Механизмы трансэндотелиального переноса частиц наноразмерного диапазона в микроциркуляторном русле опухолей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Науменко Виктор Алексеевич

• Науменко Виктор Алексеевич
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Науменко Виктор Алексеевич

Введение

Основная часть

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления о биораспределении наночастиц и онколитических вирусов

1.2. Роль нейтрофилов в канцерогенезе и противоопухолевой терапии

1.3. Роль моноцитов/макрофагов в канцерогенезе и противоопухолевой терапии

1.4. Роль перицитов в канцерогенезе и противоопухолевой терапии

Глава 2. Материалы и методы

Результаты

Глава 3. Разработка методики ИВМ для исследования механизмов доставки в опухоль наночастиц и онколитических вирусов

3.1. Получение и описание свойств флуоресцентно-меченных наночастиц магнетита

3.2. Получение и описание свойств флуоресцентно-меченных липосом

3.3. Получение и описание свойств флуоресцентно-меченных онколитических вирусов

3.4. Получение и описание свойств флуоресцентных клеточных линий

3.5. Разработка методики исследования опухолевого микроокружения методом ИВМ

Глава 4. Исследование особенностей биораспределения наночастиц и онколитических вирусов

4.1. Исследование особенностей биораспределения наночастиц магнетита

4.2. Исследование особенностей биораспределения липосом

4.3. Исследование особенностей биораспределения вируса везикулярного стоматита

Глава 5. Исследование роли лейкоцитов в доставке в опухоль наночастиц и онколитических вирусов

5.1. Исследование роли лейкоцитов в доставке в опухоль наночастиц магнетита

5.2. Исследование роли лейкоцитов в доставке в опухоль липосом

5.3. Исследование роли лейкоцитов в доставке и распространении в опухоли вируса везикулярного стоматита

Глава 6. Исследование клеток-мишеней для наночастиц и онколитических вирусов в опухолевом микроокружении

6.1 Исследование клеток-мишеней для магнитных наночастиц

6.2 Исследование клеток-мишеней для липосом

6.3 Исследование клеток-мишеней для онколитических вирусов

Глава 7. Исследование особенностей доставки наночастиц и онколитических вирусов в клинически используемых схемах терапии

7.1 Исследование доставки липосом при их повторном введении

7.2 Исследование доставки и противоопухолевых эффектов вируса везикулярного стоматита при повторном введении

Глава 8. Обсуждение

8.1 Разработка методики ИВМ для исследования механизмов доставки в опухоль наночастиц и онколитических вирусов

8.2 Исследование особенностей биораспределения наночастиц и онколитических вирусов

8.3 Исследование роли лейкоцитов в доставке в опухоль наночастиц и онколитических вирусов

8.4. Исследование клеток-мишеней для наночастиц и онколитических вирусов в опухолевом микроокружении

8.5 Исследование особенностей доставки наночастиц и онколитических вирусов в клинически используемых схемах терапии

Заключение

Список литературы

360

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы трансэндотелиального переноса частиц наноразмерного диапазона в микроциркуляторном русле опухолей»

Введение

Актуальность темы исследования. Онкологические заболевания являются одной из основных причин смертности, потери трудоспособности, снижения качества жизни пациентов и сопряженных с этим экономических потерь [1,2]. Низкая эффективность традиционных методов лечения злокачественных новообразований (радикальная операция, химио- и лучевая терапия) диктует необходимость поисков новых подходов к решению проблемы. Сотни миллионов пациентов во всем мире, а также их родственники и врачи ждут появления более эффективных противоопухолевых препаратов. Основными мировыми трендами в области диагностики и лечения злокачественных новообразований являются: 1) разработка новых препаратов и способов их доставки в опухоль; 2) внедрение высокоинформативных методов диагностики онкопатологии; 3) переход к персонализированной медицине.

Использование наночастиц (НЧ) представляется перспективным во всех перечисленных концепциях [3]. Во-первых, наноформуляции противоопухолевых препаратов позволяют доставлять нерастворимые в воде молекулы [4,5], защищать их от биодеградации [6], а также изменять их фармакокинетику и эффективность накопления в органе-мишени [7,8]. Также использование НЧ для селективной доставки лекарств в опухоль позволяет снизить их системную токсичность [9-11]. Во-вторых, некоторые типы НЧ (например, магнитные НЧ (МНЧ) могут использоваться для диагностики опухолевых заболеваний методом магнитно-резонансной томографии (МРТ) [12]. Наконец, на пересечении диагностического и терапевтического потенциала НЧ возникает возможность их использования для предсказания эффективности лечения у отдельных пациентов [13].

Другим многообещающим направлением лечения онкопатологии является онколитическая вирусная терапия (ОВТ). В ее основе лежит использование вирусов, способных находить, инфицировать и разрушать опухолевые клетки, не затрагивая нормальные ткани [14,15]. Кроме прямого литического эффекта подавление опухолевого роста осуществляется за счет активации вирусом специфического и неспецифического противоопухолевого иммунного ответа, а также развития сосудистого коллапса с последующим некрозом опухолевых тканей [16].

НЧ и ОВ находятся примерно в одном диапазоне размеров (десятки-сотни нанометров) и, как следствие, для них характерны сходные механизмы проникновения в опухоль. Несмотря на первоначальный оптимизм, связанный с использованием НЧ/ОВ, анализ данных литературы свидетельствует о том, что только 0,7% от вводимой дозы частиц оказывается в опухоли, причем этот показатель не улучшился за последние 10 лет интенсивных исследований [17]. Для

повышения эффективности существующих и разработки новых стратегий лечения онкологических заболеваний с помощью нанопрепаратов необходимо всестороннее исследование механизмов доставки НЧ/ОВ в опухоль [18].

Степень разработанности проблемы.

В настоящее время для клинического использования одобрено несколько наноформуляций противоопухолевых химиопрепаратов. Также НЧ используются в генной, иммунной, радиационной и термотерапии опухолей [18]. Согласно недавнему отчету, самый большой класс нанопрепаратов, проходящий экспертизу для одобрения в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) - это липосомальные препараты, предназначенные для лечения рака [19]. Масштабируемость синтеза, высокая биосовместимость и хорошо изученная фармакокинетика делают их привлекательной платформой для доставки лекарств. Несмотря на некоторые преимущества по сравнению с традиционными терапевтическими средствами, попрежнему существуют ограничения в отношении адресной доставки и побочных эффектов липосомальных лекарств. Так, липосомальный доксорубицин накапливается в опухолях в большей степени, чем свободный препарат, хотя терапевтическая эффективность улучшается лишь не значительно [20,21]. Кроме того, степень накопления и противоопухолевая активность нанопрепаратов сильно варьируют для разных новообразований, и факторы организма/опухоли, ответственные за такую гетерогенность, недостаточно изучены [20,22].

После десятилетий интенсивных исследований ОВ их эффективность наконец, была подтверждена в клинических испытаниях. В 2015 Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило использование специально разработанного препарата на основе вируса простого герпеса Imlygic для лечения метастатической меланомы. Кроме того, реовирус дикого типа недавно получил статус орфанного препарата, а генетически ослабленный полиовирус был признан «прорывом года» в лечении отдельных видов рака. В настоящее время проходят 1, 2 или 3 фазу клинических испытаний множество других ОВ в качестве монотерапии или в сочетании с химио- и иммунопрепаратами. Несмотря на эти успехи, приходится признать, что для большинства пациентов ОВТ все еще остается не достаточно эффективной [23-25]. Для реализации потенциала этого класса лекарств понадобятся более эффективные штаммы ОВ, разработка новых схем комбинированной терапии и оптимизация режима дозирования, для чего необходимо более глубокое понимание причин, обусловливающих ответ опухоли на ОВТ.

На протяжении более чем 30 лет считалось, что специфическое накопление частиц нанодиапазона в опухоли обусловлено так называемым EPR-эффектом (enhanced permeability and retention) - повышенной проницаемостью кровеносных сосудов и сниженным лимфатическим дренажем [26,27]. Однако в последние годы концепция EPR-эффекта вызывает резкую критику из-за серии неудач нанопрепаратов в клинических испытаниях [17,28]. Есть мнение, что этот пассивный механизм доставки характерен в большей мере для животных моделей, но не работает в клинике. В связи с этим все большее внимание исследователей привлекает возможность активной доставки НЧ/ОВ, в том числе с использованием клеточных носителей [29,30]. Нейтрофилы [31-34], моноциты [35,36], макрофаги [37] и стволовые клетки [38] были предложены в качестве потенциальных кандидатов для доставки нанопрепаратов к раковым клеткам. Исследуется также возможность использования клеточных носителей для доставки ОВ и их защиты от иммунной системы. В этой связи наибольшее внимание привлекают Т-клетки [39-42] и МСК [43,44], а также есть сообщения об успешном использовании клеток моноцитарного происхождения в качестве векторов доставки ОВ [45].

Для разработки новых стратегий противоопухолевой терапии необходим детальный анализ процессов, происходящих в опухолевом микроокружении в ходе канцерогенеза и в ответ на лечение. Микроокружение опухоли представляет собой сложную структуру, включающую как злокачественные, так и нормальные клетки, заключенные в плотный матрикс внеклеточного белка, а также хаотичную сеть кровеносных сосудов. Благодаря своим уникальным свойствам опухолевое микроокружение можно считать особым типом ткани. Особенности поведения иммунных клеток в этой ткани позволяет говорить об опухолевом микроокружение как одном из отличительных признаков рака [46]. Все большее внимание привлекают новые методы лечения, направленные на неопухолевые клетки в опухоли, например, антиангиогенная терапия или иммунотерапии. Однако для повышения эффективности указанных терапевтических подходов необходимо детальное понимание взаимодействий между клетками опухолевого микроокружения и нанопрепаратами.

Выяснение механизмов доставки и противоопухолевой активности НЧ/ОВ долгое время было непростой задачей из-за отсутствия адекватных методов оценки динамических взаимодействий между нанообъектами и клетками организмами in situ. До недавнего времени арсенал доступных методов исследования опухоли ограничивался микроскопией фиксированных образцов и биохимическим анализом - методами, не позволяющими изучать поведение нанопрепаратов в организме в режиме реального времени. Ситуация качественно изменилась с появлением интравитальной микроскопии (ИВМ), предоставляющей возможность исследовать динамические процессы в интактных тканях животных на клеточном и

субклеточном уровне [47,48]. Данный метод, успешно зарекомендовавший себя в исследовании различных биологических процессов [49-51], может быть использован для изучения механизмов доставки и противоопухолевой активности нанопрепаратов на качественно новом уровне [52].

Цели и задачи исследования.

Цель - исследовать механизмы доставки и противоопухолевой активности НЧ и ОВ с использованием метода интравитальной микроскопии.

Задачи:

1. Разработать методику прижизненного исследования взаимодействия НЧ и ОВ с клетками опухолевого микроокружения

2. Исследовать особенности биораспределения НЧ и ОВ методом ИВМ

3. Исследовать роль лейкоцитов в доставке НЧ и ОВ в опухоль

4. Выявить клетки-мишени для НЧ и ОВ в опухолевом микроокружении

5. Разработать алгоритмы диагностики и лечения онкопатологии с помощью нанопрепаратов на доклинических моделях опухолей

Научная новизна исследования.

С использованием ИВМ был выявлен новый механизм выведения в почках наночастиц с размером, превышающим порог фильтрации гломерулярного фильтра. Впервые показано, что нейтрофил, выходящий из сосуда, может вызывать утечки липосом. Впервые показано, что соотношение пассивного и клеточного транспорта связано со временем циркуляции НЧ. Были выявлены ранее не описанные неопухолевые клетки-мишени для ОВ - В-лимфоциты и перициты. Впервые показано, что противоопухолевая активность первой и повторной дозы ОВ опосредованы принципиально разными механизмами, в то время как микрораспределение первой дозы липосом в опухоли полностью соответствует таковому при их повторном введении.

Теоретическая и практическая значимость исследования.

Настоящее исследование разрешает описанную в литературе проблему парадоксальной почечной фильтрации крупных наночастиц. Изучение путей доставки НЧ в опухоль позволило ввести классификацию механизмов экстравазации по степени их выраженности (микро- и макроутечки) и участию нейтрофилов (спонтанные и нейтрофил-зависимые), а также выявить

факторы, определяющие преимущественный механизм экстравазации. Специфическое инфицирование перицитов опухоли при системном введении ОВ, показанное в данной работе, является существенным дополнением к принятой на данный момент парадигме противоопухолевой активности ОВТ.

Практическая значимость исследования заключается в обосновании схем противоопухолевой терапии, исходя из особенностей поведения НЧ/ОВ при их повторном введении. В настоящей работе показано, что несмотря на различные механизмы противоопухолевой активности первой и второй доз ОВ, повторное введение вируса позволяет достичь более выраженного терапевтического эффекта, чем однократная инъекция ОВ. Напротив, первая и вторая доза липосом демонстрируют идентичное поведение in vivo, что позволяет использовать диагностическую дозу магнитно-контрастных липосом для индивидуального прогнозирования эффективности лечения липосомальными препаратами. Кроме того, обнаружение нового механизма выведения крупных НЧ в почках открывает возможность использования нанопрепаратов для диагностики и лечения нефрологических заболеваний. Выявление нейтрофил-ассоциированного транспорта НЧ в опухоль дает обоснование для использования этих клеток в качестве векторов доставки препаратов. Идентификация перицита как новой клетки-мишени в опухолевом микроокружении, общей для липосом и ОВ открывает перспективу разработки принципиально новых схем противоопухолевой терапии. Так, увеличение чувствительности опухолевых перицитов к вирусной инфекции может быть достигнуто за счет неоадъювантной терапии липосомальными препаратами, несущими цитокины. Также это фундаментальное открытие может быть использовано для доставки с помощью НЧ/ОВ к перицитам молекул и генов, обладающих антиангиогенными свойствами.

Методология и методы исследования.

Объектом настоящего исследования являются три типа НЧ (магнитные нанокубы, магнитные нанокластеры, липосомы) и онколитический вирус везикулярного стоматита. Для моделирования опухолевого микроокружения использовали более 10 линий опухолевых клеток, прививаемых мышам. Методологическую основу исследования составляет интравитальная микроскопия (ИВМ) - техника прижизненной визуализации клеточных и субклеточных процессов, происходящих в организме, в режиме реального времени. Для подтверждения основных результатов ИВМ используется широкий спектр методов визуализации (иммуногистохимия, электронная микроскопия, магнитно-резонансная томография,

биолюминесценция) и молекулярно-биологического анализа (проточная цитометрия, ИФА и др.). Для визуализации НЧ, ОВ, опухолевых и нормальных клеток были использованы различные стратегии получения флуоресцентно-меченных микро- и нанообъектов, описанные в Главе 3. Каждый из объектов исследования изучали по общей схеме: анализ биораспределения (глава 4), механизмов доставки в опухоль (глава 5) и микрораспределения в опухолевой ткани (глава 6). Завершает экспериментальную часть исследования глава 7, в которой рассматриваются особенности доставки и противоопухолевой активности ОВ и НЧ при их повторном введении. На основании совокупности полученных данных в главе 7 приводится теоретическое и экспериментальное обоснование а) алгоритма персонализированной оценки эффективности липосомальных противоопухолевых препаратов; б) схемы лечения опухолей при системном введении ОВ.

Личный вклад

Автор лично провел анализ научной литературы по теме диссертации, принимал непосредственное участие в постановке целей, задач и разработке плана исследования. Автором проведены экспериментальная реализация плана исследования, анализ и обобщение полученных данных, подготовлены публикации, полностью отражающие все полученные результаты. Доклады по теме диссертации были представлены лично автором на всероссийских и международных научных конференциях.

Положения, выносимые на защиту.

1. Наночастицы магнетита с размером, превышающим порог фильтрации гломерулярного фильтра, попадают в почечные канальца из перитубулярных капилляров путем трансмиграции через эндотелий и тубулярный эпителий.

2. Наночастицы магнетита попадают в опухоль путем пассивных утечек и на мигрирующих нейтрофилах, при этом вклад клеточного транспорта возрастает с уменьшением времени циркуляции НЧ.

3. Липосомы попадают в опухоль за счет микро- и макроутечек, при этом каждый из указанных путей доставки может быть как спонтанным, так и вызванным экстравазацией нейтрофилов.

4. Основными клетками-мишенями в опухолевом микроокружении для НЧ маггемита являются макрофаги, для онколитических вирусов - перициты; липосомы накапливаются как в макрофагах, так и в перицитах.

5. Механизмы доставки и характер микрораспределения первой и повторной доз липосом идентичны, что позволяет предсказывать эффективность липосомальных противоопухолевых препаратов путем предварительного анализа накопления МРТ-контрастных липосом.

6. Повторное введение ОВ с интервалом в 48ч не приводит к инфекции опухолевых клеток, но способствует распространению инфекции первой дозы и усилению противоопухолевого Т-клеточного ответа, повышая эффективность терапии.

Степень достоверности и апробация результатов.

Достоверность полученных результатов основана на использовании: 1. достаточного количества животных в группах сравнения и адекватных методов математической статистики для обработки данных; 2. нескольких методов исследования для решения каждой из задач; 3. нескольких опухолевых моделей для подтверждения результатов. По результатам диссертации опубликовано 15 статей в зарубежных и отечественных журналах из списка ВАК, в том числе 9 из них в изданиях, входящих в первый квартиль (Q1) по импакт-фактору JCR Science Edition или JCR Social Sciences Edition. Результаты исследования были представлены в виде устных докладов и обсуждены на конференциях: саммит по иммунотерапии опухолей (26-29 июня 2016 г, Галифакс, Канада), конференция «Новые концепции и методы в микробиологии, вирусологии и иммунологии» (2-3 ноября 2017 г, Минск, Беларусь), вторая международная научно-практическая конференция «Магнитные наноматериалы в биомедицине: синтез, свойства и применение» (23-27 октября 2017 г, Звенигород, Россия), международная конференция по Наномедицине и Нанобиотехнологии 2018 (26-28 сентября 2018 г, Рим, Италия), «4-й национальный конгресс по регенеративной медицине (20-23 ноября 2019 г, Москва, Россия). Апробация диссертации состоялась 9 июня 2021 г.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 394 листах машинописного текста, состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов и списка литературы. Список литературы включает 582 источника. Текст иллюстрирован 3 таблицами и 191 рисунком.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Современные представления о биораспределении наночастиц и онколитических вирусов.

НЧ находят все более широкое применение в медицине, в том числе в таких областях как химиотерапия, противомикробная терапия, лучевая терапия, МРТ и КТ, регенеративная медицина, гипертермия [53]. В контексте борьбы с онкологическими заболеваниями можно выделить три основных сферы применения НЧ, основанных на их системной доставке в опухолевый очаг. Во-первых, в клиническую практику вошли наноформуляции химиопрепаратов (Доксил, Келикс, Онивид), использование которых позволяет повысить специфичность доставки лекарств и при этом снизить их накопление в здоровых тканях. Во-вторых, ферумокситол и другие НЧ металлов успешно применяются для неинвазивного выявления опухолевых очагов методом МРТ. В-третьих, большим потенциалом для тераностики обладают наночастицы с радионуклидным компонентами. В этой области наибольшее распространение получили полимерные НЧ, липосомальные носители, дендримеры, НЧ оксида железа, НЧ диоксида кремния, а также углеродные нанотрубки. На сегодняшний день описано два типа радионуклидных наносистем. Первый представляет собой наноразмерный кластер, в состав которого входит радиоактивный элемента. Например, в ядерном реакторе могут быть получены радионуклидные НЧ благородных металлов, таких как золото. Основной недостаток такого подхода заключается в возможности окисления радиоактивного элемента в организме, в следствие чего он теряет свои свойства тераностика. Второй тип радионуклидных наносистем получают путем присоединения радиоактивного элемента к поверхности НЧ. Этот метод отличается высокой универсальностью и может быть использован для лигирования спектра радиоактивных меток к наноносителям различной природы. Главная проблема такого подхода состоит в возможной диссоциация комплекса НЧ с радиоактивной меткой [54].

По сравнению с использованием свободных радионуклидов, их наноформуляции позволяют вводить более высокие дозы препарата, а также увеличить эффективность его целевой доставки в орган. Такие наносистемы используют для неинвазивной лучевой диагностики или терапии в зависимости от типа радиоактивного материала в составе НЧ [55]. Так, НЧ золота, меченные 111In, способны специфически связываться с avP3 интегринами на поверхности эндотелия опухолевых сосудов в моделях меланомы и глиобластомы [56]. В другом исследовании сообщалось, что полимерные НЧ, меченные 111In и включающие радиосенсибилизатор на основе рутения, достигают терапевтического эффекта в раковых клетках, экспрессирующих EGFR [57]. В последние годы значительно увеличилось количество

работ, направленных на получение новых тераностиков на основе радионуклидных НЧ, что находит отражение в недавнем обзоре [54].

Эффективность всех вышеперечисленных способов диагностики и терапии напрямую зависит от степени накопления препарата в тканях. Объекты настоящего исследования -наночастицы (НЧ) и онколитические вирусы (ОВ) - относятся к наноразмерному диапазону (10300 нм), что обусловливает общие особенности их поведения в организме. Другим ключевым фактором, определяющим биораспределение нанопрепаратов, является путь их введения. В большинстве экспериментальных исследований, а также в клинической практике НЧ и ОВ используют в виде внутриопухолевых (интратуморальных, локальных) или внутривенных (системных) инъекций. В первом случае достигается высокая концентрация препарата в опухолевом очаге и удается значительно снизить его накопление в здоровых тканях. К сожалению, данный путь введения применим лишь в особых клинических ситуациях, а именно при наличии легкодоступного и четко визуализируемого первичного опухолевого очага без метастазирования. Напротив, системное введение теоретически позволяет нанопрепаратам достичь с кровотоком опухоли любой локализации и размера, однако существенным недостатком данной стратегии является низкая эффективность доставки, связанная с наличием несколько биологических барьеров. Так, на пути к опухолевым клеткам НЧ и ОВ должны избежать захвата органами ретикулоэндотелиальной системы, выйти из кровотока (экстравазировать) в локусе новообразования и проникнуть к опухолевым клеткам через плотную соединительную ткань.

Исследования, представленные в настоящей работе, ограничиваются процессами, происходящими при системной инъекции НЧ/ОВ. Поэтому в данном разделе речь пойдет об особенностях биораспределения нанопрепаратов, связанных именно с этим путем введения, а именно: их накоплении в здоровых тканях, выходе из кровотока и диффузии в опухолевой ткани (Рисунок 1.1).

Хорошо известно, что при внутривенном введении подавляющее большинство ( до 99%) НЧ секвестрируется в печени и селезенке, а также выводится почками [58]. На клеточном уровне конкурентный (нецелевой) захват НЧ реализуется за счет их опсонизации и последующего FC-рецептор-опосредованного поглощения макрофагами. Для того чтобы сделать НЧ «невидимыми» для иммунной системы было предложено множество поверхностных модификаций наноматериалов, среди которых наибольшее практическое применение получил полиэтиленгликоль (ПЭГ). Однако, было показано, что сам по себе ПЭГ также индуцирует гуморальный иммунный ответ, и при повторном введении пегилированных НЧ наблюдается их усиленный захват макрофагами и ускоренный клиренс [59,60].

Рисунок 1.1. Клинически значимые аспекты биораспределения частиц наноразмерного диапазона при внутривенном введении.

Неспецифическая секвестрация в органах ретикулоэндотелиальной системы затрудняет доставку НЧ в целевые ткани и создает опасность для здоровья. Поэтому разработка наноносителей, которые эффективно накапливаются в опухолях и выводятся через почки, является крайне актуальной и пока не решенной задачей [61,62]. Учитывая, что в настоящей работе описывается новый механизм почечной экскреции НЧ, представляется целесообразным остановиться более подробно на современных представлениях о почечной фильтрации нанопрепаратов.

Биораспределение зависит от физико-химических параметров НЧ (размер, форма, поверхностный заряд и покрытие) [58], а также от свойств тканевых сосудов. Считается общепризнанным, что почечный клиренс НЧ определяется гистологической структурой клубочка, который работает по типу «полосного» фильтра [63]. Мембрана гломерулярного фильтра (МГФ) состоит из нескольких слоев: гликокаликса, эндотелиальных клеток, базальной мембраны клубочков (БМК) и подоцитов. Для эндотелиального слоя характерны 70-90 нм фенестры, БМК имеет поры размером 2-8 нм, а подоциты расположены в монослое с промежутками 4-11 нм [64]. Основываясь на архитектуре МГФ, можно сказать, что лимитирующим фактором фильтрации является размер пор БМК. В самом деле, в экспериментах с квантовыми точками разных размеров показано, что порог фильтрации почек для твердых кристаллических НЧ составляет примерно 5,5 нм [65]. В диапазоне 2-6 нм НЧ легко проходят через многослойную МГФ, и мелкие НЧ фильтруются быстрее, чем более крупные. Однако в субнанометровом диапазоне НЧ золота меньшего размера легче захватываются клубочковым гликокаликсом, и их клиренс замедляется [64]. НЧ размером от 6 до 100 нм могут проходить через фенестры эндотелия, но застревают между эндотелиальными клетками и БМК, что

приводит к накоплению НЧ в почках, но не их выведению с мочой. При этом, согласно современным представлениям, частицы крупнее 100 нм не должны ни фильтроваться, ни задерживаться в почках [66].

Поскольку размер большинства нанопрепаратов находится в диапазоне от 10 до 200 нм, считается, что все они находятся выше порога почечной фильтрации. Тем не менее, есть несколько исследований, в которых сообщается о пассивной фильтрации больших НЧ, что противоречит описанным закономерностям почечной фильтрации [67-73]. Некоторые случаи парадоксальной фильтрации могут быть связаны с особой формой НЧ. Так, было высказано предположение, что нанотрубки и нанолисты с боковым размером до 1 мкм и диаметром меньше размера пор БМК могут при правильной ориентации проскользнуть через фильтр [68,69,71]. Однако эта гипотеза нуждается в дополнительном экспериментальном подтверждении и не объясняет экскрецию НЧ других форм, особенно в исследованиях, подтверждающих наличие интактных НЧ в моче [67,68,70,73].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Науменко Виктор Алексеевич, 2022 год

Список литературы

1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2016. // CA. Cancer J. Clin. Vol. 66, № 1. P. 7-30.

2. Burkhamer J., Kriebel D., Clapp R. The increasing toll of adolescent cancer incidence in the US. // PLoS One. 2017. Vol. 12, № 2. P. e0172986.

3. Tran S. et al. Cancer nanomedicine: a review of recent success in drug delivery // Clin. Transl. Med. Springer Nature, 2017. Vol. 6, № 1.

4. KIPP J. The role of solid nanoparticle technology in the parenteral delivery of poorly water-soluble drugs // Int. J. Pharm. 2004. Vol. 284, № 1-2. P. 109-122.

5. Zhang L. et al. Self-Assembled Lipid-Polymer Hybrid Nanoparticles: A Robust Drug Delivery Platform // ACS Nano. 2008. Vol. 2, № 8. P. 1696-1702.

6. Whitehead K.A., Langer R., Anderson D.G. Knocking down barriers: advances in siRNA delivery // Nat. Rev. Drug Discov. 2009. Vol. 8, № 2. P. 129-138.

7. Alexis F. et al. Factors Affecting the Clearance and Biodistribution of Polymeric Nanoparticles // Mol. Pharm. 2008. Vol. 5, № 4. P. 505-515.

8. Bertrand N., Leroux J.-C. The journey of a drug-carrier in the body: An anatomo-physiological perspective // J. Control. Release. 2012. Vol. 161, № 2. P. 152-163.

9. O'Brien M.E.R. et al. Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl (CAELYX/Doxil) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. // Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 2004. Vol. 15, № 3. P. 440-449.

10. Geisberg C.A., Sawyer D.B. Mechanisms of Anthracycline Cardiotoxicity and Strategies to Decrease Cardiac Damage // Curr. Hypertens. Rep. 2010. Vol. 12, № 6. P. 404-410.

11. Cortes J., Saura C. Nanoparticle albumin-bound (nabTM)-paclitaxel: improving efficacy and tolerability by targeted drug delivery in metastatic breast cancer // Eur. J. Cancer Suppl. Elsevier, 2010. Vol. 8, № 1. P. 1-10.

12. Wu M., Huang S. Magnetic nanoparticles in cancer diagnosis, drug delivery and treatment. // Mol. Clin. Oncol. Spandidos Publications, 2017. Vol. 7, № 5. P. 738-746.

13. Miller M.A., Arlauckas S., Weissleder R. Prediction of anti-cancer nanotherapy efficacy by imaging // Nanotheranostics. Ivyspring International Publisher, 2017. Vol. 1, № 3. P. 296-312.

14. Bell J., McFadden G. Viruses for tumor therapy // Cell Host and Microbe. Cell Press, 2014. Vol. 15, № 3. P. 260-265.

15. Lichty B.D. et al. Going viral with cancer immunotherapy // Nature Reviews Cancer. Nature Publishing Group, 2014. Vol. 14, № 8. P. 559-567.

16. Achard C. et al. Lighting a Fire in the Tumor Microenvironment Using Oncolytic Immunotherapy // EBioMedicine. Elsevier B.V., 2018. Vol. 31. P. 17-24.

17. Wilhelm S. et al. Analysis of nanoparticle delivery to tumours // Nat. Rev. Mater. 2016. Vol. 1, № 5. P. 16014.

18. Shi J. et al. Cancer nanomedicine: progress, challenges and opportunities // Nat. Rev. Cancer. NIH Public Access, 2017. Vol. 17, № 1. P. 20-37.

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

D'Mello S.R. et al. The evolving landscape of drug products containing nanomaterials in the United States // Nat. Nanotechnol. Nature Publishing Group, 2017. Vol. 12, № 6. P. 523-529.

Jain R.K., Stylianopoulos T. Delivering nanomedicine to solid tumors. // Nat. Rev. Clin. Oncol. NIH Public Access, 2010. Vol. 7, № 11. P. 653-664.

Anchordoquy T.J., Simberg D. Watching the gorilla and questioning delivery dogma. // J. Control. Release. NIH Public Access, 2017. Vol. 262. P. 87-90.

Kano M.R. et al. Improvement of cancer-targeting therapy, using nanocarriers for intractable solid tumors by inhibition of TGF-beta signaling. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2007. Vol. 104, № 9. P. 3460-3465.

Andtbacka R.H.I. et al. Talimogene laherparepvec improves durable response rate in patients with advanced melanoma // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2015. Vol. 33, № 25. P. 2780-2788.

Heo J. et al. Randomized dose-finding clinical trial of oncolytic immunotherapeutic vaccinia JX-594 in liver cancer // Nat. Med. Nat Med, 2013. Vol. 19, № 3. P. 329-336.

Galanis E. et al. Phase II trial of intravenous administration of reolysin ® (reovirus serotype-3-dearing strain) in patients with metastatic melanoma // Mol. Ther. Nature Publishing Group, 2012. Vol. 20, № 10. P. 1998-2003.

Nakamura Y. et al. Nanodrug Delivery: Is the Enhanced Permeability and Retention Effect Sufficient for Curing Cancer? // Bioconjug. Chem. 2016. Vol. 27, № 10. P. 2225-2238.

Bertrand N. et al. Cancer nanotechnology: the impact of passive and active targeting in the era of modern cancer biology. // Adv. Drug Deliv. Rev. NIH Public Access, 2014. Vol. 66. P. 2-25.

Danhier F. To exploit the tumor microenvironment: Since the EPR effect fails in the clinic, what is the future of nanomedicine? // J. Control. Release. 2016. Vol. 244, № Pt A. P. 108-121.

Mitchell M.J., King M.R. Leukocytes as carriers for targeted cancer drug delivery // Expert Opin. Drug Deliv. 2015. Vol. 12, № 3. P. 375-392.

Tiet P., Berlin J.M. Exploiting homing abilities of cell carriers: Targeted delivery of nanoparticles for cancer therapy // Biochem. Pharmacol. 2017. Vol. 145. P. 18-26.

Xue J. et al. Neutrophil-mediated anticancer drug delivery for suppression of postoperative malignant glioma recurrence // Nat. Nanotechnol. Nature Publishing Group, 2017. Vol. 12, № 7. P. 692-700.

Chu D. et al. Photosensitization Priming of Tumor Microenvironments Improves Delivery of Nanotherapeutics via Neutrophil Infiltration. // Adv. Mater. 2017. Vol. 29, № 27. P. 1701021.

Chu D. et al. Nanoparticle Targeting of Neutrophils for Improved Cancer Immunotherapy. // Adv. Healthc. Mater. 2016. Vol. 5, № 9. P. 1088-1093.

Luo X. et al. Neutrophil-mediated delivery of pixantrone-loaded liposomes decorated with poly(sialic acid)-octadecylamine conjugate for lung cancer treatment // Drug Deliv. 2018. Vol. 25, № 1. P. 1200-1212.

Smith B.R. et al. High-resolution, serial intravital microscopic imaging of nanoparticle delivery and targeting in a small animal tumor model. // Nano Today. 2013. Vol. 8, № 2. P. 126-137.

Smith B.R. et al. Selective uptake of single-walled carbon nanotubes by circulating monocytes for enhanced tumour delivery. // Nat. Nanotechnol. 2014. Vol. 9, № 6. P. 481-487.

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

Qiang L. et al. A novel macrophage-mediated biomimetic delivery system with NIR-triggered release for prostate cancer therapy // J. Nanobiotechnology. BioMed Central, 2019. Vol. 17, № 1. P. 83.

Chen K. et al. A TRAIL-Delivered Lipoprotein-Bioinspired Nanovector Engineering Stem Cell-Based Platform for Inhibition of Lung Metastasis of Melanoma // Theranostics. 2019. Vol. 9, № 10. P. 2984-2998.

Pfirschke C., Schirrmacher V. Cross-infection of tumor cells by contact with T lymphocytes loaded with Newcastle disease virus // Int. J. Oncol. 2009. Vol. 34, № 4. P. 951-962.

Kanzaki A. et al. Antitumor efficacy of oncolytic herpes simplex virus adsorbed onto antigen-specific lymphocytes // Cancer Gene Ther. 2012. Vol. 19, № 4. P. 292-298.

Ilett E.J. et al. Dendritic cells and T cells deliver oncolytic reovirus for tumour killing despite pre-existing anti-viral immunity // Gene Ther. 2009. Vol. 16, № 5. P. 689-699.

Qiao J. et al. Loading of oncolytic vesicular stomatitis virus onto antigen-specific T cells enhances the efficacy of adoptive T-cell therapy of tumors // Gene Ther. 2008. Vol. 15, № 8. P. 604-616.

Shi Y. et al. Mesenchymal stem cells: A new strategy for immunosuppression and tissue repair // Cell Research. 2010. Vol. 20, № 5. P. 510-518.

Thorne S.H., Negrin R.S., Contag C.H. Synergistic antitumor effects of immune cell-viral biotherapy // Science (80-. ). 2006. Vol. 311, № 5768. P. 1780-1784.

Martinez-Quintanilla J. et al. Oncolytic viruses: Overcoming translational challenges // J. Clin. Invest. American Society for Clinical Investigation, 2019. Vol. 129, № 4. P. 1407-1418.

Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: The next generation // Cell. 2011. Vol. 144, № 5. P. 646-674.

SchieBl I.M., Castrop H. Deep insights: intravital imaging with two-photon microscopy // Pflugers Archiv European Journal of Physiology. Springer Verlag, 2016. Vol. 468, № 9. P. 1505-1516.

Naumenko V., Jenne C., Mahoney D.J. Intravital microscopy for imaging the tumor microenvironment in live mice // Methods in Molecular Biology. Humana Press Inc., 2016. Vol. 1458. P. 217-230.

Li J.L. et al. Intravital multiphoton imaging of immune responses in the mouse ear skin. // Nat. Protoc. 2012. Vol. 7, № 2. P. 221-234.

Ritsma L. et al. Surgical implantation of an abdominal imaging window for intravital microscopy. // Nat. Protoc. 2013. Vol. 8, № 3. P. 583-594.

Stolp B., Melican K. Microbial pathogenesis revealed by intravital microscopy: pros, cons and cautions. // FEBS Lett. 2016. Vol. 590, № 13. P. 2014-2026.

Miller M.A., Weissleder R. Imaging the pharmacology of nanomaterials by intravital microscopy: Toward understanding their biological behavior. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2017. Vol. 113. P. 61-86.

Ahlawat J. et al. Nanoparticles in Biomedical Applications // Nanotechnol. Life Sci. Springer, Cham, 2020. P. 227-250.

Wu S. et al. Radioactive polymeric nanoparticles for biomedical application // https://doi.org/10.1080/10717544.2020.1837296. Taylor & Francis, 2020. Vol. 27, № 1. P.

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

1544-1561.

KM E.-S., HS E.-S. Polymeric nanoparticles: Promising platform for drug delivery // Int. J. Pharm. Int J Pharm, 2017. Vol. 528, № 1-2. P. 675-691.

QK N. et al. Indium-111 labeled gold nanoparticles for in-vivo molecular targeting // Biomaterials. Biomaterials, 2014. Vol. 35, № 25. P. 7050-7057.

Gill M.R. et al. 111In-labelled polymeric nanoparticles incorporating a ruthenium-based radiosensitizer for EGFR-targeted combination therapy in oesophageal cancer cells // Nanoscale. The Royal Society of Chemistry, 2018. Vol. 10, № 22. P. 10596-10608.

Arami H. et al. In vivo delivery, pharmacokinetics, biodistribution and toxicity of iron oxide nanoparticles // Chem. Soc. Rev. The Royal Society of Chemistry, 2015. Vol. 44, № 23. P. 8576-8607.

Ishida T. et al. Injection of PEGylated liposomes in rats elicits PEG-specific IgM, which is responsible for rapid elimination of a second dose of PEGylated liposomes // J. Control. Release. J Control Release, 2006. Vol. 112, № 1. P. 15-25.

Ishida T. et al. Spleen plays an important role in the induction of accelerated blood clearance of PEGylated liposomes // J. Control. Release. J Control Release, 2006. Vol. 115, № 3. P. 243250.

Liu J. et al. PEGylation and zwitterionization: pros and cons in the renal clearance and tumor targeting of near-IR-emitting gold nanoparticles. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2013. Vol. 52, № 48. P.12572-12576.

Tang S., Chen M., Zheng N. Sub-10-nm Pd Nanosheets with Renal Clearance for Efficient Near-Infrared Photothermal Cancer Therapy // Small. 2014. Vol. 10, № 15. P. 3139-3144.

Lu Y., Gu Z. Kidney physiology: A size bandpass filter // Nat. Nanotechnol. 2017. Vol. 12, № 11. P. 1023-1025.

Du B. et al. Glomerular barrier behaves as an atomically precise bandpass filter in a sub-nanometre regime // Nat. Nanotechnol. 2017. Vol. 12, № 11. P. 1096-1102.

Soo Choi H. et al. Renal clearance of quantum dots // Nat. Biotechnol. Nature Publishing Group, 2007. Vol. 25, № 10. P. 1165-1170.

Choi C.H.J. et al. Targeting kidney mesangium by nanoparticles of defined size // Proc. Natl. Acad. Sci. 2011. Vol. 108, № 16. P. 6656-6661.

He X. et al. In vivo study of biodistribution and urinary excretion of surface-modified silica nanoparticles. // Anal. Chem. 2008. Vol. 80, № 24. P. 9597-9603.

Huang X. et al. The shape effect of mesoporous silica nanoparticles on biodistribution, clearance, and biocompatibility in vivo. // ACS Nano. 2011. Vol. 5, № 7. P. 5390-5399.

Ruggiero A. et al. Paradoxical glomerular filtration of carbon nanotubes. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010. Vol. 107, № 27. P. 12369-12374.

Fu C. et al. The absorption, distribution, excretion and toxicity of mesoporous silica nanoparticles in mice following different exposure routes. // Biomaterials. 2013. Vol. 34, № 10. P. 2565-2575.

Jasim D.A. et al. Tissue distribution and urinary excretion of intravenously administered chemically functionalized graphene oxide sheets // Chem. Sci. 2015. Vol. 6, № 7. P. 3952-3964.

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

Jasim D.A. et al. The Effects of Extensive Glomerular Filtration of Thin Graphene Oxide Sheets on Kidney Physiology. // ACS Nano. 2016. Vol. 10, № 12. P. 10753-10767.

Gomez-Vallejo V. et al. PEG-copolymer-coated iron oxide nanoparticles that avoid the reticuloendothelial system and act as kidney MRI contrast agents // Nanoscale. The Royal Society of Chemistry, 2018. Vol. 10, № 29. P. 14153-14164.

Wang J., Liu G. Imaging Nano-Bio Interactions in the Kidney: Toward a Better Understanding of Nanoparticle Clearance // Angew. Chemie Int. Ed. John Wiley & Sons, Ltd, 2018. Vol. 57, № 12. P. 3008-3010.

Liang X. et al. Short- and Long-Term Tracking of Anionic Ultrasmall Nanoparticles in Kidney // ACS Nano. 2016. Vol. 10, № 1. P. 387-395.

Zuckerman J.E. et al. Polycation-siRNA nanoparticles can disassemble at the kidney glomerular basement membrane // Proc. Natl. Acad. Sci. 2012. Vol. 109, № 8. P. 3137-3142.

Du B., Yu M., Zheng J. Transport and interactions of nanoparticles in the kidneys // Nat. Rev. Mater. Nature Publishing Group, 2018. Vol. 3, № 10. P. 358-374.

Liu H. et al. Synthesis of PEGylated low generation dendrimer-entrapped gold nanoparticles for CT imaging applications. // Nanoscale. 2014. Vol. 6, № 9. P. 4521-4526.

Salimi M. et al. Biodistribution, pharmacokinetics, and toxicity of dendrimer-coated iron oxide nanoparticles in BALB/c mice. // Int. J. Nanomedicine. Dove Press, 2018. Vol. 13. P. 14831493.

Williams R.M. et al. Selective Nanoparticle Targeting of the Renal Tubules // Hypertension. 2018. Vol. 71, № 1. P. 87-94.

Williams R.M. et al. Mesoscale Nanoparticles Selectively Target the Renal Proximal Tubule Epithelium // Nano Lett. American Chemical Society, 2015. Vol. 15, № 4. P. 2358-2364.

Choi H.S. et al. Tissue- and organ-selective biodistribution of NIR fluorescent quantum dots. // Nano Lett. 2009. Vol. 9, № 6. P. 2354-2359.

Kojima C. et al. Dendrimer-based MRI contrast agents: the effects of PEGylation on relaxivity and pharmacokinetics. // Nanomedicine. 2011. Vol. 7, № 6. P. 1001-1008.

Kojima C. et al. Influence of dendrimer generation and polyethylene glycol length on the biodistribution of PEGylated dendrimers. // Int. J. Pharm. 2010. Vol. 383, № 1-2. P. 293-296.

He Q. et al. In vivo Biodistribution and Urinary Excretion of Mesoporous Silica Nanoparticles: Effects of Particle Size and PEGylation // Small. 2011. Vol. 7, № 2. P. 271-280.

Xue W. et al. Effects of core size and PEG coating layer of iron oxide nanoparticles on the distribution and metabolism in mice. // Int. J. Nanomedicine. 2018. Vol. 13. P. 5719-5731.

Matsumura Y., Maeda H. A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy: mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the antitumor agent smancs - PubMed // Cancer Res. 1986. Vol. 46, № 12. P. 6387-6392.

Olson E.S. et al. Activatable cell penetrating peptides linked to nanoparticles as dual probes for in vivo fluorescence and MR imaging of proteases. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010. Vol. 107, № 9. P. 4311-4316.

Jain R.K. Transport of molecules across tumor vasculature. // Cancer Metastasis Rev. 1987. Vol. 6, № 4. P. 559-593.

90. Yuan F. et al. Vascular permeability in a human tumor xenograft: molecular size dependence and cutoff size. // Cancer Res. 1995. Vol. 55, № 17. P. 3752-3756.

91. Campbell R.B. et al. Cationic charge determines the distribution of liposomes between the vascular and extravascular compartments of tumors. // Cancer Res. 2002. Vol. 62, № 23. P. 6831-6836.

92. Sindhwani S. et al. The entry of nanoparticles into solid tumours // Nat. Mater. Nature Research, 2020. Vol. 19, № 5. P. 566-575.

93. Monsky W.L. et al. Role of host microenvironment in angiogenesis and microvascular functions in human breast cancer xenografts: mammary fat pad versus cranial tumors. // Clin. Cancer Res. 2002. Vol. 8, № 4. P. 1008-1013.

94. Nicoll P.A., Taylor A.E. Lymph formation and flow. // Annu. Rev. Physiol. 1977. Vol. 39. P. 73-95.

95. Jain R.K. Determinants of tumor blood flow: a review. // Cancer Res. 1988. Vol. 48, № 10. P. 2641-2658.

96. Less J.R. et al. Geometric resistance and microvascular network architecture of human colorectal carcinoma. // Microcirculation. 1997. Vol. 4, № 1. P. 25-33.

97. Padera T.P. et al. Pathology: cancer cells compress intratumour vessels. // Nature. 2004. Vol. 427, № 6976. P. 695.

98. Sun C., Jain R.K., Munn L.L. Non-uniform plasma leakage affects local hematocrit and blood flow: implications for inflammation and tumor perfusion. // Ann. Biomed. Eng. 2007. Vol. 35, № 12. P. 2121-2129.

99. Jain R.K., Tong R.T., Munn L.L. Effect of vascular normalization by antiangiogenic therapy on interstitial hypertension, peritumor edema, and lymphatic metastasis: insights from a mathematical model. // Cancer Res. 2007. Vol. 67, № 6. P. 2729-2735.

100. Krol A. et al. Available volume fraction of macromolecules in the extravascular space of a fibrosarcoma: implications for drug delivery. // Cancer Res. 1999. Vol. 59, № 16. P. 4136-4141.

101. Jiang W. et al. Remodeling Tumor Vasculature to Enhance Delivery of Intermediate-Sized Nanoparticles. // ACS Nano. 2015. Vol. 9, № 9. P. 8689-8696.

102. Cabral H. et al. Accumulation of sub-100 nm polymeric micelles in poorly permeable tumours depends on size // Nat. Nanotechnol. Nature Publishing Group, 2011. Vol. 6, № 12. P. 815-823.

103. Alexandrakis G. et al. Two-photon fluorescence correlation microscopy reveals the two-phase nature of transport in tumors. // Nat. Med. 2004. Vol. 10, № 2. P. 203-207.

104. Stylianopoulos T. et al. Diffusion of particles in the extracellular matrix: the effect of repulsive electrostatic interactions. // Biophys. J. 2010. Vol. 99, № 5. P. 1342-1349.

105. Lieleg O., Baumgartel R.M., Bausch A.R. Selective filtering of particles by the extracellular matrix: an electrostatic bandpass. // Biophys. J. 2009. Vol. 97, № 6. P. 1569-1577.

106. Ilkow C.S. et al. Reciprocal cellular cross-talk within the tumor microenvironment promotes oncolytic virus activity. // Nat. Med. 2015. Vol. 21, № 5. P. 530-536.

107. Arulanandam R. et al. VEGF-Mediated Induction of PRD1-BF1/Blimp1 Expression Sensitizes Tumor Vasculature to Oncolytic Virus Infection. // Cancer Cell. 2015. Vol. 28, № 2. P. 210224.

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

118

119

120

121

122

123

124

125

Lazarovits J. et al. Nanoparticle-blood interactions: The implications on solid tumour targeting // Chem. Commun. Royal Society of Chemistry, 2015. Vol. 51, № 14. P. 2756-2767.

Chauhan V.P. et al. Normalization of tumour blood vessels improves the delivery of nanomedicines in a size-dependent manner. // Nat. Nanotechnol. 2012. Vol. 7, № 6. P. 383-388.

Lapin N.A. et al. Intravital microscopy for evaluating tumor perfusion of nanoparticles exposed to non-invasive radiofrequency electric fields. // Cancer Nanotechnol. 2016. Vol. 7, № 1. P. 5.

Dicheva B.M. et al. Pharmacokinetics, Tissue Distribution and Therapeutic Effect of Cationic Thermosensitive Liposomal Doxorubicin Upon Mild Hyperthermia. // Pharm. Res. 2016. Vol. 33, № 3. P. 627-638.

Li L. et al. Mild hyperthermia triggered doxorubicin release from optimized stealth thermosensitive liposomes improves intratumoral drug delivery and efficacy. // J. Control. Release. 2013. Vol. 168, № 2. P. 142-150.

Smith B.R. et al. Shape matters: intravital microscopy reveals surprising geometrical dependence for nanoparticles in tumor models of extravasation. // Nano Lett. 2012. Vol. 12, № 7. P. 3369-3377.

Chauhan V.P. et al. Fluorescent nanorods and nanospheres for real-time in vivo probing of nanoparticle shape-dependent tumor penetration. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2011. Vol. 50, № 48. P.11417-11420.

Shukla S. et al. Increased tumor homing and tissue penetration of the filamentous plant viral nanoparticle Potato virus X. // Mol. Pharm. 2013. Vol. 10, № 1. P. 33-42.

Matsumoto Y. et al. Vascular bursts enhance permeability of tumour blood vessels and improve nanoparticle delivery. // Nat. Nanotechnol. 2016. Vol. 11, № 6. P. 533-538.

Choi K.K.Y. et al. PEGylation of hyaluronic acid nanoparticles improves tumor targetability in vivo // Biomaterials. 2011. Vol. 32, № 7. P. 1880-1889.

Vlashi E. et al. Effect of folate-targeted nanoparticle size on their rates of penetration into solid tumors. // ACS Nano. 2013. Vol. 7, № 10. P. 8573-8582.

Smith B.R. et al. Dynamic visualization of RGD-quantum dot binding to tumor neovasculature and extravasation in multiple living mouse models using intravital microscopy. // Small. 2010. Vol. 6, № 20. P. 2222-2229.

Hori K., Nishihara M., Yokoyama M. Vital microscopic analysis of polymeric micelle extravasation from tumor vessels: macromolecular delivery according to tumor vascular growth stage. // J. Pharm. Sci. 2010. Vol. 99, № 1. P. 549-562.

Stirland D.L. et al. Analyzing spatiotemporal distribution of uniquely fluorescent nanoparticles in xenograft tumors. // J. Control. Release. 2016. Vol. 227. P. 38-44.

Lee H. et al. The effects of particle size and molecular targeting on the intratumoral and subcellular distribution of polymeric nanoparticles. // Mol. Pharm. 2010. Vol. 7, № 4. P. 11951208.

Bulbake U. et al. Liposomal Formulations in Clinical Use: An Updated Review // Pharmaceutics. 2017. Vol. 9, № 4. P. 12.

Griffin J.I. et al. Revealing Dynamics of Accumulation of Systemically Injected Liposomes in the Skin by Intravital Microscopy. // ACS Nano. 2017. Vol. 11, № 11. P. 11584-11593.

Seynhaeve A.L.B. et al. Intact Doxil is taken up intracellularly and released doxorubicin

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

sequesters in the lysosome: evaluated by in vitro/in vivo live cell imaging. // J. Control. Release. 2013. Vol. 172, № 1. P. 330-340.

Schiffelers R.M. et al. Anti-tumor efficacy of tumor vasculature-targeted liposomal doxorubicin. // J. Control. Release. 2003. Vol. 91, № 1-2. P. 115-122.

Chu D., Gao J., Wang Z. Neutrophil-Mediated Delivery of Therapeutic Nanoparticles across Blood Vessel Barrier for Treatment of Inflammation and Infection. // ACS Nano. 2015. Vol. 9, № 12. P. 11800-11811.

Wang Z. et al. Prevention of vascular inflammation by nanoparticle targeting of adherent neutrophils. // Nat. Nanotechnol. 2014. Vol. 9, № 3. P. 204-210.

Miller M.A. et al. Tumour-associated macrophages act as a slow-release reservoir of nano-therapeutic Pt(IV) pro-drug. // Nat. Commun. 2015. Vol. 6. P. 8692.

Miller M.A. et al. Predicting therapeutic nanomedicine efficacy using a companion magnetic resonance imaging nanoparticle. // Sci. Transl. Med. 2015. Vol. 7, № 314. P. 314ra183.

Petri B., Phillipson M., Kubes P. The physiology of leukocyte recruitment: an in vivo perspective. // J. Immunol. 2008. Vol. 180, № 10. P. 6439-6446.

Naumenko V. et al. Neutrophils in viral infection // Cell Tissue Res. 2018. Vol. 371, № 3. P. 505-516.

Dale D.C., Boxer L., Conrad Liles W. The phagocytes: Neutrophils and monocytes // Blood. Blood, 2008. Vol. 112, № 4. P. 935-945.

Sabroe I., Dower S.K., Whyte M.K.B. The Role of Toll-Like Receptors in the Regulation of Neutrophil Migration, Activation, and Apoptosis // Clin. Infect. Dis. Oxford University Press (OUP), 2005. Vol. 41, № Supplement_7. P. S421-S426.

Prince L.R. et al. The role of TLRs in neutrophil activation // Current Opinion in Pharmacology. Elsevier Ltd, 2011. Vol. 11, № 4. P. 397-403.

Hashimoto Y. et al. Evidence for Phagocytosis of Influenza Virus-Infected, Apoptotic Cells by Neutrophils and Macrophages in Mice // J. Immunol. The American Association of Immunologists, 2007. Vol. 178, № 4. P. 2448-2457.

Van Strijp J.A.G. et al. Phagocytosis of herpes simplex virus by human granulocytes and monocytes // Arch. Virol. Springer-Verlag, 1989. Vol. 104, № 3-4. P. 287-298.

Grundy J.E. et al. Cytomegalovirus-infected endothelial cells recruit neutrophils by the secretion of C-X-C chemokines and transmit virus by direct neutrophil-endothelial cell contact and during neutrophil transendothelial migration. // J. Infect. Dis. 1998. Vol. 177, № 6. P. 1465-1474.

Kurt-Jones E.A. et al. Pattern recognition receptors TLR4 and CD14 mediate response to respiratory syncytial virus // Nat. Immunol. Presse Dienstleistungsgesellschaft mbH und Co. KG, 2000. Vol. 1, № 5. P. 398-401.

Wang W. et al. Activity of a- and 9-Defensins against Primary Isolates of HIV-1 // J. Immunol. The American Association of Immunologists, 2004. Vol. 173, № 1. P. 515-520.

Hazrati E. et al. Human a- and ß-Defensins Block Multiple Steps in Herpes Simplex Virus Infection // J. Immunol. The American Association of Immunologists, 2006. Vol. 177, № 12. P. 8658-8666.

Tripathi S. et al. LL-37 modulates human neutrophil responses to influenza A virus // J. Leukoc. Biol. Wiley, 2014. Vol. 96, № 5. P. 931-938.

143

144

145

146

147

148

149

150

151

152

153

154

155

156

157

158

159

Howell M.D. et al. Selective Killing of Vaccinia Virus by LL-37: Implications for Eczema Vaccinatum // J. Immunol. The American Association of Immunologists, 2004. Vol. 172, № 3. P.1763-1767.

Currie S.M. et al. Cathelicidins Have Direct Antiviral Activity against Respiratory Syncytial Virus In Vitro and Protective Function In Vivo in Mice and Humans // J. Immunol. The American Association of Immunologists, 2016. Vol. 196, № 6. P. 2699-2710.

Arruda M.A., Barja-Fidalgo C. NADPH oxidase activity: In the crossroad of neutrophil life and death // Front. Biosci. Front Biosci (Landmark Ed), 2009. Vol. 14, № 12. P. 4546-4556.

Peterhans E. Reactive oxygen species and nitric oxide in viral diseases // Biological Trace Element Research. Humana Press Inc., 1997. Vol. 56, № 1. P. 107-116.

Hayashi K. et al. Inhibition of HSV-1 by chemoattracted neutrophils: Supernatants of corneal epithelial cells (HCE) and macrophages (THP-1) treated with virus components chemoattract neutrophils (PMN), and supernatants of PMN treated with these conditioned media inhibit viral growth // Arch. Virol. Arch Virol, 2012. Vol. 157, № 7. P. 1377-1381.

Klebanoff S.J., Coombs R.W. Viricidal effect of polymorphonuclear leukocytes on human immunodeficiency virus-1: Role of the myeloperoxidase system // J. Clin. Invest. The American Society for Clinical Investigation, 1992. Vol. 89, № 6. P. 2014-2017.

Skulachev V.P. Possible role of reactive oxygen species in antiviral defense. // Biochemistry. (Mosc). Biochemistry (Mosc), 1998. Vol. 63, № 12. P. 1438-1440.

Wang X. et al. Understanding the multifaceted role of neutrophils in cancer and autoimmune diseases // Front. Immunol. Frontiers Media S.A., 2018. Vol. 9, № NOV.

Lang P.A. et al. Reactive oxygen species delay control of lymphocytic choriomeningitis virus // Cell Death Differ. 2013. Vol. 20, № 4. P. 649-658.

Raftery M.J. et al. P2 integrin mediates hantavirus-induced release of neutrophil extracellular traps // J. Exp. Med. Rockefeller University Press, 2014. Vol. 211, № 7. P. 1485-1497.

Schonrich G., Raftery M.J. Neutrophil extracellular traps go viral // Frontiers in Immunology. Frontiers Media S.A., 2016. Vol. 7, № SEP.

Saitoh T. et al. Neutrophil extracellular traps mediate a host defense response to human immunodeficiency virus-1. // Cell Host Microbe. Cell Host Microbe, 2012. Vol. 12, № 1. P. 109-116.

Jenne C.N. et al. Neutrophils Recruited to Sites of Infection Protect from Virus Challenge by Releasing Neutrophil Extracellular Traps // Cell Host Microbe. 2013. Vol. 13, № 2. P. 169-180.

Koupenova M. et al. Platelet-TLR7 mediates host survival and platelet count during viral infection in the absence of platelet-dependent thrombosis // Blood. American Society of Hematology, 2014. Vol. 124, № 5. P. 791-802.

Assinger A. Platelets and infection - An emerging role of platelets in viral infection // Frontiers in Immunology. Frontiers Media S.A., 2014. Vol. 5, № DEC.

R L. et al. Silver nanoparticles rapidly induce atypical human neutrophil cell death by a process involving inflammatory caspases and reactive oxygen species and induce neutrophil extracellular traps release upon cell adhesion // Int. Immunopharmacol. Int Immunopharmacol, 2015. Vol. 28, № 1. P. 616-625.

Skallberg A. et al. Neutrophils Activated by Nanoparticles and Formation of Neutrophil Extracellular Traps: Work Function Mapping and Element Specific Imaging // Anal. Chem.

160

161

162

163

164

165

166

167

168

169

170

171

172

173

American Chemical Society, 2019. Vol. 91, № 21. P. 13514-13520.

LE M. et al. Nanoparticles size-dependently initiate self-limiting NETosis-driven inflammation // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. Proc Natl Acad Sci U S A, 2016. Vol. 113, № 40. P. E5856-E5865.

TL H. et al. Cationic liposomes evoke proinflammatory mediator release and neutrophil extracellular traps (NETs) toward human neutrophils // Colloids Surf. B. Biointerfaces. Colloids Surf B Biointerfaces, 2015. Vol. 128. P. 119-126.

Hwang T.L. et al. The impact of cationic solid lipid nanoparticles on human neutrophil activation and formation of neutrophil extracellular traps (NETs) // Chem. Biol. Interact. Elsevier, 2015. Vol. 235. P. 106-114.

Bartneck M. et al. Phagocytosis Independent Extracellular Nanoparticle Clearance by Human Immune Cells // Nano Lett. 2010. Vol. 10, № 1. P. 59-63.

Okeke E.B. et al. Inhibition of neutrophil elastase prevents neutrophil extracellular trap formation and rescues mice from endotoxic shock // Biomaterials. Elsevier, 2020. Vol. 238. P. 119836.

Narayana Moorthy A. et al. In vivo and in vitro studies on the roles of neutrophil extracellular traps during secondary pneumococcal pneumonia after primary pulmonary influenza infection // Front. Immunol. Department of Microbiology, Infectious Diseases Program, National University of Singapore Kent Ridge, Singapore., 2013. Vol. 4. P. 56.

Narasaraju T. et al. Excessive Neutrophils and Neutrophil Extracellular Traps Contribute to Acute Lung Injury of Influenza Pneumonitis // Am. J. Pathol. Infectious Diseases Program, Department of Microbiology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Kent Ridge, Singapore.: American Society for Investigative Pathology. Published by Elsevier Inc, 2011. Vol. 179, № 1. P. 199-210.

Cortjens B. et al. Neutrophil extracellular traps cause airway obstruction during respiratory syncytial virus disease // J. Pathol. Paediatric Intensive Care Unit, Academic Medical Centre, Emma Children's Hospital AMC, Amsterdam, The Netherlands.; Department of Pathology, Academic Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands.; Central Veterinary Institute of Wageningen University and Re: Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd, 2016. Vol. 238, № 3. P. 401-411.

Albrengues J. et al. Neutrophil extracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells in mice // Science (80-. ). American Association for the Advancement of Science, 2018. Vol. 361, № 6409.

Shirey K.A. et al. The TLR4 antagonist Eritoran protects mice from lethal influenza infection // Nature. Nature, 2013. Vol. 497, № 7450. P. 498-502.

Beauvillain C. et al. CCR7 is involved in the migration of neutrophils to lymph nodes // Blood. Blood, 2011. Vol. 117, № 4. P. 1196-1204.

Yang C.-W. et al. Neutrophils Influence the Level of Antigen Presentation during the Immune Response to Protein Antigens in Adjuvants // J. Immunol. The American Association of Immunologists, 2010. Vol. 185, № 5. P. 2927-2934.

Tate M.D. et al. Neutrophils sustain effective CD8 T-cell responses in the respiratory tract following influenza infection // Immunol. Cell Biol. Immunol Cell Biol, 2012. Vol. 90, № 2. P. 197-205.

Duffy D. et al. Neutrophils Transport Antigen from the Dermis to the Bone Marrow, Initiating a

174

175

176

177

178

179

180

181

182

183

184

185

186

187

188

189

Source of Memory CD8+ T Cells // Immunity. Immunity, 2012. Vol. 37, № 5. P. 917-929.

Piguet V., Steinman R.M. The interaction of HIV with dendritic cells: outcomes and pathways // Trends in Immunology. Trends Immunol, 2007. Vol. 28, № 11. P. 503-510.

Dejucq N., Jegou B. Viruses in the Mammalian Male Genital Tract and Their Effects on the Reproductive System // Microbiol. Mol. Biol. Rev. American Society for Microbiology, 2001. Vol. 65, № 2. P. 208-231.

Bai F. et al. A Paradoxical Role for Neutrophils in the Pathogenesis of West Nile Virus // J. Infect. Dis. 2010. Vol. 202, № 12. P. 1804-1812.

Paul A.M. et al. Osteopontin facilitates West Nile virus neuroinvasion via neutrophil "Trojan horse" transport. // Sci. Rep. 2017. Vol. 7, № 1. P. 4722.

Heo J. et al. Novel Human Cytomegalovirus Viral Chemokines, vCXCL-1s, Display Functional Selectivity for Neutrophil Signaling and Function // J. Immunol. 2015. Vol. 195, № 1. P. 227236.

Savard M., Gosselin J. Epstein-Barr virus immunossuppression of innate immunity mediated by phagocytes // Virus Res. 2006. Vol. 119, № 2. P. 134-145.

Larochelle B. et al. Epstein-Barr virus infects and induces apoptosis in human neutrophils // Blood. Blood, 1998. Vol. 92, № 1. P. 291-299.

Anti-neutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis Associated With Infectious Mononucleosis Due to Primary Epstein-Barr Virus Infection: Report of Three Cases - PubMed [Electronic resource]. URL:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25859349/?from_single_result=Anti-neutrophil+cytoplasmic+antibody-

associated+vasculitis+associated+with+infectious+mononucleosis+due+to+primary+Epstein-Barr+virus+infection%3A+report+of+three+cases (accessed: 07.06.2020).

Wang X. et al. Interleukin (IL)-39 [IL-23p19/Epstein-Barr virus-induced 3 (Ebi3)] induces differentiation/expansion of neutrophils in lupus-prone mice // Clin. Exp. Immunol. Blackwell Publishing Ltd, 2016. Vol. 186, № 2. P. 144-156.

Tzartos J.S. et al. Association of innate immune activation with latent Epstein-Barr virus in active MS lesions // Neurology. 2012. Vol. 78, № 1. P. 15-23.

Bielefeldt-Ohmann H. et al. Neuro-invasion by a 'Trojan Horse' strategy and vasculopathy during intrauterine flavivirus infection // Int. J. Exp. Pathol. 2012. Vol. 93, № 1. P. 24-33.

Gu J. et al. H5N1 infection of the respiratory tract and beyond: a molecular pathology study // www.thelancet.com. 2007. Vol. 370.

Zhao Y. et al. Neutrophils May Be a Vehicle for Viral Replication and Dissemination in Human H5N1 Avian Influenza // Clin. Infect. Dis. Oxford University Press, 2008. Vol. 47, № 12. P. 1575-1578.

Laskay T., van Zandbergen G., Solbach W. Neutrophil granulocytes as host cells and transport vehicles for intracellular pathogens: Apoptosis as infection-promoting factor // Immunobiology. Immunobiology, 2008. Vol. 213, № 3-4. P. 183-191.

Wagner P.L., Acheson D.W.K., Waldor M.K. Human neutrophils and their products induce Shiga toxin production by enterohemorrhagic Escherichia coli // Infect. Immun. Infect Immun, 2001. Vol. 69, № 3. P. 1934-1937.

Ribbeck K. Do viruses use vectors to penetrate mucus barriers? // Biosci. Hypotheses. NIH

190

191

192

193

194

195

196

197

198

199

200

201

202

203

204

205

Public Access, 2009. Vol. 2, № 6. P. 329-362.

Honke N. et al. Enforced viral replication activates adaptive immunity and is essential for the control of a cytopathic virus // Nat. Immunol. Nat Immunol, 2012. Vol. 13, № 1. P. 51-57.

Hou W. et al. Viral infection triggers rapid differentiation of human blood monocytes into dendritic cells // Blood. Blood, 2012. Vol. 119, № 13. P. 3128-3131.

Ocana A. et al. Neutrophils in cancer: prognostic role and therapeutic strategies // Mol. Cancer. BioMed Central, 2017. Vol. 16, № 1. P. 137.

F L. et al. Murine Granulocytes Control Human Tumor Growth in SCID Mice // Int. J. cancer. Int J Cancer, 2000. Vol. 87, № 4.

Di Carlo E. et al. The intriguing role of polymorphonuclear neutrophils in antitumor reactions // Blood. Blood, 2001. Vol. 97, № 2. P. 339-345.

Takeshima T. et al. Key role for neutrophils in radiation-induced antitumor immune responses: Potentiation with G-CSF // Proc. Natl. Acad. Sci. 2016. Vol. 113, № 40. P. 11300-11305.

de Vree W.J. et al. Evidence for an important role of neutrophils in the efficacy of photodynamic therapy in vivo. // Cancer Res. 1996. Vol. 56, № 13. P. 2908-2911.

Albanesi M. et al. Neutrophils mediate antibody-induced antitumor effects in mice // Blood. 2013. Vol. 122, № 18. P. 3160-3164.

Moynihan K.D. et al. Eradication of large established tumors in mice by combination immunotherapy that engages innate and adaptive immune responses // Nat. Med. 2016. Vol. 22, № 12. P. 1402-1410.

Lizotte P.H. et al. In situ vaccination with cowpea mosaic virus nanoparticles suppresses metastatic cancer // Nat. Nanotechnol. 2016. Vol. 11, № 3. P. 295-303.

Taipale K. et al. Predictive and prognostic clinical variables in cancer patients treated with adenoviral oncolytic immunotherapy // Mol. Ther. Nature Publishing Group, 2016. Vol. 24, № 7. P. 1323-1332.

Fu X. et al. Virotherapy induces massive infiltration of neutrophils in a subset of tumors defined by a strong endogenous interferon response activity // Cancer Gene Ther. 2011. Vol. 18, № 11. P. 785-794.

Stojdl D.F. et al. Exploiting tumor-specific defects in the interferon pathway with a previously unknown oncolytic virus // Nat. Med. Nat Med, 2000. Vol. 6, № 7. P. 821-825.

Holl E.K. et al. Recombinant oncolytic poliovirus, PVSRIPO, has potent cytotoxic and innate inflammatory effects, mediating therapy in human breast and prostate cancer xenograft models // Oncotarget. Impact Journals LLC, 2016. Vol. 7, № 48. P. 79828-79841.

Deanna Grote, Roberto Cattaneo A.K.F. Neutrophils Contribute to the Measles Virus-Induced Antitumor Effect: Enhancement by Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor Expression - PubMed [Electronic resource] // Cancer research. 2003. P. 6463-6468. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14559838/?from_single_result=Neutrophils+contribute+to+the +measles+virus-

induced+antitumor+effect%3A+enhancement+by+granulocyte+macrophage+colony-stimulating+factor+expression (accessed: 09.06.2020).

Zhang Y. et al. Attenuated, Oncolytic, but Not Wild-Type Measles Virus Infection Has Pleiotropic Effects on Human Neutrophil Function // J. Immunol. The American Association of Immunologists, 2012. Vol. 188, № 3. P. 1002-1010.

206

207

208

209

210

211

212

213

214

215

216

217

218

219

220

221

222