Роль про- и антивоспалительных макрофагов M1 и M2 в развитии атеросклеротического поражения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Шишкина, Валентина Сергеевна

• Шишкина, Валентина Сергеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Шишкина, Валентина Сергеевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ РАБОТЫ

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Артериальная стенка, атеросклероз и развитие атеросклеротических поражений

1.1.1. Атеросклероз. Введение в проблему

1.1.2. Формирование атеросклеротического поражения

1.1.3. Классификация атеросклеротических поражений

1.1.4. Понятие о стабильном / нестабильном (устойчивом / неустойчивом) состоянии атеросклеротической бляшки

1.1.5. Типы клеток, участвующие в атерогенезе

1.2. Моноциты и макрофаги. Функциональная активность. Дифференцировка моноцитов в макрофаги. Гетерогенность состава популяций и маркеры моноцитов/макрофагов

1.2.1. Характеристика моноцитов периферической крови человека. Субпопуляции моноцитов. Дифференцировка в макрофаги

1.2.2. Пути активации макрофагов. Современные представления о гетерогенности состава популяции макрофагов

1.2.3. Классически активированные макрофаги и их функции 27 1.2.3.1. Характеристика провоспалительных факторов

1.2.4. Альтернативно активированные макрофаги и их функции 3 1 1.2.4.1. Характеристика противовоспалительных факторов

1.2.5. Метаболическая поляризация макрофагов М1 и М2 3

1.3. Современные представления о роли моноцитов и макрофагов в развитии атеросклеротического поражения

1.3.1. Привлечение моноцитов в интиму артерий и атерогенез 3

1.3.2. Возможная роль макрофагов в инициации и прогрессии атеросклеротического поражения

1.3.3. Трансформация макрофагов в пенистые клетки в атеро склеротическом поражении

1.3.4. Субпопуляции макрофагов в атеросклеротических поражениях

1.3.5. Про- и противовоспалительные факторы, характеризующие функции субпопуляций макрофагов в патогенезе атеросклеротических бляшек

1.3.5.1. Провоспалительные факторы

1.3.5.2. Противовоспалительные факторы

1.3.6. Роль металлопротеаз и их ингибиторов в развитии атеросклеротической бляшки 51 ГЛАВА И.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 5

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Морфологическая характеристика и идентификация атеросклеротических поражений сонных артерий человека в соответствии с классификацией Stary (1995). Оценка стабильности и нестабильности поражений

3.1.1. Классификация поражений исследуемой выборки образцов сонных артерий человека

3.1.2. Морфологическая характеристика атеросклеротических поражений

3.1.3. Оценка стабильности/нестабильности атеросклеротической бляшки сонных артерий человека

3.1.4. Исследование клеточного состава и факторов реорганизации межклеточного матрикса в различных областях атеросклеротических поражений разных типов с помощью иммуногистохимического метода

3.2. Исследовать роль макрофагов про- и антивоспалительного фенотипа в развитии, прогрессии и осложнении атеросклеротического поражения

3.2.1. Топография распределения субпопуляций макрофагов М1 и М2 в разных типах атеросклеротических поражений

3.2.1.1. Основные закономерности распределения субпопуляций макрофагов М1 и М2

3.2.1.2. Распределение субпопуляций макрофагов М1 и М2 в выраженных атеросклеротических поражениях

3.2.2. Исследование содержания и распределения про- и антивоспалительных цитокинов — показателей функциональной активности макрофагов М1 и М2 в атеросклеротических поражениях

3.2.2.1. Изучение содержания маркерных белков моноцитов/макрофагов, про- и антивоспалительных цитокинов в различных типах атеросклеротических поражений

3.2.2.2. Оценка содержания маркерных белков моноцитов/макрофагов про- и антивоспалительных цитокинов в стабильных и нестабильных участках атеросклеротических поражений

3.2.3. Изучение содержания факторов, участвующих в реорганизации межклеточного матрикса в атеросклеротических поражениях

3.2.3.1. Исследование содержания белков протеазно-антипротеазного баланса в атеросклеротических поражениях разных типов

3.2.3.2. Оценка содержания белков протеазно-антипротеазного баланса в стабильных и нестабильных участках атеросклеротических поражений

3.2.4. Корреляционный анализ содержания в атеросклеротических поражениях белков-маркеров моноцитов/макрофагов, цитокинов и факторов протеазно-антипротеазного баланса. Возможная роль субпопуляций макрофагов М1 и М2 в реорганизации

межклеточного матрикса

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 149-168

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСБ - атеросклеротическая бляшка ГМК - гладкомышечная клетка Лц - лимфоцит ЛП - лиио протеиды

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ацтЛПНП — ацетилированные липопротеиды низкой плотности

модЛП - модифицированные липопротеиды

окЛП - окисленные липопротеидыМц - моноцит

Мц — моноцит

Мф- макрофаг

Ml — провоспалительные Мф М2 - антивоспалительные Мф Тх — Т-хелперный лимфоцит АроЕ — аполипопротеин Е АР-1 - транскрипционный фактор Arg - аргиназа

BCR - В-клеточные рецепторы CCL - СС-/ CXCL - СХС - хемокины CCR/CXCLR - СС рецепторы хемокинов CD — кластер дифференцировки CLEC - С-лектин-подобные молекулы СО - окись кислорода

DC-SIGN - специфическая для дендритных клеток не интегриновая межклеточная молекула адгезии

ICAM - молекулы адгезии лейкоцитов и эндотелия eNOS - эндотелиальная NO-синтаза

EtxB - субъединица В термолабильного энтеротоксина E.coli

FasR — рецептор смерти

FcyR - Fc-рецептор к Fc-фрагменту IgG

GC — глюкокортикоиды

GCLM - гамма-глутамилцистеин-синтаза

G-CSF - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

НО — гемоксигеназа

Hsp — белок теплового шока

IFN - интерферон

Ig - иммуноглобулин

IL - интерлейкин

iNOS - индуцибельная NO-синтаза

Lck - лимфоцит-специфическая тирозиновая киназа

LFA - антиген ассоциированный с функциями лимфоцитов

LOX - рецептор окисленных ЛНП

LPS — липополисахарид

МАРК - митоген-активируемые протеинкиназы

M-CSF - макрофагальный колониестимулирующий фактор

МНС - главный комплекс гистосовместимости

МСР - (monocyte chemotactic protein) хемотаксический белок моноцитов MIP - (macrophage inflammatory protein) воспалительный белок макрофагов ММР - (matrix metalloproteinase) матриксная металлопротеаза MR — маннозный рецептор

NF-AT - ядерный фактор активируемых Т-лимфоцитов NF-kB - ядерный транскрипционный фактор «каппа-би» NK - натуральные киллеры NO — оксид азота

Nrf2 - транскрипционный фактор оксидативного стресса PDGF — (platelet-derived growth factor) фактор роста тромбоцитов РМА - форболовый эфир

PPAR - рецептор активации пролифирации пероксисом

Ptx - пентраксин

RNS - активные формы азота

ROS - активные формы кислорода

SR - скэвенджер-рецепторы

TCR - Т-клеточные рецепторы

TF - тканевой фактор

TGF - (transforming growth factor) трансформирующий фактор роста TNF - (tumor necrosis factor) фактор некроза опухолей TIMP - тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ TLR - Toll-like рецепторы

TNFSF - лиганды суперсемейства фактора некроза опухоли Treg - регуляторные Т-лимфоциты Txnrd - тиреодоксинредуктаза

VCAM - (vascular cell adhesion molecule) молекула клеточной адгезии VEGF - (vascular endothelial growth factor) фактор роста эндотелия сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль про- и антивоспалительных макрофагов M1 и M2 в развитии атеросклеротического поражения»

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания привлекают большое внимание исследователей всего мира в связи с высоким риском развития таких тяжелых осложнений, как ишемии, инфаркты и инсульты. Морфологической основой большинства этих заболеваний является атеросклероз артерий. Атеросклероз — сложный, многоэтапный патологический процесс, развивающийся в основном в артериях эластического (аорта, ветви ее дуги) и мышечно-эластического (артерии сердца, головного мозга и др.) типа (Фустер и др., 2004). В современных исследованиях прогрессивного развития атеросклеротических бляшек большое значение отводится воспалению, поскольку в самом атеросклеротическом поражении обнаруживаются основные клетки-участники этого процесса — моноциты/макрофаги и Т-лимфоциты, продуцирующие факторы регуляции воспалительного ответа (Hansson and Hermansson, 2011; Libby et. al., 2013). Проникновение в субэндотелиальное пространство моноцитов, их последующая дифференцировка в макрофаги и активация являются ключевыми моментами инициации атерогенеза и развития АСБ.

В последние годы в современной научной литературе сформировалось представление о так называемой дивергентной поляризации макрофагов, суть которой заключается в том, что макрофаги, как in vitro, так и in vivo, в зависимости от получаемых ими сигналов могут проявлять не только про-, но и антивоспалительную активность. В связи с этим выделяют два полярных фенотипа активированных макрофагов, обозначаемых, соответственно, как Ml и М2. Такое полярное разделение популяции макрофагов соответствует классификации активированных Т-лимфоцитов на Тх1 и Тх2 подтипы, и подчеркивает связь Мф определенного фенотипа с реализацией соответствующего иммунного ответа. При классическом пути активации нативные макрофаги в ответ на действие провоспалительных факторов - интерферона (IFNy), фактора некроза опухоли (TNFa) и липополисахарида (LPS) приобретают «провоспалительный» фенотип Ml, для которого характерна повышенная секреции различных прово спалительных цитокинов, в основном интерлейкина IL-12 и МСР1 (моноцит-хемотаксический фактор 1) и низкая - IL-10. Таким образом Ml макрофаги инициируют воспалительную реакцию, в ходе которой они проявляют высокую цитотоксическую и бактерицидную активность и поддерживают Тх1-зависимый иммунный ответ (Mantovani et al., 2004, 2009; Martinez et al., 2008). Сравнительно недавно открытая альтернативная активация макрофагов в «антивоспалительный» фенотип М2 происходит под действием иных факторов, в результате такой активации среди макрофагов М2 возникает несколько функциональных подтипов: М2а возникают в ответ

на стимуляцию IL-4 и IL-13; М2Ь - в ответ на действие иммунных комплексов, LPS и/или IL-lß; а М2с Мф - под действием IL-10, трансформирующего фактора роста бета (TGF- ß) и глюкокортикоидов (Butcher and Galkina, 2012). Эти подтипы М2 макрофагов различаются набором поверхностных маркеров и секретируемых цитокинов. Так, для М2а макрофагов характерным поверхностным маркером является CD206 (маннозный рецептор), для M2b - CD86 (костимулирующая молекула к главному комплексу гистосовместимости (ГКГС) класса II) и молекулы белков ГКГС класса II, а для М2с — CD163 (гемоглобин-гаптоглобиновый рецептор). Все перечисленные подтипы М2 макрофагов продуцируют высокий уровень IL-10 и низкий IL-12; Мф М2а и М2с, помимо вышеперечисленных факторов, секретируют высокие уровни CCL18 и TGF- ß; подтип М2Ь - хемокина CCL1 (хемоаттрактант для моноцитов, B-лимфоцитов и дендритных клеток), а М2а еще и CCL24 (хемоаттрактант для эозинофилов и Т-лимфоцитов) (Mantovani et al., 2004). В настоящее время сложилось представление о том, что макрофаги с фенотипом М2а проявляют антивоспалительную, а М2Ь/с - регуляторную функциональную активность (Луста и Орехов, 2014). В целом субпопуляция макрофагов М2 стимулирует ангиогенез, перестройку и репарацию ткани путем активации фибробластов и гладкомьпнечных клеток к пролиферации и синтезу межклеточного матрикса (Wynn, 2004). Наряду с тем, что М2 макрофаги поддерживают Тх2-зависимый иммунный ответ (в основном при некоторых аллергических реакциях, паразитарных инфекциях), привлекают эозинофилы в очаг воспаления, их основная задача -способствовать подавлению воспалительной реакции и восстановлению ткани (Geissmann et al., 2010; Ley et al., 2011; Wolfs et al., 2011).

Важно отметить, что полярные фенотипы Ml и М2 макрофагов, вероятнее всего представляют собой крайние состояния метаболической и функциональной поляризации макрофагов, наряду с которыми вероятнее всего по крайней мере существует некоторый ряд промежуточных состояний (фенотипический континуум) (Монастырская и др., 2008; O'Nell et al., 2013).

В настоящее время ведутся исследования функциональной роли Ml и М2 субпопуляций макрофагов при опухолевом росте и различных патологиях, сопровождаемых острым и хроническим воспалением в том числе при атеросклерозе. Проведенные в последние годы исследования показали одновременное присутствие как про-, так и антивоспалительных макрофагов в различных эндартерэктомированных образцах артерий человека, а также в бляшках аорт у мышей с экспериментальным атеросклерозом (Bouhlel et al., 2007; Wilson, 2010; Wolfs et al., 2011; Moore et al, 2013). Свое участие в атерогенезе макрофаги опосредуют путем секреции широкого спектра

цитокинов, влияющих на иролиферативное поведение и функциональную активность клеток бляшек (НапБэоп апё Негташвоп, 2011; ЫЬЬу ег. а1., 2013), однако роль специализированных субпопуляций макрофагов М1 и М2 в процессе инициации, прогрессивного развития и дестабилизации атеросклеротической бляшки до сих пор остается практически неизученной.

Для понимания молекулярно-клеточных механизмов, сопровождающих прогрессивное развитие атеросклеротической бляшки в интиме артерий, а также специфической роли в этих процессах фенотипически и функционально различных субпопуляций макрофагов, существенное значение приобретает изучение топографии распределения этих субпопуляций на разных стадиях развития атеросклеротического поражения и спектра, синтезируемых ими цитокинов и других регуляторных молекул. Недостаток информации в этой области обусловливает актуальность настоящего исследования.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ РАБОТЫ Целью настоящей работы явилось изучение роли субпопуляций про- и антивоспалительных Мф в процессах начального и прогрессивного развития атеросклеротических поражений, а также их дестабилизации в сонных артериях человека. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

I. Морфологически охарактеризовать и идентифицировать в соответствии с классификацией Н. Б1агу (1995) типы атеросклеротических поражений сонных артерий человека, полученные в ходе операции каротидной эндартерэктомии, а также провести оценку стабильности/ нестабильности этих поражений.

И. Исследовать роль Мф про- и антивоспалительного фенотипа в ходе начального развития, прогрессии и осложнении атеросклеротического поражения:

1. провести топографический анализ распределения субпопуляций Мф М1 и М2 в различных областях и типах атеросклеротических поражений путем иммуноцитохимического типирования клеток;

2. исследовать содержание про- и антивоспалительных цитокинов, секретируемых Мф М1 и М2, в разных типах атеросклеротических поражений методом иммуноферментного анализа;

3. исследовать содержание факторов, участвующих в реорганизации межклеточного матрикса, в атеросклеротических поражениях разных типов методом иммуноферментного анализа и сопоставить с возможной функциональной активностью субпопуляций Мф М1 и М2.

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1. Артериальная стенка, атеросклероз и развитие атеросклеротических поражений 1.1.1. Атеросклероз. Введение в проблему

Атеросклероз (от греч. Оерос, «мякина, кашица» и ок/л]ро^, «твёрдый, плотный») -хроническое системное заболевание артерий эластического (например, аорта) и мышечно-эластического типа (например, сонная артерия), которое в первую очередь поражает внутреннюю оболочку артериальной стенки - интиму. Интима отделена от мышечной оболочки - медии, внутренней эластической мембраной, а от просвета сосуда -монослоем эндотелиальных клеток, образующих сплошную гладкую неадгезивную поверхность (рис. 1). Эндотелиальные клетки играют ключевую роль в поддержании гомеостаза сосудистой стенки в нормальных условиях. Они производят вазоактивные, противовоспалительные, атромботические вещества и цитостатики, которые помогают поддерживать тонус сосудов и защищают их стенки от клеток воспаления, адгезии тромбоцитов, образования тромбов, а также регулируют пролиферацию сосудистых клеток (Erlandsen and Magney, 1992).

Artery н&Е tunica intima _ - ,

i

■^Ч - -„ - _ . . -

: * - ---¿1VI

- - . - _ . -

- ----......* " ' " **

, - . Jr ■■ — -

tunica media

~ -

. " ** v V

J*'

л. V- ✓ /

tunica artventitia

Рис. 1. Строение стенки сонной артерии. Стенку артерии составляют три оболочки: внутренняя - интима (tunica intima), средняя — медия (tunica media) и наружная (tunica adventitia). Интима отделена от мышечной оболочки - медии, внутренней эластической мембраной, и состоит из монослоем эндотелиальных клеток, расположенных на базальной мембране, и субэндотелиального слоя, содержащего ГМК фибробласты и перициты. Медия состоит из слоев ГМК, спирально ориентированных эластических волокон и окончатых эластических мембран. В адвентиции можно выделить пучки ГМК продольно и косо расположенные коллагеновые и эластические волокона. (Адрес фото: https: enihr\ olog\ .med.uns^v. edu.au emhn olonv index.php fIM Piuclic al - Bloodvessel Histology )

Атеросклероз возникает вследствие нарушения липидного обмена и сопровождается отложением холестерина и некоторых фракций липопротеидов (ЛП) в интиме. Отложения формируются в виде атероматозных бляшек, которые характеризуются особой микроанатомией. Внутри бляшки располагается ядро, состоящее из скопления некротических масс (Mangan and Wahl, 1991), вне- и внутриклеточных липидов, а также макрофагов (Мф), Т-лимфоцитов (Т-Лц), пенистых и гладкомышечных клеток (ГМК). Над этим образованием находится соединительнотканная фиброзная покрышка, содержащая Мф и специализированный вид ГМК (Stary, 1992), (рис. 2). Последующее разрастание фиброзной ткани (склероз) и кальциноз стенки сосуда приводят к медленно прогрессирующей деформации и сужению просвета вплоть до окклюзии. Такие изменения в артерии, питающей какой-либо орган, постепенно приводят к недостаточности его кровоснабжения, а при окклюзии ведут к образованию очагов некроза (инфаркт и инсульт) или гангрены (Фустер и др., 2004).

НАКОПЛЕНИЕ ЛИПИДОВ

ЛИПОПРОТЕИДЫ

ФИБРОЗНАЯ ПОКРЫШКА

ЖИРОВОЕ ЯДРО

Рис. 2. Схема строения атеросклеротической бляшки (ЫЬЫ, 2000, с изменениями).

Основными факторами риска, способствующими развитию атеросклероза, являются повышение холестерина плазмы за счёт увеличения уровня липопротеидов низкой плотности, снижение уровня липопротеидов высокой плотности, модификация липопротеидов (модЛП) - окисление, гликозилирование и др., Т-клеточныс иммунные реакции, вирусные и хламидиозные инфекции. Связь атеросклероза с этими факторами дала основание для формулирования гипотезы ответа на повреждение, объясняющую развитие атеросклеротических поражений (Фустер и др., 2004).

1.1.2. Формирование атеросклеротического поражения

Атеросклеротические бляшки развиваются, как правило, в местах разветвления сосудов и в местах турбулентного потока, что говорит о важной роли гемодинамических факторов в патогенезе атеросклероза (Эау1е8 а1., 1992). Начальные этапы атерогенеза

характеризуются изменениями, отражающими общие нарушения метаболизма при атеросклерозе и повреждение интимы продуктами нарушенного метаболизма. К этим изменениям относятся: 1) повышение проницаемости эндотелия и мембран интимы, что ведёт к накоплению во внутренней оболочке белков плазмы, фибрина и образованию плоских пристеночных тромбов; 2) накопление кислых гликозаминогликанов в интиме, что обеспечивает появление отёка внутренней оболочки, и тем самым создаёт благоприятные условия для фиксации в ней ЛП, холестерина и белков плазмы; 3) деструкция эндотелия, базальных мембран интимы, эластических и коллагеновых волокон, что способствует ещё большему повышению проницаемости интимы для продуктов нарушенного обмена и пролиферации ГМК. Накопление ЛП в интиме происходит при связывании их с межклеточным веществом, и особенно с протеогликанами. Вне действия антиоксидантов плазмы ЛП окисляются и вызывают местное воспаление, запускающее последующие процессы. В условиях воспаления быстро начинается адгезия лейкоцитов, в частности, моноцитов (Мц). После чего лейкоциты мигрируют в интиму (Oppenheimer-Marks et al., 1991; Muller, Randolph, 1999). Их миграцию направляют различные хемоаттрактанты — как сами модЛП, так и хемокины (например, МСР1 - белок хемотаксиса моноцитов 1), вырабатываемые в стенке сосуда под их влиянием. В субэндотелиальном пространстве Мц дифференцируются в Мф и активно синтезируют рецепторы к модЛП (скэвенджер-рецепторы). Поглощая ЛП, Мф превращаются в нагруженные липидами ксантомные (пенистые) клетки (Steinberg, 1995). Интима утолщается, в ней накапливаются ГМК и синтезируемое ими межклеточное вещество. Из него образуется фиброзная покрышка, под которой лежат пенистые клетки. При их гибели возникает богатая липидами атероматозная масса (Струков, Серов, 1995; Faxon et al., 2004). Начальные стадии развития атеросклеротической бляшки отражены на рис. 3.

Окисленные

2 Окисленные

• "ПРРтва

Внутренняя ™

шйгтиикпад

МОНОЦИТЫ

Ро1А«птор-мусорщик

Пенистая клетка

• • •

ЛПНП

•

Молекул. ^ , М.кроф«

клеточном W * J

адгезии "

Рис. 3. Начальные стадии развития атеросклеротической бляшки. Стадии 1 и 2: проникновение липопротеидов низкой плотности (.ЛПНП') в субэндотелиальное пространство, их модификация макрофагами и гладкомышечными клетками. Стадии 3 и 4: выделение факторов роста и цитокинов, активирующих проникновение в стенку сосуда Мф. Образование «пенистых» клеток. Стадии 5 — 8: накопление в интиме сосуда «пенистых» клеток, пролиферация глад ком ышеч пых клеток, формирование бляшки. Из статьи Faxon el а/., (2004), с изменениями.

Атеросклеротические бляшки могут стать причиной стеноза артерий, что ведёт к недостатку кислорода и питания в тканях. Однако наиболее серьёзные клинические проявления наблюдаются при разрыве бляшки, что ведет к попаданию её тромбогенного содержимого в кровь и последующему тромбозу артерий. Развитие атеросклероза в сосудах сердца может привести к инфаркту миокарда и сердечной недостаточности, в сосудах мозга - к ишсмичсскому инсульту, в периферических тканях - к почечной недостаточности, артериальной гипертензии, аневризме и ишемии конечностей (Ross, 1999; Glass and Wit/turn, 2001).

1.1.3. Классификация атеросклеротических поражении

Атеросклеротический процесс проходит определенные стадии, которые имеют макроскопическую и микроскопическую характеристику.

При макроскопическом исследовании различают следующие виды атеросклеротических изменений, отражающие динамику процесса: жировые (липидные) пятна или полоски; фиброзные бляшки; осложненные поражения - фиброзные бляшки с изъязвлениями, кровоизлияниями, отложениями тромботических масс, кальцифицированные (рис. 4). Жировые пятна - участки желтого или желто-серого цвета (пятна), содержащие липиды и не возвышающиеся над поверхностью интимы, при слиянии их образуют жировые полоски. Фиброзные бляшки - плотные, овальные или круглые, белые или бело-желтые образования, содержащие липиды и возвышающиеся над поверхностью интимы. Их слияние между собой, придает внутренней поверхности сосуда

бугристый вид и резко сужает его просвет (так называемый стенозирующий атеросклероз). Осложненные поражения возникают в тех случаях, когда в толще бляшки преобладает распад жиро-белковых комплексов и образуется атероматозный детрит. Прогрессирование атероматозных изменений ведет к деструкции покрышки бляшки, её изъязвлению (атероматозная язва), кровоизлияниям в толщу бляшки (интрамуральная гематома) и образованию тромботических наложений на месте изъязвления бляшки. Калыщноз - завершающая фаза атеросклероза, которая характеризуется отложением в фиброзные бляшки солей кальция, т.е. их обызвествлением (Струков и Серов, 1995).

Л

_ Я»

I

Ш* г

1F

W. *

4 Г. у > Jsi

т

' Г

f & . ! Щ 'w ™PfV. ' !»" "я

J

*

i vCM

Л 2 А; з 4 5 6

в

Рис 4. Стадии атеросклеротических изменений. 1 - нормальная аорта; 2 - жировые пятна и полоски; 3 - фиброзные бляшки и жировые пятна; 4 - фиброзные бляшки; 5 -фиброзные бляшки с изъязвлениями и без изъязвлений, жировые пятна; 6 - фиброзные бляшки с изъязвлениями и пристеночным тромбом (Струков и Серов, 1995).

Микроскопическое исследование позволяет уточнить и дополнить характер и последовательность развития изменений, свойственных атеросклерозу. Существующая на сегодняшний день гистологическая классификация поражений с одной стороны описывает их морфологию, а с другой отражает естественную эволюцию развития атеросклеротической бляшки (АСБ). Гистоморфологическая характеристика типов поражений наиболее полно отражена в общепринятой на сегодняшний день классификации ВОЗ, предложенной Американским обществом кардиологов на основе работ Н. Stary (1995, 2000) (рис. 5 и 8). В этой классификации начальные поражения определяются как поражения I, II и III типов. В этих поражениях обнаруживаются незначительные отложения липидов, которые не нарушают нормальную структуру интимы и не вызывают клинических проявлений атеросклероза. При значительных изменениях свойств сосудистой стенки формируются так называемые выраженные атеросклеротические поражения. К ним согласно этой классификации относятся поражения IV, V, VI, VII и VIII типов, или атерома, фиброатерома, осложненное, фиброкальциозное и фиброзное поражение. Поражения IV типа появляются к 3-му

десятилетию жизни, однако они быстро прогрессируют и превращаются в более выраженные и даже осложненные поражения. Поражения V типа появляются позже, ближе к 4-му десятилетию и характеризуются помимо атероматозного ядра избыточным накоплением коллагена. Формирование дефектов на поражениях IV и V типов приводит к образованию геморрагий, тромбозу и формированию осложненного поражения VI типа. Заживление дефекта и прорастание тромба соединительнотканным матриксом приводит к образованию многослойного поражения V типа. В дальнейшем поражения IV, V и VI типов могут становиться поражениями VII и VIII типа.

Номенклатура и гистология

Инициация бляшки

•Инфильтрация макрофагами •Отдельные пенистые клетки

Липидная полоска

•Накопление

внутриклеточных липидов

Промежуточная бляшка

•Накопление внутриклеточных липидов и небольшого количества внеклеточных

Атерома

•Накопление

внутриклеточных

липидов

•Ядро из внеклеточных липидов

Фиброатерома

•Одиночные или множественные липидные ядра •Области

фиброза/кальцификации

Осложненная бляшка

] -Поверхностные дефекты •Гематома-геморрагия ■Тромбоз

Последовательные стадии атеросклероза

Раннее Механизм Клиника начало роста

С первого десятилетия жизни

К .

Отсутствует

за счет накопления липидов

С третьего десятилетия жизни

За счет увеличения

ГМК и

коллагена

С

четвертого десятилетия жизни

Тромбоз

и/или гематома

Отсутствует

или присутсеует

Рис. 5. Схема развития атеросклеротической бляшки

П^Пр: 10.7244 ату-!396213675 ).

Поражения I, II и III типов

Поражения I типа, или интимальная ксантома (Уюпаш е1 а1., 2004) - самые ранние и минимальные изменения стенки артерии, при которых в интиме обнаруживаются небольшие скопления Мф и пенистых клеток (рис. 6 Б). Скопление в интиме пенистых

клеток сочетается с повышенной адгезией лейкоцитов к эндотелиальным клеткам (Доск^ои е1 а1., 2000). Эти изменения нередко определяются в младенческом возрасте и обычно более заметны в местах так называемого адаптивного утолщения интимы (рис. 6 А).

Поражения II типа, или жировые пятна/полосы различимы на внутренней поверхности артерии как пятна или полосы желтоватого цвета. Такие поражения также не препятствуют кровотоку. В них наряду с Мф и пенистыми клетками выявляются также Т-Лц и тучные клетки. Лигшды в таких поражениях преимущественно локализуются внутриклеточно в Мф и ГМК и представлены в основном фосфолипидами, холестерином и его эфирами.

Поражения III типа, или преатеромы, с гистологической точки зрения являются переходной стадией от минимальных изменений в сосудистой стенке к более выраженным атеросклеротическим изменениям. В таких поражениях наряду с клетками, нагруженными липидами, как в поражениях I и II типа, содержатся рассеянные внеклеточные липидные включения. Такие включения замещают протеогликаны и волокнистые компоненты, увеличивая объем внеклеточного матрикса бляшки. На этой стадии еще не выявляется четко сформированного атероматозного ядра бляшки, однако такие поражения предопределяют развитие клинически выраженной патологии сосуда.

Рис. 6. Ранние изменения интимы коронарные артерий человека. А - адаптивное утолщение интимы. Б - интималъная ксантома. Буквенные обозначения: ПС - просвет сосуда, И - интима, М — медия, А — адвентиция. Из статьи У1гтап1 е1 а1. (2004), с изменениями.

Поражения IV, V и VI типов

Поражение IV типа, или атерома, характеризуется большим скоплением внеклеточных липидов, или так называемым липидным ядром АСБ. которое образуется в результате слияния внеклеточных липидных капель (81агу е! а1., 1995). Увеличение количества липидов в бляшке связано с их непрерывной инфильтрацией стенки сосуда. Утолщение интимы артерий при таких поражениях, как правило, не значительны (рис. 7).

При микроскопическом исследовании этих поражений в ядре, клеточном детрите и во внеклеточных липидах часто обнаруживаются соли кальция. Липидное ядро в таких бляшках находится в глубоких слоях интимы и может частично по латеральным сторонам или со стороны просвета сосуда ограничиваться зонами васкуляризации. Также по периферии ядра располагаются зоны значительного скопления Мф, пенистых клеток и Лц. ГМК рассеяны по всей толще липидного ядра ^опаэзоп е1 а1., 1986). Помимо Мф липидные включения содержатся также и в ГМК.

Рис. 7. Атерома в коронарной артерии человека. ЫС — некротическое (липидное ядро). ГС - фиброзная покрышка. (Уггтат <?/ а!., 2004).

Начиная с четвёртого десятилетия жизни атеросклеротическис образования, имеющие все те же изменения, характерные для поражения IV типа, могут также содержать мощные слои фиброзной соединительной ткани (повреждения V типа, или фиброатерома, рис. 8) и/или разрывы, гематомы и внутренние тромбы (VI тип, или осложненные поражения). Поражения V типа склонны к разрыву и образованию интрамуральных тромбов. Многократные повторения этих процессов ведут к формированию многослойного поражения V типа, которое в значительной степени сужает просвет сосуда. Образование коллагена в таких поражениях чаще всего доминирует над накоплением в них липидов, определяя их толщину. Кроме того, накопление липидов происходит и в участках прилежащей бляшке медии (Ва^ег аГ, 1984). Увеличение коллагена в АСБ сочетается с увеличением в них ГМК, возрастает число и плотность микрососудов, что может сопровождаться микрокровоизлияниями вокруг них.

тип

II ТИП

' м

тип (преатерома)

IV тип (атерома)

VI тип (осложнённое V тип (фиброатерома) поражение)

Рис. 8. Типы атеросклеротических поражений в коронарных артериях человека. Буквенные обозначения: Мф - макрофаги, Пк - пенистые клетки, И - интима, М—медия, ВКЛП - внеклеточные липиды, АЯ — атероматозное ядро, ФП — фиброзная покрышка, Тр - тромб, Гр - геморрагия. Из статьи Б1агу е1 а!., (1995), с изменениями.

Клинические проявления атеросклероза в первую очередь вызывают поражения VI типа или осложненные (рис. 8, 9, 10). Такие поражения часто обозначают как нестабильные поражения, характеризующиеся наличием разрывов в поверхностных слоях в виде щелей, изъязвлений или эрозий. Эти дефекты сопровождаются гематомами, кровоизлияниями или тромботическими отложениями на поверхности поражения. Гистологические данные свидетельствуют о том, что осложнения следуют друг за другом, периодически сменяясь, при прорастании щелей, гематом и тромбов соединительной тканью и ГМК, поражениями V типа. Изъязвления в таких поражениях могут быть протяженными и обнажать часть ядра, что может способствовать выхождению

атерогенных масс на поверхность и повышенному тромбообразованию; разрывы в виде щелей, как правило, происходят по периферии поражения на границах между бляшкой и прилежащей к ней неповрежденной стенки сосуда, в области плеч поражения. В этих зонах содержатся большие скопления клеток кроветворного происхождения, Мц, Мф, Т-Лц и пенистые клетки. В результате на месте разрыва образуется пристеночный тромб. Повреждения VI типа (рис. 9, 10) могут подразделяться на подтипы: Via - при наличии разрыва, VIb - при геморрагии и VIc - при наличии тромба. Комбинацию всех указанных признаков патологии рассматривают как повреждение типа Vlabc (Stary et al., 1994, 1995; Virmani et al., 2004)

Рис. 9. Осложненная бляшка с тромбом в коронарной артерии человека. N0 — некротическое ядро, ТИ-тромб. (Игтат сЛ а!., 2004).

NC ^ v. Ч -

IV «> -1* > К

f ' ч > / >х К, 'Л \ \ t • 1

У 1

MJ?

У

• j*...-г: - V

Рис. 10. Осложненная бляшка с разрывами и тромбом в коронарной артерии человека. N0 — некротическое ядро, Т1г - тромб. (Уггтат е1 а1, 2004).

Поражения VII и VIII типов

Эти поражения характеризуются отсутствием липидов и атеронекротического ядра, преобладанием коллагена, часто гиалинизированного, и/или крупными отложениями солей кальция. Если в поражениях V типа преобладает минерализация стенки, то оно называется фиброкалыщнозным или обызвествленным (тип VII по классификации 81агу еС а1., 1995 или Vb по Уптааш е1 а1., 2004). Накопление коллагена в АСБ ведет к формированию VIII типа или фиброзного поражения; тип Vc по классификации Уктаги

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шишкина, Валентина Сергеевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бережная H. М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. I. Клетки и цитокины - участники воспаления // Онкология. 2009. Т. 11. №1.

2. Душкин М.И. Мф и атеросклероз: патофизиологические и терапевтические аспекты // Бюллетень СО РАМН. 2006. Т. 120. №2.

3. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины //СПБ: ООО «Издательство Фолиант». 2008

4. Луста К. А., Орехов А. Н. Роль провоспалительных и противовоспалительных медиаторов в атерогенезе // Клиническая и экспериментальная морфология. 2014. Т. 4.

5. Рейне Э. У., Розенфельд М., Росс Р. Роль Мф //Атеросклероз и коронарная болезнь сердца (под ред. Чазова ЕИ). М.: Медицина. 2004.

6. Ромейс Б. Микроскопическая техника // М.: Издательство иностранной литературы. 1953.- 719 с.

7. Старикова Э. А., Лебедева А. М., Фрейдлин И. С. Особенности адгезии к эндотелиальным клеткам субпопуляций Мц CD 14 CD 16" и CD 14 CD 16 человека// Цитология. 2010. Т. 52Ю №5.

8. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия // М.:Медицина. 1995.

9. Фальк Э. Ш., Предиман К., Фустер В. Патогенез разрыва атеросклеротических бляшек // Атеросклероз и коронарная болезнь сердца (под ред. Чазова ЕИ). М.:Медицина. 2004.

10. Фустер В., Росс Р. Патогенез атеросклероза // Атеросклероз и коронарная болезнь сердца (под ред. Чазова ЕИ). М.-.Медицина. 2004.

11. Челомбитько М. А., Шишкина В. С., Ильинская О. П., Каминный А. И., Павлунина Т. О., Самовилова H. Н., Грачева Е. В., Тарарак Э. М., Проказова Н. В. Цитофлуориметрическое изучение мембранных рафтов на субпопуляциях моноцитов человека при атеросклерозе // Acta Naturae. 2014. T. 6. № 4(23). С. 6-14.

12. Шишкина B.C., Токлуева Л.Р., Каширина C.B., Радюхина Н.В., Ильинская О.П., Ахметов В.В., Михайлов И.П., Троицкий A.B., Балахонова Т.В., Страздень Е.Ю., Шария М.А., Лукьянов М.М., Бойцов С.А., Тарарак Э.М. Сопоставление морфологических особенностей атеросклеротических бляшек сонных артерий и клинико-инструментальных данных у симптомных и асимптомных пациентов с выраженным каротидным атеросклерозом //Кардиология. 2013. №4. С. 36-42.

13. Ярилин A.A. Основы иммунологии // М.: ГЭОТАР-Медиа. 2010.

14. Abbasi S. H., Boroumand M. A. Expanded network of inflammatory markers of atherogenesis: where are we now? // The open cardiovascular medicine journal. 2010. V. 4. P. 38.

15. Aiello R. J., Bourassa P.-A. K., Lindsey S., Weng W., Natoli E., Rollins B. J., Milos P.M. Monocyte Chemoattractant Protein-1 Accelerates Atherosclerosis in Apolipoprotein E-Deficient Mice // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999; V. 19. P. 1518-1525.

16. Alonzi T., Fattori E., Lazzaro D., Costa P., Probert L., Kollias G., De Benedetti F., Poli V., Ciliberto G. Interleukin 6 is required for the development of collagen-induced arthritis // J Exp Med. 1998. V. 187. P. 461-468.

17. Antachopoulos C., Roilides E. Cytokines and fungal infections // British journal of haematology. 2005. V. 129. № 5. P. 583-596.

18. Anzinger J. J., Chang J., Xu Q., Buono C., Li Y., Leyva F. J., Park B.-C., Greene L. E., Kruth H. S. Native +-Density Lipoprotein Uptake by Macrophage Colony-Stimulating Factor-Differentiated Human Macrophages Is Mediated by Macropinocytosis and Micropinocytosis // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2010. V. 30. P. 2022-2031.

19. Apostolakis S., Vogiatzi K., Amanatidou V., Spandidos D. A. Interleukin 8 and cardiovascular disease // Cardiovascular Research. 2009 V. 84. №. 3. P. 353-360.

20. Apostolopoulos J., Davenport P., Tipping P. G. Interleukin-8 production by macrophages from atheromatous plaques. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1996. V. 16. P. 1007-1012.

21. Aukrust P., Halvorsen B., Yndestad A., Ueland T., 0ie E., Otterdal K., Gullestad L., Damas J. K. Chemokines and cardiovascular risk // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008. V. 28. P. 1909-1919.

22. Barger A. C., Beeuwkes R. Ill, Lainey L. L., Silverman K. J. Hypothesis: vasa vasorum and neovascularization of human coronary arteries. A possible role in the pathophysiology of atherosclerosis //N End J Med. 1984 V. 310. P. 175-177.

23. Bernaudin J. F., Yamauchi K., Wewers M. D., Tocci M.J., Ferrans V. J., Crystal R. G. Demonstration by in situ hybridization of dissimilar IL-1 beta gene expression in human alveolar macrophages and blood monocytes in response to lipopolysaccharide // J Immunol. 1988. V. 140. P. 3822-3829.

24. Blankenberg S., Rupprecht H. J., Poirier O., Bickel C., Smieja M., Hafner G., Meyer J., Cambien F., Tiret L. Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease // Circulation. 2003. V. 107. №. 12. P. 1579-1585.

25.Bobryshev Y. V. Monocyte recruitment and foam cell formation in atherosclerosis // Micron. 2006. V. 37. №. 3. P. 208-222.

26. Boisvert W. A. Modulation of atherogenesis by chemokines // Trends in cardiovascular medicine. 2004. V. 14. №. 4. P. 161-165.

27. Boring L., Gosling J., Cleary M., Charo I. F. Decreased lesion formation in CCR2—/— mice reveals a role for chemokines in the initiation of atherosclerosis // Nature. 1998. V. 394. №. 6696. P. 894-897.

28. Bouhlel M. A., Derudas B., Rigamonti E., Dievar R., Brozek J., Haulon S., Zawadzki C., Jude B., Torpier G., Marx N., Staels B., Chinetti-Gbaguidi G. PPARy activation primes human monocytes into alternative M2 macrophages with anti-inflammatory properties // Cell metabolism. 2007. V. 6. №. 2. P. 137-143.

29. Boyle J. J. Macrophage activation in atherosclerosis: pathogenesis and pharmacology of plaque rupture // Current vascular pharmacology. 2005. V. 3. №. 1. P. 63-68.

30. Boyle J. J., Harrington H. A., Piper E„ Elderfield K., Stark J., Landis R. C., Haskard D. O. Coronary intraplaque hemorrhage evokes a novel atheroprotective macrophage phenotype // The American journal of pathology. 2009. V. 174. №. 3. P. 1097-1108.

31. Boyle J. J., Weissberg P. L., Bennett M. R. Tumor necrosis factor-a promotes macrophage-induced vascular smooth muscle cell apoptosis by direct and autocrine mechanisms // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2003. V. 23. №. 9. P. 1553-1558.

32. Bradford M. M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding //Analytical biochemistry. 1976. V. 72. №. 1. P. 248-254.

33. Braunersreuther V., Mach F., Steffens S. The specific role of chemokines in atherosclerosis // Thromb Haemost. 2007. V. 97. №. 5. V. 714.

34. Browning D. D., Diehl W. C., Hsu M. H., Schraufstatter I. U., Ye R. D. Autocrine regulation of interleukin-8 production in human monocytes // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. 2000. V. 279. №. 6. P. LI 129-L1136.

35. Buechler C., Ritter M., Orso E., Langmann T., Klucken J., Schmitz G. Regulation of scavenger receptor CD 163 expression in human monocytes and macrophages by pro-and antiinflammatory stimuli // Journal of Leukocyte Biology. 2000. V. 67. №. 1. P. 97-103.

36. Butcher M.J., Galkina E.V. Phenotypic and functional heterogeneity of macrophages and dendritic cell subsets in the healthy and atherosclerosis-prone aorta // Frontiers in Physiology. 2012. V. 3. №. 44. P. 1-13.

37. Carbone G. L., Mauriello A., Christiansen M., Oxvig C., Spagnoli L. G., Schwartz R. S., Sangiorgi G. [Unstable carotid plaque: biochemical and cellular marker of vulnerability] // Italian heart journal. Supplement: official journal of the Italian Federation of Cardiology. 2003. V. 4. №. 5. P. 398-406.

38. Casscells W., Naghavi M., Willerson J. T. Vulnerable atherosclerotic plaque a multifocal disease // Circulation. 2003. V. 107. №. 16. P. 2072-2075.

39. Chawla A. Control of macrophage activation and function by PPARs //Circulation research. 2010. V. 106. №. 10. P. 1559-1569.

40. Cheng C., Tempel D., Van Haperen R., De Boer H. C., Segers D., Huisman M., Van Zonneveld A. J., Leenen P.J.M., Van der Steen A., Serruys P. W., De Crom R., Krams R. Shear stress-induced changes in atherosclerotic plaque composition are modulated by chemokines // The Journal of clinical investigation. 2007. V. 117. №. 3. P. 616-626.

41. Chinetti-Gbaguidi G., Baron M., Amine B.M., Vanhoutte J., Copin C., Sebti Y., Derudas B., Mayi T., Bories G., Tailleux A., Haulon S., Zawadzki C., Jude B., Staels B. Human atherosclerotic plaque alternative macrophages display cholesterol handling but phagocytosis because of distinct activities of the PPARy and LXRa pathways // Circ Res. 2011. V. 108. №. 8. P. 985-995.

42. Cho K. Y., Miyoshi H., Kuroda S., Yasuda H., Kamiyama K., Nakagawara J., Takigami M., Kondo T., Atsumi T. The phenotype of infiltrating macrophages influences arteriosclerotic plaque vulnerability in the carotid artery // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2013. V. 22. №. 7. P. 910-918.

43. Classen A., Lloberas J., Celada A. Macrophage activation: classical versus alternative // Methods Mol Biol. 2009. V. 531. P. 29-43.

44. Corti R., Hutter R, Badimon J. J, Fuster V. Evolving concepts in the triad of atherosclerosis, inflammation and thrombosis // Journal of thrombosis and thrombolysis. 2004. V. 17. №. l.P. 35-44.

45.Dahinden C. A., Kurimoto Y., Wirthmiiller U. Growth factors, lipid mediators and effector cells // Journal of lipid mediators. 1989. V. 2. P. 129-136.

46. Dalton D. K., Pitts-Meek S., Keshav S., Figari I. S., Bradley A., Stewart T. A. Multiple defects of immune cell function in mice with disrupted interferon-gamma genes // Science. 1993. V. 259. №. 5102. P. 1739-1742.

47. Das H., Kumar A., Lin Z., Patino W. D., Hwang P. M., Feinberg M. W., Majumder P. K., Jain M. K. Kruppel-like factor 2 (KLF2) regulates proinflammatory activation of monocytes // Proc Natl Acad Sci USA. 2006. V. 103. №. 17. P. 6653-6658.

48. Davies P. F., Robotewskij A., Griem M. L., Dull R. O., Polasek D. C. Hemodinamic forces and vascular cell communication in arteries // Arch Pathol Lab Med. 1992. V. 116. №. 12. P. 1301-1306.

49. De Paoli F., Staels B., Chinetti-Gbaguidi G. Macrophage phenotypes and their modulation in atherosclerosis //Circulation Journal. 2014. V. 78. №. 8. P. 1775-1781.

50.Dollery C. M., Libby P. Atherosclerosis and proteinase activation //Cardiovascular research. 2006. V. 69. №. 3. P. 625-635.

51.Fabunmi R. P., Sukhova G. K., Sugiyama S., Libby P. Expression of tissue inhibitor of metalloproteinases-3 in human atheroma and regulation in lesion-associated cells a potential protective mechanism in plaque stability // Circulation research. 1998. V. 83. №. 3. P. 270-278.

52. Fadok V. A., Bratton D. L., Konowal A., Freed P. W., Westcott J. Y., Henson P. M. Macrophages that have ingested apoptotic cells in vitro inhibit proinflammatory cytokine production through autocrine/paracrine mechanisms involving TGF-beta, PGE2, and PAF // J Clin Invest. 1998. V. 101. №. 4. P. 890-898.

53. Fairweather D., Cihakova D. Alternatively activated macrophages in infection and autoimmunity // J Autoimmun. 2009. V. 33. №. 3-4. P. 222-30

54. Falk E., Shah P. K., Fuster V. Coronary plaque disruption // Circulation. 1995.V. 92. P. 657-671.

55. Fan J., Watanabe T. Transgenic rabbits as therapeutic protein bioreactors and human disease models //Pharmacology & therapeutics. 2003. V. 99. №. 3. P. 261-282.

56. Fantuzzi L., Borghi P., Ciolli V., Pavlakis G., Belardelli F., Gessani S. Loss of CCR2 Expression and Functional Response to Monocyte Chemotactic Protein (MCP-1) During the Differentiation of Human Monocytes: Role of Secreted MCP-1 in the Regulation of the Chemotactic Response // Blood. 1999. V. 94. P. 875-888.

57. Faxon D. P., Fuster V., Libby P., Beckman J. A., Hiatt W. R., Thompson R. W.,Topper J. N., Annex B. H., Rundback J. H., Fabunmi R. P., Robertson R. M., Loscalzo J. American Heart Association Atherosclerotic Vascular Disease Conference: Writing Group III: pathophysiology// Circulation. 2004. V. 109. №. 21. P. 2617-2625.

58. Fernandez A. Z. Lopez F., Tablante A., Romano E., Hurt-Camejo E., Camejo G., Apitz-Castro R.. Intravascular hemolysis increases atherogenicity of diet-induced hypercholesterolemia in rabbits in spite of heme oxygenase-1 gene and protein induction //Atherosclerosis. 2001. V. 158. №. l.P. 103-111.

59. Fichtner-Feigl S., Strober W., Kawakami K., Puri R. K., Kitani A. IL-13 signaling through the IL-132 receptor is involved in induction of TGF-1 production and fibrosis // Nat med. 2006. V. 12. P. 99-106.

60. Forough R., Koyama M., Hasenstab D., Lea H., Clowes M., Nikkari S. T., Clowes A. W. Overexpression of tissue inhibitor ofmatrix metalloproteinase-1 inhibits vascular smooth muscle cellfunctions in vitro and in vivo // Circ Res. 1996. V. 79. P. 812-820.

61.Frutkin A. D., Otsuka G., Stempien-Otero A., Sesti C., Du L., Jaffe M., Dichek H. L., Pennington C. J., Edwards D. R., Nieves-Cintron M., Minter D., Preusch M., Hu J. H., Marie J. C., Dichek D. A.. TGFp-1 limits plaque growth, stabilizes plaque structure, and

prevents aortic dilation in apolipoprotein e-null mice // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2009. V. 29. P. 1251-1257.

62. Galvan-Pena S., O'Neill L. A. J. Metabolic reprograming in macrophage polarization // Frontiers in immunology. 2014. V. 5. №. 420.

63. Geissmann F., Manz M. G., Jung S., Sieweke M. H., Merad M., Ley K. Development of monocytes, macrophages and dendritic cells // Science. 2010. V. 327. P. 656-661.

64. Gerrity R. G. The role of the monocyte in atherogenesis: I. Transition of blood-borne monocytes into foam cells in fatty lesions // Am J Pathol. 1981. V. 103. №. 2. P. 181190.

65. Glass C. K., Witztum J. L. Atherosclerosis: The Road Ahead // Cell. 2001. V. 104. P. 503-516.

66. Gleissner C. A. Macrophage phenotype modulation by CXCL4 in atherosclerosis // Frontiers in Physiology. 2012. V. 3. P. 1-7.

67. Gleissner C. A., Shaked I., Little K. M., Ley K. CXC Chemokine Ligand 4 Induces a Unique Transcriptome in Monocyte-Derived Macrophages // The Journal of Immunology. 2010. V. 184. P. 4810-4818.

68. Gordon S., Martinez F. O. Alternative activation of macrophages: mechanism and functions // Immunity. 2010. V. 32. №. 5. P. 593-604.

69. Gordon S., Taylor P. R. Monocyte and macrophage heterogeneity // Nature Reviews Immunology. 2005. V. 5. №. 12. P. 953-964.

70. Grainger D. J. TGF-p and atherosclerosis in man // Cardiovascular Research. 2007. V. 74. P. 213-222.

71. Grainger D. J., Kemp P. R., Metcalfe J. C., Liu A. C., Lawn R. M., Williams N. R„ Grace A. A., Schofield P. M., Chauhan A. The serum concentration of active transforming growth factor-p is severely depressed in advanced atherosclerosis // Nature medicine. 1995. V. l.№. 1. P. 74-79.

72. Guyton J. R., Klemp K. F. Transitional features in human atherosclerosis. Intimal thickening, cholesterol clefts, and cell loss in human aortic fatty streaks // The American journal of pathology. 1993. V. 143. №. 5. P. 1444.

73. Haley K. J., Lilly C. M., Yang J. H., Feng Y., Kennedy S. P., Turi T. G., Thompson J. F., Sukhova G. H., Libby P., Lee R. T. Overexpression of Eotaxin and the CCR3 Receptor in Human Atherosclerosis Using Genomic Technology to Identify a Potential Novel Pathway of Vascular Inflammation// Circulation. 2000. V. 102. №. 18. P. 2185-2189.

74. Hansson G. K. Inflammatory mechanisms in atherosclerosis //Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2009. V. 7. №. SI. P. 328-331.

75. Hansson G.K., Hermansson A., The immune system in atherosclerosis // Nat Immunol. 2011. V. 12. №. 3. P. 204-212.

76. Hauer A. D., Uyttenhove C., De Vos P., Stroobant V., Renauld J. C., van Berkel T. J., van Snick J., Kuiper J. Blockade of interleukin-12 function by protein vaccination attenuates atherosclerosis// Circulation. 2005. V. 112. P. 1054-1062.

77. Heo S. H., Cho C. H., Kim H. O., Jo Y. H„ Yoon K. S., Lee J. H„ Park J. C„ Park K. C„ Ahn T. B., Chung K. C., Yoon S. S., Changa D. Plaque rupture is a determinant of vascularevents in carotid artery atherosclerotic disease: involvement of matrix metalloproteinases 2 and 9 // J Clin Neurol. 2011. V. 7. №. 2. P. 69-76.

78. Hoogeveen R. C., Morrison A., Boerwinkle E., Miles J. S., Rhodes C. E., Sharrett A. R., Ballantyne C. M. Plasma MCP-1 level and risk for peripheral arterial disease and incident coronary heart disease: Atherosclerosis Risk in Communities study //Atherosclerosis. 2005. V. 183. №. 2. P. 301-307.

79. Horai R., Saijo S., Tanioka H., Nakae S., Sudo K., Okahara A., Ikuse T., Asano M., Iwakura Y. Development of chronic inflammatory arthropathy resembling rheumatoid arthritis in interleukin 1 receptor antagonist-deficient mice //The Journal of experimental medicine. 2000. V. 191. №. 2. P. 313-320.

80. Huber S. A., Sakkinen P., Conze D., Hardin N., Tracy R. Interleukin-6 exacerbates early atherosclerosis in mice // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 1999. V. 19. №. 10. P. 2364-2367.

81.1manishi T., Ikejima H., Tsujioka H., Kuroi A., Ishibashi K., Komukai K., Tanimoto T., Ino Y., Takeshita T., Akasaka T. Association of monocyte subset counts with coronary fibrous cap thickness in patients with unstable angina pectoris //Atherosclerosis. 2010. V. 212. №. 2. P. 628-635.

82. Isgro M., Bianchetti L., Marini M. A., Bellini A., Schmidt M., Mattoli S. The C-C motif chemokine ligands CCL5, CCL11, and CCL24 induce the migration of circulating fibrocytes from patients with severe asthma // Mucosal Immunol. 2012. V. 6. №. 4. P. 718-727.

83. Isoda K., Sawada S., Ishigami N., Matsuki T., Miyazaki K., Kusuhara M., Iwakura Y., Ohsuzu F. Lack of interleukin-1 receptor antagonist modulates plaque composition in apolipoprotein E-deficient mice //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2004. V. 24. №. 6. P. 1068-1073.

84. Janeway, C. Immunobiology (5 ed.) //New York: Garland, 2001.

85. Johnson C., Galis Z. S. Matrix metalloproteinase-2 and -9 differentially regulate smooth muscle cell migration and cell-mediated collagen organization // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004. V. 24. P. 54-60.

86. Johnson J. L., Newby A. C. Macrophage heterogeneity in atherosclerotic plaques // Current opinion in lipidology. 2009. V. 20. №. 5. P. 370.

87. Johnson J. L., Sala-Newby G. B., Ismail Y., Aguilera C. M., Newby A. C. Low tissue inhibitor of metalloproteinases 3 and high matrix metalloproteinase 14 levels defines a subpopulation of highly invasive foam-cell macrophages // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2008. V. 28. №. 9. P. 1647-1653.

88. Jonasson L., Holm J., Skalli O., Bondjers G., Hansson, G. K. Regional accumulations of T cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1986. V. 6. №. 2. P. 131-138.

89. Jones K. L., Kuc R. E., Katugampola S. D., Davenport A. P. Detection of MIP-lbeta, MIP-lalpha and RANTES, endogenous ligands of chemokine receptor CCR5, in normal and atherosclerotic human vasculature //Fundam Clin Pharmacol. 2008. V. 22. P. 71-72.

90. Jones K. L., Maguire J. J., Davenport A. P. Chemokine receptor CCR5: from AIDS to atherosclerosis // British journal of pharmacology. 2011. V. 162. №. 7. P. 1453-1469.

91. Jones S. A. Directing transition from innate to acquired immunity: defining a role for IL-6 // The Journal of Immunology. 2005. V. 175. №. 6. P. 3463-3468.

92. Jose P. J., Griffiths-Johnson D. A., Collins P. D., Walsh D. T., Moqbel R., Totty N. F., Truong O., Hsuan J. J., Williams, T. J. Eotaxin: a potent eosinophil chemoattractant cytokine detected in a guinea pig model of allergic airways inflammation // The Journal of experimental medicine. 1994. V. 179. №. 3. P. 881-887.

93. Kadi A., Meher A. K., Sharma P. R., Lee M. Y D., Amanda C., Johnstone S. R., Elliott M. R., Gruber F., Han J., Chen W., Kensler T., Ravichandran K. S., Isakson B. E., Wamhoff B. R., Leitinger N. Identification of a Novel Macrophage Phenotype That Develops in Response to Atherogenic Phospholipids via Nrf2 // Circ Res. 2010. V. 107. P. 737-746.

94. Kai H„ Ikeda H„ Yasukawa H., Kai M., Seki Y„ Kuwahara F., Ueno T„ Sugi K., Imaizumi T. Peripheral blood levels of matrix metalloproteases-2 and-9 are elevated in patients with acute coronary syndromes //Journal of the American College of Cardiology. 1998. V. 32. №. 2. P. 368-372.

95. Kanters E., Pasparakis M., Gijbels M. J., Vergouwe M. N., Partouns-Hendriks I., Fijneman R. J., Clausen B. E.; Förster I.; Kockx M. M.; Rajewsky, K., Kraal G., Hofker M. H., de Winther M. P. Inhibition of NF-kB activation in macrophages increases

atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice //Journal of Clinical Investigation. 2003. V. 112. №. 8. P. 1176-1185.

96. Kaplan M. H., Sun Y. L., Hoey V., Grusby M. J. Impaired IL-12 responses and enhanced development of Th2 cells in Stat4-deficient mice // Nature. 1996. V. 382. №. 6587. P. 174-177.

97. Katakura T., Miyazaki M., Kobayashi M., Herndon D. N., Suzuki F. CCL17 and IL-10 as Effectors That Enable Alternatively Activated Macrophages to Inhibit the Generation of Classically Activated Macrophages // The Journal of Immunology. 2004. V. 172. P. 1407-1413.

98. Katsuda S., Kaji T. Atherosclerosis and extracellular matrix // J Atheroscler Thromb. 2003. V. 10. №. 5. P. 267-74.

99. Ketelhuth D. F. J., Back M. The role of matrix metalloproteinases in atherothrombosis //Current atherosclerosis reports. 2011. V. 13. №. 2. P. 162-169.

100. Ketlinsky S., Simbirtsev A., Poltorack A., Protasov E., Solovjeva L., Putchkova G., Konusova V., Pigareva N., Kalinina N., Perumov N. D. Purification and characterization of the immunostimulatory properties of recombinant human interleukin-lp // Eur Cytokine Netw. 1991. V. 2. № 1. P. 17-26.

101. Khallou-Laschet J., Varthaman A., Fornasa G., Compain C., Gaston A.T., Clement M., Dussiot M., Levillain O., Graff-D. S., Nicoletti A., Caligiuri G. Macrophage Plasticity in Experimental Atherosclerosis // PLoS ONE. 2010. V. 5. №. 1. P. e8852.

102. Kirii H., Niwa T., Yamada Y., Wada H., Saito K., Iwakura Y., Asano M., Moriwaki H., Seishima M. Lack of interleukin-ip decreases the severity of atherosclerosis in ApoE-deficient mice // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2003. V. 23. №. 4. P. 656-660.

103. Kishimoto T. Interleukin-6: discovery of a pleiotropic cytokine //Arthritis Research and Therapy. 2006. V. 8. №. 2. P. S2.

104. Kleemann R., Zadelaar S., Kooistra T. Cytokines and atherosclerosis: a comprehensive review of studies in mice // Cardiovascular research. 2008. V. 79. №. 3. P. 360-376.

105. Kodali R. B., Kim W. J., Galaria I. I, Miller C., Schecter A. D., Lira S. A., Taubman M. B. CCL11 (Eotaxin) induces CCR3-dependent smooth muscle cell migration // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004. V. 24. P. 1211-1216.

106. Kraaijeveld A. O., De Jager S. C. A., De Jager W. J., Prakken B. J., McColl S. R., Haspels I., Putter H., Van Berkel T. J. C., Nagelkerken L., Jukema J. W., Biessen E. A. L. CC chemokine ligand-5 (CCL5/RANTES) and CC chemokine ligand-18

(CCL18/PARC) are specific markers of refractory unstable angina pectoris and are transiently raised during severe ischemic symptoms // Circulation. 2007. V. 116. №. 17. P. 1931-1941.

107. Kruth H. S., Huang, W., Ishii I., Zhang W. Y. Macrophage foam cell formation with native low density lipoprotein // Journal of Biological Chemistry. 2002. V. 277. №. 37. P. 34573-34580.

108. Kruth H. S., Jones N. L., Huang W., Zhao B., Ishii I., Chang J., Combs C. A., Malide D., Zhang W. Y. Macropinocytosis is the endocytic pathway that mediates macrophage foam cell formation with native low density lipoprotein // J Biol Chem. 2005. V. 280. №. 3. P. 2352-2360.

109. Kuzuya M., Kanda S., Sasaki T., Tamaya-Mori N., Cheng X. W., Itoh T., Itohara S., Iguchi A. Deficiency of gelatinase A suppresses smooth muscle cell invasion and development of experimental intimal hyperplasia // Circulation. 2003. V. 108. P. 1375— 1381.

110. Kuzuya M., Nakamura K., Sasaki T., Cheng X. W., Itohara S., Iguchi A. Effect of MMP-2 deficiency on atherosclerotic lesion formation in apoE-deficient mice //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2006. V. 26. №. 5. P. 1120-1125.

111. LaRochelle W. J., Jeffers M., McDonald W. F., Chillakuru R. A., Giese N. A., Lokker N. A., Sullivan C., Boldog F. L., Yang M., Vernet C., Burgess C. E., Fernandes E., Deegler L. L., Rittman B., Shimkets J., Shimkets R. A., Rothberg J. M., Lichenstein H. S. PDGF-D, a new protease-activated growth factor // Nature cell biology. 2001. V. 3. №. 5. P. 517-521.

112. Lee R. T., Libby P. The unstable atheroma //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 1997. V. 17. №. 10. P. 1859-1867.

113. Ley K., Miller Y. I., Hedrick C. C. Monocyte and macrophage dynamics during atherogenesis // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2011. V. 31. P. 1506-1516.

114. Li A. C., Binder C. J., Gutierrez A., Brown K. K„ Plotkin C. R., Pattison J. W., Valledor A. F., Davis R. A., Willson T. M., Witztum J. L., Palinski W., Glass C. K. Differential inhibition of macrophage foam-cell formation and atherosclerosis in mice by PPARa, p/8, and y //The Journal of clinical investigation. 2004. V. 114. №. 11. P. 15641576.

115. Li Z., Li L., Zielke H. R., Cheng L., Xiao R., Crow M. T., Stetler-Stevenson W. G., Froehlich J., Lakatta E. G. Increased expression of 72-kd type IV collagenase (MMP-2) in human aortic atherosclerotic lesions // The American journal of pathology. 1996. V. 148. №. l.P. 121.

116. Libby P. Inflammation in atherosclerosis // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2012. V. 32. №. 9. P. 2045-2051.

117. Libby P., Lichtman A. H., Hansson G. K. Immune effector mechanisms implicated in atherosclerosis: from mice to humans // Immunity. 2013. V. 38. №. 6. P. 1092-1104.

118. Libby P., Ridker P. M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis //Circulation. 2002. V. 105. №. 9. P. 1135-1143.

119. Liu J., Sukhova G. K„ Sun J.-S., Xu W.-H., Libby P., Shi G.-P. Lysosomal Cysteine Proteases in Atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004. V. 24. P. 1359-1366.

120. Liu X. L., Zhang P. F., Ding S. F., Wang Y., Zhang M., Zhao Y. X., Ni M., Zhang Y. Local gene silencing of monocyte chemoattractant proteinl prevents vulnerable plaque disruption inapolipoprotein E-knockout mice // PLoS One. 2012. V. 7. №. 3. P. e33497.

121. Lovett J. K„ Gallagher P. J., Hands L. J., Walton J., Rothwell P. M. Histological correlates of carotid plaque surface morphology on lumen contrast imaging // Circulation. 2004. V. 110. P. 2190-7.

122. Lovett J. K., Redgrave J. N. E., Rothwell P. M. A critical appraisal of the performance, reporting, and interpretation of studies comparing carotid plaque imaging with histology//Stroke. 2005. V. 36. №. 5. P. 1085-1091.

123. Ma J., Wang Q., Fei T., Han J. D. J., Chen Y. G. MCP-1 mediates TGF-(3-induced angiogenesis by stimulating vascular smooth muscle cell migration // Blood. 2007. V. 109. №. 3. P. 987-994.

124. Mackaness G. B. The immunological basis of acquired cellular resistance. // The Journal of experimental medicine. 1964. V. 120. №. l.P. 105-120.

125. Mallat Z., Besnard S., Duriez M., Deleuze V., Emmanuel F., Bureau M. F., Soubrier F., Esposito B., Duez H., Fievet C., Staels B., Duverger N., Scherman D., Tedgui A. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis // Circulation research. 1999. V. 85. №. 8. P. el7-e24.

126. Mangan D. F., Wahl S. M. Differential regulation of human monocyte programmed cell death (apoptosis) by chemotactic factors and proinflammatory cytokines // J Immunol. 1991. V. 147. №. 10. P. 3408-3412.

127. Mantovani A., Garlanda C., Locati M. Macrophage diversity and polarization in atherosclerosis: a question of balance // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2009. V. 29. P. 1419_1423.

128. Mantovani A., Sica A., Sozzani S., Allavena P., Vecchi A., Locati M. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization // Trends in Immunology. 2004. V. 25. №. 12. P. 677-686.

129. Martinez F. O., Gordon S., Locati M., Mantovani A. Transcriptional Profiling of the Human Monocyte-to-Macrophage Differentiation and Polarization: New Molecules and Patterns of Gene Expression // The Journal of Immunology. 2006. V. 177. P. 73037311.

130. Martinez F. O., Sica A., Mantovani A., Locati M. Macrophage activation and polarization//Front Biosci. 2008. V. 13. P. 453-461.

131. Matías-Román S., Gálvez B. G., Genis L., Yáñez-Mó M., de la Rosa G., Sánchez-Mateos P., Sánchez-Madrid F., Arroyo A. G. Membrane type 1-matrix metalloproteinase is involved in migration of human monocytes and is regulated through their interaction with fibronectin or endothelium // Blood. 2005. V. 105. №. 10. P. 3956-3964.

132. McLaren J. E., Michael D. R., Ashlin T. G., Ramji D. P. Cytokines, macrophage lipid metabolism and foam cells: implications for cardiovascular disease therapy // Progress in lipid research. 2011. V. 50. №. 4. P. 331-347.

133. McLoughlin R. M., Jenkins B. J., Grail D., Williams A. S., Fielding C. A., Parker C. R., Ernst M., Topley N., Jones S. A. IL-6 trans-signaling via STAT3 directs T cell infiltration in acute inflammation // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2005. V. 102. №. 27. P. 9589-9594.

134. Mills C. D., Kincaid K., Alt J. M., Heilman M. J., Hill A. M. M-l/M-2 macrophages and the Thl/Th2 paradigm // The Journal of Immunology. 2000. V. 164. №. 12. P. 6166-6173.

135. Moore K. J., Sheedy F. J., Fisher E. A. Macrophages in atherosclerosis: a dynamic balance //Nature Reviews Immunology. 2013. V. 13. №. 10. P. 709-721.

136. Moore K. J., Tabas I. Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis // Cell. 2011. V. 145. P. 341-355.

137. Moore K. W., de Waal Malefyt R., Coffman R. L., O'Garra A. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor // Annual review of immunology. 2001. V. 19. №. 1. P. 683765.

138. Mor A., Afek A., Entin-Meer M., Keren G., George J. Anti eotaxin-2 antibodies attenuate the initiation and progression of experimental atherosclerosis // World Journal of Cardiovascular Diseases. 2013. V. 3. №. 4. Paper ID 34775. 8 p.

139. Moreau M., Brocheriou I., Petit L., Ninio E., Chapman M. J., Rouis M. Interleukin-8 mediates downregulation of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 expression in cholesterol-loaded human macrophages relevance to stability of atherosclerotic plaque // Circulation. 1999. V. 99. №. 3. P. 420-426.

140. Moreno J. A., Dejouvencel T., Labreuche J., Smadja D.M., Dussiot M., MartinVentura J.L., Egido J., Gaussem P., Emmerich J., Michel J.B., Blanco-Colio L.M., Meilhac O. Peripheral Artery Disease Is Associated With a High CD163/TWEAK Plasma Ratio // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2010. V. 30. P. 1253-1262.

141. Mosser D. M., Edwards J. P. Exploring the full spectrum of macrophage activation // Nat Rev Immunol. 2008. V. 8. №. 12. P. 958-969.

142. Muller W. A., Randolph G. J. Migration of leukocytes across endothelium and beyond: molecules involved in the transmigration and fate of monocytes // J Leukoc Biol. 1999. V. 66. №. 5. P. 698-704.

143. Murray P. J., Allen J. E., Biswas S. K., Fisher E. A., Gilroy D. W., Goerdt S., Gordon S., Hamilton J. A., Ivashkiv L. B., Lawrence T., Locati M., Mantovani A., Martinez F. O., Mege J.-L. , Mosser D. M., Natoli G., Saeij J. P., Schultze J. L., Shirey K. A., Sica A., Suttles J., Udalova I., van Ginderachter J. A., Vogel S. N., Wynn T. A. Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines // Immunity. 2014. V. 41. №. 1. P. 14-20.

144. Murray P. J., Wynn T. A. Protective and pathogenic functions of macrophage subsets // Nat Rev Immunol. 2011. V. 11. P. 723-737.

145. Mylonas K. J., Nair M. G., Prieto-Lafuente L., Paape D., Allen J. E. Alternatively Activated Macrophages Elicited by Helminth Infection Can Be Reprogrammed to Enable Microbial Killing // The Journal of Immunology. 2009. V. 182. P. 3084 -3094.

146. Nagase H., Visse R., Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs // Cardiovascular research. 2006. V. 69. №. 3. P. 562-573.

147. Nagase H., Woessner J. F. Matrix metalloproteinases // Journal of Biological Chemistry. 1999. V. 274. №. 31. P. 21491-21494.

148. Narita D., Seclaman E., Ursoniu S., Ilina R., Cireap N., Anghel A. Expression of CCL18 and interleukin-6 in the plasma of breast cancer patients as compared with benign tumorpatients and healthy controls // Rom J MorpholEmbryol. 2011. V. 52. P. 1261-7.

149. Newby A. C. Dual Role of Matrix Metalloproteinases (Matrixins) in Intimal Thickening and Atherosclerotic Plaque Rupture // Physiol Rev. 2005. V. 85. P. 1-31.

150. Newby A. C. Matrix metalloproteinases regulate migration, proliferation, and death of vascular smooth muscle cells by degrading matrix and non-matrix substrates // Cardiovascular research. 2006. V. 69. №. 3. P. 614-624.

151. Newby A. C. Metalloproteinase expression in monocytes and macrophages and its relationship to atherosclerotic plaque instability // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2008. V. 28. №. 12. P. 2108-2114.

152. Nilsson L., Jonasson L., Nijm J., Hamsten A., Eriksson P. Increased plasma concentration of matrix metalloproteinase-7 in patients with coronary artery disease // Clinical chemistry. 2006. V. 52. №. 8. P. 1522-1527.

153. O'Brien E. R., Garvin M. R., Dev R., Stewart D. K., Hinohara T., Simpson J. B., Schwartz S. M. Angiogenesis in human coronary atherosclerotic plaques // The American journal of pathology. 1994. V. 145 №. 4. P. 883.

154. Oppenheimer-Marks N., Davis L. S., Bogue D. T., Ramberg J., Lipsky P. E. Differential utilisation of ICAM-1 and VCAM-1 during the adhesion and transendothelial migration of human T-lymphocytes // J Immunol. 1991. V. 147. №. 9. P. 2913-2921.

155. Oslund L. J. P., Hedrick C. C., Olvera T., Hagenbaugh A., Territo M., Berliner J. A., Fyfe A. I. Interleukin-10 blocks atherosclerotic events in vitro and in vivo // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 1999. V. 19. №. 12. P. 2847-2853.

156. Osterud B., Bjorklid E. Role of monocytes in atherogenesis // Physiol Rev. 2003. V. 83. №. 4. P. 1069-1112.

157. Park Y., Choi S., Lee S., Kim K., Chae S., Chung H. The association of eotaxin-2 and eotaxin-3 gene polymorphisms in a Korean population with ulcerative colitis // Experimental and molecular medicine. 2005. V. 37. №. 6. P. 553.

158. Pease J. E. Asthma, allergy and chemokines // Current drug targets. 2006. V. 7. №. l.P. 3-12.

159. Philippidis P., Mason J. C., Evans B. J. Nadra I., Taylor K. M., Haskard D. O., Landis R. C. Hemoglobin scavenger receptor CD 163 mediates interleukin-10 release and hem oxygenase-1 synthesis: anti-inflammatory monocyte-macrophage responses in vitro, in resolving skin blisters in vivo, and after cardiopulmonary bypass surgery // Circ Res. 2004. V. 94. №. l.P.l 19-126.

160. Porcheray F., Viaud S., Rimaniol A.-C., Leone C., Samah B., Dereuddre-Bosquet N., Dormont D. and Gras G. Macrophage activation switching: an asset for the resolution of Inflammation // Clinical and Experimental Immunology. 2005. V.142. P. 481^189.

161. Prescott M. F., Sawyer W. K., Linden-Reed J. E. A. N., Jeune M., Chou M., Caplan S. L., Jeng A. Y. Effect of Matrix Metalloproteinase Inhibition on Progression of Atherosclerosis and Aneurysm in LDL Receptor-Deficient Mice Overexpressing MMP-3, MMP-12, and MMP-13 and on Restenosis in Rats after Balloon Injury // Annals of the New York Academy of Sciences. 1999. V. 878. №. 1. P. 179-190.

162. Presky D. H., Minetti L. J., Gillessen S., Gubler U., Chizzonite R„ Stern A. S., Gately M. K. Evidence for Multiple Sites of Interaction between IL-12 and Its Receptor // Annals of the New York Academy of Sciences. 1996. V. 795. №. 1. P. 390-393.

163. Raes G., De Baetselier P., Noel W., Beschin A., Brombaeher F., Gh G. H. Differential expression of FIZZ1 and Yml in alternatively versus classically activated macrophages // Journal of leukocyte biology. 2002. V. 71. №. 4. P. 597-602.

164. Rampart M., Van Damme J., Zonnekeyn L., Herman A. G. Granulocyte chemotactic protein/interleukin-8 induces plasma leakage and neutrophil accumulation in rabbit skin // The American journal of pathology. 1989. V. 135. №. 1. P. 21.

165. Reape T. J., Rayner K., Manning C. D., Gee A. N., Barnette M. S., Burnand K. G., Groot P. H. Expression and cellular localization of the CC chemokines PARC and ELC in human atherosclerotic plaques // Am J Pathol. 1999. V. 154. P. 365-74.

166. Richmond A. NF-kB, chemokine gene transcription and tumour growth // Nature Reviews Immunology. 2002. V. 2. №. 9. P. 664-674.

167. Robbins C. S., Hilgendorf I., Weber G. F., Theurl I., Iwamoto Y., Figueiredo J. L., Gorbatov R., Sukhova G. K., Gerhardt L. M. S., Smyth D., Zavitz C. C. J., Shikatani E. A., Parsons M., van Rooijen N., Lin H. Y., Husain M., Libby P., Nahrendorf M., Weissleder R., Swirski F. K. Local proliferation dominates lesional macrophage accumulation in atherosclerosis // Nature medicine. 2013. V. 19. №. 9. P. 1166-1172.

168. Rockson S. G., Lorenz D. P., Cheong W. F., Woodburn K. W. Photoangioplasty an emerging clinical cardiovascular role for photodynamic therapy // Circulation. 2000. V. 102. №. 5. P. 591-596.

169. Rogacev K. S., Ulrich C., Lutz B., Hornof F„ Oster K., Ziegelin M., Cremers B., Grenner Y., Geisel J., Schlitt A., Kohler H., Fliser D., Girndt M., Heine G. H. Monocyte heterogeneity in obesity and subclinical atherosclerosis // European Heart Journal. 2010. V. 31. P. 369-376.

170. Rosenfeld M. E., Palinski W., Yla-Herttuala S., Butler S„ Witztum J. L. Distribution of oxidation specific lipid-protein adducts and apolipoprotein B in atherosclerotic lesions of varying severity from WHHL rabbits // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1990. V. 10. №. 3. P. 336-349.

171. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease // The New England Journal of Medicine. 1999. V. 340. №. 2. P. 115-126.

172. Ross R. Cellular and molecular studies of atherogenesis. // Atherosclerosis. 1997. V. 131. P. S3-S4.

173. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s // Nature. 1993. V. 362. P. 801 - 809.

174. Ross R., Masuda J., Raines E. W., Gown A. M., Katsuda S., Sasahara M., Maiden L. N., Masuko H., Sato H. Localization of PDGF-B protein in macrophages in all phases of atherogenesis // Science. 1990. V. 248. №. 4958. P. 1009-1012.

175. Rot A., Hub E., Middleton J., Pons F„ Rabeck C„ Thierer K., Wintle J., Wolff В., Zsak M., Dukor P. Some aspects of IL-8 pathophysiology. Ill: Chemokine interaction with endothelial cells // Journal of leukocyte biology. 1996. V. 59. №. 1. P. 39-44.

176. Rus H. G., Vlaicu R., Niculescu F. Interleukin-6 and interleukin-8 protein and gene expression in human arterial atherosclerotic wall // Atherosclerosis. 1996. V. 127. №. 2. P. 263-271.

177. Schaer C. A., Schoedon G., Imhof A., Kurrer M. O., Schaer, D. J. Constitutive endocytosis of CD163 mediates hemoglobin-heme uptake and determines the noninflammatory and protective transcriptional response of macrophages to hemoglobin // Circulation research. 2006. V. 99. №. 9. P. 943-950.

178. Schieffer В., Selle Т., Hilfiker A., Hilfiker-Kleiner D., Grote K., Tietge U. J., Trautwein C., Luchtefeld M., Schmittkamp C., Heeneman S., Daemen M. J., Drexler H. Impact of interleukin-6 on plaque development and morphology in experimental atherosclerosis // Circulation. 2004.V. 110. P. 3493-500.

179. Schraufstatter I.U., Zhao M., Khaldoyanidi S. K., Discipio R. G. The chemokine CCL18 causes maturation of cultured monocytes to macrophages in the M2 spectrum // Immunology. 2012. V. 135. P. 287-98.

180. Schreiber R. D., Hicks L. J., Celada A., Buchmeier N. A., Gray P. W. Monoclonal antibodies to murine gamma-interferon which differentially modulate macrophage activation and antiviral activity // The Journal of Immunology. 1985. V. 134. №. 3. P. 1609-1618.

181. Schrijvers D. M., De Meyer G. R., Kockx M. M., Herman A. G., Martinet W. Phagocytosis of apoptotic cells by macrophages is impaired in atherosclerosis // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2005. V. 25. №. 6. P. 1256-1261.

182. Shaikh S., Brittenden J., Lahiri R., Brown P. A. J., Thies F., Wilson H. M. Macrophage Subtypes in Symptomatic Carotid Artery and Femoral Artery Plaques // European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2012. V. 44. P. 491-497.

183. Shalhoub J., Falck-Hansen M. A., Davies A. H., Monaco C. Innate immunity and monocyte-macrophage activation in atherosclerosis // Journal of Inflammation. 2011. V. 8. №9. P. 1-17.

184. Sheppard D. Transforming growth factor (3: a central modulator of pulmonary and airway inflammation and fibrosis // Proceedings of the American Thoracic Society. 2006. V. 3. №. 5. P. 413-417.

185. Silvello D., Narvaes L. В., Albuquerque L. C., Forgiarini L. F., Meurer L., Martinelli N. C., Andrades M. E., Clausell N., dos Santos K. G., Rohde L. E. Serum levels and polymorphisms of matrix metalloproteinases (MMPs) in carotid artery atherosclerosis: higher MMP-9 levels are associated with plaque vulnerability // Biomarkers. 2013. V. 19. №. 1. P. 49-55.

186. Simonini A., Moscucci M., Muller D. W., Bates E. R., Pagani F. D., Burdick M.

D., Strieter R. M. IL-8 is an angiogenic factor in human coronary atherectomy tissue //Circulation. 2000. V. 101. №. 13. P. 1519-1526.

187. Sluijter J. P., Pulskens W. P., Schoneveld A. H., Velema E., Strijder C. F., Moll F., de Vries J.-P., Verheijen J., Hanemaaijer R., de Kleijn D. P. V., Pasterkamp G. Matrix metalloproteinase 2 is associated with stable and matrix metalloproteinases 8 and 9 with vulnerable carotid atherosclerotic lesions: a study in human endarterectomy specimen pointing to a role for different extracellular matrix metalloproteinase inducer glycosylation forms // Stroke. 2006. V. 37. №. 1. P. 235-239.

188. Smith D. A., Irving S. D., Sheldon J., Cole D., Kaski J. C. Serum levels of the antiinflammatory cytokine interleukin-10 are decreased in patients with unstable angina //Circulation. 2001. V. 104. №. 7. P. 746-749.

189. Stary H. C. Composition and classification of human atherosclerotic lesions // Virchows Arch Pathol Anat. 1992. V. 421. №. 4. P. 277-290.

190. Stary H. C. Natural history and histological classification of atherosclerotic lesions: an update // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. V. 20. P. 1177—1178.

191. Stary H. C., Chandler A. B., Glagov S., Guyton J. R., Insull W. Jr., Rosenfeld M.

E., Schaffer S. A., Schwartz C. J., Wagner W. D., Wissler R. W. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis // Circulation. 1994. V. 89. №5. P. 2462-2478.

192. Stary H. C., Chandler A. B., Dinsmore R. E., Fuster V., Glagov .S, Insull W. Jr., Rosenfeld M. E., Schwartz C. J., Wagner W. D., Wissler R. W. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association // Circulation. 1995. V. 92. №5. P. 1355-1374.

193. Stein M., Keshav S., Harris N., Gordon S. Interleukin 4 potently enhances murine macrophage mannose receptor activity: a marker of alternative immunologic macrophage activation // J Exp Med. 1992. V. 176. №. 1. P. 287-292.

194. Steinberg D. Role of oxidized LDL and antioxidants in atherosclerosis // Adv Exp Med Biol. 1995. V. 369. P. 39-48.

195. Steinbrecher U. P., Parthasarathy S., Leake D. S., Witztum J. L., Steinberg D. Modification of low density lipoprotein by endothelial cells involves lipid peroxidation and degradation of low density lipoprotein phospholipids // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1984. V. 81. №. 12. P. 3883-3887.

196. Steinbrink K., Wölfl M., Jonuleit H., Knop J., Enk A. H. Induction of tolerance by IL-10-treated dendritic cells // The Journal of Immunology. 1997. V. 159. №. 10. P. 4772-4780.

197. Stintzing S., Heuschmann P., Barbera L., Ocker M., Jung A., Kirchner T., Neureiter D. Overexpression of MMP9 and Tissue Factor in Unstable Carotid Plaques Associated with Chlamydia pneumoniae, Inflammation, and Apoptosis // Annals of vascular surgery. 2005. V. 19. №. 3. P. 310-319.

198. Stöger J. L., Gijbels M. J., van der Velden S., Manca M., van der Loos C. M., Biessen E. A., Daemend M. J. A. P., Lütgens E., de Winther M. P. Distribution of macrophage polarization markers in human atherosclerosis // Atherosclerosis. 2012. V. 225. №. 2. P. 461-468.

199. Stout R. D., Jiang C., Matta B., Tietzel I.,. Watkins S. K., Suttles J. Macrophages Sequentially Change Their Functional Phenotype in Response to Changes in Microenvironmental Influences // J Immunol. 2005. V. 175. P. 342-349.

200. Struyf S., Schutyser E., Gouwy M., Gijsbers K., Proost P., Benoit Y., Opdenakker G., Van Damme J., Laureys G. PARC/CCL18 Is a Plasma CC Chemokine with Increased Levels in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia // Am J Pathol. 2003. V. 163. P. 2065-2075.

201. Tabas I. The role of endoplasmic reticulum stress in the progression of atherosclerosis // Circulation Research. 2010. V. 107. №. 7. P. 839-850.

202. Tan C., Liu Y.i, Li W., Deng F., Liu X., Wang X., Gui Y„ Qin L„ Hu C„ Chen L. Associations of matrix metalloproteinase-9 and monocyte chemoattractant protein-1 concentrations with carotid atherosclerosis, based on measurements of plaque and intima-media thickness // Atherosclerosis. 2014.V. 232. P. 199-203.

203. Tedgui A., Mallat Z. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways // Physiol Rev. 2006. V. 86. P. 515-81.

204. Thorp E., Subramanian M., Tabas I. The role of macrophages and dendritic cells in the clearance of apoptotic cells in advanced atherosclerosis // Eur J Immunol. 2011. V. 41. №. 9. P. 2515-2518.

205. Thyberg J., Hedin U., Sjölund M., Palmberg L., Bottger B. A. Regulation of differentiated properties and proliferation of arterial smooth muscle cells // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1990. V. 10. №. 6. P. 966-990.

206. Trinchieri G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity //Nature Reviews Immunology. 2003. V. 3. №. 2. P. 133-146.

207. Uyemura K., Demer L. L., Castle S. C., Jullien D., Berliner J. A., Gately M. K., Warrier R. R., Pham N., Fogelman A. M., Modlin R. L. Cross-regulatory roles of interleukin (IL)-12 and IL-10 in atherosclerosis // Journal of Clinical Investigation. 1996. V. 97. №. 9. P. 2130.

208. Van Lieshout A. W. T., Fransen J., Flendrie M., Eijsbouts A. M., van den Hoogen F. H., van Riel P. L., Radstake T. R. Circulating levels of the chemokine CCL18 but not CXCL16 are elevated and correlate with disease activity in rheumatoid arthritis // Annals of the rheumatic diseases. 2007. V. 66. №. 10. P. 1334-1338.

209. Van Tits L. J. H„ Stienstra R., van Lent P. L., Netea M. G., Joosten L. A. B., Stalenhoef A. F. H. Oxidized LDL enhances pro-inflammatory responses of alternatively activated M2 macrophages: a crucial role for Krüppel-like factor 2 // Atherosclerosis. 2011. V. 214. №. 2. P. 345-349.

210. Vega M.A., Corbí A.L. Human macrophage activation: Too many functions and phenotypes for a single cell type // Inmunología. 2006. V. 25. P. 248-272.

211. Virmani R., Guagliumi G., Farb A., Musumeci G., Grieco N., Motta T., Mihalcsik L., Tespili M., Valsecchi O., Kolodgie F. D. Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimus-eluting stent should we be cautious? //Circulation. 2004. V. 109. №. 6. P. 701-705.

212. Virmani R., Kolodgie F.D., Burke A.P., Farb A., Schwartz S.M. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000,.V. 20. №. 5. P. 12621275.

213. Wágsáter D., Zhu C., Bjorkegren J., Skogsberg J., Eriksson P. MMP-2 and MMP-9 are prominent matrix metalloproteinases during atherosclerosis development in the Ldlr-/-Apobl00/100 mouse //International journal of molecular medicine. 2011. V. 28. №. 2. P. 247-253.

214. Wang X. J., Han G., Owens P., Siddiqui Y., Li A. G. Role of TGFp-mediated inflammation in cutaneous wound healing // Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings. - Nature Publishing Group. 2006. V. 11. №. 1. P. 112-117.

215. Wilson H. M. Macrophages heterogeneity in atherosclerosis - implications for therapy // J Cell Mol Med. 2010. V. 14. № 8. P. 2055-2065.

216. Wolfs I. M., Donners M. M., de Winther M. P. Differentiation factors and cytokines in the atherosclerotic plaque micro-environment as a trigger for macrophage polarization // Thromb Haemost. 2011. V. 106. №. 5. P. 763-771.

217. Wu L., Fan J., Matsumoto S., Watanabe T. Induction and regulation of matrix metalloproteinase-12 by cytokines and CD40 signaling in monocyte/macrophages // Biochem Biophys Res Commun. 2000. V. 269. P. 808-815.

218. Wynn T. A. Fibrotic disease and the T(H)1/T(H)2 paradigm // Nat Rev Immunol. 2004. V. 4. P. 583-594.

219. Yamamoto M., Yoshizaki K., Kishimoto T., Ito H. IL-6 is required for the development of Thl cell-mediated murine colitis // The Journal of Immunology. 2000. V. 164. №. 9. P. 4878-4882.

220. Zhang L., Yi H., Xia X. P., Zhao Y. Transforming growth factor-beta: an important role in CD4+ CD25+ regulatory T cells and immune tolerance // Autoimmunity. 2006. V. 39. №. 4. P. 269-276.

221. Zhou R. H., Shi Q., Gao H. Q., Shen B. J. Changes in serum interleukin-8 and interleukin-12 levels in patients with ischemic heart disease in a Chinese population // Journal of atherosclerosis and thrombosis. 2000. V. 8. №. 1. P. 30-32.

222. Zhu L., Zhao Q., Yang T., Ding W., Zhao Y. Cellular Metabolism and Macrophage Functional Polarization // International reviews of immunology. 2014. Online, (doi: 10.3109/08830185.2014.969421)

223. Zuwala-Jagiello J. Haemoglobin scavenger receptor: function in relation to disease // Acta Biochim Pol. 2006. V. 53. №. 2. P. 257-68.