терапии на безрецидивную выживаемость больных раком головки поджелудочной железы, перенесших панкреатогастродуоденальную резекцию в комбинации с интраоперационной рентгеновской лучевой терапией.

Теоретическая и практическая значимость

Разработанное и впервые примененное в практике клинико-морфологическое обоснование применения интраоперационной рентгеновской лучевой терапии, продемонстрировало прямое влияние рентгеновских лучей на облучаемые ткани на ультраструктурном уровне.

Применение интраоперационной рентгеновской лучевой терапии у больных раком головки поджелудочной железы во время панкреатогастродуоденальной резекции является безопасной методикой и не приводит к увеличению процента послеоперационных осложнений по

сравнению с известными стандартными методами лечения. Внедренная в

практику методика интраоперационной рентгеновской терапии аппаратом «Интрабим» позволяет снизить количество местных рецидивов у больных после панкреатогастродуоденальной резекции.

Полученные данные могут быть использованы в практической деятельности хирургов, лучевых терапевтов, онкологов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Предложено клинико-морфологическое обоснование необходимости применения интраоперационной рентгеновской лучевой терапии у больных раком головки поджелудочной железы.

2. Доказано, что непосредственные результаты хирургического лечения, в том числе количество специфических и общих послеоперационных осложнений у пациентов, перенесших панкреатогастродуоденальную резекцию по поводу рака головки поджелудочной железы, не зависит от применения интраоперационной рентгеновской лучевой терапии.

3. Установлено, что применение интраоперационной рентгеновской лучевой терапии в комбинации с панкреатогастродуоденальной резекцией улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости у больных раком головки поджелудочной железы.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.17 -«Хирургия. Медицинские науки» и областям исследования п. №2: «Разработка и усовершенствование методов диагностики и предупреждения хирургических заболеваний» и п. 4. «Экспериментальная и клиническая разработка методов лечения хирургических болезней и их внедрение в клиническую практику» Диссертационная работа включает разработку нового комбинированного метода лечения, включающего хирургическое вмешательство и интраоперационную рентгеновскую лучевую терапию, позволяющего улучшить показатели выживаемости больных раком головки поджелудочной железы.

Внедрение

Результаты исследования внедрены и используются в отделении

хирургии печени и поджелудочной железы №50 и отделения общей хирургии №17 ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения г. Москвы.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 10 в отечественной литературе, 3 - в рецензируемых изданиях, 4 - за рубежом.

Апробация диссертационного исследования

Основные положения диссертации представлены на совместном заседании сотрудников кафедры госпитальной хирургии РМАПО и ГКБ им. С. П. Боткина 19.03.2016 года, а также на XXI Международном конгрессе Ассоциации гепатопанкреатобилиарных хирургов стран СНГ (Пермь 2014 г.), VII Научно-образовательном форуме с международным участием «Медицинская диагностика - 2015» и IX Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология - 2015» (Москва 2015 г.), 1-м Российском онкологическом научно-образовательном форуме с международным участием «Белые Ночи - 2015» (Санкт-Петербург 2015 г.), 11th World Congress of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association (Сеул

2014 г.), 1th International Meeting of the Eastern and Western Association on Liver Tumors (Милане 2015 г.), 11th International Congress of the EAHPBA (Манчестер

2015 г.), 9th Zeiss Intrabeam User Meeting (Мангейм 2015 г.), 12th World Congress of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association (Сан-Паулу, 2016), конференции Pancreas 2016 (Глазго 2016 г.), 2-ом Российском онкологическом научно-образовательном форуме с международным участием «Белые Ночи - 2016», 22-24 июня 2016 года в Санкт-Петербурге, 10th Zeiss Intrabeam User Meeting (Мангейм 2016 г.), 28 международном конгресса патологов International Congress of the International Academy of Pathology (Кёльн

2016 г.), III Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы хирургии и хирургической онкологии» (Москва 2016 г.)

Личный вклад автора

Автором лично проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой теме, обоснована степень разработанности проблемы, в соответствие с чем сформулированы цель и задачи исследования, разработан дизайн исследования, проведено обследование, лечение и наблюдение за пациентами. Самостоятельно проведен анализ полученных результатов и их статистическая обработка, на основании чего были сформулированы положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации. Подготовил публикации по теме выполненной работы.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 104 страницах машинописи и иллюстрирована 9 таблицами, 27 рисунками. Состоит из введения, обзора современной медицинской литературы, описания клинического материала и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего в себя 171 работу, из них 21 отечественных и 150 зарубежных источников.

Глава 1.

Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном и комплексном лечении больных раком головки поджелудочной железы (обзор литературы)

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы является четвертой причиной онкологически опосредованной смертности как у мужчин, так и у женщин [48]. Основным методом лечения, по-прежнему, остается хирургический, но на момент выявления заболевания лишь 15-20% пациентам возможно выполнить радикальную операцию, при этом даже в лучших высокопотоковых онкологических центрах пятилетняя выживаемость не превышает 25% [49]. Частота местных рецидивов у оперированных больных составляет не менее 50%, что обусловливает возможность применения самых агрессивных комбинированных и комплексных методов лечения [50].

Основными факторами риска развития рака головки поджелудочной железы являются курение, повышенный индекс массы тела, злоупотребление алкоголем, длительный анамнез хронического панкреатита [51]. Убедительно доказана связь протоковой аденокарциномы поджелудочной железы с наличием сахарного диабета [52]. В одном из исследований на примере группы больных в 2122 человек было показано, что, приблизительно, у одного процента больных в возрасте около 50 лет, у которых впервые выявлен сахарный диабет, в течение трех лет диагностируется рак поджелудочной железы [53]. При этом использование инсулина и препаратов сульфонилмочевины ассоциировано с повышением риска развития протокового рака поджелудочной железы, а, в свою очередь, метформин его снижает [54].

Риск развития рака поджелудочной железы значительно повышается при наличии семейного анамнеза заболевания. Генетические мутации и синдромы, которыми они проявляются (к примеру, Пейтца-Егерса) увеличивают риск развития протоковой аденокарциномы поджелудочной железы [55]. Наследственные формы панкреатита, наследственный синдром

злокачественной меланомы (он же семейный атипичный синдром меланомы бородавок), синдрома Линча, наследственного синдрома рака молочных желез и яичников (связанным с мутациями BRCA1 и BRCA2) ассоциированы с риском развития протокового рака поджелудочной железы [56].

Не менее важной причиной развития аденокарциномы поджелудочной железы является малигнизация таких предзлокачественных опухолей как: муцинозной кистозной и внутрипротоковой папиллярной муцинозной неоплазий (преимущественно первого типа) [57].

Скрининг необходим всем людям с высоким риском развития рака поджелудочной железы [58]. В диагностический спектр входят эндоскопическое ультразвуковое исследование, определение уровня опухолевого маркера СА 19-9, а также новые лабораторные тесты для определения микро-РНК [59].

Основными клиническими симптомами являются: потеря массы тела, желтуха, поносы, боль, диспепсия, тошнота, впервые выявленный сахарный диабет второго типа [60].

Ведущее место в диагностике рака поджелудочной железы на протяжении многих лет занимает многофазная мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) по протоколу исследования поджелудочной железы, которая должна выполняться всем пациентам с подозрением на опухоль поджелудочной железы, стриктурой желчного протока или же, напротив, его расширением [61]. Выполнение полноценного исследования продиктовано необходимостью определения лечебной тактики [62]. Также могут быть использованы магнитно-резонансная томография (МРТ), магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ), ЭУС, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ), трансабдоминальное ультразвуковое исследование гепатобилиарной зоны, позиторонно-эмиссионная томография и её модификации [63].

МСКТ с ангиографией выполняется тонкими миллиметровыми срезами в аксиальной проекции, используя двухфазный панкреатический протокол, с изображениями, оцененными в панкреатическую и портальную венозную фазу контрастирования [64]. По возможности, выполняется исследование грудной клети и малого таза [65]. Реконструкция выполняется для наглядной демонстрации взаимоотношения сосудов и опухоли, а также выявления мелких метастатических очагов [66]. МРТ, как правило, используется как дополнительный метод в сомнительных случаях, особенно для оценки образований печени, и когда опухоль поджелудочной железы не визуализируется на МСКТ, а также в случае тяжелой аллергии на йодсодержащий контраст [67]. МРХПГ без контрастирования не должна использоваться для стадирования протокового рака поджелудочной железы, кроме случаев почечной недостаточности и другим противопоказаниям к назначению гадолиния [68]. Роль ПЭТ-КТ без контрастирования остается не до конца ясной [69]. ПЭТ может быть использован после МСКТ и МРТ по предпочтениям клиники [70]. ПЭТ-КТ может дополнять МСКТ у больных с высоким риском метастатического процесса [71].

Эндо-УЗИ с тонкоигольной биопсией предпочтительнее биопсии под КТ-контролем или, по сей день, использующейся биопсией под контролем трансабдоминального УЗИ, у больных с резектабельным процессом в связи с лучшей диагностической точностью, безопасностью, потенциально более низким риском диссеминации по сравнению с чрескожным доступом [72].

Гистологическое подтверждение злокачественного роста не требуется для принятия решения о хирургическом лечении и отсутствие результата по биопсии не должно откладывать оперативное лечение [73]. Однако в последние годы при планировании проведения химио- или химиолучевой терапии в неоадъювантном режиме, морфологическая верификация стала неотъемлемой частью диагностического процесса.

Также возможно использование диагностической лапароскопии для оценки метастазов опухоли, не визуализированных при компьютерной томографии [74]. Позитивные смывы, полученные при лапароскопии, приравниваются к метастатическому процессу [75]. Если резекция выполняется такому больному, то он ведется, как пациент с диссеминированным процессом [76].

Для принятия решения о виде и объеме лечения больного должно приниматься на междисциплинарном консилиуме с участием хирургов, лучевых диагностов, эндоскопистов, онкологов, радиологов и патоморфологов. Суждение о диагнозе, а также о тактике ведения больного должно приниматься только в центре, где выполняется не менее 15-20 резекций ежегодно [77]. Основой для стадирования и оценки продолжительности жизни является система TNM [78].

В зависимости от результатов компьютерной томографии, Эндо-УЗИ, магнитно-резонансной томографии (МРТ) или магнитно-резонансной холангиопанкреатографии, эндоскопической ретроградной

холангиопанкреатографии, лучевого исследования органов грудной клетки, лабораторных тестах, опухоли поджелудочной железы разделяются на резектабельные, погранично-резектабельные, местно-распространенные нерезектабельные, диссеминированные (таб. 1) [79].

Таблица 1.

Классификация опухолей головки поджелудочной железы по резектабельности

American Pancreatic Association (2014)

Резектабельный статус

Артерия

Вена

Резектабельно

Нет контакта опухоли с артериями: ЧС, ВБВ, ОПА

Нет контакта с ВБВ, ПВ, или контакт на протяжении менее 180 гр без изменения контура сосуда

Погранично-резектабельно

Головка/крючок

1. Контакт опухоли с ОПА без вовлечения ЧС или бифуркции ПА, позволяющее выполнить безопасную резекцию и реконструкцию

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карпов Алексей Андреевич, 2018 год

Список литературы

1. Давыдов М.И., Ганцев Ш.Х. Онкология. Учебник. М., ГЭОТАР -Медиа. 2010. 920с.

2. Giovinazzo F. et al. Meta-analysis of benefits of portal-superior mesenteric

vein resection in pancreatic resection for ductal adenocarcinoma //British Journal of Surgery. - 2016. - Т. 103. - №. 3. - С. 179-191.

3. Котельников А. Г., Патютко Ю. И., Трякин А. А. Клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных опухолей поджелудочной железы. М.: 2014. 76 с //Москва. - 2014. - С. 31-38.

4. Saka B. et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma is spread to the peripancreatic soft tissue in the majority of resected cases, rendering the AJCC T-stage protocol inapplicable and insignificant: a size-based staging system (pT1:< 2, pT2:> 2-< 4, pT3:> 4 cm) is more valid and clinically relevant //Annals of surgical oncology. -2016. - Т. 23. - №. 6. - С. 2010-2018.

5. Takahashi S. et al. Extra-tumor perineural invasion predicts postoperative development of peritoneal dissemination in pancreatic ductal adenocarcinoma //Anticancer research. - 2000. - Т. 21. - №. 2B. - С. 1407-1412.

6. Verbeke C. S. Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer-are we there yet? //Histopathology. - 2008. - Т. 52. - №. 7. - С. 787-796.

7. Pandey D. Redefining the R1 resection in pancreatic cancer (Br J Surg 2006; 93: 1232-1237) //British journal of surgery. - 2007. - Т. 94. - №. 1. - С. 119-119.

8. Sinn M. et al. Perioperative treatment options in resectable pancreatic cancer-how to improve long-term survival //World journal of gastrointestinal oncology. -2016. - Т. 8. - №. 3. - С. 248.

9. Патютко Ю. И., Котельников А. Г. Хирургия рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны //М.: Медицина. - 2007. - Т. 448.

10. Esposito I. et al. Most pancreatic cancer resections are R1 resections //Annals of surgical oncology. - 2008. - Т. 15. - №. 6. - С. 1651-1660.

11. Паклина О.В., Сетдикова Г.Р. Алгоритм диссекции опухолей протоковой системы поджелудочной железы. Вестник Волгоградского медицинского университета. 2015;3:121-128.

12. Паклина О. В., Кармазановский Г. Г., Сетдикова Г. Р. Патоморфологическая и лучевая диагностика хирургических заболеваний поджелудочной железы //М.: Видар-М. - 2014.

13. Takahashi S. et al. Extra-tumor perineural invasion predicts postoperative development of peritoneal dissemination in pancreatic ductal adenocarcinoma //Anticancer research. - 2000. - Т. 21. - №. 2B. - С. 1407-1412.

14. Takahashi H. et al. Perineural invasion and lymph node involvement as indicators of surgical outcome and pattern of recurrence in the setting of preoperative gemcitabine-based chemoradiation therapy for resectable pancreatic cancer //Annals of surgery. - 2012. - Т. 255. - №. 1. - С. 95-102.

15. Chen K. T. K. et al. Patterns of recurrence and outcomes in pancreatic cancer //ASCO Annual Meeting Proceedings. - 2013. - Т. 31. - №. 4_suppl. - С. 234. Sugiura T, Uesaka K, Mihara K, et al. Margin status, recurrence pattern, and prognosis after resection of pancreatic cancer. Surgery 2013; 154:1078-1086.

16. Verbeke C. S. Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer-are we there yet? //Histopathology. - 2008. - Т. 52. - №. 7. - С. 787-796.

17. Esposito I. Most pancreatic cancer resections are R1 resections. / I. Esposito,J. Kleeff, F. Bergmann, C. Reiser, E. Herpel, H. Friess. // Ann Surg Oncol. 2008 15:1651-1660.

18. Verbeke C.S. Redefining the R1 resection in pancreatic cancer. / D. Leitch, K.V. Menon, M.J. McMahon, P.J. Guillou, A. Anthoney. // Br J Surg. 2006 93:12321237.

19. Gouma DJ, Bassi C, et al. Definition of a standard lymphadenectomy in surgery for pancreatic ductal adenocarcinoma: a consensus statement by the International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS). Surgery 2014; 156:591— 600.

20. Menon K. V. et al. Impact of margin status on survival following pancreatoduodenectomy for cancer: the Leeds Pathology Protocol (LEEPP) //HPB. -2009. - T. 11. - №. 1. - C. 18-24.

21. DeSantis C. E. et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2014 //CA: a cancer journal for clinicians. - 2014. - T. 64. - №. 4. - C. 252-271.

22. Vasen H. et al. Benefit of surveillance for pancreatic cancer in high-risk individuals: Outcome of long-term prospective follow-up studies from three European expert centers //Journal of Clinical Oncology. - 2016. - C. JC0640730.

23. Sinn M. et al. Perioperative treatment options in resectable pancreatic cancer-how to improve long-term survival //World journal of gastrointestinal oncology. -2016. - T. 8. - №. 3. - C. 248.

24. Konstantinidis I. T. et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma: is there a survival difference for R1 resections versus locally advanced unresectable tumors? What is a "true" R0 resection? //Annals of surgery. - 2013. - T. 257. - №. 4. - C. 731-736.

25. Sohn T. A. et al. Resected adenocarcinoma of the pancreas-616 patients: Results, outcome and prognostic indicators //Gastroenterology. - 2000. - T. 118. -№. 4. - C. A1059

26. Verbeke C. S. Resection margins in pancreatic cancer: are we entering a new era? //HPB. - 2014. - T. 16. - №. 1. - C. 1-2.

27. Wentz S. C. et al. Lymph node ratio and preoperative CA 19-9 levels predict overall survival and recurrence-free survival in patients with resected pancreatic adenocarcinoma //World J Gastrointest Oncol. - 2012. - T. 4. - №. 10. - C. 207-215.

28. Takahashi S. Extra-tumor perineural invasion predicts postoperative development of peritoneal dissemination in pancreatic ductal adenocarcinoma./ S.

Takahashi, T. Hasebe, T. Oda, S. Sasaki, T. Kinoshita, M. Konishi, T. Ueda, T. Ochiai, A. Ochiai // Anticancer Res. 2001 Mar-Apr;21(2B):1407-12.

29. Campbell F., Foulis A. K., Verbeke C. S. Dataset for the histopathological reporting of carcinomas of the pancreas, ampulla of Vater and common bile duct //The Royal College of Pathologists. - 2010.

30. Verbeke C. S. Resection margins in pancreatic cancer //Surgical Clinics of North America. - 2013. - T. 93. - №. 3. - C. 647-662.

31. Yi S. Q. et al. Innervation of the pancreas from the perspective of perineural invasion of pancreatic cancer //Pancreas. - 2003. - T. 27. - №. 3. - C. 225-229.

32. Mahadevan A., Carey D. The role of radiotherapy in the surgical management of gastrointestinal cancer //Surgical oncology. - 1997. - T. 6. - №. 4. - C. 201-208.

33. Calvo F. A. et al. Intraoperative radiotherapy with electrons: fundamentals, results, and innovation //ecancermedicalscience. - 2013. - T. 7. - C. 339.

34. Martínez-Noguera A. et al. Radiologic history exhibit. Cesar Comas and Agustí Prió: pioneers and martyrs of Spanish radiology //RadioGraphics. - 1996. - T. 16. - №. 5. - C. 1215-1220.

35. Abe M., Takahashi M. Intraoperative radiotherapy: the Japanese experience //International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. - 1981. - T. 7. -№. 7. - C. 863-868.

36. Abe M. et al. Intraoperative radiotherapy of abdominal tumors. 1. Intraoperative irradiation of carcinoma of the pancreas head and biliary system //Nihon Igaku Hoshasen Gakkai zasshi. Nippon acta radiologica. - 1969. - T. 29. -№. 1. - C. 75.

37. Calvo F. A. et al. Chemoradiation for resected pancreatic adenocarcinoma with or without intraoperative radiation therapy boost: long-term outcomes //Pancreatology. - 2013. - T. 13. - №. 6. - C. 576-582.

38. Krengli M. et al. Clinical and technical characteristics of intraoperative radiotherapy //Strahlentherapie und Onkologie. - 2013. - Т. 189. - №. 9. - С. 729737.

39. Calvo F. A. et al. Chemoradiation for resected pancreatic adenocarcinoma with or without intraoperative radiation therapy boost: long-term outcomes //Pancreatology. - 2013. - Т. 13. - №. 6. - С. 576-582.

40. Valentini V. et al. Intra-operative radiotherapy (IORT) in pancreatic cancer: joint analysis of the ISIORT-Europe experience //Radiotherapy and Oncology. -2009. - Т. 91. - №. 1. - С. 54-59.

41. Бойко А.В. и др. Интраоперационная лучевая терапия: технологическое обеспечение, возможности, перспективы // Вестник рентгенологии и радиологии. - 1996. - №. 2. - 54-48.

42. Скоропал В.Ю. Комбинированное лечение рака желудка с предоперационной лучевой терапией: опыт МРНЦ РАМН/ В.Ю. Скоропад, Б.А. Бердов, Ю.С. Мардынский, Ю.С. Титова // Поволжский онкологический вестник. - 2010. - №2. - С. 4-9.

43. Lindell G. et al. Extended operation with or without intraoperative (IORT) and external (EBRT) radiotherapy for gallbladder carcinoma //Hepato-gastroenterology. -2002. - Т. 50. - №. 50. - С. 310-314.

44. Jingu K. et al. Intraoperative radiotherapy for pancreatic cancer: 30-year experience in a single institution in Japan //International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. - 2012. - Т. 83. - №. 4. - С. e507-e511.

45. Ogawa K. et al. Intraoperative radiotherapy for resected pancreatic cancer: a multi-institutional retrospective analysis of 210 patients //International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. - 2010. - Т. 77. - №. 3. - С. 734-742.

46. Yamaguchi K. et al. ERT following IORT improves survival of patients with resectable pancreatic cancer //Hepato-gastroenterology. - 2004. - Т. 52. - №. 64. -С. 1244-1249.

47. Juntermanns B. et al. Vascular and Nerval Damage After Intraoperative Radiation Therapy of the Liver Hilum in a Large Animal Model //Journal of Investigative Surgery. - 2014. - Т. 27. - №. 3. - С. 163-168.

48. Ansari D., Gustafsson A., Andersson R. Update on the management of pancreatic cancer: Surgery is not enough //World journal of gastroenterology: WJG. -2015. - Т. 21. - №. 11. - С. 3157.

49. Hassan M. M. et al. Risk factors for pancreatic cancer: case-control study //The American journal of gastroenterology. - 2007. - Т. 102. - №. 12. - С. 2696-2707.

50. Simard E. P. et al. Cancers with increasing incidence trends in the United States: 1999 through 2008 //CA: a cancer journal for clinicians. - 2012. - Т. 62. - №. 2. - С. 118-128.

51. Raghavan S. R., Ballehaninna U. K., Chamberlain R. S. The impact of perioperative blood glucose levels on pancreatic cancer prognosis and surgical outcomes: an evidence-based review //Pancreas. - 2013. - Т. 42. - №. 8. - С. 12101217.

52. Chari S. T. et al. Probability of pancreatic cancer following diabetes: a population-based study //Gastroenterology. - 2005. - Т. 129. - №. 2. - С. 504-511.

53. Eheman C. et al. Annual Report to the Nation on the status of cancer, 1975-2008, featuring cancers associated with excess weight and lack of sufficient physical activity //Cancer. - 2012. - Т. 118. - №. 9. - С. 2338-2366.

54. Soranna D. et al. Cancer risk associated with use of metformin and sulfonylurea in type 2 diabetes: a meta-analysis //The oncologist. - 2012. - Т. 17. -№. 6. - С. 813-822.

55. Кубышкин, В.А. Рак поджелудочной железы / В.А. Кубышкин, В.А. Вишневский. - 2003.

56. Zhen D. B. et al. BRCA1, BRCA2, PALB2, and CDKN2A mutations in familial pancreatic cancer: a PACGENE study //Genetics in Medicine. - 2014. - Т. 17. - №. 7. - С. 569-577.

57. Егоров В.И. Результаты стандартной и расширенной панкреатодуоденальной резекции при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы / В.И. Егоров, В.А. Вишневский, И.А. Козлов и др. // Аннал. хирургии гепатол. 2008. - Т.13, №4. - С.19-32.

58. Давыдов М. И. / Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 году / под ред. М.И.Давыдова Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ. 2011. - Т.22, №3 , прил.1. - 172с.

59. Патютко, Ю.И. Протоковый рак головки поджелудочной железы: есть ли успехи в лечении? / Ю.И. Патютко, А.Г. Котельников, М.Г. Абгарян и др. // Ан. хир. гепатол. 2008. - Т.13, №4. - С.10-18.

60. Патютко, Ю.И. Хирургия рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны / Ю.И. Патютко, А.Г. Котельников. М.: Медицина, 2007. - 246с.

61. Ferlay J. et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012 //European journal of cancer. - 2013. - Т. 49. - №. 6. - С. 13741403.

62. Malvezzi M. et al. European cancer mortality predictions for the year 2014 //Annals of Oncology. - 2014. - С. mdu138.

63. Ansari D., Gustafsson A., Andersson R. Update on the management of pancreatic cancer: Surgery is not enough //World J Gastroenterol. - 2015. - Т. 21. -№. 11. - С. 3157-3165.

64. Араблинский А.В. Диагностика опухолей поджелудочной железы при помощи компьютерной и магнитно-резонансной томографии //Медицинский алфавит. - 2013. - Т. 3. - №23.- С. 38-42.

65. Gong J. et al. Meta-analyses of treatment standards for pancreatic cancer (Review) //Molecular and clinical oncology. - 2016. - Т. 4. - №. 3. - С. 315-325.

66. Pietryga J. A., Morgan D. E. Imaging preoperatively for pancreatic adenocarcinoma //Journal of gastrointestinal oncology. - 2015. - Т. 6. - №. 4. - С. 343.

67. Al-Hawary M. M. et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma radiology reporting template: consensus statement of the Society of Abdominal Radiology and the American Pancreatic Association //Radiology. - 2014. - Т. 270. - №. 1. - С. 248260.

68. Нечипай А. М. и др. Эндоскопическая ультрасонография в диагностике инвазии опухоли поджелудочной железы в магистральные сосуды //Анналы хирургической гепатологии. - 2010. - Т. 15. - №. 2. - С. 72-80.

69. Захарова О. П., Егоров В. И., Кармазановский Г. Г. Хирургическое лечение опухолей поджелудочной железы: компьютерно томографические критерии резектабельности //Анналы хирургической гепатологии. - 2011. - Т. 16. - №. 1. - С. 84-91.

70. Farma J.M. et al. PET/CT fusion scan enhances CT staging in patients with pancreatic neoplasms // Annals of surgical oncology.- 2008.- T. 15. - №. 9. - С. 2465-2471.

71. Seufferlein T. et al. S3-guideline exocrine pancreatic cancer //Zeitschrift fur Gastroenterologie. - 2013. - Т. 51. - №. 12. - С. 1395-1440.

72. Степанов С. О. и др. Комплексная лучевая диагностика злокачественных опухолей поджелудочной железы //Лучевая диагностика и терапия. - 2013. - №. 3. - С. 52-58.

73. Солодинина Е. Н., Старков Ю. Г., Шумкина Л. В. Эффективность эндоскопической ультрасонографии в диагностике доброкачественного и злокачественного стеноза общего желчного протока //Хирургия. Журнал им. НИ Пирогова. - 2016. - №. 1. - С. 38-43.

74. Lim K. H. et al. Neoadjuvant therapy of pancreatic cancer: the emerging paradigm? //The oncologist. - 2012. - Т. 17. - №. 2. - С. 192-200.

75. Wong J., Solomon N. L., Hsueh C. T. Neoadjuvant treatment for resectable pancreatic adenocarcinoma //World journal of clinical oncology. - 2016. - Т. 7. - №. 1. - С. 1.

76. Festa V. et al. Neoadjuvant chemo-radiotherapy for patients with borderline resectable pancreatic cancer: a meta-analytical evaluation of prospective studies //JOP. Journal of the Pancreas. - 2013. - Т. 14. - №. 6. - С. 618-625.

77. Nanashima A. et al. Evaluation of surgical resection for pancreatic carcinoma at a Japanese single cancer institute //Hepato-gastroenterology. - 2012. - Т. 59. - №. 115. - С. 911-915.

78. Sobin L. H., Gospodarowicz M. K., Wittekind C. (ed.). TNM classification of malignant tumours. - John Wiley & Sons, 2011.

79. Bockhorn M. et al. Borderline resectable pancreatic cancer: a consensus statement by the International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS) //Surgery. - 2014. - Т. 155. - №. 6. - С. 977-988

80. McClaine R. J. et al. Neoadjuvant therapy may lead to successful surgical resection and improved survival in patients with borderline resectable pancreatic cancer //HPB. - 2010. - Т. 12. - №. 1. - С. 73-79.

81. Clark C.J. Clinical characteristics and overall survival in patients with anaplastic pancreatic cancer. / C.J. Clark, J.S. Arun, R.P. Graham, L. Zhang, M. Farnell, K.M. Reid-Lombardo. // TAm Surg. 2014 Feb;80(2): 117-23

82. Diener M. K. et al. Pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy (pp Whipple)

versus pancreaticoduodenectomy (classic Whipple) for surgical treatment of periampullary and pancreatic carcinoma //The Cochrane Library. - 2014.

83. Kawabata Y. et al. Appraisal of a total meso-pancreatoduodenum excision with pancreaticoduodenectomy for pancreatic head carcinoma //European Journal of Surgical Oncology (EJSO). - 2012. - Т. 38. - №. 7. - С. 574-579.

84. Festa V. et al. Neoadjuvant chemo-radiotherapy for patients with borderline resectable pancreatic cancer: a meta-analytical evaluation of prospective studies //JOP. Journal of the Pancreas. - 2013. - Т. 14. - №. 6. - С. 618-625.

85. Katz M. H. G. et al. Response of borderline resectable pancreatic cancer to neoadjuvant therapy is not reflected by radiographic indicators //Cancer. - 2012. - Т. 118. - №. 23. - С. 5749-5756..

86. Щастный А. Т. Послеоперационные осложнения проксимальных резекций поджелудочной железы у пациентов с хроническим панкреатитом //Новости хирургии. - 2011. - Т. 19. - №. 3.

87. Gnerlich J. L. et al. Microscopic margins and patterns of treatment failure in resected pancreatic adenocarcinoma //Archives of surgery. - 2012. - Т. 147. - №. 8. - С. 753-760.

88. Gillen S. et al. Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages //PLoS med. - 2010. - T. 7. - №. 4. - C. e1000267.

89. Matsumoto I. et al. A prospective randomized comparison between pylorus-and subtotal stomach-preserving pancreatoduodenectomy on postoperative

delayed gastric emptying occurrence and long-term nutritional status //Journal of surgical oncology. - 2014. - T. 109. - №. 7. - C. 690-696.

90. Knight B. C. et al. Evaluation of surgical outcome scores according to ISGPS definitions in patients undergoing pancreatic resection //Digestive surgery. - 2010. -T. 27. - №. 5. - C. 367-374.

91. Clavien P. A. et al. The Clavien-Dindo classification of surgical complications: five-year experience //Annals of surgery. - 2009. - T. 250. - №. 2. - C. 187-196.

92. Bassi C. et al. Reconstruction by pancreaticojejunostomy versus pancreaticogastrostomy following pancreatectomy: results of a comparative study //Annals of surgery. - 2005. - T. 242. - №. 6. - C. 767-773.

93. Duffas J. P. et al. A controlled randomized multicenter trial of pancreatogastrostomy or pancreatojejunostomy after pancreatoduodenectomy //The American journal of surgery. - 2005. - T. 189. - №. 6. - C. 720-729.

94. Wente M. N. et al. Delayed gastric emptying (DGE) after pancreatic surgery: a suggested definition by the International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS) //Surgery. - 2007. - T. 142. - №. 5. - C. 761-768.

95. Lewis R. et al. A contemporary analysis of survival for resected pancreatic ductal adenocarcinoma //HPB. - 2013. - T. 15. - №. 1. - C. 49-60.

96. McDowell B. D. et al. Pancreatectomy predicts improved survival for pancreatic adenocarcinoma: results of an instrumental variable analysis //Annals of surgery. - 2015. - Т. 261. - №. 4. - С. 740-745.

97. Dindo D., Demartines N., Clavien P. A. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey //Annals of surgery. - 2004. - Т. 240. - №. 2. - С. 205-213.

98. Давыдов М.И. / Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2010. Т. 21. No 2. С. 4 - 158.

99. Neoptolemos J. P. et al. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial //The Lancet. - 2001. - Т. 358. - №. 9293. - С. 1576-1585.

100. Neoptolemos J. P. et al. Influence of resection margins on survival for patients with pancreatic cancer treated by adjuvant chemoradiation and/or chemotherapy in the ESPAC-1 randomized controlled trial //Annals of surgery. - 2001. - Т. 234. - №. 6. - С. 758-768.

101. Conroy T. et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer //New England Journal of Medicine. - 2011. - Т. 364. - №. 19. - С. 18171825.

102. Mattiucci G. C. et al. Long-term analysis of gemcitabine-based chemoradiation after surgical resection for pancreatic adenocarcinoma //Annals of surgical oncology.

- 2013. - Т. 20. - №. 2. - С. 423-429.

103. Sinn M. et al. SPARC expression in resected pancreatic cancer patients treated with gemcitabine: results from the CONKO-001 study //Annals of Oncology. - 2014.

- Т. 25. - №. 5. - С. 1025-1032.

104. Greenhalf W. et al. Pancreatic cancer hENTl expression and survival from gemcitabine in patients from the ESPAC-3 trial //Journal of the National Cancer Institute. - 2013. - C. djt347.

105. Poplin E. et al. Phase III, randomized study of gemcitabine and oxaliplatin versus gemcitabine (fixed-dose rate infusion) compared with gemcitabine (30-minute infusion) in patients with pancreatic carcinoma E6201: a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group //Journal of clinical oncology. - 2009. - T. 27. - №. 23. - C. 3778-3785.

106. Hammel P. et al. Effect of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Controlled After 4 Months of Gemcitabine With or Without Erlotinib: The LAP07 Randomized Clinical Trial //JAMA. - 2016. - T. 315. - №. 17. - C. 1844-1853.

107. Gong J. et al. Meta-analyses of treatment standards for pancreatic cancer (Review) //Molecular and clinical oncology. - 2016. - T. 4. - №. 3. - C. 315-325.

108. Assifi M. M. et al. Neoadjuvant therapy in pancreatic adenocarcinoma: a metaanalysis of phase II trials //Surgery. - 2011. - T. 150. - №. 3. - C. 466-473.

109. Vickers M. M. et al. Comorbidity, age and overall survival in patients with advanced pancreatic cancer-results from NCIC CTG PA. 3: a phase III trial of gemcitabine plus erlotinib or placebo //European journal of cancer. - 2012. - T. 48. -№. 10. - C. 1434-1442.

110. Ghosn M., Hanna C., Karak F. E. Multi-Disciplinary Management of Metastatic Pancreatic Cancer //Pancreatic Cancer-Clinical Management. - InTech, 2012.

111. Hess V. et al. Combining gemcitabine, oxaliplatin and capecitabine (GEMOXEL) for patients with advanced pancreatic carcinoma (APC): a phase I/II trial //Annals of oncology. - 2010. - T. 21. - №. 12. - C. 2390-2395.

112. Heinemann V. et al. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer //BMC cancer. - 2008. - T. 8. - №. 1. - C. 82.

113. Hu J. et al. A meta-analysis of gemcitabine containing chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic adenocarcinoma //Journal of hematology & oncology. - 2011. - T. 4. - №. 1. - C. 11.

114. Tsavaris N. et al. Second-line treatment with oxaliplatin, leucovorin and 5-fluorouracil in gemcitabine-pretreated advanced pancreatic cancer: A phase II study //Investigational new drugs. - 2005. - T. 23. - №. 4. - C. 369-375.

115. Neoptolemos J. P. et al. Adjuvant 5-fluorouracil and folinic acid vs observation for pancreatic cancer: composite data from the ESPAC-1 and-3 (v1) trials //British journal of cancer. - 2009. - T. 100. - №. 2. - C. 246.

116. Ferrone C. R. et al. Radiological and surgical implications of neoadjuvant treatment with FOLFIRINOX for locally advanced and borderline resectable pancreatic cancer //Annals of surgery. - 2015. - T. 261. - №. 1. - C. 12.

117. Gourgou-Bourgade S. et al. Impact of FOLFIRINOX compared with gemcitabine on quality of life in patients with metastatic pancreatic cancer: results from the PRODIGE 4/ACCORD 11 randomized trial //Journal of clinical oncology. -2012. - T. 31. - №. 1. - C. 23-29.

118. Uesaka K. et al. Adjuvant chemotherapy of S-1 versus gemcitabine for resected pancreatic cancer: a phase 3, open-label, randomised, non-inferiority trial (JASPAC 01) //The Lancet. - 2016. - T. 388. - №. 10041. - C. 248-257.

119. Fukutomi A. et al. JASPAC 01: Randomized phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus S-1 for patients with resected pancreatic cancer. - 2013.

120. Kim H. et al. Ki-67 and p53 expression as a predictive marker for early postoperative recurrence in pancreatic head cancer //Annals of surgical treatment and research. - 2015. - T. 88. - №. 4. - C. 200-207.

121. Tzeng C. W. D. et al. Serum carbohydrate antigen 19-9 represents a marker of

response to neoadjuvant therapy in patients with borderline resectable pancreatic cancer //HPB. - 2014. - T. 16. - №. 5. - C. 430-438.

122. Lim K. H. et al. Neoadjuvant therapy of pancreatic cancer: the emerging paradigm? //The oncologist. - 2012. - T. 17. - №. 2. - C. 192-200.

123. Assifi M. M. et al. Neoadjuvant therapy in pancreatic adenocarcinoma: a metaanalysis of phase II trials //Surgery. - 2011. - T. 150. - №. 3. - C. 466-473.

124. Wong J., Solomon N. L., Hsueh C. T. Neoadjuvant treatment for resectable pancreatic adenocarcinoma //World journal of clinical oncology. - 2016. - T. 7. - №. 1. - C. 1.Stark A, Hines OJ. Endoscopic and operative palliation strategies for pancreatic ductal adenocarcinoma. Semin Oncol 2015; 42: 163-176.

125. Xu C. P. et al. Effect of chemoradiotherapy and neoadjuvant chemoradiotherapy in resectable pancreatic cancer: a systematic review and metaanalysis //Journal of cancer research and clinical oncology. - 2014. - T. 140. - №. 4. - C. 549-559.

126. Neoptolemos J. P. et al. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial //The Lancet. - 2001. - T. 358. - №. 9293. - C. 1576-1585.

127. Rose J. B. et al. Extended neoadjuvant chemotherapy for borderline resectable pancreatic cancer demonstrates promising postoperative outcomes and survival //Annals of surgical oncology. - 2014. - T. 21. - №. 5. - C. 1530-1537.

128. Ashman J. B. et al. Preoperative chemoradiation and IOERT for unresectable or borderline resectable pancreas cancer //Journal of gastrointestinal oncology. -2013. - T. 4. - №. 4. - C. 352-360.

129. Hammel P. et al. Comparison of chemoradiotherapy (CRT) and chemotherapy (CT) in patients with locally advanced pancreatic cancer (LAPC) controlled after 4 months of gemcitabine with or without erlotinib: Final results of the international phase III LAP 07 study //Pancreatology. - 2013. - T. 13. - №. 3. - C. S89.

130. Mittelman A. et al. Adjuvant chemotherapy and radiotherapy following rectal surgery: an interim report from the Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) //Adjuvant therapy of cancer III. New York: Grune and Stratton. - 1981. - C. 547557.

131. Van Laethem J. L. et al. Adjuvant gemcitabine alone versus gemcitabine-based chemoradiotherapy after curative resection for pancreatic cancer: a randomized E0RTC-40013-22012/FFCD-9203/GERC0R phase II study //Journal of clinical oncology. - 2010. - T. 28. - №. 29. - C. 4450-4456.

132. Louvet C. et al. Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared with gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer: results of a GERCOR and GISCAD phase III trial //Journal of Clinical Oncology. - 2005. - T. 23. - №. 15. - C. 3509-3516.

133. Knaebel H. P. et al. Phase III trial of postoperative cisplatin, interferon alpha-2b, and 5-FU combined with external radiation treatment versus 5-FU alone for patients with resected pancreatic adenocarcinoma-CapRI: study protocol [ISRCTN62866759] //BMC cancer. - 2005. - T. 5. - №. 1. - C. 37.

134. Aird E. G. A., Conway J. CT simulation for radiotherapy treatment planning //The British journal of radiology. - 2002. - T. 75. - №. 900. - C. 937-949.

135. Jan S. et al. GATE V6: a major enhancement of the GATE simulation platform enabling modelling of CT and radiotherapy //Physics in medicine and biology. -2011. - T. 56. - №. 4. - C. 881.

136. Varadarajulu S. et al. The use of endoscopic ultrasound-guided gold markers in image-guided radiation therapy of pancreatic cancers: a case series //Endoscopy. -2010. - T. 42. - №. 05. - C. 423-425.

137. Moningi S. et al. The role of stereotactic body radiation therapy for pancreatic cancer: a single-institution experience //Annals of surgical oncology. - 2015. - T. 22. - №. 7. - C. 2352-2358.

138. Caravatta L. et al. Inter-observer variability of clinical target volume delineation in radiotherapy treatment of pancreatic cancer: a multi-institutional contouring experience //Radiation oncology. - 2014. - T. 9. - №. 1. - C. 198.

139. Hodapp N. The ICRU Report 83: prescribing, recording and reporting photon-beam intensity-modulated radiation therapy (IMRT) //Strahlentherapie und Onkologie: Organ der Deutschen Rontgengesellschaft...[et al]. - 2012. - T. 188. - №. 1. - C. 97-99.

140. Huguet F. et al. Chemotherapy and intensity-modulated radiation therapy for locally advanced pancreatic cancer achieves a high rate of R0 resection //Acta Oncologica. - 2017. - T. 56. - №. 3. - C. 384-390.

141. Nagakawa Y. et al. A phase II trial of neoadjuvant chemoradiotherapy with intensity-modulated radiotherapy combined with gemcitabine and S-1 for borderline-resectable pancreatic cancer with arterial involvement //Cancer chemotherapy and pharmacology. - 2017. - T. 79. - №. 5. - C. 951-957.

142. Hsu C. C. et al. Adjuvant chemoradiation for pancreatic adenocarcinoma: the Johns Hopkins Hospital—Mayo Clinic collaborative study //Annals of surgical oncology. - 2010. - Т. 17. - №. 4. - С. 981-990.

143. Nishimura Y. et al. External and intraoperative radiotherapy for resectable and unresectable pancreatic cancer: analysis of survival rates and complications //International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. - 1997. - Т. 39. -№. 1. - С. 39-49.

144. Ram A. N., Rosati L. M., Herman J. M. Pancreatic Cancer: Radiation Therapy Planning //Radiation Therapy for Gastrointestinal Cancers. - Springer International Publishing, 2017. - С. 91-101.

145. Robin T. P., Goodman K. A. Radiation therapy in the management of pancreatic adenocarcinoma: review of current evidence and future opportunities //Chinese Clinical Oncology. - 2017. - Т. 6. - №. 3.

146. Houweling A. C. et al. Comparing the dosimetric impact of interfractional anatomical changes in photon, proton and carbon ion radiotherapy for pancreatic cancer patients //Physics in Medicine and Biology. - 2017. - Т. 62. - №. 8. - С. 3051.

147. Schmidt M. et al. The Danish National Patient Registry: a review of content, data quality, and research potential //Clinical epidemiology. - 2015. - Т. 7. - С. 449.

148. Chuong M. D. et al. Stereotactic body radiation therapy for locally advanced and borderline resectable pancreatic cancer is effective and well tolerated //International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. - 2013. - Т. 86. -№. 3. - С. 516-522.

149. Baird D. L. H. et al. The role of adjuvant chemotherapy on survival and recurrence after curative rectal cancer surgery on patients who are histologically node negative after neoadjuvant chemoradiotherapy //Colorectal Disease. - 2017.

150. Maeda K. et al. Two effective cases of neoadjuvant chemoradiotherapy for resectable pancreatic carcinoma //Pancreatology. - 2016. - T. 16. - №. 4. - C. S126.

151. Lee J. et al. Clinical impact of neoadjuvant treatment in resectable pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis protocol //BMJ open. - 2016. - T. 6. -№. 3. - C. e010491.

152. Nishimura Y. et al. External and intraoperative radiotherapy for resectable and unresectable pancreatic cancer: analysis of survival rates and complications //International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. - 1997. - T. 39. -№. 1. - C. 39-49.

153. Ruano-Ravina A., Ortega R. A., Guedea F. Intraoperative radiotherapy in pancreatic cancer: a systematic review //Radiotherapy and Oncology. - 2008. - T. 87. - №. 3. - C. 318-325.

154. Krempien R., Roeder F. Intraoperative radiation therapy (IORT) in pancreatic cancer //Radiation Oncology. - 2017. - T. 12. - №. 1. - C. 8.

155. Keane F. K. et al. Intraoperative Radiation Therapy in the Era of Intensive Neoadjuvant Chemotherapy and Chemoradiation Therapy for Pancreatic Adenocarcinoma //International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. -2016. - T. 96. - №. 2. - C. E209-E210.

156. Keane F. K. et al. Clinical Predictors and Outcomes of Superior Mesenteric Vein or Portal Vein Thrombosis in the Setting of Neoadjuvant Therapy for Borderline Resectable or Locally Advanced Pancreatic Adenocarcinoma //International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. - 2015. - T. 93. -№. 3. - C. E141.

157. Sindelar W. F., Kinsella T. J. Studies of intraoperative radiotherapy in carcinoma of the pancreas //Annals of oncology. - 1999. - T. 10. - №. suppl_4. - C. S226-S230.

158. Zerbi A. et al. Intraoperative radiation therapy adjuvant to resection in the treatment of pancreatic cancer //Cancer. - 1994. - Т. 73. - №. 12. - С. 2930-2935.

159. Alfieri S. et al. Improved survival and local control after intraoperative radiation therapy and postoperative radiotherapy: a multivariate analysis of 46 patients undergoing surgery for pancreatic head cancer //Archives of Surgery. - 2001.

- Т. 136. - №. 3. - С. 343-347.

160. Reni M. et al. Effect on local control and survival of electron beam intraoperative irradiation for resectable pancreatic adenocarcinoma //International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. - 2001. - Т. 50. - №. 3. - С. 651658.

161. Ogawa K. et al. Intraoperative radiotherapy for resected pancreatic cancer: a multi-institutional retrospective analysis of 210 patients //International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. - 2010. - Т. 77. - №. 3. - С. 734-742.

162. Showalter T. N. et al. Does intraoperative radiation therapy improve local tumor control in patients undergoing pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma? A propensity score analysis //Annals of surgical oncology. - 2009.

- Т. 16. - №. 8. - С. 2116-2122.

163. Ahmad O. B. et al. Age standardization of rates: a new WHO standard //Geneva: World Health Organization. - 2001. - Т. 31. - С. 1-14.

164. LeCouteur R. A. et al. Peripheral neuropathies following experimental intraoperative radiation therapy (IORT) //International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. - 1989. - Т. 17. - №. 3. - С. 583-590.

165. Павлов А. С. и др. Линейно-квадратичная модель в расчетах изоэффективных доз, в оценке противоопухолевого эффекта и лучевых осложнений при лучевой терапии злокачественных опухолей. Пособие для врачей //Пособие для врачей. М. - 2005.

166. Скоропад В.Ю. Пред- и интароперационная лучевая терапия в сочетании с расширенной лимфодиссекцией при лечении местнораспространенного рака желудка: результаты II фазы клинического исследования / В.Ю. Скоропад, Б.А. Бердов, Ю.С. Мардынский // Вопросы онкологии. - 2004. - Т.50. - №5. - С. 585589.

167. Pilar A. et al. Intraoperative radiotherapy: review of techniques and results //ecancermedicalscience. - 2017. - Т. 11.

168. Krengli M. et al. P0-0754: ISIORT pooled analysis 2016: characteristics of intraoperative radiotherapy in 11,025 patients //Radiotherapy and Oncology. - 2017. - Т. 123. - С. S397-S398.

169. Merrell K. W. et al. Predictors of locoregional failure and impact on overall survival in patients with resected exocrine pancreatic cancer //International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. - 2016. - Т. 94. - №. 3. - С. 561-570.

170. Gao P. et al. Intraoperative radiotherapy in gastric and esophageal cancer: meta-analysis of long-term outcomes and complications //Minerva medica. - 2017. -Т. 108. - №. 1. - С. 74-83.

171. Brady J. T. et al. Influence of intraoperative radiation therapy on locally advanced and recurrent colorectal tumors: A 16-year experience //The American Journal of Surgery. - 2017. - Т. 213. - №. 3. - С. 586-589.