Миграция лейкоцитов и способы ее регуляции при атеросклерозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Арефьева, Татьяна Игоревна

• Арефьева, Татьяна Игоревна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Арефьева, Татьяна Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Список сокращений

Обзор литературы

1. Атеросклероз - хроническое воспалительное заболевание артериальной 16 стенки с воспалительной и аутоиммунной составляющими .

1.1. Краткая история развития представлений о патогенезе 16 атеросклероза.

1.2. Характеристика воспалительного процесса в стенке артерии при 18 атеросклерозе.

1.3. Обострение воспаления как причина «дестабилизации» 22 атеросклеротической бляшки.

1.4. Системные проявления воспалительной реакции в сосудистой 24 стенке: повышение количества активированных лейкоцитов, увеличение концентрации «растворимых» маркеров воспаления.

1.5. Атеросклероз и системные воспалительные заболевания

1.6. Опыт применения нестероидных противовоспалительных 27 препаратов при ИБС.

1.7. Регуляторные Т-лимфоциты при ИБС

1.8. Рапамицин в кардиологии. Иммуномодулиругощие свойства 31 рапамицина.

2. Воспаление как стадия ранозаживления. 34 2.1. Особенности воспалительной реакции при инфаркте миокарда

3. Миграция лейкоцитов в очаг воспаления

3.1. Этапы миграции лейкоцитов в сосудистую стенку. Молекулы 39 адгезии лейкоцитов. Интегрины как мишень для воздействий при ИБС.

3.2. Система активации плазминогена в адгезии и миграции 44 моноцитов.

3.3. Хемотаксические цитокины (хемокины)- стимуляторы миграции 48 лейкоцитов. Хемокины и атерогенез.

3.4. Рецепторы хемокинов, пути передачи внутриклеточных сигналов. 62 Рецептор МСР-1.

3.5. Рапамицин-чувствительный сигнальный каскад в миграции клеток

4. Препараты, действующие на хемокины и рецепторы хемокинов, 72 противовоспалительный и антиатерогенный эффект.

4.1. MCP-1/CCL2 как основная мишень для разработки активаторов 76 и ингибиторов миграции моноцитов.

5. Заключение по обзору литературы. 83 Цель и задачи исследования 84 План исследования

2

Материалы и методы

Характеристика пациентов ИБС и доноров, включенных в анализ 87 экспозиции молекул адгезии и рецепторов урокиназы моноцитами, содержания урокиназы в периферической крови.

Характеристика пациентов ИБС, стабильной и нестабильной 88 стенокардией, включенных в анализ содержания МСР-1 и СРБ в плазме крови.

Характеристика пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией и 89 доноров, включенных в исследование количества циркулирующих СБ4+ активированных хелперных и регуляторных Т-лимфоцитов. Характеристика пациентов, включенных в исследование зависимости 90 количества циркулирующих регуляторных Т-лимфоцитов от степени поражения коронарных артерий и в клинические испытания пептидного препарата Инграмон.

Получение образцов крови

Получение и хранение образцов интимы коронарных сосудов

Выделение клеток из образцов интимы артерий

Выделение мононуклеарных лейкоцитов из периферической крови

Выделение нейтрофильных гранулоцитов из периферической крови

Получение обогащенной моноцитами суспензии клеток методом 96 центрифугирования в ступенчатом градиенте плотности.

Выделение моноцитов с помощью иммуномагнитных бус

Выделение и культивирование СБ4+ лимфоцитов

Культивирование линейных клеток ТНР-1 и 1игка1:

Получение клонов клеток ТНР-1 со сниженным уровнем экспрессии 99 молекул СБПЬ и СО 18.

Выделение и культивирование эндотелиальных клеток из пупочной вены 99 человека.

Оценка адгезии клеток

Изучение миграции клеток в модифицированной камере Бойдена и в системе 101 ТгапБлуеП.

Определение уровня фосфорилирования киназ в клетках с помощью ЮЗ Вестерн-блоттинга.

Активация лейкоцитов в «цельной» крови

Иммунофенотипирование клеток (выявление поверхностных и 104 внутриклеточных антигенов) методом цитофлуориметрии в потоке. Оценка параметров связывания урокиназы с моноцитами

Определение концентрации урокиназы, МСР-1 и белков острой фазы 107 воспаления (СРБ, фибриногена) в крови.

Морфологический и иммуногистохимический анализ образцов интимы 108 коронарных артерий и аорт человека.

Выделение мРНК из образцов интимы коронарных артерий человека

3

Реакция обратной транскрипции и полимеразно-цепная реакция (ПЦР). ПО

Расчет и синтез пептидных фрагментов хемокина МСР-1

Оценка способность пептидов к образованию димеров

Оценка проникновения пептида X в очаг воспаления

Оценка устойчивости пептидов в плазме крови ex vivo

Тестирование пептидов по их действию на миграцию клеток in vitro, 114 экспозицию моноцитами молекул адгезии и содержание внутриклеточного Са++.

Изучение хемотаксиса клеток in vivo в модели «air pouch» («воздушный 116 мешок») у мышей.

Модель подкожного воспаления у крыс и приматов

Баллонная ангиопластика левой общей сонной артерии крыс

Оценка воспалительной реакции при подкожной имплантации агарозного 119 геля.

Модель ранозаживления у мышей

Модель ишемии нижней конечности у крыс

Модель инфаркта миокарда у крыс

Анализ влияния пептида X на димеризацию МСР-1 в растворе с помощью 124 гель-электрофореза и Вестерн-блоттинга.

Анализ взаимодействия МСР-1 с гепарином с помощью безмаркерного 125 биосенсорного прибора «Пикоскоп®» и ИФА.

Статистический анализ

Результаты

1. Воспаление в патогенезе атеросклероза

1.1. Анализ клеточного состава и экспрессии цитокинов в образцах 129 атеросклеротических бляшек коронарных артерий человека.

1.2. Концентрация МСР-1 и СРБ в плазме крови пациентов с ИБС 132 при нестабильной стенокардии и стабильной стенокардии напряжения.

1.3. Экспрессия молекул адгезии и рецепторов урокиназы 133 моноцитами крови при ИБС. Содержание урокиназы на моноцитах и

в крови пациентов.

1.4. Содержание активированных хелперных и регуляторных Т- 134 клеток в крови пациентов с ИБС, стабильной и нестабильной стенокардией.

1.5. Содержание регуляторных Т-клеток у пациентов с ИБС, 135 стабильной стенокардией, с различной выраженностью атеросклеротического поражения коронарных артерий.

2. Особенности адгезии и миграции моноцитов

2.1. Адгезия и миграция моноцитарных клеток на фибриногене и 138 продуктах его деградации.

2.2. Участие (32-интегринов CDllb/CD18 и CDllc/CD18 в адгезии и

4

миграции клеток.

2.3. Внутриклеточные сигнальные каскады, участвующие в хемокин- 145 зависимой миграции клеток.

2.4. Действие рапамицина на миграцию лейкоцитов. 151 3. Пептидные фрагменты хемокинов как регуляторы миграции клеток

3.1. Тестирование пептидных фрагментов in vitro

3.2. Пептид X - ингибитор хемотаксиса лейкоцитов

3.2.1.Устойчивость пептида X к деградации в плазме крови. 156 Накопление пептида X в очаге воспаления.

3.2.2. Изучение действия пептида X на миграцию клеток in vivo

3.2.3. Действие пептида X на рост неоинтимы при баллонном 163 повреждении сонной артерии крысы.

3.2.4. Влияние пептида X на содержание маркеров воспаления в 167 крови пациентов после стентирования коронарных артерий.

3.2.5. Изучение механизмов противовоспалительного действия

пептида X: влияния на взаимодействие МСР-1 с клеточными

рецепторами, димеризацию МСР-1 и связывание с гепарином.

3.3. Пептид IX стимулирует миграцию моноцитов

3.3.1. Действие пептида IX на подвижность клеток человека in vitro 177 и in vivo у экспериментальных животных.

3.3.2. Анализ влияния пептида IX на формирование грануляционной 181 ткани при имплантации в составе агарозного геля. Действие пептида IX на ангиогенез и ранозаживление.

3.3.3.Действие пептида IX на восстановление миокарда после 184 экспериментальной ишемии-реперфузии у крыс.

3.3.4.В стимулирующий миграцию клеток эффект пептида IX не 188 вовлечены рецептор МСР-1 CCR2 и другие Gi-белок-сопряженные рецепторы.

3.3.5. Активность пептида IX зависит от наличия в его составе

остатка цистеина.

Обсуждение результатов

Заключение

Практические рекомендации

Выводы

Благодарности

Список цитированной литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Миграция лейкоцитов и способы ее регуляции при атеросклерозе»

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания, несмотря на многочисленные достижения в изучении их патогенеза, продолжают лидировать в списке заболеваний, приводящих к преждевременной смертности и инвалидизации населения развитых стран. Атеросклеротическое поражение артерий является наиболее частой причиной развития сердечно-сосудистой патологии. Трудности в исследовании атерогенеза связаны с тем, что в его основе лежат воспалительные и аутоиммунные механизмы, зависящие от ряда внешних и внутренних факторов. Воспаление сопровождается накоплением лейкоцитов в интиме артерии и продукцией широкого спектра цитокинов и других биологически активных веществ, оказывающих митогенное, протромбогенное и повреждающее действие на компоненты сосудистой стенки и приводящих к ее «ремоделированию» - формированию атеросклеротического поражения. Обострение воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке может вызвать ее повреждение и последующий тромбоз, что проявляется клинически развитием острого коронарного синдрома - приступа нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда. Воспалительная «природа» атерогенеза подтверждается тем, что атеросклероз зачастую ассоциирован с системными воспалительными и аутоиммунными заболеваниями. При атеросклерозе, как и при других системных заболеваниях, отмечается активация лейкоцитов, эндотелиальных клеток, увеличенная секреция клетками «провоспалительных» цитокинов. Как следствие в кровотоке увеличивается содержание маркеров воспаления — белков острой фазы и цитокинов, появляются активированные лейкоциты и тромбоциты. В ряде клинических исследований у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) выявлена связь между высокой концентрацией маркеров воспаления в крови и негативным прогнозом заболевания.

Мононуклеарные клетки являются преобладающей по численности популяцией лейкоцитов в атеросклеротической бляшке. Ключевую роль в

инициировании и поддержании воспалительного процесса играют моноциты. В атероме моноциты дифференцируются либо в пенистые клетки, нагруженные липидами, либо в макрофаги, продуцирующие воспалительные цитокины, факторы роста, протеолитические ферменты, обладающий тромбогенной активностью тканевой фактор. Многие из этих молекул оказывают повреждающее действие на эндотелиальные клетки, способствуя локальной вазоконстрикции и пристеночному тромбообразованию. Макрофагальные цитокины и факторы роста могут оказывать прямое хемотаксическое и митогенное действие на гладкомышечные клетки стенки сосуда. Помимо моноцитов в зрелых атеросклеротических бляшках обнаружены клетки адаптивного иммунитета, среди которых преобладают Т-хелперы 1 типа. Эффекторные лимфоциты «узнают» аутоантигены (окисленные липопротеиды низкой плотности, белки теплового шока и др.), представленные антигенпрезентирующими клетками - макрофагами и дендритными клетками, -и продуцируют цитокины. Продуцируемые Т-хелперами 1 типа цитокины вызывают активацию моноцитов, лимфоцитов и гладкомышечных клеток, т.о. поддерживая воспалительную реакцию в сосудистой стенке. Регуляторные Т-клетки являются основной субпопуляцией лимфоцитов, угнетающих реактивность клеток иммунной системы, в том числе Т-хелперов 1 типа, в отношении собственных и чужеродных антигенов. Дефицит регуляторных Т-клеток может привести к персистирующему воспалению независимо от причин, его вызвавших. В ряде исследований, выполненных на животных, доказана «антиатерогенная» роль регуляторных Т-клеток. Оценка состояния данного звена клеточного иммунитета при атеросклерозе у человека и анализ терапевтического потенциала иммуномодуляторных воздействий при ИБС являются на сегодняшний день задачами исследований ведущих мировых лабораторий.

Воспаление является неотъемлемым звеном восстановления целостности ткани при ее повреждении, в том числе при ишемическом поражении миокарда.

Современные достижения в лечении больных с инфарктом миокарда связаны с разработкой способов быстрого восстановления кровотока в коронарной артерии. Однако эффективных подходов, действующих на процесс заживления миокарда, на сегодняшний день нет. Моноциты/макрофаги необходимы для эффективного ранозаживления. Благодаря способности к фагоцитозу, эти клетки принимают участие в очищении раны от продуктов распада ткани. Основной вклад моноцитов/макрофагов в восстановление тканей заключается в продукции широкого спектра цитокинов и факторов роста. Данные медиаторы паракринно влияют на другие клетки, вызывая хемотаксис и пролиферацию фибробластов, эндотелиальных клеток, синтез белков внеклеточного матрикса. Подавление воспалительной реакции в поврежденном миокарде может иметь отрицательные последствия - приводить к «несостоятельности» рубца и образованию аневризм. С другой стороны, чрезмерное воспаление может оказать дополнительное повреждающее действие на миокард. Таким образом, воздействие на воспалительный каскад «во времени и пространстве» дает уникальную возможность для оптимизации процесса заживления и предупреждения отрицательного ремоделирования желудочка в отдаленные сроки.

Выход лейкоцитов из кровотока и их миграция в тканях многоступенчатый процесс, зависящий от уровня активации клеток цитокинами и особенностей их взаимодействия с другими клетками и белками межклеточного матрикса. Молекулы адгезии лейкоцитов способны связываться с лигандами эндотелиальных и мышечных клеток, фибробластов, тромбоцитов, с сывороточными белками и белками внеклеточного матрикса. Наиболее значимую роль в миграции лейкоцитов в очаг воспаления/повреждения тканей играют специфические для лейкоцитов р2-интегрины, т.к. они взаимодействуют с поверхностными молекулами эндотелия и тромбоцитов, а также с фибрин(оген)ом. Способность мигрирующих клеток преодолевать барьеры из белков внеклеточного матрикса зависит от активности

протеолитических ферментов на поверхности клеток. Система активации плазминогена, которая включает плазминоген, активаторы и ингибиторы плазминогена, а также связывающие их поверхностные белки и рецепторы, играет центральную роль в клеточной инвазии. Направление движения лейкоцитов в тканях зависит от градиента концентрации хемотаксических цитокинов - хемокинов.

Семейство хемокинов открыто относительно недавно, и на сегодняшний день оно объединяет около 50 небольших по молекулярной массе (8-10 кДа) основных белков. Хемокины вырабатываются практически всеми типами клеток, они контролируют миграцию лейкоцитов в условиях гомеостаза, в частности, распределение клеток в лимфоидных органах, и при воспалении. Рецепторы хемокинов сопряжены с гуанозинтрифосфат-связывающими белками (О-белками) и представляют собой классический тип рецепторов с семью трансмембранными доменами. Для осуществления хемотаксической активности в условиях крово - и лимфотока необходимо создание концентрационного градиента хемокинов за счет их связывания с гликозаминогликанами (ГАГ), гепарином/гепарансульфатом, на поверхности клеток и в составе внеклеточного матрикса. Помимо хемоаттрактантных свойств хемокины участвуют в активации клеток, сопровождающейся продукцией активных форм кислорода, цитокинов и протеолитических ферментов, влияют на апоптоз и другие клеточные процессы. Система хемокины/рецепторы хемокинов характеризуется «вырожденностью» и «избыточностью»: большинство рецепторов «узнают» несколько хемокинов, и один и тот же хемокин может связываться с несколькими типами рецепторов. Кроме того, при одновременной активации нескольких рецепторов соответствующими лигандами может наблюдаться как усиление, так и ослабление (гетерологическая десенситизация) итогового сигнала. Этими свойствами системы хемокинов можно объяснить трудности в изучении функционирования индивидуальных рецепторов, в определении роли

хемокинов и их рецепторов в развитии патологических состояний и в поиске мишеней для терапевтических воздействий.

Моноцитарный хемотаксический белок - 1 (МСР-1, CCL2) является наиболее изученным хемокином в приложении к хроническому воспалительному процессу, в частности, атерогенезу. МСР-1 продуцируется в очаге воспаления различными типами клеток. Основной мишенью МСР-1 являются моноциты, МСР-1 также способен стимулировать миграцию активированных лимфоцитов и эндотелиальных клеток. Ведущая роль МСР-1 в формировании атеросклеротических поражений продемонстрирована в модельных экспериментах с использованием мышей, «нокаутированных» по генам МСР-1 или его рецептора CCR2. Аналогичный феномен наблюдался при использовании блокирующих МСР-1 антител. Важная роль МСР-1 в развитии экспериментального атеросклероза послужила основанием для анализа его содержания в крови человека с целью определения возможности использования данного показателя в качестве фактора риска развития ИБС и ее осложнений. В ряде клинических исследований подтверждена неблагоприятная прогностическая роль высокого содержания МСР-1 в кровотоке в развитии осложнений ИБС, имеются указания на взаимосвязь высокого уровня циркулирующего МСР-1 с «надрывом» атеросклеротической бляшки у пациентов с острым коронарным синдромом. Получены генетические подтверждения участия МСР-1 в обострении ИБС - гаплотип с аллелью гена МСР-1 2578G оказался ассоциирован с увеличенным риском развития острого коронарного синдрома. МСР-1 играет немаловажную роль в формировании неоинтимы после ангиопластики. В животных моделях рестеноза нейтрализация МСР-1 с помощью антител подавляла рост неоинтимы после баллонного повреждения артерий.

Значительная роль МСР-1 в развитии и поддержании воспаления стимулировала исследования по получению антагонистов МСР-1 и его рецептора CCR2. В настоящее время ведущими научно-исследовательскими

лабораториями и фармакологическими компаниями разрабатываются препараты на основе химических антагонистов рецептора МСР-1, антител к МСР-1 и его рецептору, мутантных форм МСР-1, а также пептидных фрагментов хемокина. Некоторые из них прошли или проходят клинические испытания у пациентов с системными воспалительными заболеваниями, однако данных о позитивном клиническом эффекте их применения пока не опубликовано.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКШ - аортокоронарное шунтирование

БСА - бычий сывороточный альбумин

ВИЧ-вирус иммунодефицита человека

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГАГ - гликозаминогликаны

ГМК - гладкомышечные клетки

ГТФ- гуанозинтрифосфат

ДАБ - диаминобензидина тетрахлорид

ДМСО - диметилсульфоксид

ДСН- додецилсульфат натрия

ДСС - дисукцинимидный эфир субериновой кислоты

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИМ- инфаркт миокарда

ИНФ - интерферон

ИФА - иммуноферментный анализ

КАГ-коронарная ангиография

кДНК - комплиментарная ДНК

КДН - коэффициент дифференциального накопления

КС -коронарное стентирование

КФК - креатиносфокиназа

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПС - липополисахарид

М-КСФ - макрофагальный колониестимулирующий фактор мРНК - матричная РНК

миРНК - малые интерферирующие РНК мкАТ - моноклональные антитела ММП - матриксные металлопротеиназы МЭ - меркаптоэтанол

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

НС - нестабильная стенокардия

ОКС - острый коронарный синдром

ПААГ - полиакриламидный гель

ПАИ-1 - ингибитор активаторов плазминогена 1 типа

ПВЧ - псевдовирусные частицы

ПДФ - продукты деградации фибриногена

ПМК - полимер молочной кислоты

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РА - ревматоидный артрит

СРБ - С-реактивный белок

СКВ - системная красная волчанка

ССН - стабильная стенокардия напряжения

СЧ - сыворотка крови человека

ТФР - трансформирующий фактор роста

Тх1 (2) - Т-хелперные лимфоциты 1 (2) типа

ФГ - фибриноген

ФБ - фосфатный буфер

ФНО - фактор некроза опухоли

ЦОГ-2 - циклооксигеназа-2

ЭК - эндотелиальные клетки

ЭТС - эмбриональная телячья сыворотка

7-AAD - 7-аминоактиномицин D АТСС - Американская коллекция клеточных культур СКВР- природные хемокин-связывающие белки EDTA - этилендиаминтетрауксусная кислота EGF - эпидермальный фактор роста

ERK - протеинкиназа, регулируемая внеклеточными сигналами FGF - фактор роста фибробластов

FITC - флуоресцентная метка, флуоресцеинизотиоцианат

Foxp3- фактор транскрипции, экпрессируется в регуляторных Т-клетках

G-белок - гуанозинтрифосфат (ГТФ)-связывающий белок

HSP - белок теплового шока

ICAM-1 - молекула межклеточной адгезии-1

IGF-1 - инсулиноподобный фактор-1

IP-10 - индуцируемый интерфероном-у белок-10

I-TAC - индуцированный интерфероном-у Т-клеточный а-хемоаттрактант JAK - Янус-киназа

JNK - c-Jun аминотерминальная протеинкиназа МАР-киназы - митоген-активируемые протеинкиназы MDC - хемокин, синтезируемый макрофагами МСР-1 - моноцитарный хемотаксический белок-1 MIF - ингибирующий миграцию макрофагов фактор MIG - индуцированный интерфероном-у монокин MIP - макрофагальный воспалительный белок МКК - киназы МАР-киназ МККК - киназы киназ МАР-киназ

mTOR - протеинкиназа, мишень рапамицина у млекопитающих NK - естественные киллеры

NKT - популяция T-лимфоцитов, имеющих маркеры NK

PDGF - фактор роста из тромбоцитов

РЕ - флуоресцентная метка, фикоэретрин

PF4 - хемокин, фактор тромбоцитов 4

PI-3-киназа - фосфатидилинозитол -3-киназа

РКВ - протеинкиназа В

РКС - протеинкиназа С

PLC - фосфолипаза С

РегСР - флуоресцентная метка, peridinin chlorophyll protein PC5- флуоресцентная метка, конъюгат РЕ-Су5

RANTES - хемокин, экспрессируемый и секретируемый Т-лимфоцитами при активации

SDF - хемокин, продуцируемый стромальными клетками

STAT - сигнальный белок-трансдуктор и активатор транскрипции

TARC - хемокин тимуса, экспрессируемый при активации клеток

TIMP - тканевой и ингибитор матриксных металлопротеиназ

VCAM-1 - молекула адгезии сосудистых клеток-1

VEGF - фактор роста сосудистого эндотелия

vWF - фактор фон-Виллебранда

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Атеросклероз - хроническое заболевание артериальной стенки с воспалительной и аутииммунной составляющими.

Сердечно-сосудистые заболевания представляют собой одну из основных причин инвалидности и преждевременной смерти жителей экономически развитых стран. Наиболее распространенной среди них является ишемическая болезнь сердца (ИБС) (Харчемко с соавт., 2005). Морфологической основой ишемической болезни сердца более чем в 95% случаев является атеросклероз коронарных артерий (Чазов, 1997). Общепризнано, что воспалительные и аутоиммунные механизмы, реакция клеточной цитотоксичности замедленного типа лежат в основе инициации и прогрессирования атеросклеротического поражения артерий (Hansson, 2005). Обострение воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке может вызвать ее повреждение и последующий тромбоз, что проявляется клинически развитием острого коронарного синдрома (ОКС) - приступа нестабильной стенокардии (НС) и инфаркта миокарда (ИМ) (Ross, 1999; Libby, 2000). Выяснение причин развития локального воспаления в стенке артерии и роли аутореактивных клеток иммунной системы в этом процессе даст возможность для разработки новых эффективных подходов к терапии больных ИБС.

1.1. Краткая история развития представлений о патогенезе атеросклероза.

Впервые термин «атеросклероз» («артериосклероз») встречается в работах французского врача немецкого происхождения Иоханна Фридерика Лобштейна в 20-3Ох годах 19 века. Примерно с середины 19 века проблемой атерогенеза занимались две ведущие европейские школы патологов: Рудольф Вирхов в Германии постулировал основную роль клеточного звена в развитии атеросклеротических поражений артерий; его австрийский оппонент Карл фон Рокитанский в качестве пускового механизма атерогенеза рассматривал

механическое и токсическое поражение сосудистого эндотелия (MayerI et al., 2006; Methe, Weis, 2007). Следует упомянуть о том, что почти через 200 лет Кристина Майерль пересмотрела архивные образцы из коллекции Рокитанского и обнаружила «незамеченные» Рокитантским скопления мононуклеарных лейкоцитов в интиме артерий уже на ранних стадиях развития атеросклеротических поражений (Mayerl et al., 2006).

В 1912 году академик Николай Николаевич Аничков и его сотрудники в Петербурге и Семен Сергеевич Халатов в Москве показали, что увеличение концентрации холестерина в крови животных приводит к образованию атеросклеротических бляшек в аорте и других артериях (Anitschkow, Chalatov, 1913). Эти исследования положили начало «метаболической» (или «липидной») теории атерогенеза, которая была наиболее обсуждаемой в течение ряда десятилетий. В 70х годах прошлого века Рассел Росс предложил рассматривать атерогенез как следствие локального механического повреждения артериальной стенки, приводящего к очаговому повреждению эндотелия и образованию пристеночных тромбов (Ross 1976, Ross, Glomset, 1976). Однако в более поздних публикациях он все же признает, что наличие скоплений макрофагов в пораженной стенке артерии может представлять собой некую форму воспалительного процесса (Ross, 1986). Изменению мнения автора способствовало, вероятно, внедрение иммуногистохимических методик, ^ позволивших охарактеризовать клеточный состав атеросклеротических бляшек

(Jonasson et al., 1986). Двумя годами позже Мипго и Cotran (1988) показали общие звенья в патогенезе атеросклероза и хронических воспалительных заболеваний, для которых характерны скопления лейкоцитов, пролиферация клеток мезенхимальной природы, фиброз, образование кальцинатов, стимуляция ангиогенеза. В большинстве последовавших публикаций атеросклероз рассматривается как воспалительное заболевание сосудистой стенки (Ross, 1999, Hansson, Libby, 2006).

1.2. Характеристика воспалительного процесса в стенке артерии при атеросклерозе.

Согласно современным представлениям, атеросклероз - это воспалительной заболевание сосудистой стенки, поражающее крупные и средние по диаметру артерии. В атеросклеротических бляшках экспериментальных животных и человека присутствуют практически все типы иммунокомпетентных клеток - моноциты/макрофаги, пенистые клетки, дендритные клетки, лимфоциты (Ross 1993, 1999; Hansson, Libby, 2006; Galkina, Ley, 2009). Активация этих клеток и их взаимодействие друг с другом приводит к локальной продукции, факторов, оказывающих митогенное и хемотаксическое действие на клетки сосудистой стенки, обладающих прокоагуляционной активностью, ряда протеолитических ферментов. Элементы воспалительной реакции обнаруживаются уже на ранней стадии атеросклероза при образовании жировых полосок. На данном этапе наблюдают активацию эндотелиальных клеток (ЭК), сопровождающуюся синтезом хемотаксических цитокинов (хемокинов) - моноцитарного хемотаксического белка - 1 (МСР-1), интерлейкина-8 (ИЛ-8), а также экспозицией на клеточной поверхности молекул адгезии, в частности, молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), молекул адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), Е- и Р-селектинов. Эти факторы вызывают рекрутирование лейкоцитов в субэндотелиальный слой сосудистой стенки (Hansson, 2005).

Мононуклеарные клетки являются преобладающей популяцией лейкоцитов в атеросклеротичекой бляшке. Среди мононуклеарных клеток ключевая роль в инициировании и поддержании воспалительного процесса принадлежит моноцитам. В экспериментальных моделях доказана роль этих клеток в инициировании атерогенеза. Так, следствием мутаций в гене моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1), вызывающего миграцию моноцитов в очаг воспаления (Rollins, 1996), является существенное уменьшение размеров атеросклеротических повреждений артерий у мышей,

подверженных атеросклерозу - дефицитных по аполипопротеину Е или имеющих ген аполипопротеина В человека (Boring et al., 1998; Gosling et al., 1999). В атероме моноциты дифференцируются либо в пенистые клетки, нагруженные липидами (Munro et al., 1987), либо в макрофаги, продуцирующие воспалительные цитокины, факторы роста, протеолитические ферменты, обладающий прокоагулянтной активностью тканевой фактор (Ryden L, Hamsten А, 1997). Многие из этих веществ оказывают повреждающее действие на эндотелиальные клетки, что сопровождается локальной вазоконстрикцией и пристеночным тромбообразованием (Ross, 1999). Макрофагальные цитокины и факторы роста, в частности, интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли а (ФНОа) и трансформирующий фактор роста (3 (ТФР(3), могут оказывать прямое действие на гладкомышечные клетки (ГМК) стенки сосуда, вызывая их пролиферацию и миграцию в область атеросклеротической бляшки и трансформацию из сократительного фенотипа в секреторный (Beasley, Cooper, 1999; Assoian et al., 1987; Bjorkerud, 1991). Кроме того, ИЛ-1 запускает синтез факторов коагуляции и ингибиторов фибринолиза, а также способствует дальнейшему привлечению лейкоцитов, стимулируя экспрессию эндотелиальными клетками молекул адгезии и лейкоцитарных хемоаттрактантов (Moser et al., 1989; Kaplanski et al., 1994).

Помимо моноцитов в зрелых атеросклеротических бляшках обнаружены хелперные (CD4+) и цитотоксические (CD8+) Т-лимфоциты, естественные киллеры (NK), NKT-лимфоциты (Т-лимфоциты, экспрессирующие антигены естественных киллеров), В-клетки, дендритные клетки, а также регуляторные Т-лимфоциты (Galkina, Ley, 2009). У мышей, лишенных Т- и В- клеточного адаптивного иммунитета, отмечено уменьшение скорости роста атеросклеротических бляшек (Hansson, 1999). В зрелой атеросклеротической бляшке человека Т-лимфоциты составляют приблизительно 20% от всех клеток (Jonasson et al., 1986), нередко они локализуются в местах, склонных к разрыву и изъязвлению (van der Wal et al., 1994). Среди Т-клеток преобладают Т-

хелперы (CD3+CD4+ клетки). Эффекторные Т-хелперные лимфоциты «узнают» аутоантигены (окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП), белки теплового шока (HSP), представленные антигенпрезентирующими клетками -макрофагами и дендритными клетками. На сегодняшний день подтверждения клональной пролиферации Т-лимфоцитов в атероме получены у экспериментальных животных (Paulsson et al., 2000), но не у человека (Stemme etal., 1991; Swanson et al., 1994; Seko et al., 1996; Oksenberg et al., 1997).

Большинство Т-хелперных клеток бляшки имеет фенотип Т-хелперов 1 типа (Txl, Frostegard et al., 1999). Продуцируемые Txl цитокины - интерферон у (ИНФу), ИЛ-2, ФНОа - вызывают активацию моноцитов, естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов и клеток сосудистой стенки, в частности, ГМК, а последующая продукция клетками бляшки ИНФу-зависимых хемокинов способствует дальнейшему привлечению Т-лимфоцитов и моноцитов в очаг воспаления. В экспериментах на апоЕ-/- мышах показано, что отсутствие CD4+ Т-лимфоцитов подавляет развитие атеросклероза (Zhou et al., 2000). В атеросклеротических поражениях человека детектированы продуцируемые Txl цитокины - ИНФу, ИЛ-12 и ИЛ-18 (Daugherty, Rateri, 2002; Ranjbaran et al., 2007). В бляшках также обнаружены Т-хелперы 2 типа (Тх2), продуцирующие ИЛ-4,-5,-10 (Uyemura et al., 1996; Zhou et al., 1998). В экспериментальных моделях показана «протерогенная» роль Txl и «антиатерогенная» роль Тх2. Показано, что у мышей, нокаутированных по гену ИЛ-10, атерогенез ускорен (Mallat et al., 1999). Подавление Txl-опосредованного иммунитета, сопровождающееся уменьшением количества ИНФу-секретирующих клеток, замедляло атерогенез у мышей, дефицитных по аполипопротеину Е (Laurat et al., 2001). Напротив, мыши с иммунным ответом по Тх2 типу - с преимущественной секрецией Т-лимфоцитами ИЛ-4 - оказались более резистентными к атеросклерозу (Huber et al., 2001). Количественный анализ содержания цитокинов в атеросклеротических бляшках сонных артерий выявил преобладание Txl-зависимых цитокинов по сравнению цитокинами,

продуцируемыми Тх2 (Frostegard et al., 1999). Из атеросклеротических бляшек аорты человека были клонированы как ИНФу, так и ИЛ-4-секретирующие Т-лимфоциты (de Boer et al., 1999). Роль Тх2-продуцируемых цитокинов в атерогенезе у человека неоднозначна: с одной стороны они вызывают продукцию В-лимфоцитами проатерогенных аутоантител класса G к ЛПНП, а с другой стороны стимулируют субпопуляцию В1-лимфоцитов к синтезу атеропротективных аутоантител класса М к окисленным ЛПНП (Galkina, Ley, 2009; Hansson, Hermansson , 2011).

Цитотоксические Т-лимфоциты присутствуют в атеросклеротической бляшке в небольшом количестве. Считают, что они могут вызывать апоптоз активированных ГМК (Aukrust et al., 2008). Роль естественных киллеров (NK) и NKT-лимфоцитов в атерогенезе у человека до конца не ясна. У мышей с гиперхолестеринемией и отсутствием полноценно функционирующих NK или NKT-клеток прогрессия атеросклероза была менее выражена по сравнению с животными с неизмененным клеточным иммунитетом (Galkina, Ley, 2009; Weber etal., 2008).

Регуляторные CD4+foxp3+ Т-клетки являются основной субпопуляциией лимфоцитов, поддерживающих иммунологическую толерантность, т.е. угнетающих реактивность клеток иммунной системы в отношении собственных и чужеродных антигенов. Экспрессия внутриклеточного фактора транскрипции foxp3 (forkhead box protein 3) является специфическим маркером регуляторных Т-лимфоцитов. Основной мишенью регуляторных Т-лимфоцитов являются эффекторные лимфоциты и антигенпрезентирующие клетки (Ярилин, 2007). Обнаружено, что регуляторные Т лимфоциты могут предупреждать активацию ЭК, вызванную липополисахаридом или окисленными ЛПНП (Не et al., 2010). Введение апоЕ-/- мышам регуляторных Т-лимфоцитов приводило к значительному подавлению атерогенеза, т.е. формированием меньших по размеру и более «стабильных» атеросклеротических бляшек (Mallat et al., 2003; Мог et al., 2007; Feng et al., 2009). Напротив, врожденный (генетически

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Арефьева, Татьяна Игоревна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антонов A.C., Крушинский A.B., Николаева М.А., Флегель Х.Г. Первичная культура эндотелиальных клеток из пупочной вены человека: идентификация и характеристика растущей и конфлуентной культуры. Цитология. 1981; 33: 1154-1159.

2. Будихина A.C., Пинегин Б.В. Дефензины - мультифункциональные катионные пептиды человека. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2008; 2: 3140.

3. Герасимова Е.В., Попкова Т.В., Новикова Д.С., Александрова E.H., Новиков A.A., Насонов E.JJ. Десятилетний риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ревматоидным артритом. Терапевтический архив. 2011; 83: 14-19.

4. Люкова Т.К., Новиков А.И., Рулева Н.Ю. и др. Использование метода латекс-агглютинации для определения концентрации С-реактивного белка в сыворотке и моче больных с целью диагностики криза отторжения в клинике пересадки почки. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 1999: 59.

5. Никитин П.И., Горшков Б.Г., Валейко М.В., Рогов С.И. Спектрально- фазовый метод регистрации биохимических реакций на поверхности. Квантовая электроника. 2000; 30: 1099-1104.

6. Ребров А.П., Никитина Н.М., Гайдукова ИЗ. Факторы риска развития сердечнососудистых заболеваний при псориатическом и ревматоидном артритах. Терапевтический архив. 2011; 83: 20-24.

7. Сумароков А.Б., Наумов В.Г., Масенко В.П. С-реактивный белок и сердечнососудистая патология. Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2006: 9-20.

8. Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В., Вирин М.М., Ундрицов В.М., Смирнова Н.Л., Онищенко П.И., Потиевский Б.Г., Михайлова Р.Ю. Смертность от болезней системы кровообращения в России и в экономически развитых странах. Необходимость усиления кардиологической службы и модернизации медицинской статистики в Российской Федерации (Аналитический обзор официальных данных Госкомстата, МЗ и CP России, ВОЗ и экспертных оценок по проблеме. Российский кардиологический журнал. 2005; 2: 5-18.

9. Чазов Е.И Болезни органов кровообращения: Руководство для врачей. Москва, Медицина; 1997г.

10. Ярилин A.A. Естественные регуляторные Т-клетки. Российский медицинский журнал. 2007; 1:43-48.

11. Abi-Younes S, Sauty A, Mach F, Sukhova GK, Libby P, Luster AD. The stromal cell-derived factor-1 chemokine is a potent platelet agonist highly expressed in atherosclerotic plaques. Circ Res. 2000; 86: 131-138.

12. Abraham RT, Wiederrecht GJ. Immunopharmacology of rapamycin. Annu Rev Immunol. 1996; 14:483-510.

13. Adam LP, Hathaway DR. Identification of mitogen-activated protein kinase phosphorylation sequences in mammalian h-Caldesmon. FEBS Lett. 1993; 322: 5660.

14. Ait-Oufella H, Salomon BL, Potteaux S, Robertson AK, Gourdy P, Zoll J, Merval R, Esposito B, Cohen JL, Fisson S, Flavell RA, Hansson GK, Klatzmann D, Tedgui A, Mallat Z. Natural regulatory T cells control the development of atherosclerosis in mice. Nat Med. 2006; 12:178-180.

15. Ait-Oufella H, Taleb S, Mallat Z, Tedgui A. Cytokine network and T cell immunity in atherosclerosis. Semin Immunopathol. 2009; 31: 23-33.

16. Ajuebor MN, Hogaboam CM, Kunkel SL, Proudfoot AE, Wallace JL. The chemokine RANTES is a crucial mediator of the progression from acute to chronic colitis in the rat. J Immunol. 2001; 166: 552-558.

17. Akiyama T, Ishida J, Nakagawa S, Ogawara H, Watanabe S, Itoh N, Shibuya M, Fukami Y. Genistein, a specific inhibitor of tyrosine-specific protein kinases. J Biol Chem. 1987; 262: 5592-5595.

18. Al-Ahmad RS, Mahafzah AM, Al-Mousa EN. Immunological changes in acute myocardial infarction. Saudi Med J. 2004; 25: 923-928.

19. Al-Aoukaty A, Schall TJ, Maghazachi AA. Differential coupling of CC chemokine receptors to multiple heterotrimeric G proteins in human interleukin-2-activated natural killer cells. Blood. 1996; 87: 4255-4260.

20. Aldinucci D, Lorenzon D, Cattaruzza L, Pinto A, Gloghini A, Carbone A, Colombatti A. Expression of CCR5 receptors on Reed-Sternberg cells and Hodgkin lymphoma cell lines: involvement of CCL5/Rantes in tumor cell growth and microenvironmental interactions. Int J Cancer. 2008; 122: 769-776.

21. Alexandroff AB, Pauriah M, Camp RD, Lang CC, Struthers AD, Armstrong DJ. More than skin deep: atherosclerosis as systemic manifestation of psoriasis. Br J Dermatol. 2009; 161: 1-7.

22. Ali S, Robertson H, Wain JH, Isaacs JD, Malik G, Kirby J A. A non-glycosaminoglycan-binding variant of CC chemokine ligand 7 (monocyte

chemoattractant protein-3) antagonizes chemokine-mediated inflammation. J Immunol. 2005; 175: 1257-1266.

23. Alipour A, van Oostrom AJHHM, Izraeljan A, Verseyden C, Collins JM, Frayn KN, Plokker TWM, Elte JWF, Castro Cabezas M. Leukocyte activation by triglyceride-rich lipoproteins. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008; 28: 792-797.

24. Allan SE, Broady R, Gregori S, Himmel ME, Locke N, Roncarolo MG, Bacchetta R, Levings MK. CD4+ T-regulatory cells: toward therapy for human diseases. Immunol Rev. 2008; 223:391-421.

25. Al-Sumidaie AM, Jones DL, Young HL. Characterisation of the under-agarose method for quantifying migration of highly purified human monocytes. J Immunol Methods. 1984;75: 129-40.

26. Ammirati E, Cianflone D, Banfi M, Vecchio V, Palini A, De Metrio M, Marenzi G, Panciroli C, Tumminello G, Anzuini A, Palloshi A, Grigore L, Garlaschelli K, Tramontana S, Tavano D, Airoldi F, Manfredi AA, Catapano AL, Norata GD. Circulating CD4+CD25hiCD 1271o regulatory T-Cell levels do not reflect the extent or severity of carotid and coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2010;30: 1832-1841.

27. Andreasen PA, Egelund R, Petersen HH. The plasminogen activation system in tumor growth, invasion, and metastasis. Cell Mol Life Sei. 2000; 57: 25-40.

28. Anitschkow NN, and SS Chalatov. Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre Bedeutung fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse. Zentralbl Allg Pathol. 1913; 24: 1-9.

29. Apostolou I, von Boehmer H. In vivo instruction of suppressor commitment in naive T cells. J Exp Med. 2004; 199: 1401-1408.

30. Aprahamian T, Rißein I, Bonegio R, Hügel B, Freyssinet JM, Sato K, Castellot JJ Jr, Walsh K. Impaired clearance of apoptotic cells promotes synergy between atherogenesis and autoimmune disease. J Exp Med. 2004; 199: 1121-1131.

31. Arai H, Charo IF. Differential regulation of G-protein-mediated signaling by chemokine receptors. J Biol Chem. 1996; 271: 21814-21819.

32. Arai M, Lefer DJ, So T, DiPaula A, Aversano T, Becker LC. An anti-CD 18 antibody limits infarct size and preserves left ventricular function in dogs with ischemia and 48 h reperfusion. J Am Coll Cardiol 1996; 27:1278-1285.

33. Arakelyan A, Petrkova J, Hermanova Z, Boyajyan A, Lukl J, Petrek M. Serum Levels of the MCP-1 Chemokine in Patients With Ischemic Stroke and Myocardial Infarction. Mediators Inflamm. 2005; 2005: 175-179.

34. Ardigo D, Assimes TL, Fortmann SP, Go AS, Hlatky M, Hytopoulos E, Iribarren C, Tsao PS, Tabibiazar R, Quertermous T. Circulating chemokines accurately identify individuals with clinically significant atherosclerotic heart disease. Physiol Genomics. 2007; 31: 402-409.

35. Asanuma Y, Oeser A, Shintani AK, Turner E, Olsen N, Fazio S, Linton MF, Raggi P, Stein CM. Premature coronary-artery atherosclerosis in systemic lupus

. erythematosus. N Engl J Med. 2003; 349: 2407-2415.

36. Ashida N, Arai H, Yamasaki M, Kita T. Differential signaling for MCP-1-dependent integrin activation and chemotaxis. Ann N Y Acad Sci. 2001; 947:387-389.

37. Aslanian AM, Charo IF. Targeted disruption of the scavenger receptor and chemokine CXCL16 accelerates atherosclerosis. Circulation. 2006; 114: 583-590.

38. Assoian RK, Fleurdelys BE, Stevenson HC, Miller PJ, Madtes DK, Raines EW, Ross R, Sporn MB. Expression and secretion of type beta transforming growth factor by activated human macrophages. Proc Natl Acad Sci USA. 1987; 84: 6020-6024.

39. Aukrust P, Berge RK, Ueland T, Aaser E, Damas JK, Wikeby L, Brunsvig A, Muller F, Forfang K, Fro/and SS, Gullestad L. Interaction between chemokines and oxidative stress: possible pathogenic role in acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2001; 37: 485-491.

40. Aukrust P, Muller F, Ueland T, Berget T, Aaser E, Brunsvig A, Solum NO, Forfang K, Froland SS, Gullestad L. Enhanced levels of soluble and membrane-bound CD40 ligand in patients with unstable angina. Possible reflection of T lymphocyte and platelet involvement in the pathogenesis of acute coronary syndromes. Circulation. 1999; 100: 614-620.

41. Aukrust P, Otterdal K, Yndestad A, Sandberg WJ, Smith C, Ueland T, 0ie E, Damas JK, Gullestad L, Halvorsen B. The complex role of T-cell-based immunity in atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep. 2008; 10: 236-243.

42. Aversano T, Zhou W, Nedelman M, Nakada M, Weisman H. A chimeric IgG4 monoclonal antibody directed against CD18 reduces infarct size in a primate model of myocardial ischemia and reperfusion. J Am Coll Cardiol. 1995; 25: 781-788.

43. Baan CC, van der Mast BJ, Klepper M, Mol WM, Peeters AM, Korevaar SS, Balk AH, Weimar W. Differential effect of calcineurin inhibitors, anti-CD25 antibodies and rapamycin on the induction of FOXP3 in human T cells. Transplantation. 2005; 80: 110-117.

44. Badger AM, Bradbeer JN, Votta B, Lee JC, Adams JL, Griswold DE. Pharmacological profile of SB 203580, a selective inhibitor of cytokine suppressive

binding protein/p38 kinase, in animal models of arthritis, bone resorption, endotoxin shock and immune function. J Pharmacol Exp Ther, 1996; 279: 1453-1461.

45. Baggiolini M. Chemokines and leukocyte traffic. Nature. 1998; 392: 565-568.

46. Baltus T, von Hundelshausen P, Mause SF, Buhre W, Rossaint R, Weber C. Differential and additive effects of platelet-derived chemokines on monocyte arrest on inflamed endothelium under flow conditions. J Leukoc Biol. 2005; 78: 435-441.

47. Bar an KW, Nguyen M, McKendall GR, Lambrew CT, Dykstra G, Palmeri ST, Gibbons RJ, Borzak S, Sobel BE, Gourlay SG, Rundle AC, Gibson CM, Barron HV. Double-blind, randomized trial of an anti-CD18 antibody in conjunction with recombinant tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction: limitation of myocardial infarction following thrombolysis in acute myocardial infarction (LIMIT AMI) study. Circulation. 2001; 104: 2778-2783.

48. Barbul A. Immune aspects of wound repair. Clin Plast Surg. 1990; 17: 433^142.

49. Barlic J, Murphy PM. Chemokine regulation of atherosclerosis. J Leukoc Biol. 2007; 82:226-236.

50. Bass DA. Behavior of eosinophil leukocytes in acute inflammation. I. Lack of dependence on adrenal function. J Clin Invest. 1975; 55: 1229-1236.

51. Basu S, Golovina T, Mikheeva T, June CH, Riley JL. Cutting edge: Foxp3-mediated induction of pim 2 allows human T regulatory cells to preferentially expand in rapamycin. J Immunol. 2008; 180: 5794-5798.

52. Battaglia M, Stabilini A, Tresoldi E. Expanding human T regulatory cells with the mTOR-inhibitor rapamycin. Methods Mol Biol. 2012; 821: 279-93.

53. Bazan JF, Bacon KB, Hardiman G, Wang W, Soo K, Rossi D, Greaves DR, ZlotnikA, Schall TJ. A new class of membrane-bound chemokine with a CX3C motif. Nature 1997; 385: 640-644.

54. Beall CJ, Mahajan S, Kuhn DE, Kolattukudy PE. Site-directed mutagenesis of monocyte chemoattractant protein-1 identifies two regions of the polypeptide essential for biological activity. Biochem J. 1996; 313 (Pt 2): 633-640.

55. Beasley D, Cooper AL. Constitutive expression of interleukin-1 alpha precursor promotes human vascular smooth muscle cell proliferation.Am J Physiol. 1999; 276 (3 Pt 2): H901-H912.

56. Beaulieu A, Hasler F, Martin Mola E, Pavelka K, DeMartino J, Struthers M et al. The efficacy and safety of a CCR2 receptor antagonist in the treatment of rheumatoid arthritis (RA). Ann Rheum Dis 2006; 65 (Suppl II): 175.

57. Becker LC. Yin and yang of MCP-1. Circ Res. 2005; 96: 812-914.

58. Behrendt N, Stephens RW. The urokinase receptor. Fibrinol Proteol. 1998; 12: 191204.

59. Berliner S, Rogowski O, Rotstein R, Fusman R, Shapira I, Bomstein NM, Prochorov V, Roth A, Keren G, Eldor A, Zeltser D. Activated polymorphonuclear leukocytes and monocytes in the peripheral blood of patients with ischemic heart and brain conditions correspond to the presence of multiple risk factors for atherothrombosis. Cardiology. 2000; 94: 19-25.

60. Berres ML, Koenen RR, Rueland A, Zaldivar MM, Heinrichs D, Sahin H, Schmitz P, Streetz KL, Berg T, Gassler N, Weiskirchen R, Proudfoot A, Weber C, Trautwein C, Wasmuth HE. Antagonism of the chemokine Ccl5 ameliorates experimental liver fibrosis in mice. J Clin Invest. 2010; 120(11): 4129-4140.

61. Biedermann T, Röcken M, Carballido JM. TH1 and TH2 lymphocyte development and regulation of TH cell mediated immune responses of the skin. J Invest Dermatol. 2004; 9:5-14.

62. Bini A, Fenoglio JJ Jr, Mesa-Tejada R, Kudryk B, Kaplan KL. Identification and distribution of fibrinogen, fibrin, and fibrin(ogen) degradation products in atherosclerosis. Use of monoclonal antibodies. Arteriosclerosis. 1989; 9: 109-121.

63. Bini A, Fenoglio JJ Jr, Mesa-Tejada R, Kudryk B, Kaplan KL. Identification and distribution of fibrinogen, fibrin, and fibrin(ogen) degradation products in atherosclerosis. Use of monoclonal antibodies. Arteriosclerosis. 1989; 9: 109-121.

64. Björkerud S. Effects of transforming growth factor-beta 1 on human arterial smooth muscle cells in vitro. Arterioscler Thromb. 1991; 11: 892-902.

65. Blake GJ, Ridker PM. High sensitivity C-reactive protein for predicting cardiovascular disease: an inflammatory hypothesis. Eur Heart J. 2001; 22: 349-352.

66. Blankenberg S, Barbaux S, Tiret L. Adhesion molecules and atherosclerosis. Atherosclerosis. 2003; 170: 191-203.

67. Blasi F, Stoppelli MP, Cubellis MY. The receptor for urokinase-plasminogen activator. J Cell Biochem. 1986; 32: 179-186.

68. Bobik A. Transforming growth factor-betas and vascular disorders.Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006; 26: 1712-1720.

69. Boehme SA, Sullivan SK, Crowe PD, Santos M, Conlon PJ, Sriramarao P, Bacon KB. Activation of mitogen-activated protein kinase regulates eotaxin-induced eosinophil migration. J Immunol. 1999; 163: 1611-1618.

70. Boekholdt SM, Peters RJ, Hack CE, Day NE, Luben R, Bingham SA, Wareham NJ, Reitsma PH, Khaw KT. IL-8 plasma concentrations and the risk of future coronary artery disease in apparently healthy men and women: the EPIC-Norfolk prospective population study. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004; 24: 1503-1508.

71. de Boer OJ, van der Meer J J, Teeling P, van der Loos CM, van der Wal AC. Low numbers of FOXP3 positive regulatory T cells are present in all developmental stages of human atherosclerotic lesions. PLoS One. 2007; 2: e779.

72. de Boer OJ, van der Wal AC, Verhagen CE, Becker AE. Cytokine secretion profiles of cloned T cells from human aortic atherosclerotic plaques. J Pathol. 1999; 188: 174179.

73. Bogdan C, Nathan C. Modulation of macrophage function by transforming growth factor beta, interleukin-4, and interleukin-10. Ann N Y Acad Sci. 1993; 685: 713739.

74. Bohuslav J, Horejsi V, Hansmann C, Stockl J, Weidle UH, Majdic O, Bartke I, Knapp W, Stockinger H. Urokinase plasminogen activator receptor, beta 2-integrins, and Src-kinases within a single receptor complex of human monocytes. J Exp Med. 1995; 181: 1381-1390.

75. Boisvert WA, Santiago R, Curtiss LK, Terkeltaub RA. A leukocyte homologue of the IL-8 receptor CXCR-2 mediates the accumulation of macrophages in atherosclerotic lesions of LDL receptordeficient mice. J Clin Invest 1998; 101: 353-363.

76. Bonanno E, Mauriello A, Partenzi A, Anemona L, Spagnoli LG. Flow cytometry analysis of atherosclerotic plaque cells from human carotids: a validation study. Cytometry. 2000; 39: 158-165.

77. Bondeva T, Pirola L, Bulgarelli-Leva G, Rubio I, Wetzker R, Wymann MP. Bifurcation of lipid and protein kinase signals of PI3Kgamma to the protein kinases PKB and MAPK. Science. 1998; 282: 293-296.

78. Boring L, Gosling J, Chensue SW, Kunkel SL, Farese RV Jr, Broxmeyer HE, Charo IF. Impaired monocyte migration and reduced type 1 (Thl) cytokine responses in CC chemokine receptor 2 knockout mice. J Clin Invest. 1997; 100: 2552-2561.

79. Boring L, Gosling J, Cleary M, Charo IF. Decreased lesion formation in CCR2-/-mice reveals a role for chemokines in the initiation of atherosclerosis. Nature. 1998; 394: 894-897.

80. Bottomley MJ, Salim K, Panayotou G. Phospholipid-binding protein domains. Biochim Biophys Acta. 1998; 1436: 165-183.

81. Bourdillon MC, Poston RN, Covacho C, Chignier E, Bricca G, McGregor JL. ICAM-1 deficiency reduces atherosclerotic lesions in double-knockout mice (ApoE(-/-)/ICAM-l(-/-)) fed a fat or a chow diet. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000; 20: 2630-2635.

82. Boyce DE, Jones WD, Ruge F, Harding KG, Moore K. The role of lymphocytes in human dermal wound healing. Br J Dermatol. 2000; 143: 59-65.

83. Boyle AJ, Yeghiazarians Y, Shih H, Hwang J, Ye J, Sievers R, Zheng D, Palasubramaniam J, Palasubramaniam D, Karschimkus C, Whitbourn R, Jenkins A, Wilson AM. Myocardial production and release of MCP-1 and SDF-1 following myocardial infarction: differences between mice and man. J Transl Med. 2011; 9: 150.

84. Boyle JJ. Macrophage activation in atherosclerosis: pathogenesis and pharmacology of plaque rupture. Curr Vase Pharmacol. 2005; 3: 63-68.

85. Boyum A. Isolation of leucocytes from human blood. A two-phase system for removal of red cells with methylcellulose as erythrocyte-aggregating agent. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 1968; 97: 9-29.

86. Braddock M. Advances in Anti-Infl ammatory Therapeutics: 20-21 November 2006, London, UK. Expert Opin Investig Drugs 2007; 16: 257 -261.

87. Braddock M. 11th Annual Infl ammatory and Immune Diseases Drug Discovery and Development Summit 12-13 March 2007, San Francisco, USA. Expert Opin Investig Drugs 2007a; 16: 909-917.

88. Braun N, Wade NS, Wakeland EK, Major AS. Accelerated atherosclerosis is independent of feeding high fat diet in systemic lupus erythematosus-susceptible LDLr(-/-) mice. Lupus. 2008; 7: 1070- 1078.

89. Braunersreuther V, Pellieux C, Pelli G, Burger F, Steffens S, Montessuit C, Weber C, Proudfoot A, Mach F, Arnaud C. Chemokine CCL5/RANTES inhibition reduces myocardial reperfusion injury in atherosclerotic mice. J Mol Cell Cardiol. 2010; 48: 789-798.

90. Braunersreuther V, Steffens S, Arnaud C, Pelli G, Burger F, Proudfoot A, Mach F. A novel RANTES antagonist prevents progression of established atherosclerotic lesions in mice. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008; 28: 1090-1096.

91. Briner TJ, Kuo MC, Keating KM, Rogers BL, Greenstein JL. Peripheral T-cell tolerance induced in naive and primed mice by subcutaneous injection of peptides from the major cat allergen Fel d I.Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 7608-7612.

92. Brodmerkel CM, Huber R, Covington M, Diamond S, Hall L, Collins R, Leffet L, Gallagher K, Feldman P, Collier P, Stow M, Gu X, Baribaud F, Shin N, Thomas B, Burn T, Hollis G, Yeleswaram S, Solomon K, Friedman S, Wang A, Xue CB, Newton RC, Scherle P, Vaddi K. Discovery and pharmacological characterization of a novel rodent-active CCR2 antagonist, INCB3344. J Immunol. 2005; 175: 5370 -5378.

93. Buckley CD, Rainger GE, Bradfield PF, Nash GB, Simmons DL. Cell adhesion: more than just glue (review). Mol Membr Biol. 1998; 15: 167-176.

94. Burleigh ME, Babaev VR, Oates J A, Harris RC, Gautam S, Riendeau D, Marnett LJ, Morrow JD, Fazio S, Linton MF. Cyclooxygenase-2 promotes early atherosclerotic lesion formation in LDL receptor-deficient mice. Circulation. 2002; 105: 1816-1823.

95. Butora G, Morriello GJ, Kothandaraman S, Guiadeen D, Pasternak A, Parsons WH, MacCoss M, Vicario PP, Cascieri MA, Yang L. 4-Amino-2-alkyl-butyramides as small molecule CCR2 antagonists with favorable pharmacokinetic properties. Bioorg Med Chem Lett. 2006; 16: 4715 -4722.

96. Calafat J, Kuijpers TW, Janssen H, Borregaard N, Verhoeven AJ, Roos D. Evidence for small intracellular vesicles in human blood phagocytes containing cytochrome b558 and the adhesion molecule CD 1 lb/CD 18.Blood. 1993; 81: 3122-3129.

97. Cambien B, Pomeranz M, Millet MA, Rossi B, Schmid-Alliana A. Signal transduction involved in MCP-1-mediated monocytic transendothelial migration. Blood. 2001; 97: 359-366.

98. Campbell EM, Charo IF, Kunkel SL, Strieter RM, Boring L, Gosling J, Lukacs NW. Monocyte chemoattractant protein-1 mediates cockroach allergen-induced bronchial hyperreactivity in normal but not CCR2-/- mice: the role of mast cells. J Immunol. 1999; 163: 2160-2167.

99. Canturk NZ, Esen N, Vural B, Canturk Z, Kirkali G, Oktay G, Solakoglu S. The relationship between neutrophils and incisional wound healing. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2001; 14: 108-116.

100. Carr MW, Roth SJ, Luther E, Rose SS, Springer TA. Monocyte chemoattractant protein 1 acts as a T-lymphocyte chemoattractant.Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 91: 3652-3656.

101. Casey WJ, Peacock EE Jr, Chvapil M. Induction of collagen synthesis in rats by transplantation of allogenic macrophages. Surg Forum 1976; 27: 53-55.

102. Celie JW, Beelen RH, van den Born J. Heparan sulfate proteoglycans in extravasation: assisting leukocyte guidance. Front Biosci. 2009; 14: 4932-4949.

103. Chakravarty L, Rogers L, Quach T, Breckenridge S, Kolattukudy PE. Lysine 58 and histidine 66 at the C-terminal alpha-helix of monocyte chemoattractant protein-1 are essential for glycosaminoglycan binding. J Biol Chem.1998; 273: 29641-29647.

104. Chan TO, Rittenhouse SE, Tsichlis PN. AKT/PKB and other D3 phosphoinositide-regulated kinases: kinase activation by phosphoinositide-dependent phosphorylation. Annu Rev Biochem. 1999; 68: 965-1014.

105. Chapman HA. Plasminogen activators, integrins, and the coordinated regulation of cell adhesion and migration. Curr Opin Cell Biol. 1997; 9: 714-724.

106. Charo IF, Myers SJ, Herman A, Franci C, Connolly AJ, Coughlin SR. Molecular cloning and functional expression of two monocyte chemoattractant protein 1 receptors reveals alternative splicing of the carboxyl-terminal tails. Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 91: 2752-2756.

107. Charo IF, Taubman MB. Chemokines in the pathogenesis of vascular disease. Circ Res. 2004; 95: 858-866.

108. Charvat T, Hu Ch, Jin J, Li Y, Melikian A, Pennell A, Punna S, Ungashe S, Zeng Y. Triazolyl pyridyl benzenesulfonamides. US20080039504; 2008.

109. Chenevard R, Hurlimann D, Bechir M, Enseleit F, Spieker L, Hermann M, Riesen W, Gay S, Gay RE, Neidhart M, Michel B, Luscher TF, Noll G, Ruschitzka F. Selective COX-2 inhibition improves endothelial function in coronary artery disease. Circulation, 2003; 107: 405-409.

110. Cheng X, Yu X, Ding YJ, Fu QQ, Xie JJ, Tang TT, Yao R, Chen Y, Liao YH. The Thl7/Treg imbalance in patients with acute coronary syndrome. Clin Immunol. 2008; 127: 89-97.

111. Cherla RP, Ganju RK. Stromal cell-derived factor 1 alpha-induced chemotaxis in T cells is mediated by nitric oxide signaling pathways. J Immunol. 2001; 166: 30673074.

112. Chertov O, Michiel DF, Xu L, Wang JM, Tani K, Murphy WJ, Longo DL, Taub DD, Oppenheim JJ. Identification of defensin-1, defensin-2, and CAP37/azurocidin as T-cell chemoattractant proteins released from interleukin-8-stimulated neutrophils. J Biol Chem. 1996; 271: 2935-2940.

113. Cho SJ, Kang MJ, Homer RJ, Kang HR, Zhang X, Lee PJ, Elias J A, Lee CG. Role of early growth response-1 (Egr-1) in interleukin-13-induced inflammation and remodeling. J Biol Chem. 2006; 281: 8161-1868.

114. Cipollone F, Fazia M, Mincione G, Iezzi A, Pini B, Cuccurullo C, Ucchino S, Spigonardo F, Di Nisio M, Cuccurullo F, Mezzetti A, Porreca E. Increased

expression of transforming growth factor-betal as a stabilizing factor in human atherosclerotic plaques. Stroke. 2004; 35: 2253-2257.

115. Clark RA, Stone RD, Leung DY, Silver I, Hohn DC, Hunt TK. Role of macrophages in wound healing. Surg Forum. 1976; 27:16-18.

116. Cochain C, Auvynet C, Poupel L, Vilar J, Dumeau E, Richart A, Recalde A, Zouggari Y, Yin KY, Bruneval P, Renault G, Marchiol C, Bonnin P, Levy B, Bonecchi R, Locati M, Combadiere C, Silvestre JS. The chemokine decoy receptor D6 prevents excessive inflammation and adverse ventricular remodeling after myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2012; 32: 2206-2213.

117. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. Cardiac remodeling—concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 569-582.

118. Collins RG, Velji R, Guevara NV, Hicks MJ, Chan L, Beaudet AL. P-Selectin or intercellular adhesion molecule (ICAM)-l deficiency substantially protects against atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. J Exp Med. 2000; 191:189-194.

119. Combadiere C, Potteaux S, Gao JL, Esposito B, Casanova S, Lee EJ, Debre P, Tedgui A, Murphy PM, Mallat Z. Decreased atherosclerotic lesion formation in CX3CRl/apolipoprotein E double knockout mice. Circulation 2003; 107: 1009-1016.

120. Conese M, Nykjaer A, Petersen CM, Cremona O, Pardi R, Andreasen PA, Gliemann J, Christensen EI, Blasi F. alpha-2 Macroglobulin receptor/Ldl receptor-related protein(Lrp)-dependent internalization of the urokinase receptor. J Cell Biol. 1995; 131(6 Pt 1): 1609-1622.

121. Coso OA, Chiariello M, Yu JC, Teramoto H, Crespo P, Xu N, Miki T, Gutkind JS. The small GTP-binding proteins Racl and Cdc42 regulate the activity of the JNK/SAPK signaling pathway. Cell. 1995; 81: 1137-1146.

122. Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr. Endothelial expression of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherogenesis. Science. 1991; 251: 788-791.

123. Cybulsky MI, liyama K, Li H, Zhu S, Chen M, Iiyama M, Davis V, Gutierrez-ramos JC, Connelly PW, Milstone DS. A major role for VCAM-1, but not ICAM-1, in early atherosclerosis. J Clin Invest. 2001; 107: 1255-1262.

124. Czepluch FS, Zweigle B, Waltenberger J. Chemotaxis analysis of circulating monocytes in patients with a recent acute coronary syndrome. Atherosclerosis. 2008; 204: 304-308.

125. Dai E, Liu LY, Wang H, Mclvor D, Sun YM, Macaulay C, King E, Munuswamy-Ramanujam G, Bartee MY, Williams J, Davids J, Charo I, McFadden G, Esko JD, Lucas AR. Inhibition of chemokine-glycosaminoglycan interactions in donor tissue reduces mouse allograft vasculopathy and transplant rejection. PLoS One. 2010; 5: el0510.

126. Dalli J, Montero-Melendez T, McArthur S, Perretti M. Annexin A1 N-terminal derived Peptide ac2-26 exerts chemokinetic effects on human neutrophils. Front Pharmacol. 2012; 3: 28.

127. Damas JK, Boullier A, Waehre T, Smith C, Sandberg WJ, Green S, Aukrust P, Quehenberger O. Expression of fractalkine (CX3CL1) and its receptor, CX3CR1, is elevated in coronary artery disease and is reduced during statin therapy. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005; 25: 2567-2572.

128. Damas JK, Waehre T, Yndestad A, Otterdal K, Hognestad A, Solum NO, Gullestad L, Froland SS, Aukrust P. Interleukin-7-mediated inflammation in unstable angina: possible role of chemokines and platelets. Circulation. 2003; 107: 2670-2676.

129. Damas JK, Waehre T, Yndestad A, Ueland T, Miiller F, Eiken HG, Holm AM, Halvorsen B, Froland SS, Gullestad L, Aukrust P. Stromal cell-derived factor-1 alpha in unstable angina: potential antiinflammatory and matrix-stabilizing effects. Circulation. 2002; 106: 36-42.

130. Dang PM, Elbim C, Marie JC, Chiandotto M, Gougerot-Pocidalo MA, El-Benna J. Anti-inflammatory effect of interleukin-10 on human neutrophil respiratory burst involves inhibition of GM-CSF-induced p47PHOX phosphorylation through a decrease in ERK1/2 activity. FASEB J. 2006; 20: 1504-1506.

131. Datta A, David R, Glennie S, Scott D, Cernuda-Morollon E, Lechler RI, Ridley AJ, Marelli-Berg FM. Differential effects of immunosuppressive drugs on T-cell motility. Am J Transplant. 2006; 6: 2871-2883.

132. Datta SR, Brunei A, Greenberg ME. Cellular survival: a play in three Akts. Genes Dev. 1999; 13: 2905-2927.

133. Daugherty A, Rateri DL. T lymphocytes in atherosclerosis: the yin-yang of Thl and Th2 influence on lesion formation.Circ Res. 2002; 90: 1039-1040.

134. Davis RJ. The mitogen-activated protein kinase signal transduction pathway. J Biol Chem. 1993; 268: 14553-14556.

135. Dawson TC, Kuziel WA, Osahar TA, Maeda N. Absence of CC chemokine receptor-2 reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Atherosclerosis. 1999; 143: 205-211.

136. Degryse B, Resnati M, Czekay RP, Loskutoff DJ, Blasi F. Domain 2 of the urokinase receptor contains an integrin-interacting epitope with intrinsic signaling activity: generation of a new integrin inhibitor. J Biol Chem. 2005; 280: 24792-24803.

137. Delhaye C, Maluenda G, Wakabayashi K, Ben-Dor I, Lemesle G, Collins SD, Syed AI, Torguson R, Kaneshige K, Xue Z, Suddath WO, Sailer LF, Kent KM, Lindsay J, Pichard AD, Waksman R. Long-term prognostic value of preprocedural C-reactive protein after drug-eluting stent implantation. Am J Cardiol. 2010; 105: 826-832.

138. Delia Rocca GJ, van Biesen T, Daaka Y, Luttrell DK, Luttrell LM, Lefkowitz RJ. Ras-dependent mitogen-activated protein kinase activation by G protein-coupled receptors. Convergence of Gi- and Gq-mediated pathways on calcium/calmodulin, Pyk2, and Src kinase. J Biol Chem. 1997; 272: 19125-19132.

139. Demirkiran A, Hendrikx TK, Baan CC, van der Laan LJ. Impact of immunosuppressive drugs on CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells: does in vitro evidence translate to the clinical setting? Transplantation. 2008; 85: 783-789.

140. Deo R, Khera A, McGuire DK, Murphy SA, Meo Neto Jde P, Morrow DA, de Lemos J A. Association among plasma levels of monocyte chemoattractant protein-1, traditional cardiovascular risk factors, and subclinical atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 1812-1818.

141. Deruaz M, Frauenschuh A, Alessandri AL, Dias JM, Coelho FM, Russo RC, Ferreira BR, Graham GJ, Shaw JP, Wells TN, Teixeira MM, Power CA, Proudfoot AE. Ticks produce highly selective chemokine binding proteins with antiinflammatory activity. J Exp Med. 2008; 205: 2019-2031.

142. Dew aid O, Ren G, Duerr GD, Zoerlein M, Klemm C, Gersch C, Tincey S, Michael LH, Entman ML, Frangogiannis NG. Of mice and dogs: species-specific differences in the inflammatory response following myocardial infarction. Am J Pathol. 2004; 164: 665-677.

143. Dewald O, Zymek P, Winkelmann K, Koerting A, Ren G, Abou-Khamis T, Michael LH, Rollins BJ, Entman ML, Frangogiannis NG. CCL2/Monocyte Chemoattractant Protein-1 regulates inflammatory responses critical to healing myocardial infarcts. CircRes. 2005; 96: 881-889.

144. Dias JM, Losberger C, Deruaz M, Power CA, Proudfoot AE, Shaw JP. Structural basis of chemokine sequestration by a tick chemokine binding protein: the crystal structure of the complex between Evasin-1 and CCL3. PLoS One. 2009; 4: e8514.

145. Dobaczewski M, Bujak M, Zymek P, Ren G, Entman ML, Frangogiannis NG. Extracellular matrix remodeling in canine and mouse myocardial infarcts. Cell Tissue Res 2006; 324: 475—488.

146. Dorgham K, Ghadiri A, Hermand P, Rodero M, Poupel L, Iga M, Hartley O, Gorochov G, Combadiere C, Deter re P. An engineered CX3CR1 antagonist endowed with anti-inflammatory activity. J Leukoc Biol. 2009; 86: 903-911.

147. Drechsler M, Megens RT, van Zandvoort M, Weber C, Soehnlein O. Hyperlipidemia-triggered neutrophilia promotes early atherosclerosis. Circulation. 2010; 122: 18371845.

148. Dubois PM, Palmer D, Webb ML, Ledbetter J A, Shapiro RA. Early signal transduction by the receptor to the chemokine monocyte chemotactic protein-1 in a murine T cell hybrid. J Immunol. 1996; 156: 1356-1361.

149. Duncan MR, Berman B. Differential regulation of collagen, glycosaminoglycan, fibronectin, and collagenase activity production in cultured human adult dermal fibroblasts by interleukin 1-alpha and beta and tumor necrosis factor-alpha and beta. J Invest Dermatol. 1989; 92: 699-706.

150. Durand E, Scoazec A, Lafont A, Boddaert J, Al Hajzen A, Addad F, Mirshahi M, Desnos M, Tedgui A, Mallat Z. In vivo induction of endothelial apoptosis leads to vessel thrombosis and endothelial denudation: a clue to the understanding of the mechanisms of thrombotic plaque erosion. Circulation. 2004; 109: 2503-2506.

151. Edsfeldt A, Nitulescu M, Grufman H, Gronberg C, Persson A, Nilsson M, Persson M, Bjdrkbacka H, Gongalves I. Soluble urokinase plasminogen activator receptor is associated with inflammation in the vulnerable human atherosclerotic Plaque. Stroke. 2012; 43:3305-3312.

152. Edwards PR, Leatherbarrow RJ. Determination of association rate constants by an optical biosensor using initial rate analysis. Anal Biochem. 1997; 246: 1-6.

153. Egashira K, Nakano K, Ohtani K, Funakoshi K, Zhao G, Ihara Y, Koga J, Kimura S, Tominaga R, Sunagawa K. Local delivery of anti-monocyte chemoattractant protein-1 by gene-eluting stents attenuates in-stent stenosis in rabbits and monkeys. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2007; 27: 2563-2568.

154. Egashira K, Zhao Q, Kataoka C, Ohtani K, Usui M, Charo IF, Nishida K, Inoue S, Katoh M, Ichiki T, Takeshita A. Importance of monocyte chemoattractant protein-1 pathway in neointimal hyperplasia after periarterial injury in mice and monkeys. Circ Res. 2002; 90: 1167-1172.

155. Eid RE, Rao DA, Zhou J, Lo SF, Ranjbaran H, Gallo A, Sokol SI, Pfau S, Pober JS, Tellides G. Interleukin-17 and interferon-gamma are produced concomitantly by human coronary artery-infiltrating T cells and act synergistically on vascular smooth muscle cells. Circulation. 2009; 119: 1424-1432.

156. Emanuele E, Falcone C, D'Angelo A, Minoretti P, Buzzi MP, Bertona M, Geroldi D. Association of plasma eotaxin levels with the presence and extent of angiographic coronary artery disease. Atherosclerosis. 2006; 186: 140-145.

157. Estreicher A, Muhlhauser J, Carpentier JL, Orel L, Vassalli JD. The receptor for urokinase type plasminogen activator polarizes expression of the protease to the leading edge of migrating monocytes and promotes degradation of enzyme inhibitor complexes. J Cell Biol. 1990; 111: 783-792.

158. European guidelines on cardiovascular disease and prevention in clinical practice. Eur J Cardiovascular Prevent Reabil., 2007; 14; Suppl. 2: 1-113.

159. Fabbri M, Bianchi E, Fumagalli L, Pardi R. Regulation of lymphocyte traffic by adhesion molecules. Inflamm Res. 1999; 48: 239-246.

160. Fahlen L, Read S, Gorelik L, Hurst SD, Coffman RL, Flavell RA, Powrie F. T cells that cannot respond to TGF-beta escape control by CD4(+)CD25(+) regulatory T cells. J Exp Med. 2005; 201: 737-746.

161. Falcone DJ, McCaffrey TA, Haimovitz -Friedman A, Vergilio J A, Nicholson AC. Macrophage and foam cell release of matrix-bound growth factors. Role of plasminogen activation. J Biol Chem. 1993; 268: 11951-11958.

162.Falcone DJ, McCaffrey TA, Haimovitz-Friedman A, Vergilio JA, Nicholson AC. Macrophage and foam cell release of matrix-bound growth factors. Role of plasminogen activation. J Biol Chem. 1993; 268: 11951-11958.

163. Falk W, Goodwin RH Jr, Leonard EJ. A 48-well micro chemotaxis assembly for rapid and accurate measurement of leukocyte migration. J Immunol Methods. 1980; 33: 239-247.

164. Falkenberg M, Bjdrnheden T, Oden A, Risberg B. Heterogeneous distribution of macrophages, tumour necrosis factor alpha, tissue factor and fibrinolytic regulators in atherosclerotic vessels. Eur J Vase Endovasc Surg. 1998; 16: 276-283.

165. Falkenberg M, Tjarnstrom J, Ortenwall P, Olausson M, Risberg B. Localization of fibrinolytic activators and inhibitors in normal and atherosclerotic vessels. Thromb Haemost. 1996; 75: 933-938.

166. Fanger GR, Gerwins P, Widmann C, Jarpe MB, Johnson GL. MEKKs, GCKs, MLKs, PAKs, TAKs, and tpls: upstream regulators of the c-Jun amino-terminal kinases? Curr Opin Genet Dev. 1997; 7: 67-74.

167. Fanning AS, Anderson JM. Protein modules as organizers of membrane structure. Curr Opin Cell Biol. 1999; 11: 432-439.

168. Farb A, Burke AP, Tang AL, Liang TY, Mannan P, Smialek J, Virmani R. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation. 1996; 93: 1354-1363.

169. Farris SD, Hu JH, Krishnan R, Emery I, Chu T, Du L, Kremen M, Dichek HL, Gold E, Ramsey SA, Dichek DA. Mechanisms of urokinase plasminogen activator (uPA)-mediated atherosclerosis: role of the uPA receptor and S100A8/A9 proteins. J Biol Chem. 2011; 286: 22665-22677.

170. Faxon DP, Gibbons RJ, Chronos NA, Gurbel PA, Sheehan F. The effect of blockade of the CD11/CD18 integrin receptor on infarct size in patients with acute myocardial infarction treated with direct angioplasty: the results of the HALT-MI study. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1199-1204.

171. Felez J, Miles LA, Plescia J, Plow EF. Regulation of plasminogen receptor expression on human monocytes and monocytoid cell lines. J Cell Biol. 1990; 111: 1673-1683.

172. Feng J, Zhang Z, Kong W, Liu B, Xu Q, Wang X. Regulatory T cells ameliorate hyperhomocysteinaemia-accelerated atherosclerosis in apoE-/- mice. Cardiovasc Res. 2009; 84: 155-163.

173. Fernandes JL, Mamoni RL, Orford JL, Garcia C, Selwyn AP, Coelho OR, Blotta MH. Increased Thl activity in patients with coronary artery disease. Cytokine. 2004; 26: 131-137.

174. Fernandez EJ and Lolis E. Structure, function, and inhibition of chemokines. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2002. 42: 469^199.

175. Fibrinogen Studies Collaboration. Plasma Fibrinogen Level and the Risk of Major Cardiovascular Diseases and Nonvascular Mortality. An Individual Participant Metaanalysis. JAMA. 2005; 294: 1799-1809.

176.Fine JS, Byrnes HD, Zavodny PJ, Hipkin RW. Evaluation of signal transduction pathways in chemoattractant-induced human monocyte chemotaxis. Inflammation, 2001; 25: 61-67.

177. Fishel RS, Barbul A, Beschorner WE, Wasserkrug HL, Efron G. Lymphocyte participation in wound healing: morphologic assessment using monoclonal antibodies. Ann Surg. 1987; 206: 25-29.

178. Fitzgerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med, 2001; 345: 433-442.

179. Fitzgerald GA. Cardiovascular pharmacology of nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs and coxibs: clinical considerations. Am J Cardiol. 2002; 89: 26D-32D.

180. Fox CJ, Hammerman PS, Cinalli RM, Master SR, Chodosh LA, Thompson CB. The serine/threonine kinase Pim-2 is a transcriptionally regulated apoptotic inhibitor. Genes Dev. 2003; 17: 1841-1854.

181. Frangogiannis NG. Targeting the inflammatory response in healing myocardial infarcts. Curr Med Chem 2006; 13:1877.

182. Frangogiannis NG. The mechanistic basis of infarct healing. Antioxid Redox Signal 2006a; 8:1907-1939.

183. Frostegard J, Ulfgren AK, NybergP, Hedin U, Swedenborg J, Andersson U, Hansson GK. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Thl) and macrophage-stimulating cytokines. Atherosclerosis. 1999; 145: 33-43.

184. Fruman DA, Meyers RE, Cantley LC. Phosphoinositide kinases. Annu Rev Biochem. 1998;67:481-507.

185. Frutkin AD, Otsuka G, Stempien-Otero A, Sesti C, Du L, Jaffe M, Dichek HL, Pennington CJ, Edwards DR, Nieves-Cintron M, Minter D, Preusch M, Hu JH, Marie JC, Dichek DA. TGF-[beta]l limits plaque growth, stabilizes plaque structure, and prevents aortic dilation in apolipoprotein E-null mice. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2009; 29: 1251-1257.

186. Fuhrman B. The urokinase system in the pathogenesis of atherosclerosis. Atherosclerosis. 2012; 222: 8-14.

187. Fujinaka H, Yamamoto T, Takeya M, Feng L, Kawasaki K, Yaoita E, Kondo D, Wilson CB, Uchiyama M, Kihara I. Suppression of anti-glomerular basement membrane nephritis by administration of anti-monocyte chemoattractant protein-1 antibody in WKY rats. J Am Soc Nephrol. 1997; 8: 1174-1178.

188. Furukawa Y, Matsumori A, Ohashi N, Shioi T, Ono K, Harada A, Matsushima K, Sasayama S. Anti-monocyte chemoattractant protein-1/monocyte chemotactic and

activating factor antibody inhibits neointimal hyperplasia in injured rat carotid arteries. Circ Res. 1999; 84: 306-314.

189. Fuster V. Understanding the coronary disease process and the potential for prevention: a summary. Prev Med., 1999; 29: S9-S10.

190. Gaertner H, Lebeau O, Borlat I, Cerini F, Dufour B, Kuenzi G, Melotti A, Fish RJ, Offord R, Springael JY, Parmentier M, Hartley O. Highly potent HIV inhibition: engineering a key anti-HIV structure from PSC-RANTES into MIP-1 beta/CCL4. Protein Eng Des Sel. 2008; 21: 65-72.

191. Galis ZS, Khatri J J. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly. Circ Res. 2002; 90(3):251-62.

192. Galkina E, Ley K. Immune and Inflammatory Mechanisms of Atherosclerosis. Annu Rev Immunol, 2009; 27: 165-197.

193. Ganne F, Vasse M, Beaudewc JL, Peynet J, Francois A, Paysant J, Lenormand B, Collet JP, Vannier JP, Soria J, Soria C. Increased expression of u-PA and u-PAR on monocytes by LDL and Lp(a) lipoproteins—consequences for plasmin generation and monocyte adhesion. Thromb Haemost. 1999; 81: 594-600.

194. Gao P, Zhou XY, Yashiro-Ohtani Y, Yang YF, Sugimoto N, Ono S, Nakanishi T, Obika S, Imanishi T, Egawa T, Nagasawa T, Fujiwara H, Hamaoka T. The unique target specificity of a nonpeptide chemokine receptor antagonist: selective blockade of two Thl chemokine receptors CCR5 and CXCR3. J Leukoc Biol. 2003; 73: 273280.

195. García JR, Jaumann F, Schulz S, Krause A, Rodríguez-Jiménez J, Forssmann U, Adermann K, Klüver E, Vogelmeier C, Becker D, Hedrich R, Forssmann WG, Bals R. Identification of a novel, multifunctional beta-defensin (human beta-defensin 3) with specific antimicrobial activity. Its interaction with plasma membranes of Xenopus oocytes and the induction of macrophage chemoattraction. Cell Tissue Res. 2001; 306: 257-264.

196. Garcia-Moll X, Coccolo F, Cole D, Kaski JC. Serum neopterin and complex stenosis morphology in patients with unstable angina. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 956-962.

197. Gartner T, Kühnel H, Raab G, Raab M, Strebhardt K, Rübsamen-Waigmann H. A strong protein-tyrosine kinase activity is associated with a baculovirus-expressed chicken tkl gene. Eur J Biochem, 1992; 208: 91-100.

198. Garton KJ, Gough PJ, Blobel CP, Murphy G, Greaves DR, Dempsey PJ, Raines EW. Tumor necrosis factor-alphaconverting enzyme (ADAMI 7) mediates the cleavage and shedding of fractalkine (CX3CL1). J Biol Chem 2001; 276: 37993-38001.

199. Gashler A, Sukhatme VP. Early growth response protein 1 (Egr-1): prototype of a zinc-finger family of transcription factors. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol, 1995; 50: 191-224.

200. Georgakopoulos, Moss, Kanagasundaram V. Integrin CDllc contributes to monocyte adhesion with CDllb in a differential manner and requires Src family kinase activity. Mol Immunol. 2008; 45: 3671-3681.

201. Gerszten RE, Garcia-Zepeda EA, Lim YC, Yoshida M, Ding HA, Gimbrone MA Jr, Luster AD, Luscinskas FW, Rosenzweig A. MCP-1 and IL-8 trigger irm adhesion of monocytes to vascular endothelium under flow conditions. Nature 1999; 398: 718723.

202. Gerthoffer WT, Yamboliev IA, Pohl J, Haynes R, Dang S, McHugh J. Activation of MAP kinases in airway smooth muscle. Am J Physiol. 1997; 272: L244-L252.

203. Ghoreschi K, Weigert C, Rocken M. Immunopathogenesis and role of T cells in psoriasis. Clinics in Dermatology. 2007; 25: 574-580.

204. Gilbert J, Lekstrom-Himes J, Donaldson D, Lee Y, Hu M, Xu J, Wyant T, Davidson M. MLN1202 Study Group Effect of CC chemokine receptor 2 CCR2 blockade on serum C-reactive protein in individuals at atherosclerotic risk and with a single nucleotide polymorphism of the monocyte chemoattractant protein-1 promoter region. Am J Cardiol. 2011; 107:906-911.

205. Gilmartin L, Tarleton CA, Schuyler M, Wilson BS, Oliver JM. A comparison of inflammatory mediators released by basophils of asthmatic and control subjects in response to high-affinity IgE receptor aggregation. Int Arch Allergy Immunol. 2008; 145:182-192.

206. Gleissner CA, von Hundelshausen P, Ley K. Platelet chemokines in vascular disease. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008; 28: 1920-1927.

207. Goncharova EA, Vorotnikov AV, Gracheva EO, Wang CL, Panettieri RA Jr, Stepanova W, Tkachuk VA. Activation of p38 MAP-kinase and caldesmon phosphorylation are essential for urokinase-induced human smooth muscle cell migration. Biol Chem. 2002; 383: 115-126.

208. Gong JH, Clark-Lewis I. Antagonists of monocyte chemoattractant protein 1 identified by modification of functionally critical NH2-terminal residues. J Exp Med. 1995; 181: 631-640.

209. Gosling J, Slaymaker S, Gu L, Tseng S, Zlot CH, Young SG, Rollins BJ, Charo IF. MCP-1 deficiency reduces susceptibility to atherosclerosis in mice that overexpress human apolipoprotein B.J Clin Invest. 1999; 103: 773-778.

210. Gotsman I, Grabie N, Gupta R, Dacosta R, MacConmara M, Leder er J, Sukhova G, Witztum JL, Sharpe AH, Lichtman AH. Impaired regulatory T-eell response and enhanced atherosclerosis in the absence of inducible costimulatory molecule. Circulation. 2006; 114: 2047-2055.

211. Gough PJ, Garton KJ, Wille PT, Rychlewski M, Dempsey PJ, Raines EW. A disintegrin and metalloproteinase 10-mediated cleavage and shedding regulates the cell surface expression of CXC chemokine ligand 16. J Immunol. 2004; 172: 36783685.

212. Gower RM, Wu H, Foster GA, Devaraj S, Jialal I, Ballantyne CM, Knowlton AA, Simon SI. CDllc/CD18 expression is upregulated on blood monocytes during hypertriglyceridemia and enhances adhesion to vascular cell adhesion molecule-1. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2011; 31: 160-166.

213. Grainger DJ. Transforming growth factor beta and atherosclerosis: so far, so good for the protective cytokine hypothesis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004; 24: 399-404.

214. Greaves DR, Häkkinen T, Lucas AD, Liddiard K, Jones E, Quinn CM, Senaratne J, Green FR, Tyson K, Boyle J, Shanahan C, Weissberg PL, Gordon S, Yla-Hertualla S. Linked chromosome 16ql3 chemokines, macrophagederived chemokine, fractalkine, and thymus- and activationregulated chemokine, are expressed in human atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vase Biol 2001; 21: 923-929.

215. Greiling D, Clark RAF. Fibronectin provides a conduit for fibroblast transmigration from collagenous stroma into fibrin clot provisional matrix. J Cell Sei 1997; 110: 861—870.

216. Grigat J, Soruri A, Forssmann U, Riggert J, Zwirner J. Chemoattraction of macrophages, T lymphocytes, and mast cells is evolutionarily conserved within the human alpha-defensin family. J Immunol. 2007; 179: 3958-3965.

217. Gu L, Okada Y, Clinton SK, Gerard C, Sukhova GK, LibbyP, Rollins BJ. Absence of monocyte chemo attractant protein-1 reduces atherosclerosis in low density lipoprotein receptor-deficient mice. Mol Cell. 1998; 2: 275-281.

218. Gurfinkel EP, Scirica BM, Bozovich G, Macchia A, Manos E, Mautner B. Serum neopterin levels and the angiographic extent of coronary arterial narrowing in unstable angina pectoris and in non-Q-wave acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1999; 83: 515-518.

219. Gyetko MR, Shollenberger SB, Sitrin RG. Urokinase expression in mononuclear phagocytes: cytokine-specific modulation by interferon-gamma and tumor necrosis facto r-alpha. J Leukoc Biol. 1992; 51: 256-263.

220. Gyetko MR, Todd RF 3rd, Wilkinson CC, Sitrin RG. The urokinase receptor is required for human monocyte chemotaxis in vitro. J Clin Invest. 1994; 93: 13801387.

221. Gyetko MR, Wilkinson CC, Sitrin RG. Monocyte urokinase expression: modulation by interleukins. J Leukoc Biol. 1993; 53: 598-601.

222. Haley KJ, Lilly CM, Yang JH, Feng Y, Kennedy SP, Turi TG, Thompson JF, Sukhova GH, Libby P, Lee RT. Overexpression of eotaxin and the CCR3 receptor in human atherosclerosis: using genomic technology to identify a potential novel pathway of vascular inflammation. Circulation. 2000; 102: 2185-2189.

223. Halvorsen B, Otterdal K, Dahl TB, Skjelland M, Gullestad L, 0ie E, Aukrust P. Atherosclerotic plaque stability—what determines the fate of a plaque? Prog Cardiovasc Dis. 2008; 51: 183-194.

224. Hamilton J A, Whitty GA, Wojta J, Gallichio M, McGrath K, Ianches G. Regulation of plasminogen activator inhibitor-1 levels in human monocytes. Cell Immunol. 1993; 152:7-17.

225. Han KH, Ryu J, Hong KH, Ko J, Pak YK, Kim JB, Park SW, Kim JJ. HMGCoA reductase inhibition reduces monocyte CC chemokine receptor 2 expression and monocyte chemoattractant protein-1-mediated monocyte recruitment in vivo. Circulation. 2005; 111: 1439-1447.

226. Han KH, Tangirala RK, Green SR, Quehenberger O. Chemokine receptor CCR2 expression and monocyte chemoattractant protein-1-mediated chemotaxis in human monocytes. A regulatory role for plasma LDL. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998; 18: 1983-1991.

227. Han SF, Liu P, Zhang W, Bu L, Shen M, Li H, Fan YH, Cheng K, Cheng HX, Li CX, Jia GL. The opposite-direction modulation of CD4+CD25+ Tregs and T helper 1 cells in acute coronary syndromes. Clin Immunol. 2007; 124: 90-97.

228. Handel T.M., Johnson Z., Crown S.E., Lau E.K., Sweeney M., Proudfoot A.E. Regulation of protein function by glycosaminoglycans-as exemplified by chemokines. Annu Rev Biochem. 2005; 74: 385-410.

229. Handel T.M., Johnson Z., Crown S.E., Lau E.K., Sweeney M., Proudfoot A.E. Regulation of protein function by glycosaminoglycans-as exemplified by chemokines. Annu. Rev. Biochem. 2005; 74: 385-410.

230. Handel TM, Domaille PJ. Heteronuclear (1H, 13C, 15N) NMR assignments and solution structure of the monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) dimer. Biochemistry. 1996; 35: 6569-6584.

231. Handel TM, Johnson Z, Rodrigues DH, Dos Santos AC, Cirillo R, Muzio V, Riva S, Mack M, Déruaz M, Borlat F, Vitte PA, Wells TN, Teixeira MM, Proudfoot AE. An engineered monomer of CCL2 has anti-inflammatory properties emphasizing the importance of oligomerization for chemokine activity in vivo. J Leukoc Biol. 2008; 84: 1101-1108.

232. Hansson GK, Hermansson A. The immune system in atherosclerosis. Nat Immunol. 2011; 12: 204-212.

233. Hansson GK, Libby P. The immune response in atherosclerosis: a double-edged sword. Nat Rev Immunol. 2006; 6: 508-519.

234. Hansson GK. Inflammation and immune response in atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep. 1999; 1: 150-155.

235. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med., 2005; 352: 1685-1695.

236. Haque NS, Zhang X, French DL, Li J, Poon M, Fallon JT, Gabel BR, Taubman MB, Koschinsky M, Harpel PC. CC chemokine 1-309 is the principal monocyte chemoattractant induced by apolipoprotein(a) in human vascular endothelial cells. Circulation. 2000; 102: 786-92.

237. Haringman JJ, Gerlag DM, Smeets TJ, Baeten D, van den Bosch F, Bresnihan B, Breedveld FC, Dinant HJ, Legay F, Gram H, Loetscher P, Schmouder R, Woodworth T, Tak PP. A randomized controlled trial with an anti-CCL2 (anti-monocyte chemotactic protein 1) monoclonal antibody in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006; 54: 2387-2392.

238. Harlan JM. Leukocyte adhesion deficiency syndrome: insights into the molecular basis of leukocyte emigration. Clin Immunol Immunopathol. 1993; 67: 16-24.

239. Harvath L, Brownson NE, Fields GB, Skubitz AP. Laminin peptides stimulate human neutrophil motility. J Immunol. 1994; 152: 5447-5456.

240. Hashimoto I, Koizumi K, Tatematsu M, Minami T, Cho S, Takeno N, Nakashima A, Sakurai H, Saito S, Tsukada K, Saiki I. Blocking on the CXCR4/mTOR signalling pathway induces the anti-metastatic properties and autophagic cell death in peritoneal disseminated gastric cancer cells. Eur J Cancer. 2008; 44: 1022-1029.

241. Haxhinasto S, Mathis D, Benoist C. The AKT-mTOR axis regulates de novo differentiation of CD4+Foxp3+ cells.J Exp Med. 2008; 205: 565-574.

242. Hayashidani S, Tsutsui H, Shiomi T, Ikeuchi M, Matsusaka H, Suematsu N, Wen J, Egashira K, Takeshita A. Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction. Circulation. 2003; 108: 2134-2140.

243. Hayes IM, Jordan NJ, Towers S, Smith G, Pater son JR, Earnshaw JJ, Roach AG, Westwick J, Williams RJ. Human vascular smooth muscle cells express receptors for CC chemokines. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998; 18: 397-403.

244. He S, Li M, Ma X, Lin J, Li D. CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells protect the proinflammatory activation of human umbilical vein endothelial cells. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2010; 30: 2621-2630.

245. Heitman J, Movva NR, Hall MN. Targets for cell cycle arrest by the immunosuppressant rapamycin in yeast. Science. 1991; 253: 905-909.

246. Herder C, Baumert J, Thorand B, Martin S, Lo 'wel H, Kolb H, Koenig W. Chemokines and incident coronary heart disease: results from the MONICA/KORA Augsburg case-cohort study, 1984-2002. ArteriosclerThromb Vase Biol. 2006; 26:2147-2152.

247. Herlaar E, Brown Z. p38 МАРК signalling cascades in inflammatory disease. Mol Med Today, 1999; 5: 439-447.

248. Hernández-Negrete I, Carretero-Ortega J, Rosenfeldt H, Hernández-García R, Calderón-Salinas JV, Reyes-Cruz G, Gutkind JS, Vázquez-Prado J. P-Rexl links mammalian target of rapamycin signaling to Rac activation and cell migration. J Biol Chem. 2007; 282: 23708-23715.

249. Herrick S, Blanc-Brude O, Gray A, Laurent G. Fibrinogen. Int J Biochem Cell Biol.

' 1999;31:741-746.

250. Heuertz RM, Tricomi SM, Ezekiel UR, Webster RO. C-reactive protein inhibits chemotactic peptide-induced p38 mitogen-activated protein kinase activity and human neutrophil movement. J Biol Chem. 1999; 274: 17968-74.

251. Hoffmann HJ. CD4dimCD25bright Treg cell frequencies above a standardized gating threshold are similar in asthmatics and controls. Cytometry. 2007; 71A: 371-378.

252. Hóglund CO, Axén J, Kemi C, Jernelóv S, Grunewald J, Müller-Suur C, Smith Y, Grónneberg R, Eklund A, Stierna P, Lekander M. Changes in immune regulation in response to examination stress in atopic and healthy individuals. Clin Exp Allergy. 2006; 36: 982-992.

253. Holmes WE, Lee J, Kuang WJ, Rice GC, Wood WI. Structure and functional expression of ahuman interleukin-8 receptor. Science. 1991; 253: 1278-1280.

254.Horvath C, Welt FG, Nedelman M, Rao P, Rogers C. Targeting CCR2 or CD 18 inhibits experimental in-stent restenosis in primates: inhibitory potential depends on type of injury and leukocytes targeted. Circ Res. 2002; 90:488^194.

255. Hoyer J, Neundorf I. Peptide vectors for the nonviral delivery of nucleic acids. Acc Chem Res. 2012; 45: 1048-1056.

256. Hoyne GF, O'Hehir RE, Wraith DC, Thomas WR, Lamb JR. Inhibition of T cell and antibody responses to house dust mite allergen by inhalation of the dominant T cell epitope in naive and sensitized mice. J Exp Med. 1993; 178: 1783-1788.

257. Hsu HY, Hajjar DP, Khan KM, Falcone DJ. Ligand binding to macrophage scavenger receptor-A induces urokinase-type plasminogen activator expression by a protein kinase-dependent signaling pathway. J Biol Chem. 1998; 273: 1240-1246.

258. Hu Z, Li D, Hu Y, Yang K. Changes of CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with acute coronary syndrome and the effects of atorvastatin. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2007; 27: 524-527.

259. Huang S, Bjornsti M, Houghton P. Rapamycins: mechanism of action and cellular resistance. Cancer Biol Ther. 2003; 2: 222-232.

260. Huber SA, Sakkinen P, David C, Newell MK, Tracy RP. T helper-cell phenotype regulates atherosclerosis in mice under conditions of mild hypercholesterolemia. Circulation. 2001; 103: 2610-2616.

261. Huo Y, Hafezi-Moghadam A, Ley K. Role of vascular cell adhesion molecule-1 and fibronectin connecting segment-1 in monocyte rolling and adhesion on early atherosclerotic lesions. Circ Res. 2000; 87: 153-159.

262. von Hundelshausen P, Koenen RR, Sack M, Mause SF, Adriaens W, Proudfoot AE, Hackeng TM, Weber C. Heterophilic interactions of platelet factor 4 and RANTES promote monocyte arrest on endothelium. Blood. 2005; 105: 924-930.

263. Huo Y, Weber C, Forlow SB, Sperandio M, Thatte J, Mack M, Jung S, Littman DR, Ley K. The chemokine KC, but not monocyte chemoattractant protein-1, triggers monocyte arrest on early atherosclerotic endothelium.! Clin Invest. 2001; 108: 13071314.

264. Hynes RO. Integrins: versatility, modulation, and signaling in cell adhesion.Cell. 1992; 69: 11-25.

265. Iellem A, Mariani M, Lang R, Recalde H, Panina-Bordignon P, Sinigaglia F, D'Ambrosio D. Unique chemotactic response profile and specific expression of chemokine receptors CCR4 and CCR8 by CD4(+)CD25(+) regulatory T cells. J Exp Med. 2001; 194: 847-853.

266. Iijima R, Byrne RA, Ndrepepa G, Braun S, Mehilli J, Berger PB, SchdmigA, Kastrati A. Pre-procedural C-reactive protein levels and clinical outcomes after percutaneous coronary interventions with and without abciximab: pooled analysis of four ISAR trials. Heart. 2009; 95: 107-112.

267. Ikeda U, Matsui K, Murakami Y, Shimada K. Monocyte chemoattractant protein-1 and coronary artery disease. Clin Cardiol. 2002; 25: 143-147.

268. Imai M, Shiota T, Kataoka K, Tarby CM, Moree WJ, Tsutsumi T, Sudo M, Ramirez-Weinhouse MM, Comer D, Sun CM, Yamagami S, Tanaka H, Morita T, Hada T, Greene J, Barnum D, Saunders J, Myers PL, Kato Y, Endo N. Small molecule inhibitors of the CCR2b receptor. Part 1: Discovery andoptimization of homopiperazine derivatives. Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14: 5407 -5411.

269. Imai T, Hieshima K, Haskell C, Baba M, Nagira M, Nishimura M, Kakizaki M, Takagi S, Nomiyama H, Schall TJ, Yoshie O. Identification and molecular characterization of fractalkine receptor CX3CR1, which mediates both leukocyte migration and adhesion. Cell. 1997; 91: 521-530.

270. Inoue S, Egashira K, Ni W, Kitamoto S, Usui M, Otani K, Ishibashi M, Hiasa K, Nishida K, Takeshita A. Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy limits progression and destabilization of established atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice. Circulation. 2002; 106: 2700-2706.

271. Jennings RB, Murry CE, Steenbergen C Jr, Reimer KA. Development of cell injury in sustained acute ischemia. Circulation. 1990; 82: II2-II12.

272. Jimenez-Sainz MC, Fast B, Mayor F Jr, Aragay AM. Signaling pathways for monocyte chemoattractant protein 1-mediated extracellular signal-regulated kinase activation. Mol Pharmacol. 2003; 64: 773-782.

273. Jonasson L, Holm J, Skalli O, Bondjers G, Hansson GK. Regional accumulations of T cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque. Arteriosclerosis. 1986; 6: 131-138.

274. Jordan JE, Zhao ZQ, Vinten-Johansen J. The role of neutrophils in myocardial ischemia-reperfusion injury.Cardiovasc Res. 1999; 43: 860-878.

275. Jude B, Agraou B, McFadden EP, Susen S, Bauters C, Lepelley P, Vanhaesbroucke C, Devos P, Cosson A, Asseman P. Evidence for time-dependent activation of monocytes in the systemic circulation in unstable angina but not in acute myocardial infarction or in stable angina. Circulation. 1994; 90: 1662-1668.

276. Jugdutt BI, Joljart MJ, Khan MI. Rate of collagen deposition during healing and ventricular remodeling after myocardial infarction in rat and dog models. Circulation. 1996; 94: 94-101.

277. Jiini P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet. 2004; 364: 2021-2029.

278. Kagen M H, McCormick T S, Cooper K D. Regulatory T cells in psoriasis. Ernst Schering Res Found Workshop. 2006: 56: 193-209.

279. Kai H, Ikeda H, Yasukawa H, Kai M, Seki Y, Kuwahara F, Ueno T, Sugi K, Imaizumi T. Peripheral blood levels of matrix metalloproteases-2 and -9 are elevated in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 1998; 32: 368-372.

280. Kaji M, Ikari M, Hashiguchi S, Ito Y, Matsumoto R, Yoshimura T, Kuratsu Ji, Sugimura K. Peptide mimics of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) with an antagonistic activity. J Biochem. 2001; 129: 577-583.

281. Kameyoshi Y, Dorschner A, Mallet AI, Christophers E, Schroder JM. Cytokine RANTES released by thrombin-stimulated platelets is a potent attractant for human eosinophils. J Exp Med. 1992; 176: 587-592.

282. Kang WC, Ahn TH, Moon CI, Han SH, Shin EK, Kim JS, Ko YG, Choi D, Jang Y, Kim BK, Oh SJ, Jeon DW, Yang JY. Comparison of inflammatory markers and angiographic outcomes after implantation of sirolimus and paclitaxel-eluting stents. Heart. 2009; 95: 970-975.

283. Kaplanski G, Farnarier C, Kaplanski S, Porat R, Shapiro L, Bongrand P, Dinarello CA. Interleukin-1 induces interleukin-8 secretion from endothelial cells by a juxtacrine mechanism. Blood. 1994; 84: 4242-4248.

284. Karpus WJ, Kennedy KJ. MIP-1 alpha and MCP-1 differentially regulate acute and relapsing autoimmune encephalomyelitis as well as Thl/Th2 lymphocyte differentiation. J Leukoc Biol. 1997; 62: 681-687.

285. Karshovska E, Zagorac D, Zernecke A, Weber C, Schober A. A small molecule CXCR4 antagonist inhibits neointima formation and smooth muscle progenitor cell mobilization after arterial injury. J Thromb Haemost. 2008; 6: 1812-1815.

286. Kasibhatla S, Brunner T, Genestier L, Echeverri F, Mahboubi A, Green DR. DNA damaging agents induce expression of Fas ligand and subsequent apoptosis in T lymphocytes via the activation ofNF-kappaB and AP-1. Mol Cell. 1998; 1: 543-551.

287. Kassirer M, Zeltser D, Prochorov V, Schoenman G, Frimerman A, Keren G, Shapira I, Miller H, Roth A, Arber N, Eldor A, Berliner S. Increased expression of the CD

lib/CD 18 antigen on the surface of peripheral white blood cells in patients with ischemic heart disease: further evidence for smoldering inflammation in patients with atherosclerosis. Am Heart J. 1999; 138(3 Pt 1): 555-559.

288. Kaur G, Tuen M, Virland D, Cohen S, Mehra NK, Miinz C, Abdelwahab S, Garzino-Demo A, Hioe CE. Antigen stimulation induces HIV envelope gp 120-specific CD4(+) T cells to secrete CCR5 ligands and suppress HIV infection. Virology. 2007; 369:214-225.

289. Kawaguchi H, Yasuda H. Effect of various plasminogen activators on prostacyclin synthesis in cultured vascular cells. Circ Res. 1988; 63: 1029-1035.

290. Kawakatsu H, Sakai T, Takagaki Y, Shinoda Y, Saito M, Chvada MK, Yano J. A new monoclonal antibody which selectively recognizes the active form of Src tyrosine kinase. J Biol Chem. 1996; 271: 5680-5685.

291. Kaye J A, Li L, Jick SS. Incidence of risk factors for myocardial infarction and other valscular diseases in patients with psoriasis. Brit J Dermatol. 2008; 159: 895-902.

292. Kienast J, Padro T, Steins M, Li CX, Schmid KW, Hammel D, Scheld HH, van de Loo JC. Relation of urokinase-type plasminogen activator expression to presence and severity of atherosclerotic lesions in human coronary arteries. Thromb Haemost. 1998; 79: 579-586.

293. Kimura H, Kasahara Y, Kurosu K, Sugito K, Takiguchi Y, Terai M, Mikata A, Natsume M, Mukaida N, Matsushima K, Kuriyama T. Alleviation of monocrotaline-induced pulmonary hypertension by antibodies to monocyte chemotactic and activating factor/monocyte chemoattractant protein-1. Lab Invest. 1998; 78: 571-581.

294. Kindzelskii, A. L., Eszes, M. M, Todd, R. F., Ill, & Petty, H. R. Proximity oscillations of complement type 4 (alphaX beta2) and urokinase receptors on migrating neutrophils. Biophys. J. 1997; 73: 1777-1784.

295. Kirchheimer JC, Nong YH, Remold HG. IFN-gamma, tumor necrosis factor-alpha, and urokinase regulate the expression of urokinase receptors on human monocytes. J Immunol. 1988; 141: 4229-4234.

296. Kirchheimer JC, Remold HG. Endogenous receptor-bound urokinase mediates tissue invasion of human monocytes. J Immunol. 1989; 143: 2634-2639.

297. Kishikawa H, Shimokama T, Watanabe T. Localization of T lymphocytes and macrophages expressing IL-1, IL-2 receptor, IL-6 and TNF in human aortic intima. Role of cell-mediated immunity in human atherogenesis. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1993; 423: 433-442.

298. Kleemann R, Zadelaar S, Kooistra T. Cytokines and atherosclerosis: a comprehensive review of studies in mice. Cardiovasc Res. 2008; 79: 360-376.

299. Klemke RL, Cai S, Giannini AL, Gallagher PJ, de Lanerolle P, Cheresh DA. Regulation of cell motility by mitogen-activated protein kinase. J Cell Biol. 1997; 137: 481-492.

300. Knall С, Worthen GS, Johnson GL. Interleukin 8-stimulated phosphatidylinositol-3-kinase activity regulates the migration of human neutrophils independent of extracellular signal-regulated kinase and p38 mitogen-activated protein kinases. Proc Natl Acad Sei USA. 1997; 94: 3052-3057.

301. Koenen RR, von Hundelshausen P, Nesmelova IV, Zernecke A, Liehn EA, Sarabi A, Kramp BK, Piccinini AM, Paludan SR, Kowalska MA, Kungl AJ, Hackeng TM, Mayo KH, Weber C. Disrupting functional interactions between platelet chemokines inhibits atherosclerosis in hyperlipidemic mice. Nat Med. 2009; 15: 97-103.

302. Koenen RR, Weber C. Chemokines: established and novel targets in atherosclerosis. EMBO Molecular Medicine. 2011; 3: 713-725.

303. Koenen RR, Weber C. Manipulating the chemokine system: therapeutic perspectives for atherosclerosis. Curr Opin Investig Drugs. 2010; 11: 265-272.

304. Kolodgie FD, Narula J, Burke AP, Haider N, Farb A, Hui-Liang Y, Smialek J, Virmani R. Localization of apoptotic macrophages at the site of plaque rupture in sudden coronary death. Am J Pathol. 2000; 157: 1259-1268.

305. Kramp BK, Sarabi A, Koenen RR, Weber C. Heterophilic chemokine receptor interactions in chemokine signaling and biology.Exp Cell Res. 2011; 317: 655-663.

306. Kremen M, Krishnan R, Emery I, Hu JH, Slezicki KI, Wu A, Qian K, Du L, Plowman A, Stempien-Otero A, Dichek DA. Plasminogen mediates the atherogenic effects of macrophage-expressed urokinase and accelerates atherosclerosis in apoE-knockout mice. Proc Natl Acad Sei USA. 2008; 105: 17109-17114.

307. Krieger M, Scott MP, Matsudaira PT, Lodish HF, Darnell JE, Zipursky L, Kaiser C, Berk A. Molecular cell biology. — fifth. — New York: W.H. Freeman and CO, 2004.

308. Krug A, Uppaluri R, Facchetti F, Dorner BG, Sheehan КС, Schreiber RD, Cella M, Colonna M. IFN-producing cells respond to CXCR3 ligands in the presence of CXCL12 and secrete inflammatory chemokines upon activation. J Immunol. 2002; 169: 6079-6083.

309. Kubo N, Boisvert WA, Ballantyne CM, Curtiss LK. Leukocyte CDllb expression is not essential for the development of atherosclerosis in mice. J Lipid Res. 2000; 41: 1060-1066.

310. Kucia M, Jankowski K, Reca R, Wysoczynski M, Bandura L, AllendorfDJ, Zhang J, Ratajczak J, Ratajczak MZ. CXCR4-SDF-1 signalling, locomotion, chemotaxis and adhesion. J Mol Histol. 2004; 35: 233-245.

311. Kuijper PH, Gallardo Torres HI, Lammers JW, Sixma JJ, Koenderman L, Zwaginga JJ. Platelet and fibrin deposition at the damaged vessel wall: cooperative substrates for neutrophil adhesion under flow conditions. Blood. 1997; 89:166-175.

312. Kurihara T, Warr G, Loy J, Bravo R. Defects in macrophage recruitment and host defense in mice lacking the CCR2 chemokine receptor. J Exp Med. 1997; 186: 17571762.

313. Kuziel WA, Morgan SJ, Dawson TC, Griffin S, Smithies O, Ley K, Maeda N. Severe reduction in leukocyte adhesion and monocyte extravasation in mice deficient in CC chemokine receptor 2. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 12053-12058.

314. Kyriakis JM. Making the connection: coupling of stress-activated ERK/MAPK (extracellular-signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase) core signalling modules to extracellular stimuli and biological responses. Biochem Soc Symp. 1999; 64: 29-48.

315. Larche M, Wraith DC. Peptide-based therapeutic vaccines for allergic and autoimmune diseases. Nat Med. 2005; 11(4 Suppl):S69-S76.

316. Lau EK, Paavola CD, Johnson Z, Gaudry JP, Geretti E, Borlat F, Kungl AJ, Proudfoot AE, Handel TM. Identification of the glycosaminoglycan binding site of the CC chemokine, MCP-1: implications for structure and function in vivo.J Biol Chem. 2004; 279: 22294-222305.

317. Laurat E, Poirier B, Tupin E, Caligiuri G, Hansson GK, Bariety J, Nicoletti A. In vivo downregulation of T helper cell 1 immune responses reduces atherogenesis in apolipoprotein E-knockout mice. Circulation. 2001; 104: 197-202.

318. Lee JC, Kumar S, Griswold DE, Underwood DC, Votta BJ, Adams JL. Inhibition of p38 MAP kinase as a therapeutic strategy. Immunopharmacology, 2000; 47: 185-201.

319. Lee WH, Lee Y, Kim JR, Chu J A, Lee SY, Jung JO, Kim JS, Kim S, Seo JD, Rhee SS, Park JE. Activation of monocytes, T-lymphocytes and plasma inflammatory markers in angina patients. Exp Mol Med. 1999; 31: 159-164.

320. Lei L, Xiong Y, Chen J, Yang JB, Wang Y, YangXY, Chang CC, Song BL, Chang TY, Li BL. TNF-alpha stimulates the ACAT1 expression in differentiating monocytes to promote the CE-laden cell formation. J Lipid Res. 2009; 50: 1057-1067.

321. Leibovich SJ, Ross R. The role of the macrophage in wound repair: a study with hydrocortisone and antimacrophage serum. Am J Pathol 1975; 78: 71-100.

322. de Lemos JA, Morrow DA, Sabatine MS, Murphy SA, Gibson CM, Antman EM, McCabe CH, Cannon CP, Braunwald E. Association between plasma levels of monocyte chemoattractant protein-1 and long-term clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2003; 107: 690- 695.

323. de Lemos JA, Morrow DA, Blazing MA, Jarolim P, Wiviott SD, Sabatine MS, Califf RM, Braunwald E. Serial measurement of monocyte chemoattractant protein-1 after acute coronary syndromes: results from the A to Z trial. J Am Coll Cardiol. 2007; 50: 2117-2124.

324.Leonard EJ, Yoshimura T. Neutrophil attractant/activation protein-1 (NAP-1 [interleukin-8]). Am J Respir Cell Mol Biol. 1990; 2: 479-486.

325. Lesnik P, Haskell CA, Charo IF. Decreased atherosclerosis in CX3CR1-/- mice reveals a role for fractalkine in atherogenesis. J Clin Invest. 2003; 111: 333-340.

326. Levy O. Antimicrobial proteins and peptides: anti-infective molecules of mammalian leukocytes. J. of Leukocyte Biology. 2004; 76: 909-926.

327. Li H, Cybulsky MI, Gimbrone MAJr, Libby P. Inducible expression of vascular cell adhesion molecule-1 by vascular smooth muscle cells in vitro and within rabbit atheroma. Am J Pathol. 1993; 143: 1551-1559.

328. Li MO, Wan YY, Sanjabi S, Robertson AK, Flavell RA. Transforming growth factor-beta regulation of immune responses. Annu Rev Immunol. 2006; 24: 99-146.

329. Li Z, Jiang H, Xie W, Zhang Z, Smrcka AV, Wu D. Roles of PLC-beta2 and -beta3 and PI3Kgamma in chemoattractant-mediated signal transduction. Science. 2000; 287: 1046-1049.

330. Liao F, Berliner JA, Mehrabian M, Navab M, Demer LL, Lusis AJ, Fogelman AM. Minimally modified low density lipoprotein is biologically active in vivo in mice. J Clin Invest. 1991; 87: 2253-2257.

331 .Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation. 1995; 91: 2844-2850.

332. Libby P. Changing concepts of atherogenesis. J Intern Med. 2000; 247: 349-358.

333. Libby P. Atherosclerosis: disease biology affecting the coronary vasculature. Am J Cardiol. 2006; 98(12A): 3Q-9Q.

334. Libby P. The molecular mechanisms of the thrombotic complications of atherosclerosis. J Intern Med. 2008; 263: 517-527.

335. Libby P, Geng YJ, Aikawa M, Schoenbeck Ц Mach F, Clinton SK, Sukhova GK, Lee RT. Macrophages and atherosclerotic plaque stability. Curr Opin Lipidol. 1996; 7: 330-335.

336. Liehn EA, Piccinini AM, Koenen RR, Soehnlein O, Adage T, Fatu R, Curaj A, Popescu A, Zernecke A, Kungl AJ, Weber C. A new monocyte chemotactic protein-1/chemokine CC motif ligand-2 competitor limiting neointima formation and myocardial ischemia/reperfusion injury in mice. J Am Coll Cardiol. 2010; 56: 18471857.

337. Lin J, Li M, Wang Z, He S, Ma X, Li D. The role of CD4+CD25+ regulatory T cells in macrophage-derived foam-cell formation. J Lipid Res. 2010; 51: 1208-1217.

338. Liu L, Chen L, Chung J, Huang S. Rapamycin inhibits F-actin reorganization and phosphorylation of focal adhesion proteins. Oncogene. 2008; 27: 4998-5010.

339. Liu L, Li F, Cardelli JA, Martin KA, Blenis J, Huang S. Rapamycin inhibits cell motility by suppression of mTOR-mediated S6K1 and 4E-BP1 pathways. Oncogene. 2006; 25: 7029-7040.

340. Liu L, Luo Y, Chen L, Shen T, Xu B, Chen W, Zhou H, Han X, Huang S. Rapamycin inhibits cytoskeleton reorganization and cell motility by suppressing RhoA expression and activity. J Biol Chem. 2010; 285: 38362-38373.

341. Liuzzo G. Atherosclerosis: an inflammatory disease. Rays. 2001; 26: 221-230.

342. Lloyd CM, Dorf ME, Proudfoot A, Salant DJ, Gutierrez-Ramos JC. Role of MCP-1 and RANTES in inflammation and progression to fibrosis during murine crescentic nephritis. J Leukoc Biol. 1997; 62: 676-680.

343. Loetscher P, Seitz M, Baggiolini M, Moser B. Interleukin-2 regulates CC chemokine receptor expression and chemotactic responsiveness in T lymphocytes. J Exp Med. 1996; 184: 569-577.

344. Loike J. D., Sodeik В., Cao L., Leucona S., Weitz J. I., Detmers P. A., Wright S. D. Silverstein SC. CD1 lc/CD18 on neutrophils recognizes a domain at the N terminus of the A alpha chain of fibrinogen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991; 88: 1044-1048.

345. Lopez-Ilasaca M, Crespo P, Pellici PG, Gutkind JS, Wetzker R. Linkage of G protein-coupled receptors to the МАРК signaling pathway through PI 3-kinase gamma. Science. 1997; 275: 394-397.

346. Lu H, Smith CW, Perrard J, Bullard D, Tang L, Shappell SB, Entman ML, Beaudet AL, Ballantyne CM. LFA-1 is sufficient in mediating neutrophil emigration in Mac-1-deficient mice. J Clin Invest. 1997; 99: 1340-1350.

347. Lucas T, Waisman A, Ranjan R, Roes J, Krieg T, Müller W, Roers A, Eming SA. Differential roles of macrophages in diverse phases of skin repair. J Immunol. 2010; 184: 3964-3977.

348. Lukacs NW, Strieter RM, Einer V, Evanoff HL, Burdick MD, Kunkel SL. Production of chemokines, interleukin-8 and monocyte chemoattractant protein-1, during monocyte: endothelial cell interactions. Blood. 1995; 86: 2767-2773.

349. Lumsden AB, Chen C, Hughes JD, Kelly AB, Hanson SR, Harker LA. Anti-VLA-4 antibody reduces intimal hyperplasia in the endarterectomized carotid artery in nonhuman primates. J Vase Surg. 1997; 26: 87-93.

350. Lundberg GA, Kellin A, Samnegärd A, Lundman P, Tornvall P, Dimmeier S, Zeiher AM, Hamsten A, Hansson GK, Eriksson P. Severity of coronary artery stenosis is associated with a polymorphism in the CXCL16/SR-PSOX gene. J Intern Med. 2005; 257:415-422.

351. Lundgren CH, Sawa H, Sobel BE, Fujii S. Modulation of expression of monocyte/macrophage plasminogen activator activity and its implications for attenuation of vasculopathy. Circulation. 1994; 90: 1927-1934.

352. Lupu F, Bergonzelli GE, Heim DA, Cousin E, Genton CY, Bachmann F, Kruithof EK. Localization and production of plasminogen activator inhibitor-1 in human healthy and atherosclerotic arteries. Arterioscler Thromb. 1993; 13: 1090-1100.

353. Lupu F, Heim DA, Bachmann F, Hurni M, Kakkar W, Kruithof EK. Plasminogen activator expression in human atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1995; 15: 1444-1455.

354. Luster AD. Chemokines—chemotactic cytokines that mediate inflammation. N Engl J Med. 1998; 338(7):436-445.

355. Lütgens E, Faber B, Schapira K, Evelo CT, van Haaften R, Heeneman S, Cleutjens KB, Bijnens AP, Beckers L, Porter JG, Mackay CR, Rennert P, Bailly V, Jarpe M, Dolinski B, Koteliansky V, de Fougerolles T, Daemen MJ. Gene profiling in atherosclerosis reveals a key role for small inducible cytokines: validation using a novel monocyte chemoattractant protein monoclonal antibody. Circulation 2005; 111: 3443-3452. Circulation. 2005; 111: 3443-3452.

356. Lütgens E, Gijbels M, Smook M, Heeringa P, Gotwals P, Koteliansky VE, Daemen MJ. Transforming growth factor-beta mediates balance between inflammation and fibrosis during plaque progression. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002; 22: 975982.

357. Mach F, Sauty A, Iarossi AS, Sukhova GK, Neote K, Libby P, Luster AD. Differential expression of three T lymphocyte-activating CXC chemokines by human atheroma-associated cells. J Clin Invest. 1999; 104: 1041-1050.

358. Mackay CR. Chemokines: immunology's high impact factors. Nat Immunol. 2001; 2: 95-101.

359. Maillard M, Burnier M. Comparative cardiovascular safety of traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Expert Opin Drug Saf. 2006; 5: 83-94.

360. Mallat Z, Besnard S, Duriez M, Deleuze V, Emmanuel F, Bureau MF, Soubrier F, Esposito B, Duez H, Fievet C, Staels B, Duverger N, Scherman D, Tedgui A. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis.Circ Res. 1999; 85: el7-e24.

361. Mallat Z, Gojova A, Brun V, Esposito B, Fournier N, Cottrez F, Tedgui A, Groux H. Induction of a regulatory T cell type 1 response reduces the development of atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice. Circulation. 2003; 108: 12321237.

362. Mallat Z, Tedgui A. Immunomodulation to combat atherosclerosis: the potential role of immune regulatory cells. Expert Opin Biol Ther. 2004; 4: 1387-1393.

363. Man S, Ubogu EE, Ransohoff RM. Inflammatory cell migration into the central nervous system: a few new twists on an old tale. Brain Pathol. 2007; 17: 243-250.

364. Man S, Ubogu EE, Ransohoff RM. Inflammatory cell migration into the central nervous system: a few new twists on an old tale. Brain Pathol. 2007; 17: 243-250.

365. Man SM, Ma YR, Shang DS, Zhao WD, Li B, Guo DW, Fang WG, Zhu L, Chen YH. Peripheral T cells overexpress MIP-1 alpha to enhance its transendothelial migration in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2007; 28: 485-496.

366. Manzi S, Meilahn EN, Rairie JE, Conte CG, Medsger TA Jr, Jansen-McWilliams L, D'Agostino RB, Kuller LH. Age-specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingham Study. Am J Epidemiol. 1997; 145: 408-415.

367. Marder VJ, Budzynski AZ. The structure of the fibrinogen degradation products. Prog Hemost Thromb. 1974; 2: 141-174.

368. Martin CW, Muir IF. The role of lymphocytes in wound healing. Br J Plast Surg. 1990; 43: 655-662.

369. Marx SO, Jayaraman T, Go LO, Marks AR. Rapamycin-FKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vascular smooth muscle cells. Circ Res. 1995; 76: 412417.

370. Mass berg S, Konrad I, Schiirzinger K, Lorenz M, Schneider S, Zohlnhoefer D, Hoppe K, Schiemann M, Kennerknecht E, Sauer S, Schulz C, Kerstan S, Rudelius M, Seidl S, Sorge F, Longer H, Peluso M, Goyal P, Vestweber D, Emambokus NR, Busch DH, Frampton J, Gawaz M. Platelets secrete stromal cell-derived factor 1 alpha and recruit bone marrow-derived progenitor cells to arterial thrombi in vivo. J Exp Med. 2006; 203: 1221-1233.

371. May AE, Kanse SM, Lund LR, Gisler RH, Imhof B A, Preissner KT. Urokinase receptor (CD87) regulates leukocyte recruitment via beta 2 integrins in vivo. J Exp Med. 1998; 188: 1029-1037.

372. Mayer I C, Lukasser M, Sedivy R, Niederegger H, Seiler R, Wick G. Atherosclerosis research from past to present—on the track of two pathologists with opposing views, Carl von Rokitansky and Rudolf Virchow. Virchows Arch. 2006; 449: 96-103.

373. Mazzone A, De Servi S, Mazzucchelli I, Fossati G, Gritti D, Canale C, Cusa C, Ricevuti G. Increased expression of CDllb/CD18 on phagocytes in ischaemic disease: a bridge between inflammation and coagulation. Eur J Clin Invest. 1997; 27: 648652.

374. Mazzone A, De Servi S, Ricevuti G, Mazzucchelli I, Fossati G, Pasotti D, Bramucci E, Angoli L, Marsico F, Specchia G, et al. Increased expression of neutrophil and monocyte adhesion molecules in unstable coronary artery disease. Circulation. 1993; 8: 358-363.

375. Mazzone A, De Servi S, Vezzoli M, Fossati G, Mazzucchelli I, Gritti D, Ottini E, Mussini A, Specchia G. Plasma levels of interleukin 2, 6, 10 and phenotypic characterization of circulating T lymphocytes in ischemic heart disease. Atherosclerosis. 1999; 145: 369-374.

376. McCaffrey TA, Fu C, Du B, Eksinar S, Kent KC, Bush H Jr, Kreiger K, Rosengart T, Cybulsky MI, Silverman ES, Collins T, High-level expression of Egr-1 and Egr-1-inducible genes in mouse and human atherosclerosis. J Clin Invest. 2000; 105: 653662.

377. McDermott DH, Fong AM, Yang Q, Sechler JM, Cupples LA, Merrell MN, Wilson PW, D'Agostino RB, ODonnell CJ, Patel DD, Murphy PM. Chemokine receptor mutant CX3CR1-M280 has impaired adhesive function and correlates with protection from cardiovascular disease in humans. J Clin Invest. 2003; 111: 1241-1250.

378. McDermott DH, Halcox JP, Schenke WH, Waclawiw MA, Merrell MN, Epstein N, Quyyumi AA, Murphy PM. Association between polymorphism in the chemokine receptor CX3CR1 and coronary vascular endothelial dysfunction and atherosclerosis. CircRes. 2001; 89: 401-407.

379. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular Risk and Inhibition of Cyclooxygenase. A Systematic Review of the Observational Studies of Selective and Nonselective Inhibitors of Cyclooxygenase 2 JAMA. 2006; 296: 1633-1644.

380. Meerschaert J, Furie MB. The adhesion molecules used by monocytes for migration across endothelium include CD1 la/CD 18, CD1 lb/CD 18, and VLA-4 on monocytes and ICAM-1, VCAM-1, and otherligands on endothelium. J Immunol. 1995; 154: 4099-4112.

381. Meisel SR, Shapiro H, Radnay J, Neuman Y, Khaskia AR, Gruener N, Pauzner H, David D. Increased expression of neutrophil and monocyte adhesion molecules LFA-1 and Mac-1 and their ligand ICAM-1 and VLA-4 throughout the acute phase of myocardial infarction: possible implications for leukocyte aggregation and microvascular plugging. J Am Coll Cardiol. 1998; 31: 120-125.

382. Melgarejo E, Medina MA, Sánchez-Jiménez F, Urdíales JL. Monocyte chemoattractant protein-1: a key mediator in inflammatory processes. Int J Biochem Cell Biol. 2009;41:998-1001.

383. Mellado M, Rodríguez-Frade JM, Aragay A, del Real G, Martin AM, Vila-Coro AJ, Serrano A, Mayor F Jr, Martínez-A C. The chemokine monocyte chemotactic protein 1 triggers Janus kinase 2 activation and tyrosine phosphorylation of the CCR2B receptor. J Immunol. 1998; 161: 805-813.

384. Menten P, Wuyts A, Van Damme J. Monocyte chemotactic protein-3. Eur Cytokine Netw. 2001; 12: 554-560.

385. Merched A, Tollefson K, Chan L. Beta2 integrins modulate the initiation and progression of atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor knockout mice. Cardiovasc Res. 2010; 85: 853-863.

386. Methe H, Brunner S, Wiegand D, Nabauer M, Koglin J, Edelman ER. Enhanced T-helper-1 lymphocyte activation patterns in acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1939-1945.

387.Methe H, Weis M. Atherogenesis and inflammation—was Virchow right? Nephrol Dial Transplant. 2007; 22: 1823-1827.

388. Meuwissen M, van der Wal AC, Niessen HW, Koch KT, de Winter RJ. van der Loos CM. Rittersma SZ, Chamuleau SA, Tijssen JG, Becker AE, Piek JJ. Colocalisation of intraplaque C reactive protein, complement, oxidised low density lipoprotein, and macrophages in stable and unstable angina and acute myocardial infarction. J Clin Pathol. 2006; 59: 196-201.

389. Mickelson JK, Lakkis NM, Villarreal-Levy G, Hughes BJ, Smith CW. Leukocyte activation with platelet adhesion after coronary angioplasty: a mechanism for recurrent disease? J Am Coll Cardiol. 1996; 28: 345-353.

390. Min HY, Semnani R, Mizukami IF, Watt K, Todd RF 3rd, Liu DY. cDNA for Mo3, a monocyte activation antigen, encodes the human receptor for urokinase plasminogen activator. J Immunol. 1992; 148: 3636-3642.

391. Minty A, Chalon P, Derocq JM, Dumont X, Guillemot JC, Kaghad M, Labit C, Leplatois P, Liauzun P, Miloux B, et al. Interleukin-13 is a new human lymphokine regulating inflammatory and immune responses. Nature. 1993; 362: 248-250.

392. Miossec P. IL-17 and Thl7 cells in human inflammatory diseases. Microbes Infect. 2009: 11: 625-630.