Некоторые факторы прогноза рефрактерного и рецидивирующего течения диффузных В-крупноклеточных лимфом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Куштова Луиза Беслановна

• Куштова Луиза Беслановна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Куштова Луиза Беслановна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ФАКТОРАХ РИСКА И ТЕЧЕНИИ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ (обзор литературы)

1.1 Эпидемиология неходжкинских лимфом

1.2 Молекулярно-генетические особенности диффузной В-крупноклеточной лимфомы

1.3 Международный прогностический индекс

1.4 Возможные факторы прогноза течения заболевания и ответа на проводимое лечение у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика больных

2.2 Методы исследования

2.2.1 Иммуногистохимическое исследование

2.2.2 Исследование состояния периферической крови

2.2.3 Исследование костного мозга

2.2.4 Биохимические исследования

2.3 Статистический анализ результатов исследования

2.4 Оценка ответа на лечение диффузных В-крупноклеточных лимфом .... 38 Глава 3. ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ НЕКОТОРЫХ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ И 1Р1

3.1 Показатели Международного прогностического индекса у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой

3.2 Основные прогностические иммуногистохимические показатели при диффузной В-крупноклеточной лимфоме

3.3 Экспрессия PD-L1 как иммуногистохимического фактора прогноза и CD338 как маркера химиорезистентности при диффузной В-крупноклеточной лимфоме

Глава 4. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОБЩЕГО АНАЛИЗА КРОВИ И МИЕЛОГРАММ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ДИФФУЗНЫХ В-КРУПНОКЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМ

4.1 Расчет коэффициента соотношения нейтрофилов к лимфоцитам как один из факторов прогноза рецидивирования диффузных В-крупноклеточных лимфом

4.2 Показатели костно-мозгового кроветворения у пациентов разных групп диффузной В-крупноклеточной лимфомы

Глава 5. ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ СОДЕРЖАНИЯ НЕКОТОРЫХ ФАКТОРОВ РОСТА И ИХ РЕЦЕПТОРОВ В КРОВИ У БОЛЬНЫХ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ

ЛИМФОМОЙ

Глава 6. СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ В КРОВИ БОЛЬНЫХ

ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМОЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые факторы прогноза рефрактерного и рецидивирующего течения диффузных В-крупноклеточных лимфом»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В настоящее время заболеваемость неходжкинскими лимфомами (НХЛ) не меняет свою тенденцию к росту. Отмечено ее наибольшее распространение в развитых странах, где в течение последних лет заболеваемость увеличилась на 50% и по темпу роста превосходит лимфому Ходжкина (Basic-Kinda S. et al., 2021; Sehn L.H. et al., 2021).

Самым распространенным вариантом среди агрессивных НХЛ является диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ), для которой характерен быстрый рост и раннее рецидивирование, определяющее неблагоприятный прогноз и дальнейшую высокую летальность (Абдурахманов Д.Т. и соавт., 2018; Liu Y. et al., 2019; Xiong D. et al., 2022).

В Российской Федерации на долю ДВККЛ приходится примерно 30-40% от всех НХЛ (56% по данным регистра Российского общества онкогематологов в период с 2014 по 2017 гг.) (Поддубная И.В. и соавт., 2018; Бабичева Л.Г., 2020). При этом в 71% случаев диагностируются распространённые стадии заболевания - III-IV стадия (Бабичева Л.Г., 2020). Заболеваемость ДВККЛ составляет в среднем 4-5 случаев на 100 000 населения. В 2017 г. в России было зарегистрировано примерно 3000 новых случаев ДВККЛ, а в 2018 г. число пациентов с впервые диагностированной ДВККЛ составило 3054. Риск развития болезни увеличивается с возрастом (медиана возраста 63 года), мужчины и женщины болеют ДВККЛ с почти равной частотой (Капланов К.Д. и соавт., 2019; Бабичева Л.Г. и соавт., 2020).

Большинство больных ДВККЛ можно вылечить с помощью терапии первой линии, однако до 40% всех пациентов не поддаются лечению (Абдурахманов Д.Т. и соавт., 2018; Sehn L.H. et al., 2021). При оценке эффективности лечения ДВККЛ стандартной терапией, важно учитывать не только прогрессирование заболевания, но и отсутствие достижения полного ответа, так как эта ситуация также считается неудачной, потому что за ней последует короткий период ремиссии (Gutierrez A. et al., 2020). Существуют большие различия в ведении и выборе терапии в

условиях рецидива/рефрактерности, так как исходы при рецидивирующей/рефрактерной ДВККЛ неодинаковы и длительные вторичные ремиссии практически всегда достигаются исключительно с помощью высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации стволовых клеток (Maurer M.J. et al., 2021).

Более 20 лет назад был разработан Международный прогностический индекс (International Prognostic Index, IPI) — прогностический инструмент, созданный на основе клинических характеристик более 1000 пациентов с диффузными агрессивными лимфомами, получавших химиотерапию циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизолоном (CHOP). С тех пор он служит основой для определения прогноза у пациентов с ДВККЛ. Для стратификации риска и определения 4 дискретных категорий риска используется пять клинических характеристик, включая возраст, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), количество пораженных экстранодальных очагов, стадию и общий соматический статус пациента по шкале оценки общего состояния онкологического больного по версии Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) (Абдурахманов Д.Т. и соавт., 2018; Zhonghua Xue et al., 2018; Mu S. et al., 2021). В настоящее время предложен новый прогностический индекс - NCCN-IPI, позволяющий более точно распределять больных по группам риска (Sehn L.H. et al., 2021).

В последнее время предполагают, что IPI с его клиническими показателями нельзя использовать для выявления биологической и молекулярной гетерогенности, а также для точного прогнозирования клинического исхода у многих больных ДВККЛ (Sun J. et al, 2020; Vallet N. et al., 2020; Bettelli S. et al., 2021). Поскольку ДВККЛ является гетерогенным заболеванием, оно имеет различную экспрессию генов и клинические проявления, требующие различных подходов в лечении (Jin J. et al., 2020), в результате роль IPI, как прогностического инструмента, достаточно противоречива (Gleeson M. et al., 2021).

В настоящее время признается важность микроокружения опухоли в поддержании роста при гематологических злокачественных новообразованиях (Moussay E. et al., 2021). Несмотря на тот факт, что, по сравнению с молекулярно-генетическими маркерами биомаркеры крови дешевле и их проще получить, до сих пор возможность использования общего анализа периферической крови в качестве доступного прогностического фактора течения ДВККЛ до конца не изучена (Ferrant J. et al., 2021).

Следовательно, необходимо исследовать новые диагностические и терапевтические цели для увеличения продолжительности жизни пациентов (Li Y. et al., 2021). Таким образом, исследование факторов прогноза клинического течения, возможных механизмов химиорезистентности и развития рецидивов, связанных с различными иммунологическими и иммуногистохимическими маркерами в ткани опухоли, клетках микроокружения при ДВККЛ представляют актуальную задачу.

Степень разработанности темы

Предполагают, что генетически подтипы ДВККЛ имеют различную историю эволюции, обусловленную стадией дифференцировки В-клеток, и определяют гетерогенность заболевания, что требует различных подходов в лечении (Jin J. et al., 2020; Gleeson M. et al., 2021; Zhang C. et al., 2023). Были проведены крупные геномные исследования для характеристики изменений в геномах ДВККЛ, которые обеспечивают непредвзятое представление о ландшафте мутаций и патогенезе заболевания (Reddy A. et al., 2017; Fan Z. et al., 2020; Susanibar-Adaniya S. et al., 2021). Наиболее важными клеточными процессами, которые нарушаются при ДВККЛ, являются процессы, связанные с передачей сигналов и дифференцировкой B-клеточных рецепторов (BCR), активацией каскадов онкогенов, таких как пути NF-kB и PI3K/AKT/mTOR, апоптозом и эпигенетической регуляцией (Masnikosa R. et al., 2023).

Показатели системного воспаления клинически значимы для определения прогноза ДВККЛ (Liu Y. et al., 2019). Однако, до сих пор неясно, какие воспалительные маркеры являются лучшими предикторами прогноза течения

данного заболевания. Микроокружение ДВККЛ имеет особенности, состоит из иммунных клеток, таких как Т-лимфоциты, макрофаги и естественные клетки-киллеры, а также стромальных клеток, кровеносных сосудов и внеклеточного матрикса. Считают, что состав иммунных клеток в микроокружении различается между опухолями и связан с исходом при многих видах злокачественных опухолей, включая ДВККЛ (Nicholas N.S. et al., 2016; Autio M. et al., 2021).

Обширное перепрограммирование липидного обмена становится ключевым фактором развития и прогрессирования рака. При лимфомах метаболические пути также перестраиваются, а метаболизм липидов нарушается в процессах, определяемых онкогенами и генами-супрессорами опухолей (Wang F. et al., 2023). В некоторых подгруппах ДВККЛ доминирующим путем генерации энергии является митохондриальное окисление пальмитата, а не гликолиз. В течение ДВККЛ были обнаружены ожидаемо аномальные уровни липидов в сыворотке крови. Было обнаружено, что низкие уровни холестерина липопротеинов высокой плотности в плазме или его основного белкового компонента аполипопротеина AI (ApoA-I) коррелируют с повышенным риском развития некоторых гематологических видов рака, включая НХЛ (Pedersen K.M. et al., 2020).

Хотя ожидалось, что изучение молекулярно-генетических особенностей у больных ДВККЛ резко изменят результаты противоопухолевого лечения, до сих пор этого так и не произошло.

Цель исследования

Оценка прогностического значения некоторых иммуногистохимических и биологических факторов у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный анализ данных 63 пациентов с ДВККЛ, пролеченных с 2016 по 2020 гг. в ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, охарактеризовать клиническую динамику и результаты лечения больных.

2. Изучить стандартный иммуногистохимический профиль (CD10, BCL6, MUM1, BCL2, CD20, CD79A, CD5, CD30, Ki-67) опухолевой ткани у пациентов с различным клиническим течением ДВККЛ и оценить его прогностическую

значимость.

3. Изучить экспрессию иммуногистохимических маркеров резистентности к противоопухолевой терапии PD-L1 и CD338 на клетках опухоли и микроокружения у пациентов с различным клиническим течением заболевания.

4. Провести анализ показателей общего анализа крови и миелограмм у больных с ДВККЛ в зависимости от ответа на противоопухолевое лечение.

5. Изучить в крови больных с ДВККЛ до- и на этапах лечения содержание некоторых факторов роста и их рецепторов, а также активность свободнорадикальных процессов, оценить их связь с эффективностью лечения.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

- проведен анализ и изучена прогностическая значимость в течении ДВККЛ маркеров PD-L1 и CD338. Указанные маркеры не показали свою прогностическую значимость при неблагоприятном течении заболевания;

- разработан новый экономичный способ прогнозирования течения ДВККЛ на основании соотношения нейтрофилов к лимфоцитам, полученного из общего анализа крови;

- проведен анализ и изучена прогностическая значимость содержания некоторых факторов роста, их растворимых рецепторов, а также состояние антиоксидантной защиты в крови больных ДВККЛ.

Теоретическая и практическая значимость

Получены новые сведения и дополнены ранее изученные данные о прогностических маркерах течения диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Полученные результаты будут использованы в качестве прогнозирования течения опухолевого процесса, а также положены в основу усовершенствования персонифицированных схем лечения больных при рецидивах и рефрактерных формах ДВККЛ.

Разработан новый способ прогнозирования развития ранних рецидивов ДВККЛ, заключающийся в определении соотношения нейтрофилов к лимфоцитам по данным общего анализа крови. Высокая эффективность и

относительная простота данного способа позволяют использовать его в любом профильном онкологическом учреждении.

Показана рациональность исследования в крови содержания факторов роста и их рецепторов, таких как: TGFpl, TGFpR2, VEGF, EGF, EGFR, IGF-I, ЮБ-П, а также некоторых показателей антиоксидантной защиты, как дополнительных прогностических факторов течения ДВККЛ.

Методология и методы диссертационного исследования

Диссертация логически структурирована. Дизайн исследования состоял из ретроспективного сравнительного исследования с использованием анамнестических, общеклинических, лабораторно-инструментальных

(иммуногистохимических - ИГХ, иммуноферментных - ИФА, морфологических, биохимических) и статистических методов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Прогностический индекс 1Р1 и имунногистохимические маркеры PD-L1, СБ338, К1-67, BCL2, CD20, CD79А, CD5, CD30 у больных ДВККЛ не всегда являются прогностически значимыми. Для прогноза течения заболевания у всех больных определяющее значение имеет стадия и иммуноморфологический тип опухоли.

2. Использование коэффициента соотношения количества нейтрофилов к лимфоцитам, определение в крови содержания VEGF-A, ЮБ-1, ЮБ-П и соотношения TGFpl/sTGFpR2, EGF/sEGFR, а также ферментов антиоксидантной защиты и продуктов перекисного окисления, отражающих биологические особенности опухоли, помогают повысить точность прогнозирования дальнейшего течения ДВККЛ.

Степень достоверности результатов работы

Достоверность результатов исследования определяется

репрезентативностью выборки больных, большим объемом проведенных лабораторных исследований, изучением комплекса патогенетически значимых для течения гематологической патологии факторов, применением современных

методов исследования и подтверждается статистической обработкой полученных данных.

В диссертационной работе положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации сформулированы грамотно и являются логическим заключением системного анализа полученных результатов.

Апробация диссертации

Апробация работы состоялась 17 ноября 2022 года на заседании ученого совета ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

Полученные в диссертационной работе результаты представлены в виде тезисов на следующих конференциях и съездах: 7 ИНС ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России 9 сентября 2020г., Ростов-на-Дону; XII съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии 7-9 апреля 2021г.; VII Петербургский онкологический форум «Белые Ночи» 21-27 июня 2021г., Санкт-Петербург; ASCO Annual Meeting June 4-8 2021, Chicago USA; Юбилейная всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований», посвященная 90-летию ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, 21-22 октября 2021г., Ростов-на-Дону; XIII съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии 27 -29 апреля 2022г., Казахстан; участник конкурса Молодых ученых XIII съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии 27-29 апреля 2022г., Казахстан; VIII Петербургский онкологический форум «Белые Ночи» 27 июня-03 июля 2022г., Санкт-Петербург; ASCO Annual Meeting June 3-7 2022, Chicago USA; IX Петербургский Международный онкологический форум «Белые Ночи» 3-8 июля 2023г., Санкт-Петербург; XXVIII Всероссийская научно-практическя конференция с международным участием «Наукоемкие лабораторные технологии для клинической медицины», Москва, 2023г. В виде устного доклада на образовательной онлайн-платформе VuMedi (США) в 2022г. Участие и представление устного доклада на конкурсе научных работ молодых ученых в 2023 году в рамках IX Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи 2023», Санкт-Петербург.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ, из которых 2 статьи (по результатам исследования) напечатаны в изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, получен 1 патент Российской Федерации.

Объем и структура диссертационной работы Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста. Состоит из введения, литературного обзора, характеристики методов исследования и клинического материала, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы, включающего 242 источника, из которых 32 отечественных и 210 зарубежных. Работа содержит 17 таблиц и 5 рисунков.

Глава 1.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ФАКТОРАХ РИСКА И ТЕЧЕНИИ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ (обзор литературы) 1.1 Эпидемиология неходжкинских лимфом

Лимфома - это злокачественное новообразование лимфоидной ткани, которое может возникать из B-лимфоцитов, T-лимфоцитов или естественных киллеров (NK) на разных стадиях их созревания. Ее можно разделить на НХЛ и лимфому Ходжкина. НХЛ занимают 5 место по частоте встречаемости среди всех злокачественных новообразований, составляют около 80% всех лимфом и отличаются по своим клиническим, биологическим свойствам, морфологическому строению, иммуногистохимическим и генетическим особенностям, с различным ответом на проводимую терапию (Абдурахманов Д. Т. и соавт., 2018; Herrera A.F. et al., 2020; Padala S.A. et al., 2022). В последние годы замечен неуклонный рост заболеваемости НХЛ (Siegel R.L., 2020).

Смертность от НХЛ в мире составляет около 300000 человек в год (Siegel R.L., 2020). В России в 2018г. выявлено 10181 новых случаев заболевания на 100 тысяч населения, а смертность от данной патологии составила 4757 случаев (Каприн А.Д. и соавт., 2019). Наличие сопутствующих заболеваний у пациентов может повлиять на своевременную диагностику, что может привести к лечению с большим количеством побочных эффектов (Renzi C. et al., 2019; Fowler H. et al., 2020). Однако недавние исследования указывают на то, что коморбидность мало объясняет дифференциальную выживаемость у больных НХЛ разных социально-экономических групп (Belot A. et al., 2019; Smith M.J. et al., 2021).

Этиология НХЛ остается в значительной степени неизвестной, однако, с несколькими хорошо установленными факторами риска, включая иммуносупрессию, определенные вирусные инфекции и другие хронические воспалительные состояния (Solans M. et al., 2020; Susanibar-Adaniya S. et al., 2021).

Так, международное агентство по изучению рака (IARC) признает семь вирусов прямыми онкогенными агентами человека: вирус Эпштейна-Барра (EBV),

вирус герпеса саркомы Капоши (KSHV), Т-клеточный лимфотропный вирус типа 1 (HTLV-1), вирус папилломы человека (HPV), вирус гепатита B (HBV), вирус гепатита C (HCV) и полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV) (Plummer M. et al., 2019; Chabay P., 2020; Parodi S. et al., 2020; Sakai H. et al., 2020). Хотя вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) также связан с некоторыми новообразованиями, он является косвенным онкогенным агентом из-за подавления иммунитета, которое он оказывает на инфицированного хозяина (Chabay P. et al., 2020). Лимфомы остаются ведущей причиной заболеваемости и смертности ВИЧ-позитивных пациентов (Tazi I. et al., 2021).

Также, к наиболее распространенным факторам риска для нескольких типов НХЛ относятся: аутоиммунные заболевания, такие как синдром Шегрена, глютеновая болезнь, ревматоидный артрит и системная красная волчанка; инфекция Helicobacter pylori; генетические заболевания; и некоторые химические вещества (бензол и отдельные гербициды, инсектициды) (Hu L. et al., 2017).

Кроме того, имуннодепрессивная терапия, проводящаяся при трансплатации костного мозга, приводит к высокой вероятности развития НХЛ. Это связано с нарушением пролиферации лимфоцитов и с активацией латентной EBV-инфекции (Dembowska-Baginska B. et al., 2020; Justiz Vaillant A.A., 2022). Отдельно выделяют группу пациентов с высоким риском развития заболевания, после ранее перенесенной лимфомы Ходжкина, причиной тому являются нарушения в работе иммунитета. Некоторые факторы окружающей среды, такие как потребление красного мяса и курение табака, могут играть роль в повышении риска развития НХЛ (Castillo J.J. et al., 2012; Drillis G. et al., 2021; Saberi Hosnijeh F. et al., 2021).

ДВККЛ представляет собой агрессивный вариант НХЛ, возникающий на разных стадиях дифференцировки В-клеток, является наиболее распространенным подтипом (около 40%), и имеет очень вариабельное клиническое течение (Alsaadi M. et al., 2021).

Эпидемиологические исследования показали, что риск возникновения ДВККЛ может быть связан не только с иммуносупрессией и вирусными агентами,

но и с антропометрическими показателями, образом жизни, экологическими и профессиональными факторами. За последние два десятилетия отчеты об эпидемиологических исследованиях показали различия в рисках между подтипами ДВККЛ для широкого спектра факторов риска (БаЬеп НоБпуеИ Б. е1 а1, 2021).

Так, масштабное ассоциативное исследование выявило, что антропометрические переменные, отражающие ожирение, такие как: вес, окружность бедер и индекс массы тела (ИМТ), а также рост, были положительно связаны с риском возникновения ДВККЛ. Однако предполагают, что биологическими механизмами связи ожирения с риском возникновения ДВККЛ реализуется за счет нарушения иммунной функции, хронического воспалительного ответа, воздействия на клеточную пролиферацию и изменения метаболизма эндогенных гормонов, приводящие к нарушению нормального баланса между клеточной пролиферацией, дифференцировкой и апоптозом (АЬаг L. е1 а1., 2019; Рва11:орои1ои Т. е1 а1., 2019; БаЬеп НоБпуеИ Б. е1 а1., 2021). Недавний метаанализ показал значительную связь между общим потреблением жиров и повышенным риском ДВККЛ (Нап Т.1. е1 а1., 2017), а диета с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот снижает уровни провоспалительных маркеров (БаЬеп НоБпуеИ Б. е1 а1., 2021).

Так же была установлена обратная связь между потреблением алкоголя и ДВККЛ, которая последовательно наблюдалась как в крупных исследованиях, так и в проспективных исследованиях (Рва11:орои1ои Т. е1 а1., 2018).

Предполагают, что потребление сахара, кондитерских изделий и продуктов, содержащих углеводы, может быть связано с повышенным риском возникновения лимфом, особенно среди женщин (Б1еп Б. е1 а1., 2017; БаЬеп НоБпуеИ Б. е1 а1., 2021). Однако из-за недостаточной мощности стратифицированного анализа этот вывод следует интерпретировать с осторожностью, и необходимы дальнейшие проспективные исследования.

ДВККЛ несколько чаще регистрируется у мужчин, чем у женщин. Общая заболеваемость экспоненциально увеличивается с возрастом (Раёа1а Б.А., 2022).

Рост заболеваемости ДВККЛ связывают с увеличение доли пожилых людей в общей численности населения, воздействием вредных факторов окружающей среды, повышением инфицированностью ВИЧ (Бакка1С Б. е! а1., 2020). Заболевание чаще встречается у белых, за ними следуют афроамериканцы и азиаты с преобладанием мужчин и средний возраст составляет 64 года (БеИп Ь.И. е! а1., 2021).

1.2 Молекулярно-генетические особенности диффузной В-крупноклеточной лимфомы

Несмотря на терапевтические достижения, эффективное лечение рецидивирующей или рефрактерной ДВККЛ остается серьезной клинической проблемой, что связано с высокой биологической гетерогенностью заболевания (Рт W. е! а1., 2021). В-клеточные НХЛ представляют собой опухоли из зрелых В-клеток, находящихся на разных стадиях дифференцировки (БгИИб О. е! а1., 2021).

Устойчивость к лекарственным средствам связана с различными биологическими механизмами, в частности, с сигнальными путями. Так, генетически опосредованные пути ТБЫХМ, 1КР4, ТР53, Б0Х01, КМТ2С(МЬЬ3), ССМОЗ, №КБК и БТЛТб были потенциальными мишенями-кандидатами для преодоления лекарственной устойчивости при ДВККЛ (Ы I. е! а1., 2021).

Исследование экспрессии генов 96 нормальных лимфоцитов и лимфоцитов ДВККЛ, выявило три уникальных генетических сигнатуры с различными паттернами соматических мутаций ДВККЛ: подтип подобный В-клеткам зародышевого центра (ОСБ), имеет профиль экспрессии генов, характерный для нормальных В-клеток зародышевого центра с внутриклональной гетерогенностью, продолжающейся соматической гипермутацией и экспрессией СБ10 и БСЬб. Подтип активированных В-клеток (поп-ОСБ) характеризуется экспрессией генов постгерминальных или активированных В-клеток с высокой экспрессией и конститутивной активностью комплекса ядерного фактора каппа-В (№-КБ) и экспрессией 1ЯБ4 и БСЬ2. Третий подтип является неклассифицированным подтипом и составляет 10-15% случаев (М1ао У. е! а1.,

2018; Alsaadi M. et al., 2021; Onaindia A. et al., 2021; Susanibar-Adaniya S. et al., 2021).

Чтобы В-клетка развилась или превратилась в тип ДВККЛ, должны произойти изменения в следующих генах: BCL2, BCL6 (Abramson J.S. et al., 2019), MYC (Li S. et al., 2018), EZH2 (Chavez J.C. et al., 2018), MYD88, CREBBP, CD79A и CD79B, и PAX5 (Liu Y. et al., 2019).

Опухолевые клетки при ДВККЛ демонстрируют патологическую гиперактивацию ядерного фактора (NF)-kB, фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/AKT/мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), Janus-киназы (JAK)/преобразователя сигнала и активатора транскрипции (STAT), митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK)/киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), пути рецепторов В-клеток и Toll-подобных рецепторов (Drillis G. et al., 2021).

У большинства пациентов с ДВККЛ наблюдаются перестройки генов в тяжелой и легкой цепях иммуноглобулина. Около 80% ДВККЛ экспрессирует белок B-клеточной лейкемии или лимфомы 2 (BCL2), а 70% экспрессирует белок B-клеточной лимфомы 6 (BCL6). Некоторые из них также выражают аномалии в гене MYC. Проточная цитометрия выявляет маркеры CD19, CD20, CD22, CD45 и CD79A. В 25% случаев можно определить экспрессию маркера CD30, что имеет благоприятный прогноз. Очень редко клетки могут экспрессировать CD5, что определяет плохой прогноз (Padala S.A. et al., 2022).

Сочетание иммуногистохимических и молекулярно-генетических исследований позволило выделить целый ряд маркеров возможного прогноза течения заболевания. В диагностическую схему можно внести молекулярно -генетическое исследование на наличие перестройки генов MYC (8q24), BCL2 (18q21) и/или BCL6 (3q27) (Choi S.M. et al., 2018; Li S. et al., 2018; Tsai C.C. et al., 2021).

BCL6 - репрессор транскрипции, играет важную роль в инициации и поддержании реакций зародышевого центра, что было идентифицировано как один из предикторов исхода при некоторых видах опухолей, таких как ДВККЛ и

B-клеточный острый лимфобластный лейкоз (Hurtz C. et al., 2019). BCL6 связан с биологической активностью клеток ДВККЛ путем подавления экспрессии широкого спектра генетических факторов, входящих в многочисленные сигнальные пути, включая CD40 в передаче сигналов BCR, опосредованной Т-клетками инактивации В-клеток, способности обнаруживать повреждение ДНК и реагировать на него путем репрессии белка TP53 при опосредованном TP53/ATR ответе на повреждение ДНК, индукции апоптоза путем подавления BCL2 при опосредованном BCL2/BCL2L1 апоптозе и дифференцировке плазматических клеток посредством подавления PRDM1/BLIMP1 (Alsaadi M. et al., 2021; Tourneret A. et al., 2021). Анализ базы данных c Bioportal для изучения генетических изменений узловых генов, включая 1295 образцов в пяти наборах данных ДВККЛ свидетельствует, что BCL6 показал самый высокий уровень генетических изменений среди узловых генов (Li J. et al., 2021). BCL6 ингибирует экспрессию различных генов-мишеней посредством промотор-связывающих генов. BCL6 не только разрушает взаимодействия между Т- и В-клетками с помощью CD80 и PD-L1, но также ингибирует дифференцировку В-клеток за счет снижения экспрессии PRDM1 и IRF4 (Basso K. et al., 2012; Li J. et al., 2021).

BCL2 - антиапоптозный белок, может поддерживать жизнеспособность клеток, ингибируя реакцию апоптоза. В нормальных лимфоидных клетках генетические нарушения или окислительный стресс ингибируют BCL2, способствуя апоптозу за счет увеличения экспрессии белков семейства BH3. В клетках злокачественной лимфомы сверхэкспрессия BCL2, вызванная хромосомными транслокациями и увеличением числа копий гена, подавляет апоптоз и способствует злокачественной пролиферации клеток лимфомы и, наконец, ускоряет MYC-индуцированный лимфомагенез (Riedell P.A. et al., 2018; Ting C.Y. et al., 2019; Xia Y. et al., 2020).

Доказано, что изменения BCL2 и BCL6 могут индуцировать онкогенный эффект активации MYC (Miyamoto K. et al., 2016; Wight J.C. et al. 2018; Xia Y. et al., 2020).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Куштова Луиза Беслановна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманов, Д.Т. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний / Д.Т. Абдурахманов, Г.Р. Абузарова, Т.А. Агеева [и др.] - Текст: непосредственный // Российское профессиональное общество онкогематологов; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования МЗ РФ; Национальное гематологическое общество. - Москва: Российское профессиональное общество онкогематологов. - 2018. - 356 с.

2. Айрапетов, К.Г. Традиционная и модифицированная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных неходжкинскими лимфомами / Айрапетов Карен Георгиевич: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидат мед. наук. - Ростов-на-Дону. - 2002. - 29с. - Текст: непосредственный.

3. Бабичева, Л.Г. «ДВККЛ: данные российского регистра», Совет экспертов ЮФО, 17.10.2020 г. - Текст: непосредственный.

4. Бондарь, С.С. Взаимосвязь тиолового статуса и компонентов сигнальных путей, регулирующих воспаление у реконвалесцентов внебольничной пневмонии / С.С. Бондарь, И.В. Терехов, В.К. Парфенюк [и др.] - Текст: непосредственный // Архивъ внутренней медицины. - 2018. - Т.8, №6. - С.451-457.

5. Воробьев, А.И. Руководство по гематологии: В 2 томах / А.И. Воробьев, М. Д. Бриллиант, Н.Е. Андреева [и др.] - Текст: непосредственный // Том 1. - 2-е издание, переработанное и дополненное. - Москва: Издательство "Медицина". -1985. - 353 с.

6. Горошинская, И.А. Влияние аутогемохимиотерапии на свободнорадикальные процессы в крови у больных неходжкинскими лимфомами. Системный подход к реабилитаци онкологических больных после комбинированного и комплексного лечения / И.А. Горошинская, К.Г. Айрапетов, Т.А. Ровда, Е.И. Сурикова - Текст: непосредственный // Сборник статей под ред. акад. РАМН, проф. Ю.С. Сидоренко. - Москва. - 2002 - С. 287-295.

7. Горошинская, И.А. Показатели эндогенной интоксикации и свободнорадикального окисления у больных неходжкинскими лимфомами с

нодальным и экстранодальным поражением лимфоузлов. «Тактика лечения первично-множественных и распространенных форм злокачественных опухолей» / И.А. Горошинская, А.Л. Палий, Е.В. Шалашная [и др.] - Текст: непосредственный // Сборник статей под ред. Ю.С. Сидоренко. - Москва. - 2008. - С. 209-216.

8. Горошинская, И.А. Состояние свободнорадикальных процессов при раке яичников с разной распространенностью и течением заболевания / И.А. Горошинская, Е.И. Сурикова, Е.В. Шалашная [и др.] - Текст: непосредственный // Известия ВУЗ Северо-Кавказский регион. - 2017. - № 4-2. - С.10-19.

9. Горошинская, И.А. Влияние внутрипузырной химиотерапии, модифицированной сканирующим электромагнитным полем, на уровень эндотоксикоза и окислительные процессы в крови больных раком мочевого пузыря / И.А. Горошинская, А.Н. Шевченко, Е.В. Филатова [и др.] - Текст: непосредственный // Российский онкологический журнал. - 2017. - Т.22, №3. -С. 142-148.

10. Калинина, Е.В. Роль глутатиона, глутатионтрансферазы и глутаредоксина в регуляции редокс-зависимых процессов / Е.В. Калинина, Н.Н. Чернов, М.Д. Новичкова - Текст: непосредственный // Успехи биологической химии. - 2014. -Т.54. - С. 299-348.

11. Камышников, В.С. Норма в лабораторной медицине: Справочник. 2-е изд /

B.С.Камышников - Текст: непосредственный // М.: МЕДпресс-информ. - 2014. -336 с.

12. Капланов, К.Д., Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии / К.Д. Капланов, Н.П. Волков, Т.Ю. Клиточенко [и др.] -Текст: непосредственный // Клиническая онкогематология. - 2019. - Т. 12, №2. -

C. 154-164.

13. Кит, О.И. Изменения маркеров пролиферации, неоангиогенеза и системы активации плазминогена в ткани рака прямой кишки / О.И. Кит, Е.М. Франциянц,

Е.А. Никипелова [и др.] - Текст: непосредственный // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - №2(114). - С.40-45.

14. Ключагина, Ю.И. Роль рецептора РБ1 и его лигандов PDL1 и PDL2 в иммунотерапии опухолей / Ю.И. Ключагина, З.А. Соколова, М.А. Барышникова - Текст: непосредственный // Онкопедиатрия. - 2017. - Т.4, №1. - С. 49-55.

15. Кост, Е.А. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования / Е.А. Кост - Текст: непосредственный // М.: Медицина. - 1975. -178с.

16. Куштова, Л.Б. Некоторые факторы прогноза рефрактерного и рецидивирующего течения диффузных В-крупноклеточных лимфом / Л.Б. Куштова, Е.М. Франциянц, В.А. Бандовкина Текст: непосредственный // Материалы конференции IX Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи 2023». Вопросы онкологии. - 2023. - Т. 69, №3. Приложение. - С. 543.

17. Маснавиева, Л.Б. Окислительный метаболизм липопротеинов у лиц с вибрационной болезнью и метаболическими нарушениями / Л.Б. Маснавиева, И.В. Кудаева, К.А. Авраменко [и др.] - Текст: непосредственный // Экология человека. - 2021. - Т.28, №10. - С. 51-56.

18. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике / В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая [и др.] - Текст: непосредственный /// М.: Медицина. - 1987. - 368 с.

19. Меньшикова, Е.Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньщикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков [и др.] - Текст: непосредственный // М.: Фирма "Слово". - 2006. - 556 с.

20. Палий А.Л. Изучение некоторых особенностей гомеостаза у больных неходжкинскими лимфомами с экстранодальными поражениями / Палий Алиса Львовна: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидат мед. наук. - Ростов-на-Дону. - 2002. - 26 с. - Текст: непосредственный.

21. Патент № 2659384 С1 Российская Федерация, МПК G01N 33/53. Способ раннего прогнозирования характера течения острой респираторной инфекции у

детей: № 2017124581: заявлено 10.07.2017: опубликовано 29.06.2018 / Алексеева Л.А., Бабаченко И.В., Бессонова Т.В., Евдокимов К.В., Григорьев С.Г., Гончарова Е.А.: заявитель Федеральное государственное бюджетное учреждение "Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства". - 14с. - Текст: непосредственный.

22. Патент № 2758126 C1 Российская Федерация, МПК G01N 33/574. Способ прогнозирования развития рецидива диффузной В-крупноклеточной лимфомы: № 2021109088: заявлено 02.04.2021: опубликовано 26.10.2021 / Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Куштова Л.Б., Николаева Н.В., Ишонина О.Г.: заявитель Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации. - 13с. - Текст: непосредственный.

23. Патент № 2741701 C1, МПК G01N 33/53 Способ лечения онкологических заболеваний: № 2020125502: заявлено 23.07.2020; опубликовано 28.01.2021 / Мельников Д.Ю. - 36с. - Текст: непосредственный.

24. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. - 2021. - 252 с. - Текст: непосредственный.

25. Поддубная, И.В. Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний / И.В. Поддубная, В. Г. Савченко - Текст: непосредственный // М., ООО «БукиВеди». - 2018. - С.58.

26. Попова, Н.Н. Изучение патологических синдромов и их купирование у больных раком молочной железы и шейки матки репродуктивного возраста в раннем послеоперационном периоде: специальность 14.01.12 «Онкология»: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Попова Наталья Николаевна; ФГБУ «НМИЦ онкологии» МЗ РФ. - Ростов-на-Дону, 2020. - 214 с. - Текст: непосредственный.

27. Ровда Т.А. Особенности свободнорадикального окисления в крови у онкологических больных до и после химиотерапии / Ровда Татьяна Алексеевна: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидат биол. наук. -Ростов-на-Дону. - 2001. - 22 с. - Текст: непосредственный.

28. Русецкая, Н.Ю. Соединения селена в редокс-регуляции воспаления и апоптоза / Н.Ю. Русецкая, И.В. Федотов, В.А. Кофтина, В.Б. Бородулин - Текст: непосредственный // Биомедицинская химия. - 2019. - Т.65, №3. - С. 165-179.

29. Франциянц, Е.М. Сахарный диабет и онкопатология: система инсулиноподобных факторов роста / Е.М. Франциянц, Е.И. Сурикова, И.В. Каплиева [и др.] - Текст: непосредственный // Проблемы эндокринологии. - 2021. - Т.67, №5. - С. 34-42.

30. Франциянц, Е.М. Возможность прогнозирования развития рецидива при диффузной В-крупноклеточной лимфоме с использованием показателей общего анализа крови / Е.М. Франциянц, В.А. Бандовкина, Л.Б. Куштова [и др.] - Текст: непосредственный // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - № 3.

31. Франциянц, Е.М. Показатели костномозгового кроветворения у больных с различным клиническим течением диффузной в-крупноклеточной лимфомы / Е.М. Франциянц, В.А. Бандовкина, Н.К. Гуськова [и др.] - Текст: непосредственный // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - № 6.

32. Франциянц, Е.М. Возможность использования определения TGFpi и TGFPR2 в крови для прогнозирования неблагоприятного ответа на лечение у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой / Е.М. Франциянц, В.А. Бандовкина, Л.Б. Куштова [и др.] - Текст: непосредственный // Наукоемкие лабораторные технологии для клинической медицины: Материалы XXVIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, Москва, 20-22 марта 2023 года / Под редакцией В.В. Долгова. - Москва: Блок-Принт. - 2023. - С. 202-204.

33. Abar, L. Body size and obesity during adulthood, and risk of lympho-haematopoietic cancers: an update of the WCRF-AICR systematic review of published

prospective studies / L. Abar, J.G. Sobiecki, M. Cariolou [et al.] // Ann Oncol. - 2019. -Vol.30, №4. - P. 528-541.

34. Abdulla, M.H. Expression of VEGF, EGF and HGF in early- and late-stage colorectal cancer / M.H. Abdulla, A.S. Shaik, M.A. Vaali-Mohammed [et al.] // Mol. Clin. Oncol. - 2021. - Vol.15, №6. - P. 251.

35. Abramson, J.S. Hitting back at lymphoma: How do modern diagnostics identify high-risk diffuse large B-cell lymphoma subsets and alter treatment? / J.S. Abramson // Cancer. - 2019. - Vol.125, №18. - P. 3111-3120.

36. Akyol, P. Diffuse large B cell lymphoma progression with skin involvement: A case report / P. Akyol, M. Albayrak, S. Maral [et al.] // J. Tissue Viability. - 2020. -Vol.29, №3. - P. 216-217.

37. Alizadeh, A.A. Prediction of survival in diffuse large B-cell lymphoma based on the expression of 2 genes reflecting tumor and microenvironment / A.A. Alizadeh, A.J. Gentles, A.J. Alencar [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 118, №5. - P. 1350-1358.

38. Allinson, J.L. Clinical biomarker validation / J.L. Allinson // Bioanalysis. - 2018. - Vol.10, №12. - P. 957-968.

39. Alonso-Alvarez, S. The number of tumor infiltrating T-cell subsets in lymph nodes from patients with Hodgkin lymphoma is associated with the outcome after first line ABVD therapy. / S. Alonso-Alvarez, M.B. Vidriales, M.D. Caballero [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2017. - Vol.58, №5. - P. 1144-1152.

40. Alsaadi, M. Dysregulation of miRNAs in DLBCL: Causative Factor for Pathogenesis, Diagnosis and Prognosis / M. Alsaadi, M.Y. Khan, M.H. Dalhat [et al.] // Diagnostics (Basel). - 2021. - Vol.11, №10. - P. 1739.

41. Andorsky, D. Programmed death ligand 1 is expressed by non-hodgkin lymphomas and inhibits the activity of tumor-associated T cells. / D. Andorsky, R. Yamada, J. Said [et al.] // Clin Cancer Res. - 2011. - Vol.17, №13. - P. 4232- 4244.

42. Andrisic, L. Short overview on metabolomics approach to study pathophysiology of oxidative stress in cancer / L. Andrisic, D. Dudzik, C. Barbas [et al.] // Redox Biol. -2018. - Vol.14. - P. 47-58.

43. Ansell, S.M. Cellular composition of the tumor microenvironment / S.M. Ansell, R.H. Vonderheide // Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book. - 2013.

44. Aquilano, K. Glutathione: new roles in redox signaling for an old antioxidant / K. Aquilano, S. Baldelli, M.R. Ciriolo // Front Pharmacol. - 2014. - Vol.5. - P. 196.

45. Autio, M. Immune cell constitution in the tumor microenvironment predicts the outcome in diffuse large B-cell lymphoma / M. Autio, S.K. Leivonen, O. Brück [et al.] // Haematologica. - 2021. - Vol.106, №3. - P. 718-729.

46. Azuma, Y. Neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) fails to predict outcome of diffuse large B cell lymphoma / Y. Azuma, A. Nakaya, S. Fujita [et al.] // Leuk Res Rep. - 2019. - Vol. 12. - P. 100173.

47. Bakkalci, D. Risk factors for Epstein Barr virus-associated cancers: a systematic review, critical appraisal, and mapping of the epidemiological evidence / D. Bakkalci, Y. Jia, J.R. Winter [et al.] // J. Glob. Health. - 2020. - Vol. 10, №1. - P. 010405.

48. Bansal, A. Glutathione metabolism in cancer progression and treatment resistance / A. Bansal, M.C. Simon // J. Cell. Biol. - 2018. - Vol.217, №7. - P. 2291-2298.

49. Barrera, G. Lipid Peroxidation-Derived Aldehydes, 4-Hydroxynonenal and Malondialdehyde in Aging-Related Disorders / G. Barrera, S. Pizzimenti, M. Daga [et al.] // Antioxidants (Basel). - 2018. - Vol.7, №8. - P. 102.

50. Basic-Kinda, S. R-CHOEP14 in younger high-risk patients with large B cell lymphoma: an effective front-line regimen with cardiac toxicity: a real-life, singlecenter experience / S. Basic-Kinda, I. Radman, D. Dujmovic [et al.] // Ann Hematol. -2021. - Vol.100, №6. - P. 1517-1524.

51. Basso, K. Roles of BCL6 in normal and transformed germinal center B cells / K. Basso, R. Dalla-Favera // Immunol Rev. - 2012. - Vol.247, №1. - P. 172-183.

52. Batlle, E. Transforming Growth Factor-ß Signaling in Immunity and Cancer / E. Batlle, J. Massagué // Immunity. - 2019. - Vol.50, №4. - P. 924-940.

53. Belot, A. Association between age, deprivation and specific comorbid conditions and the receipt of major surgery in patients with non-small cell lung cancer in England: A population-based study / A. Belot, H. Fowler, E.N. Njagi [et al.] // Thorax. - 2019. -Vol.74, №1. - P. 51-59.

54. Beltran, B.E. The neutrophil-lymphocyte ratio is prognostic in patients with early stage aggressive peripheral T cell lymphoma / B.E. Beltran, D. Castro, J.A. De La Cruz-Vargas [et al.] // Br. J. Haematol. - 2019. - №184. - P. 650-653.

55. Bermano, G. Impaired expression of glutathione peroxidase- 4 gene in peripheral blood mononuclear cells: a biomarker of increased breast cancer risk / G. Bermano, E. Smyth, M. Goua [et al.] // Cancer Biomark. - 2010. - №7. - P. 39-46.

56. Bettelli, S. Cell of origin (COO), BCL2/MYC status and IPI define a group of patients with Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL) with poor prognosis in a real-world clinical setting / S. Bettelli, R. Marcheselli, S. Pozzi [et al.] // Leuk Res. - 2021. -№104. - P. 106552.

57. Brigelius Flohe, R. Glutathione peroxidases / R. Brigelius Flohe, M. Maiorino // Biochim Biophys Acta. - 2013. - Vol.1830. - P. 3289-3303.

58. Califf, R.M. Biomarker definitions and their applications / R.M. Califf // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2018. - Vol.243, №3. - P. 213-221.

59. Carneiro, B.A. El-Deiry WS. Targeting apoptosis in cancer therapy / B.A. Carneiro // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2020. - Vol. 17, №7. - P. 395-417.

60. Castillo, J.J. Cigarette smoking is associated with a small increase in the incidence of non-Hodgkin lymphoma: a meta-analysis of 24 observational studies / J.J. Castillo, S. Dalia // Leuk Lymphoma. - 2012. - Vol.53, №10. - P. 1911-1919.

61. Cencini, E. Prognostic significance of lymphocyte/monocyte count and neutrophil/lymphocyte count in peripheral T cell lymphoma / E. Cencini, A. Fabbri, A. Sicuranza, M. Bocchia // Leuk Res. - 2019. - Vol.77. - P. 5-7.

62. Chabay, P. Lymphotropic Viruses EBV, KSHV and HTLV in Latin America: Epidemiology and Associated Malignancies. A Literature-Based Study by the RIAL-CYTED / P. Chabay, D. Lens, R. Hassan [et al.] // Cancers (Basel). - 2020. - Vol.12, №8. - P. 2166.

63. Chapuy, B. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes / B. Chapuy, C. Stewart, A.J. Dunford [et al.] // Nat Med. - 2018. - Vol.24, №5. - P. 679-690.

64. Chatterjee, A. Reduced glutathione: a radioprotector or a modulator of DNA-repair activity? / A. Chatterjee // Nutrients. - 2013. - Vol.5, №2. - P. 525-542.

65. Chavez, J.C. CAR T cell therapy for B-cell lymphomas / J.C. Chavez, F.L. Locke // Best Pract Res Clin Haematol. - 2018. - Vol.31, №2. - P. 135-146.

66. Chen, Z. Flow Cytometry-Assessed PD1/PDL1 Status in Tumor-Infiltrating Lymphocytes: A Link With the Prognosis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma / Z. Chen, X. Deng, Y. Ye [et al.] // Front Oncol. - 2021. - Vol.11. - P. 687911.

67. Coiffier, B. Diffuse large B-cell lymphoma: R-CHOP failure-what to do? / B. Coiffier, C. Sarkozy // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2016. -Vol.2016, №1. - P. 366-378.

68. Collinge, B. The impact of MYC and BCL2 structural variants in tumors of DLBCL morphology and mechanisms of false-negative MYC IHC / B. Collinge, S. Ben-Neriah, L. Chong [et al.] // Blood. - 2021. - Vol.137, №16. - P. 2196-2208.

69. Corso, C.R. Glutathione system in animal model of solid tumors: From regulation to therapeutic target / C.R. Corso, A. Acco // Crit Rev Oncol Hematol. - 2018. -Vol.128. - P. 43-57.

70. Cramer, S.L. Systemic depletion of L-cyst(e)ine with cyst(e)inase increases reactive oxygen species and suppresses tumor growth / S.L. Cramer, A. Saha, J. Liu [et al.] // Nat Med. - 2017. - Vol.23, №1. - P. 120-127.

71. Dawane, J.S. Understanding redox homeostasis and its role in cancer / J.S. Dawane, V.A. Pandit // J. Clin. Diagn. Res. - 2012. - Vol.6, №10. - P. 1796-1802.

72. Dembowska-Baginska, B. Non-Hodgkin lymphoma after liver and kidney transplantation in children. Experience from one center / B. Dembowska-Baginska, A. Wakulinska, I. Daniluk [et al.] // Adv. Clin. Exp. Med. - 2020. - Vol.29, №2. - P. 197202.

73. Derynck, R. Specificity, versatility, and control of TGF-P family signaling / R. Derynck, E.H. Budi // Sci Signal. - 2019. - Vol.12, №570. - P. 5183.

74. Ding, Y. Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio in melanoma: evidence from a PRISMA-compliant meta-analysis / Y. Ding, S. Zhang, J. Qiao // Medicine. - 2018. - Vol.97, №30. - P.1-7.

75. Dong, C.H. Neutrophil to lymphocyte ratio predict mortality and major adverse cardiac events in acute coronary syndrome: A systematic review and meta-analysis / C.H. Dong, Z.M. Wang, S.Y. Chen // Clinical biochemistry. - 2018. - №52. - P.131-136.

76. Dong, H. Tumorassociated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion / H. Dong, S.E. Strome, D.R. Salomao [et al.] // Nat. Med. - 2002. - Vol.8, №8. - P. 793-800.

77. Dong, S.C. Glutathione S-transferasen: a potential role in antitumor therapy / S.C. Dong, H.H. Sha, X.Y. Xu [et al.] // Drug Des Devel Ther. - 2018. - №12. - P. 35353547.

78. Drillis, G. Non-coding RNAs (miRNAs and lncRNAs) and their roles in lymphogenesis in all types of lymphomas and lymphoid malignancies (Review) / G. Drillis, M. Goulielmaki, D.A. Spandidos [et al.] // Oncology Letters. - 2021. - №21. -P. 393.

79. Ennishi, D. Genetic profiling of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma determines cell-of-origin-specific clinical impact / D. Ennishi, A. Mottok, S. Ben-Neriah [et al.] // Blood. - 2017. - Vol.129, №20. - P. 2760-2770.

80. Ethier, J.L. Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in breast cancer: a systematic review and meta-analysis / J.L. Ethier, D. Desautels, A. Templeton [et al.] // Breast Cancer Research. - 2017. - Vol.19, №1. - P.1-13.

81. Fan, Z. Comprehensive characterization of driver genes in diffuse large B cell lymphoma / Z. Fan, R. Pei, K. Sha [et al.] // Oncol Lett. - 2020. - Vol.20, №1. - 382390.

82. Ferrant, J. Circulating Myeloid Regulatory Cells: Promising Biomarkers in B-Cell Lymphomas / J. Ferrant, F. Lhomme, S. Le Gallou [et al.] // Front Immunol. -2021. - Vol.2, №11. - P. 623993.

83. Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor / N. Ferrara // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2009. - Vol.29, №6. - P. 789-791.

84. Forcina, G.C. GPX4 at the Crossroads of Lipid Homeostasis and Ferroptosis / G.C. Forcina, S.J. Dixon // Proteomics. - 2019. - Vol.19, №18. - P. 1800311.

85. Forget, P. What is the normal value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio? / Forget, P. Khalifa C., Defour J.P. [et al.] // BMC research notes. 2017. vol.10. no.1. P.1-4.

86. Fowler, H. Comorbidity prevalence among cancer patients: a population-based cohort study of four cancers / H. Fowler, A. Belot, L. Ellis [et al.] // BMC Cancer. -

2020. - Vol.20, №1. - P. 2.

87. Frauenfeld, L. Diffuse large B-cell lymphomas in adults with aberrant coexpression of CD10, BCL6, and MUM1 are enriched in IRF4 rearrangements / Frauenfeld, L. Castrejon-de-Anta, N., Ramis-Zaldivar, J. E. [et al.] // Blood advances. -2022. - Vol.6, №7. - P. 2361-2372.

88. Galadari, S. Reactive oxygen species and cancer paradox: To promote or to suppress? / S. Galadari, A. Rahman, S. Pallichankandy, F. Thayyullathil // Free Radic. Biol. Med. - 2017. - №104. - P. 144-164.

89. George, B. Correction: Dual inhibition of IGF-IR and ALK as an effective strategy to eradicate NPM-ALK+ T-cell lymphoma / B. George, S.K. George, W. Shi [et al.] // J. Hematol. Oncol. - 2023. - Vol.16, №1. - P. 61.

90. Giagulli, C. B-cell clonogenic activity of HIV-1 p17 variants is driven by PAR1-mediated EGF transactivation / C. Giagulli, F. Caccuri, S. Zorzan [et al.] // Cancer Gene Ther. - 2021. - Vol.28, №6. - P. 649-666.

91. Gleeson, M. Prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era: an analysis of the UK National Cancer Research Institute R-CHOP 14 versus 21 phase 3 trial / M. Gleeson, N. Counsell, D. Cunningham [et al.] // Br. J. Haematol. -

2021. - Vol.192, №6. - P. 1015-1019.

92. Goldfinger, M. Refractory DLBCL: Challenges and Treatment / M. Goldfinger, D.L. Cooper // Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. - 2022. - Vol.22, №3. - P. 140-148.

93. Good-Jacobson, K.L. PD-1 regulates germinal center B-cell survival and the formation and affinity of long-lived plasma cells / K.L. Good-Jacobson, C.G. Szumilas, L. Chen [et al.] // Nat. Immunol. - 2010. - Vol. 11, №6. - P. 535-542.

94. Gutierrez, A. Evaluation of the MD Anderson tumor score for diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era / A. Gutierrez, L. Bento, A. Diaz-Lopez [et al.] // Eur. J. Haematol. - 2020. - Vol. 104, №5. - P. 400-408.

95. Han, T.J. Dietary Fat Consumption and Non-Hodgkin's Lymphoma Risk: A Meta-analysis / T.J. Han, J.S. Li, X.T. Luan [et al.] // Nutr. Cancer. - 2017. - Vol.69, №2. - P. 221-228.

96. Hans, C.P. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray / C.P. Hans, D.D. Weisenburger, T.C. Greiner [et al.] // Blood. - 2004. - №103. - P. 275- 282.

97. Hashmi, A. A. Ki67 Proliferation Index in Germinal and Non-Germinal Subtypes of Diffuse Large B-Cell Lymphoma / A.A. Hashmi, S.N. Iftikhar, G. Nargus [et al.] // Cureus. - 2021. - Vol.13, №2. - P. 13120.

98. Hatem, E. Multifaceted Roles of Glutathione and Glutathione-Based Systems in Carcinogenesis and Anticancer Drug Resistance / E. Hatem, N.E. Banna, Meng-Er Huang // Antioxid Redox Signal. - 2017. - Vol.27, №15. - P. 1217-1234.

99. Helfinger, V. Redox control in cancer development and progression / V. Helfinger, K. Schröder // Mol. Aspects. Med. - 2018. - №63. - P. 88-98.

100. Herrera, A.F. Safety and activity of ibrutinib in combination with durvalumab in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma or diffuse large B-cell lymphoma / A.F. Herrera, A. Goy, A. Mehta [et al.] // Am. J. Hematol. - 2020. -Vol.95, №1. - P. 18-27.

101. Hong, F. Incremental value in outcome prediction with gene expression-based signatures in diffuse large B-cell lymphoma / F. Hong, B.S. Kahl, R. Gray // Blood. -2013. - Vol.121, №1. - P. 156-158.

102. Hu, L. The association between non-Hodgkin lymphoma and organophosphate pesticides exposure: A meta-analysis / Hu, L. Luo D, Zhou T [et al.] // Environ Pollut. -2017. - Vol.231, №1. - P. 319-328.

103. Hu, M. Repurposing Metformin in hematologic tumor: State of art / M. Hu, Y. Chen, T. Ma, L..Jing // Curr Probl Cancer. - 2023. - Vol.47, №4. - P. 100972.

104. Huang, X. Long Noncoding RNAs in Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Current Advances and Perspectives / X. Huang, W. Qian, X. Ye // Onco Targets Ther. - 2020. -№13. - P. 4295-4303.

105. Hurtz, C. Rationale for targeting BCL6 in MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemia / C. Hurtz, L.N. Chan, H. Geng [et al.] // Genes Dev. - 2019. - Vol.33, №1718. - P. 1265-1279.

106. Irawan, C. MUM1 Expression versus Hans Algorithm to Predict Prognosis in Indonesian Diffuse Large B-Cell Lymphoma Patients Receiving R-CHOP / C. Irawan, M. Iskandar, A.S. Harahap [et al.] // Cancer management and research. - 2022. - №14.

- P. 925-935.

107. Jin, J. PDGFD induces ibrutinib resistance of diffuse large B-cell lymphoma through activation of EGFR / J. Jin, L. Wang, Z. Tao [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2020.

- Vol.21, №5. - P. 2209-2219.

108. Jung, M. A Myc Activity Signature Predicts Poor Clinical Outcomes in Myc-Associated Cancers / M. Jung, A.J. Russell, B. Liu [et al.] // Cancer Res. - 2017. -Vol.77, №4. - P. 971-981.

109. Justiz Vaillant, A.A. Lymphoproliferative Disorders. 2022 Jul 8. In: StatPearls [Internet] / A.A. Justiz Vaillant, C.M. Stang // Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan.

110. Kaddu-Mulindwa, D. VEGFR2 and VEGFA polymorphisms are not associated with an inferior prognosis in Caucasian patients with aggressive B-cell lymphoma / D. Kaddu-Mulindwa, M. Rosolowski, M. Ziepert [et al.] // Eur. J. Haematol. - 2021. -Vol.106, №1. - P. 100-104.

111. Kapoor, I. Targeting BCL-2 in B-cell malignancies and overcoming therapeutic resistance / I. Kapoor, J. Bodo, B.T. Hill [et al.] // Cell death & disease. - 2020. -Vol.11, №11. - P. 941.

112. Kashyap, D. Fisetin and Quercetin: Promising Flavonoids with Chemopreventive Potential / D. Kashyap, V.K. Garg, H.S. Tuli [et al.] // Biomolecules. - 2019. - Vol.9, №5. - P. 174.

113. Kasprzak, A. Insulin-like growth factor (IGF) axis in cancerogenesis / A. Kasprzak, W. Kwasniewski, A. Adamek, A. Gozdzicka-Jozefiak // Mutat. Res. Rev. Mutat. Res. - 2017. - №772. - P. 78-104.

114. Kinoshita, T. Clinical characteristics of patients with B-cell lymphoma enrolled in clinical trials for aggressive lymphoma in Japan: Japan Clinical Oncology Group -Lymphoma Study Group study - JC0G0108A. / T. Kinoshita, T. Watanabe, K. Itoh [et al.] // J. Clin. Exp. Hematop. - 2021. - Vol.61, №1. - P. 35-41.

115. Kiyasu, J. Expression of programmed cell death ligand 1 is associated with poor overall survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma. / J. Kiyasu, H. Miyoshi, A. Hirata [et al.] // Blood. - 2015. - Vol. 126. - P. 2193-201.

116. Kleo, K. Identification of ADGRE5 as discriminating MYC target between Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma / K. Kleo, L. Dimitrova, E. Oker [et al.] // BMC Cancer. - 2019. - Vol.19, №1. - P. 322.

117. Kotlov, N. Clinical and Biological Subtypes of B-cell Lymphoma Revealed by Microenvironmental Signatures / N. Kotlov, A. Bagaev, M.V. Revuelta [et al.] // Cancer Discov. - 2021. - Vol.11, №6. - P. 1468-1489.

118. Krishnamurty, A.T. Lymph node stromal cells: cartographers of the immune system / A.T. Krishnamurty, S.J.Turley // Nat Immunol. - 2020. - Vol.21, №4. - P. 369-380.

119. Laurent, C. Several immune escape patterns in non-Hodgkin's lymphomas./ C. Laurent, K. Charmpi, P. Gravelle [et al.] // OncoImmunology. - 2015. - Vol.4, №8. - P. 1026530.

120. Laurie, H. Sehn. Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity / H. Sehn Laurie, D. Gascoyne Randy // Blood. - 2015. - Vol.125, №1. - P. 22-32.

121. Lech-Maranda , E. Pretreatment levels of vascular endothelial growth factor in plasma predict a complete remission rate and time to relapse or progression in patients with diffuse large B-cell lymphoma / E. Lech-Maranda, J. Bienvenu, F. Broussais-Guillaumot [et al.] // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 2013. - Vol.61, №2. - P. 165-174.

122. Li, J. Identification BCL6 and miR-30 family associating with Ibrutinib resistance in activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma / J. Li, Y. Huang, Y. Zhang [et al.] // Med. Oncol. - 2021. - V ol.38, №4. - P. 33.

123. Li, S. Advances in pathological understanding of high-grade B cell lymphomas / S. Li, P. Lin, Medeiros L.J. // Expert Rev Hematol. - 2018. - Vol. 11, №8. - P. 637-648.

124. Li, S. Diffuse large B-cell lymphoma / S. Li, K.H. Young, L.J. Medeiros // Pathology. - 2018. - Vol.50, №1. - P. 74-87.

125. Li, Y. TUC338 Promotes Diffuse Large B Cell Lymphoma Growth via Regulating EGFR/PI3K/AKT Signaling Pathway / Y. Li, Z. Jia, H. Zhao [et al.] // J. Oncol. - 2021. - №2021. - P. 5593720.

126. Liu, D. ABCG2 and NCF4 polymorphisms are associated with clinical outcomes in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP / D. Liu, N. Wu, H. Sun [et al.] //Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, №. 35. - P. 58292.

127. Liu, J. Plasma cells from multiple myeloma patients express B7-H1 (PD-L1) and increase expression after stimulation with IFN-{gamma} and TLR ligands via a MyD88-, TRAF6-, and MEK-dependent pathway / J. Liu, A. Hamrouni, D. Wolowiec [et al.] // Blood. - 2007. - Vol.110, №1. - P. 296-304.

128. Liu, S. TGF-P signaling: A complex role in tumorigenesis (Review) / S. Liu, S. Chen, J. Zeng // Mol. Med. Rep. - 2018. - Vol. 17, №1. - P. 699-704.

129. Liu, Y. Diffuse large B-cell lymphoma: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and treatment / Y. Liu, S.K. Barta // Am. J. Hematol. - 2019. - Vol.94, №5. - P. 604-616.

130. Lobastova, L. CD30-Positive Extracellular Vesicles Enable the Targeting of CD30-Negative DLBCL Cells by the CD30 Antibody-Drug Conjugate Brentuximab Vedotin / L. Lobastova, M. Lettau, F. Babatz [et al.] // Frontiers in cell and developmental biology. - 2021. - № 9. - P. 698503.

131. Ma, J. TGF-P-Induced Endothelial to Mesenchymal Transition in Disease and Tissue Engineering / J. Ma, G. Sanchez-Duffhues, M.J. Goumans, P. Ten Dijke // Front Cell Dev Biol. - 2020. - №8. - P. 260.

132. Maiorino, M. GPx4, lipid peroxidation, and cell death: discoveries, rediscoveries, and open issues / M. Maiorino, M. Conrad, F. Ursini // Antioxid Redox Signal. - 2018.

- №29. - P. 61-74.

133. Mancarella, C. Novel Regulators of the IGF System in Cancer / C. Mancarella, A. Morrione, K. Scotlandi // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11, №2. - P. 273.

134. Mao, Y. B7-H1 and B7-H3 are independent predictors of poor prognosis in patients with non-small cell lung cancer / Y. Mao, W. Li, K. Chen [et al.] // Oncotarget.

- 2015. - Vol.6, №5. - P. 3452-3461.

135. Marangon, A.V. Impact of SNPs/Haplotypes of IL10 and IFNG on the Development of Diffuse Large B-Cell Lymphoma / A.V. Marangon, C.M. Colli, D.M. Cardozo [et al.] // J. Immunol. Res. - 2019. - №2019. - P. 2137538.

136. Martinez , V.G. Fibroblastic Reticular Cells Control Conduit Matrix Deposition during Lymph Node Expansion / V.G. Martinez , V. Pankova, L. Krasny [et al.] // Cell Rep. - 2019. - Vol.29, №9. - P. 2810-2822.

137. Mas-Bargues, C. Lipid peroxidation as measured by chromatographic determination of malondialdehyde. Human plasma reference values in health and disease / C. Mas-Bargues, C. Escriva, M. Dromant [et al.] // Arch. Biochem. Biophys. -2021. - №709. - P. 108941.

138. Masnikosa, R. Disturbed Plasma Lipidomic Profiles in Females with Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Pilot Study / R. Masnikosa, D. Piric, J.M. Post [et al.] // Cancers. - 2023. - Vol. 15, №. 14. - P. 3653.

139. Matsuki, E. Lymphocyte-to-Monocyte Ratio May Serve as a Better Prognostic Indicator Than Tumor-associated Macrophages in DLBCL Treated With Rituximab / E. Matsuki, O.L. Bohn, S. El Jamal [et al.] // Appl Immunohistochem Mol Morphol. -2019. - Vol.27, №8. - P. 572-580.

140. Maurer, M.J. Relapsed/Refractory International Prognostic Index (R/R-IPI): An international prognostic calculator for relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma / M.J. Maurer, L.H. Jakobsen, R. Mwangi [et al.] // Am. J. Hematol. - 2021. - Vol.96, №5. - P. 599-605.

141. McLachlan, T. B-cell Lymphoma 6 (BCL6): From Master Regulator of Humoral Immunity to Oncogenic Driver in Pediatric Cancers / T. McLachlan, W.C. Matthews, E.R. Jackson [et al.] // Molecular cancer research. - 2022. - Vol.20, №12. - P. 17111723.

142. Menzel, L. Angiogenesis in Lymph Nodes Is a Critical Regulator of Immune Response and Lymphoma Growth / L. Menzel, U.E. Höpken, A. Rehm // Front Immunol. - 2020. - Vol.11. - P. 591741.

143. Merryman, R.W. Checkpoint blockade in Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma / R.W. Merryman, P. Armand, K.T. Wright, S.J. Rodig // Blood Adv. - 2017. - Vol.1, №26. - P. 2643-2654.

144. Meyer, P.N. Immunohistochemical methods for predicting cell of origin and survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab / P.N. Meyer, K. Fu, T.C. Greiner [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol.29, №2. - P. 200207.

145. Miao,Y. Diffuse large B-cell lymphoma with molecular variations more than ABC and GCB classification / Y. Miao, L.J. Medeiros, J. Li, K.H. Young // Gene Expr. - 2018. - №1400. - P. 8.

146. Mironczuk-Chodakowska, I. Endogenous non-enzymatic antioxidants in the human body / I. Mironczuk-Chodakowska, A.M. Witkowska, M.E. Zujko // Advances in Medical Sciences. - 2018. - Vol.63. - P. 68-78.

147. Miyamoto, K. Clinicopathological prognostic factors of 24 patients with B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma / K. Miyamoto, Y. Kobayashi, A.M. Maeshima [et al.] // Int. J. Hematol. - 2016. - Vol.103, №6. - P. 693-702.

148. Mondor, I. Clonal Proliferation and Stochastic Pruning Orchestrate Lymph Node Vasculature Remodeling / Mondor, I. Jorquera A, Sene C [et al.] // Immunity. - 2016. -Vol.45, №4. - P. 877-888.

149. Moussay, E. Editorial: New Insights Into the Complexity of Tumor Immunology in B-Cell Malignancies: Prognostic and Predictive Biomarkers and Therapy / E. Moussay, M. Seiffert, J. Paggetti // Front Oncol. - 2022. - Vol. 11. - P. 841763.

150. Mu, S. International Prognostic Index-Based Immune Prognostic Model for Diffuse Large B-Cell Lymphoma / S. Mu, D. Shi, L. Ai [et al.] // Front Immunol. -2021. - №12. - P. 732006.

151. Nakagara, Y. Role of mitochondrial phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase (PHGPx) as an antiapoptotic factor / Y. Nakagara // Biol. Pharm. Bull. -2004. - Vol.27. - P.956-960.

152. Nakamura, H. Clinical significance of oxidative stress for untreated patients with diffuse large B-cell lymphoma / H. Nakamura, T. Hara, R. Mabuchi [et ak.] // Mol. Clin. Oncol. - 2022. - Vol.16, №1. - P. 4.

153. Nardi, G.M. Does Diabetes Induce the Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Expression in Periodontal Tissues? A Systematic Review / G.M. Nardi, E. Ferrara, I. Converti [et al.] // Int. J. Environ Res. Public. Health. - 2020. - Vol.17, №8. - P. 2765.

154. Nicholas, N.S. Tumor microenvironment (TME)-driven immune suppression in B cell malignancy / N.S. Nicholas, B. Apollonio, A.G. Ramsay // Biochim. Biophys. Acta. - 2016. - Vol.1863, №3. - P. 471-482.

155. Ninan, M. J. Prognostication of diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era / M.J. Ninan, P.D. Wadhwa, P. Gupta // Leukemia & lymphoma. - 2011. - Vol.52, №3. - P. 360-373.

156. Nishimura, H. Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor / H. Nishimura, M. Nose, H. Hiai [et al.] // Immunity. - 1999. - Vol.11, №2. - P. 141-151.

157. Nojima, J. 'Oxidation stress index' as a possible clinical marker for the evaluation of non-Hodgkin lymphoma / J. Nojima, Y. Motoki, H. Tsuneoka [et al.] // Br. J. Haematol. - 2011. - Vol.155, №4. - P. 528-530.

158. Nowakowski, G.S. Beyond RCHOP: A Blueprint for Diffuse Large B Cell Lymphoma Research / G.S. Nowakowski, K.A. Blum, B.S. Kahl [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2016. - Vol.108, №12. - P. 257.

159. Ohigashi, Y. Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand-2 expression in human esophageal cancer / Y. Ohigashi, M. Sho, Y. Yamada [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2005. - Vol. 11, №8. - P. 2947-2953.

160. Onaindia, A. Molecular Update and Evolving Classification of Large B-Cell Lymphoma / A. Onaindia, N. Santiago-Quispe, E. Iglesias-Martinez, C. Romero-Abrio // Cancers (Basel). - 2021. - Vol.13, №13. - P. 3352.

161. Osher, E. Therapeutic Targeting of the IGF Axis / E. Osher, V.M. Macaulay // Cells. - 2019. - Vol.8, №8. - P. 895.

162. Padala, S.A. Diffuse Large B Cell Lymphoma. 2022 Apr 28. In: StatPearls [Internet] / S.A. Padala, A. Kallam // Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. -2022.

163. Pamplona, R. Redox lipidomics to better understand brain aging and function / Pamplona, R. Borras C, Jove M [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2019. - №144. - P. 310-321.

164. Pardoll, D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy / D.M. Pardoll // Nat. Rev. Cancer. - 2012. - Vol.12, №4. - P. 252-264.

165. Parodi, S. Childhood infectious diseases and risk of non-Hodgkin's lymphoma according to the WHO classification: A reanalysis of the Italian multicenter case-control study / S. Parodi, A. Seniori Costantini, P. Crosignani [et al.] // Int. J. Cancer. - 2020. -Vol.146, №4. - P. 977-986.

166. Parsa, A.T. Loss of tumor suppressor PTEN function increases B7-H1 expression and immunoresistance in glioma / A.T. Parsa, J.S. Waldron, A. Panner [et al.] // Nat. Med. - 2007. - Vol.13, №1. - P. 84-88.

167. Pedersen, K. M. Low high-density lipoprotein and increased risk of several cancers: 2 population-based cohort studies including 116,728 individuals / K.M. Pedersen, Y. Qolak, S.E. Bojesen [et al.] //Journal of hematology & oncology. - 2020. -Vol. 13. - P. 1-11.

168. Perillo, B. ROS in cancer therapy: the bright side of the moon / B. Perillo, M. Di Donato, A. Pezone [et al.] // Exp. Mol. Med. - 2020. - Vol.52, №2. - P. 192-203.

169. Pirozzolo, G. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as prognostic marker in esophageal cancer: a systematic review and meta-analysis / G. Pirozzolo, S.S. Gisbertz, C. Castoro [et al.] // Journal of thoracic disease. - 2019. - Vol.11, №7. - P. 3136.

170. Plummer, M. Global burden of cancers attributable to infections in 2012: a synthetic analysis / M. Plummer, C. de Martel, J. Vignat [et al.] // Lancet Glob Health. -

2016. - Vol.4, №9. - P. 609-616.

171. Poh, C.K. The effect of VEGF functionalization of titanium on endothelial cells in vitro / C.K. Poh, Z. Shi, T.Y. Lim [et al.] // Biomaterials. - 2010. - Vol.31, №7. - P. 1578-1585.

172. Porrata, L.F. Early lymphocyte recovery post-autologous haematopoietic stem cell transplantation is associated with better survival in Hodgkin's disease / L.F. Porrata, D.J. Inwards, I.N. Micallef [et al.] // Br. J. Haematol. - 2002. - Vol.117, №3. - P. 629633.

173. Prasad, S. Gupta SC, Tyagi AK. Reactive oxygen species (ROS) and cancer: Role of antioxidative nutraceuticals / S. Prasad, S.C. Gupta, A.K.Tyagi // Cancer Lett. -

2017. - №387. - P. 95-105.

174. Psaltopoulou, T. Anthropometric characteristics, physical activity and risk of hematological malignancies: A systematic review and meta-analysis of cohort studies / T. Psaltopoulou, T.N. Sergentanis, I. Ntanasis-Stathopoulos [et al.] // Int. J. Cancer. -2019. - Vol. 145, №2. - P. 347-359.

175. Psaltopoulou, T. Alcohol consumption and risk of hematological malignancies: A meta-analysis of prospective studies / T. Psaltopoulou, T.N. Sergentanis, I. Ntanasis-Stathopoulos [et al.] // Int. J. Cancer. - 2018. - Vol.143, №3. - P. 486-495.

176. Qin, W. Molecular Heterogeneity in Localized Diffuse Large B-Cell Lymphoma / W. Qin, D. Fu, Q. Shi [et al.] // Front Oncol. - 2021. - №11. - P. 638757.

177. Reddy, A. Genetic and Functional Drivers of Diffuse Large B Cell Lymphoma / Reddy, A. Zhang J, Davis NS [et al.] // Cell. - 2017. - Vol. 17, №1(2). - P. 481-494.

178. Renz, I. C. Contrasting effects of comorbidities on emergency colon cancer diagnosis: a longitudinal data-linkage study in England / C. I. Renz, G. Lyratzopoulos, W. Hamilton [et al.] // BMC Health Serv Res. - 2019. - Vol. 19, №1. - P. 311.

179. Riedell, P.A. Double hit and double expressors in lymphoma: Definition and treatment / P.A. Riedell, S.M. Smith // Cancer. - 2018. - Vol.124, №24. - P. 46224632.

180. Rink, J.S. Targeted reduction of cholesterol uptake in cholesterol-addicted lymphoma cells blocks turnover of oxidized lipids to cause ferroptosis / J.S. Rink, A.Y. Lin, K.M. McMahon [et al.] // J. Biol. Chem. - 2021. - №296. - P. 100100.

181. Roh, J. Quantitative analysis of tumor-specific BCL2 expression in DLBCL: refinement of prognostic relevance of BCL2 / J. Roh, H. Cho, D. Yoon [et al.] // Scientific reports. - 2020. - Vol.10, №1. - P. 10680.

182. Romano, A. Prognostic meaning of neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) and lymphocyte to monocyte ration (LMR) in newly diagnosed Hodgkin lymphoma patients treated upfront with a PET-2 based strategy / A. Romano, N.L. Parrinello, C. Vetro [et al.] // Ann Hematol. - 2018. - Vol.97, №6. - P. 1009-1018.

183. Ruppert, A.S. International prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma: a comparison of IPI, R-IPI, and NCCN-IPI / A.S. Ruppert, J.G. Dixon, G. Salles [et al.] // Blood. - 2020. - Vol.135, №23. - P. 2041-2048.

184. Saberi Hosnijeh, F. Association between anthropometry and lifestyle factors and risk of B-cell lymphoma: An exposome-wide analysis / F. Saberi Hosnijeh, D. Casabonne, A. Nieters [et al.] // Int. J. Cancer. - 2021. - Vol. 148, №9. - P. 2115-2128.

185. Sakai, H. Development of diffuse large B-cell lymphoma after sofosbuvir-ledipasvir treatment for chronic hepatitis C: A case report and literature review / H. Sakai, T. Miwa, Y. Ikoma [et al.] // Mol. Clin. Oncol. - 2020. - Vol. 13, №3. - P. 1.

186. Salles, G. Prognostic significance of immunohistochemical biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma: a study from the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium / G. Salles, D. de Jong, W. Xie [et al.] // Blood. - 2011. - Vol.117, №26. - P. 70707078.

187. Sarikaya, M. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a sensitive marker in diagnosis of celiac disease / M. Sarikaya, Z. Dogan, B. Ergul, L. Filik // Annals of gastroenterology. - 2014. - Vol.27, №4. - P. 431-432.

188. Saryeddine, L. EGF-Induced VEGF Exerts a PI3K-Dependent Positive Feedback on ERK and AKT through VEGFR2 in Hematological In Vitro Models / L. Saryeddine, K. Zibara, N. Kassem [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, №11. - P. 0165876.

189. Sehn, L.H. Diffuse Large B-Cell Lymphoma / L.H. Sehn, G. Salles // N. Engl. J. Med. - 2021. - Vol.384, №9. - P. 842-858.

190. Sesques, P. Approach to the diagnosis and treatment of high-grade B-cell lymphomas with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements / P. Sesques, N.A. Johnson // Blood. - 2017. - Vol.129, №3. - P. 280-288.

191. Shi, B. Molecular and functional characterizations of the association and interactions between nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase and type I insulin-like growth factor receptor / B. Shi, D. Vishwamitra, J.G. Granda [et al.] // Neoplasia. -2013. - Vol.15, №6. - P. 669-683.

192. Siegel, R.L. Cancer statistics, 2020 / R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal // CA Cancer J. Clin. - 2020. - Vol.70, № 1. - P. 7-30.

193. Sieri, S. Dietary glycemic index, glycemic load, and cancer risk: results from the EPIC-Italy study / S. Sieri, C. Agnoli, V. Pala [et al.] // Sci. Rep. - 2017. - Vol.7, №1. -P. 9757.

194. Smith, M.J. Excess Mortality by Multimorbidity, Socioeconomic, and Healthcare Factors, amongst Patients Diagnosed with Diffuse Large B-Cell or Follicular Lymphoma in England / M.J. Smith, A. Belot, M. Quartagno [et al.] // Cancers (Basel). - 2021. - Vol.13, №22. - P. 5805.

195. Solans, M. Inflammatory potential of diet and risk of lymphoma in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition / M. Solans, Y. Benavente, M. Saez [et al.] // Eur J Nutr. - 2020. - Vol.59, №2. - P. 813-823.

196. Son, H.K. A novel TGF-ß receptor II mutation (I227T/N236D) promotes aggressive phenotype of oral squamous cell carcinoma via enhanced EGFR signaling / H.K. Son, D. Kim, Y. Lim [et al.] // BMC Cancer. - 2020. - Vol.20, №1. - P. 1163.

197. Stefaniuk, P. The Neutrophil to Lymphocyte and Lymphocyte to Monocyte Ratios as New Prognostic Factors in Hematological Malignancies - A Narrative Review

/ P. Stefaniuk, A. Szymczyk, M. Podhorecka // Cancer Manag Res. - 2020. - №12. - P. 2961-2977.

198. Steidl, C. MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers / C. Steidl, S.P. Shah, B.W. Woolcock [et al.] // Nature. - 2011. -Vol.471, №7338. - P. 377-381.

199. Stelling, A. The tumor suppressive TGF-ß/SMAD1/S1PR2 signaling axis is recurrently inactivated in diffuse large B-cell lymphoma / A. Stelling, H. Hashwah, K. Bertram [et al.] // Blood. - 2018. - Vol.131, №20. - P. 2235-2246.

200. Stockwell, B.R. Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease / B.R. Stockwell, J.P. Friedmann Angeli, H. Bayir [et al.] // Cell. - 2017. - Vol. 171, №2. - P. 273-285.

201. Stone, W.L. Physiology, Growth Factor. 2022 May 8. In: StatPearls [Internet] / W.L. Stone, L. Leavitt, M. Varacallo // Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. -2022.

202. Sun, F. An inflammation-based cumulative prognostic score system in patients with diffuse large B cell lymphoma in rituximab era / F. Sun, J. Zhu, S. Lu [et al.] // BMC Cancer. - 2018. - Vol.18, №1. - P. 5.

203. Sun, J. MiR-338-5p Inhibits EGF-Induced EMT in Pancreatic Cancer Cells by Targeting EGFR/ERK Signaling / J. Sun, L. Chen, M. Dong // Front Oncol. - 2021. -№11. - P. 616481.

204. Sun, J. Can the Neutrophil to Lymphocyte Ratio Be Used to Determine Gastric Cancer Treatment Outcomes? A Systematic Review and Meta-Analysis / J. Sun, X. Chen, P. Gao [et al.] // Disease markers. - 2016. - №2016. - P. 1-10.

205. Susanibar-Adaniya, S. 2021 Update on Diffuse large B cell lymphoma: A review of current data and potential applications on risk stratification and management / S. Susanibar-Adaniya, S.K. Barta // Am. J. Hematol. - 2021. - Vol.96, №5. - P. 617-629.

206. Swaika, A. Current state of anti-PD-L1 and anti-PD-1 agents in cancer therapy / A. Swaika, W.A. Hammond, R.W. Joseph // Mol. Immunol. - 2015. - Vol.67, №2. - P. 4-17.

207. Tang, J. Deregulation of Negative Controls on TGF-ß1 Signaling in Tumor Progression / J. Tang, C.C. Gifford, R. Samarakoon, P.J. Higgins // Cancers (Basel). -2018. - Vol.10, №6. - P. 159.

208. Tang, T. IQGAP2 acts as an independent prognostic factor and is related to immunosuppression in DLBCL / T. Tang, J. Wang, L. Zhang [et al.] // BMC Cancer. -2021. - Vol.21, №1. - P. 603.

209. Tazi, I. Virus de l'immunodeficience humaine et lymphome [Human immunodeficiency virus and lymphoma] / I. Tazi, F.Z. Lahlimi // Bull Cancer. - 2021. -Vol.108, №10. - P. 953-962.

210. Tew, K.D. Glutathione-associated enzymes in anticancer drug resistance / K.D. Tew // Cancer Res. - 2016. - Vol.76, №1. - P. 7-9.

211. Thompson, R.H. Significance of B7-H1 overexpression in kidney cancer / R.H. Thompson, E.D. Kwon // Clin. Genitourin Cancer. - 2006. - Vol.5, №3. - P. 206-211.

212. Timmerman, J. Urelumab alone or in combination with rituximab in patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma / J. Timmerman, C. Herbaux, V. Ribrag [et al.] // Am J Hematol. - 2020. - Vol.95, №5. - P. 510-520.

213. Timmins, M.A. Transforming Growth Factor-Beta Orchestrates Tumour and Bystander Cells in B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma / M.A.Timmins, I. Ringshausen // Cancers (Basel). - 2022. - Vol.14, №7. - P. 1772.

214. Ting, C.Y. Clinical Significance of BCL2, C-MYC, and BCL6 Genetic Abnormalities, Epstein-Barr Virus Infection, CD5 Protein Expression, Germinal Center B Cell/Non-Germinal Center B-Cell Subtypes, Co-expression of MYC/BCL2 Proteins and Co-expression of MYC/BCL2/BCL6 Proteins in Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Clinical and Pathological Correlation Study of 120 Patients / C.Y. Ting, K.M. Chang, J.W. Kuan [et al.] // Int. J. Med. Sci. - 2019. - Vol.16, №4. - P. 556-566.

215. Tourneret, A. BCL2 and BCL6 atypical/unbalanced gene rearrangements in diffuse large B-cell lymphoma are indicators of an aggressive clinical course / A. Tourneret, M. Alame, V. Rigau [et al.] // J. Clin. Pathol. - 2021. - Vol.74, №10. - P. 650-656.

216. Tsai, C.C. High-Grade B-Cell Lymphoma (HGBL) with MYC and BCL2 and/or BCL6 Rearrangements Is Predominantly BCL6-Rearranged and BCL6-Expressing in Taiwan / Cancers (Basel). - 2021. - Vol.13, №7. - P. 1620.

217. Vallet, N. Hypercalcemia is associated with a poor prognosis in lymphoma a retrospective monocentric matched-control study and extensive review of published reported cases / N. Vallet, M. Ertault, J.B. Delaye [et al.] // Ann Hematol. - 2020. -Vol.99, №2. - P. 229-239.

218. van Doorn, J. Insulin-like growth factor-II and bioactive proteins containing a part of the E-domain of pro-insulin-like growth factor-II / J. van Doorn // Biofactors. -2020. - Vol.46, №4. - P. 563-578.

219. Vander Ark, A. TGF-ß receptors: In and beyond TGF-ß signaling / A. Vander Ark, J. Cao, X. Li // Cell Signal. - 2018. - Vol.52. - P. 112-120.

220. Venkatachalam, S. The impact of the IGF-1 system of cancer cells on radiation response - An in vitro study / S. Venkatachalam, E. Mettler, C. Fottner [et al.] // Clin. Transl. Radiat. Oncol. - 2017. - №7. - P. 1-8.

221. Vrabac, D. DLBCL-Morph: Morphological features computed using deep learning for an annotated digital DLBCL image set / D. Vrabac, A. Smit, R. Rojansky [et al.] // Sci Data. - 2021. - Vol.8, №1. - P. 135.

222. Vulliamy, P. Postoperative Elevation of the Neutrophil: Lymphocyte Ratio Predicts Complications Following Esophageal Resection / P. Vulliamy, S. McCluney, S. Mukherjee [et al.] // World journal of surgery. - 2016. - Vol.40, №6. - P. 1397-1403.

223. Wang, F. Altered serum lipid levels are associated with prognosis of diffuse large B cell lymphoma and influenced by utility of rituximab / F. Wang, L. Lu, H. Chen [et al.] //Annals of Hematology. - 2023. - Vol.102, №. 2. - P. 393-402.

224. Wang, L. Programmed death-1 ligand signaling regulates the generation of adaptive Foxp3+CD4+ regulatory T-cells / L. Wang, K. Pino-Lagos, V.C. de Vries [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2008. - Vol.105, №27. - P. 9331-9336.

225. Werner, H. Investigational IGF1R inhibitors in early stage clinical trials for cancer therapy / H. Werner, R. Sarfstein, I. Bruchim // Expert Opin Investig Drugs. -2019. - Vol.28, №12. - P. 1101-1112.

226. Wight, J.C. Prognostication of diffuse large B-cell lymphoma in the molecular era: moving beyond the IPI / J.C. Wight, G. Chong, A.P. Grigg, E.A. Hawkes // Blood Rev. - 2018. - Vol.32, №5. - P. 400-415.

227. Wiszniak, S. Exploring the Intracrine Functions of VEGF-A / S. Wiszniak, Q. Schwarz // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11, №1. - P. 128.

228. Xia, Y. The Spectrum of MYC Alterations in Diffuse Large B-Cell Lymphoma / Y. Xia, X. Zhang // Acta Haematol. - 2020. - Vol.143, №6. - P. 520-528.

229. Xiong, A.W. A Novel Combined Conjugate Therapeutic Cancer Vaccine, Recombinant EGF-CRM197, in Patients With Advanced Solid Tumors: A Phase I Clinical Study / A.W. Xiong, J.M. Fang, S.X. Ren [et al.] // Front Oncol. - 2021. - №11.

- P. 745699.

230. Xiong, D. Construction and validation of a risk scoring model for diffuse large B-cell lymphoma based on ferroptosis-related genes and its association with immune infiltration / D. Xiong, M. Li, C. Zeng // Transl Oncol. - 2022. - №16. - P. 101314.

231. Xu, Y. De Novo CD5+ Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Biology, Mechanism, and Treatment Advances / Y. Xu, W. Sun, F. Li // Clinical lymphoma, myeloma and leukemia. - 2020. - Vol.20, №10. - P. e782-e790.

232. Yamada, S. Primary central nervous system lymphomas with massive intratumoral hemorrhage: Clinical, radiological, pathological, and molecular features of six cases / S.Yamada, J. Muto, S. Iba [et al.] // Neuropathology. - 2021. - Vol.41, №5.

- P. 335-348.

233. Yin, H. EGF-induced nuclear translocation of SHCBP1 promotes bladder cancer progression through inhibiting RACGAP1-mediated RAC1 inactivation / H. Yin, C. Zhang, Z. Wei [et al.] // Cell Death Dis. - 2022. - Vol.13, №1. - P. 39.

234. Yu, Y. Value of neutrophil-to-lymphocyte ratio for predicting lung cancer prognosis: a meta-analysis of 7,219 patients / Y. Yu, L. Qian, J. Cui // Molecular and clinical oncology. - 2017. - Vol.7, №.3. - P. 498-506.

235. Yu, Y. Pretreatment neutrophil to lymphocyte ratio in determining the prognosis of head and neck cancer: a meta-analysis / Yu, Y. Wang H., Yan A. [et al.] // BMC cancer. - 2018. - Vol.18, №1. - P. 1-9.

236. Zhang, M.L. Involvement of glutathione peroxidases in the occurrence and development of breast cancers / M.L. Zhang, H.T. Wu, W.J. Chen [et al.] // J. Transl. Med. - 2020. - Vol.18, №1. - P. 247.

237. Zhao, Y. Molecular Mechanisms of Ferroptosis and Its Roles in Hematologic Malignancies / Y. Zhao, Z. Huang, H. Peng // Front Oncol. - 2021. - №11. - P. 743006.

238. Zheng, J. Neutrophil to Lymphocyte Ratio and Platelet to Lymphocyte Ratio as Prognostic Predictors for Hepatocellular Carcinoma Patients with Various Treatments: a Meta-Analysis and Systematic Review / J. Zheng, J. Cai, H. Li [et al.] // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2017. - Vol.44, №3. - P. 967-981.

239. Zhou, X. Regulation of Hippo-YAP signaling by insulin-like growth factor-1 receptor in the tumorigenesis of diffuse large B-cell lymphoma / X. Zhou, N. Chen, H. Xu [et al.] // J. Hematol. Oncol. - 2020. - Vol.13, №1. - P. 77.

240. Zhou, Z. An enhanced International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era / Z. Zhou, L.H. Sehn, A.W. Rademaker [et al.] // Blood. - 2014. - Vol.123, №6. - P. 837-842.

241. Ziepert, M. Standard International prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era / M. Ziepert, D. Hasenclever, E. Kuhnt [et al.] // J.Clin.Oncol. - 2010. - Vol.28, №14. - P. 2373-2380.

242. Zuo, J. Redox signaling at the crossroads of human health and disease / J. Zuo, Z. Zhang, M. Luo [et al.] // MedComm. - 2020. - Vol.3, №2. - P. e127.