Нитрил α-циано-[β-(3-ацетоксииндолил-2)]акриловой кислоты в синтезе конденсированных гетероциклов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Монахова, Наталья Сергеевна

• Монахова, Наталья Сергеевна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Монахова, Наталья Сергеевна

Содержание.

Введение

Глава I. Синтез и свойства пирроло[1,2-а] индолов

Обзор литературных данных

1. Введение

1.2. Синтезы пирроло[1,2-а]индолов, основанные на 11 аннелировании пиррольного кольца к индольному

1.2.1. Синтезы 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индолов

1.2.2. Синтезы 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индол-1- 27 онов

1.2.3. Синтезы 9,9а-дигидро-ЗН-пирроло[1,2-а]индолов

1.2.4. Синтезы 9,9а-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индол-1- 31 онов

1.2.5. Синтезы ЗН-пирроло[1,2-а]индолов

1.2.6. Синтезы ЗН-пирроло[1,2-а]индол-3-онов

1.2.7. Синтезы 9Н-пирроло[1,2-а]индолов

1.2.8. Синтезы ЗН-пирроло[1,2-а]индол-3,9(2Н)-дионов и 44 1,2-дигидро-ЗН-пирроло[1,2-а]индол-3-онов

1.3. Синтезы пирроло[1,2-а]индолов, основанные на 50 аннелировании пиррольного кольца к бензольному

и пиррольному

1.3.1. Синтезы 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индолов

1.3.2. Синтезы 9#-пирроло[1,2-а]индолов

1.3.3. Синтезы 97/-пирроло[1,2-а]индол-9-онов

1.4. Синтезы пирроло[1,2-а]индолов, основанные на 57 одновременном аннелировании двух пиррольных

колец к бензольному

1.4.1.

1.4.2.

1.4.3. I. 5.

1.5.1.

1.5.2.

I. 6.

Глава II.

II.1.

П.2.

П.2.1.

П.2.2.

Синтезы 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индолов.

Синтезы 1,2-дигидро-3#-пирроло[1,2-а]индол-3-онов и 2,3-Дигидро-1//-пирроло[1,2-а]индол-1-онов.

Синтезы ЗЯ-пирроло[1,2-а] индолов и 9Н-пирроло[1,2-а]индолов.

Синтезы пирроло[1,2-а]индолов в результате трансформации различных гетероциклов

Синтезы 2,3-Дигидро- 1Я-пирроло[ 1,2-а]индолов.

Синтезы 9#-пирроло[1,2-а] индолов, 2,3-дигидро-9Я-пирроло[ 1,2-а]индол-9-онов, 1,9а- дигидро-9Я-пирроло[1,2-а]индолов.

Заключение

Обсуждение экспериментальных результатов

Взаимодействие нитрила а-циано-[/?-(3-ацетоксииндолил-2)]акриловой кислоты 1 с аминами. Синтез диендиаминов.

2-(3,3-Диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолиноны-3 в реакциях с ацеталями амидов.

Реакции 2 -(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолинонов-3, содержащих в положении 3 боковой цепи две первичные аминогруппы с диэтилацеталем диметилформамида.

Реакции 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолинонов-3, содержащих в положении 3 боковой цепи первичную и третичные

57

62

64

64

70

71

72

72

74

аминогруппы с ацеталями амидов.

II.2.3. Реакции 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-

циано)индолинонов-3, содержащих в положении 3 боковой цепи первичную и вторичную аминогруппы с диэтилацеталем

диметилформамида.

11.3. Алкилирование производных 93 пиримидо [5' ,4': 5,6] пиридо [3,2-Ь] индол-4-она.

11.4. Синтез и некоторые свойства производных 2-[(3,5- 99 диамино-1 Л-пиразол-4-ил)метилен]-1,2-дигидро-3//-индол-3-она.

11.5. Синтез и некоторые свойства новых производных 107 пирано[3,2-Ь]индола.

11.6. Краткая характеристика биологической 113 активности синтезированных соединений

11.6.1. Краткая характеристика биологической 113 активности хлорида 11-бензил-3,11-дигидро-4#-

пиримидо [5' ,4': 5,6] пиридо [3,2-6]индол-4-она

11.6.1.1. Условная реакция пассивного избегания, метод 114 «Step down».

11.6.1.2. Результаты исследований

11.6.2. Краткая характеристика биологической 116 активности производных пиразолометилениндолинона XXIXa,b, ХХХа,Ь,

XXXIIa,b.

11.6.2.1. Изучение анальгетической активности при 116 химическом болевом раздражении.

11.6.2.2. Изучение противовоспалительной активности

11.6.2.3. Результаты исследований

Глава III. Экспериментальная часть

111.1. Взаимодействие нитрила а-циано-[/?-(3- 123 ацетоксииндолил-2)] акриловой кислоты 1 с

аминами. Синтез диендиаминов.

111.2. 2-(3,3-Диаминопроп-2-енилиден-2- 124 циано)индолиноны-3 в реакциях с ацеталями

амидов.

111.2.1. Реакции 2 -(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2- 124 циано)индолинонов-3, содержащих в положении

боковой цепи две первичные аминогруппы с диэтилацеталем диметилформамида.

111.2.2. Реакции 2-(3,3-Диаминопроп-2-енилиден-2- 124 циано)индолинонов-3, содержащих в положении

боковой цепи первичную и третичные аминогруппы с ацеталями амидов.

111.2.3. Реакции 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2- 130 циано)индолинонов-3, содержащих в положении

боковой цепи первичную и вторичную аминогруппы с диэтилацеталем

диметилформамида.

111.3. Алкилирование производных 132 пиримидо [51,4': 5,6] пиридо [3,2-Ь] индол-4-она

111.4. Синтез производных 2-[(3,5-диамино-1Я-пиразол- 137 4-ил)метилен]-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-З-она

Ш.5. Синтез производных пирано[3,2-й]индола

Основные выводы

Литература

IV Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нитрил α-циано-[β-(3-ацетоксииндолил-2)]акриловой кислоты в синтезе конденсированных гетероциклов»

Введение

Актуальность темы

Одним из наиболее перспективных направлений развития органической и медицинской химии является разработка новых эффективных методов синтеза функционально замещенных конденсированных гетероциклических соединений, базируясь на которых могут быть осуществлены подходы к получению новых биологически активных веществ. Широко известна большая роль, которую производные индола и индолсодержащие аннелированные гетероциклы играют в химии и биологии физиологически активных веществ. Вследствие этого, изучение новых подходов к синтезу гетероциклов, содержащих индольный фрагмент является актуальной проблемой и целесообразным направлением поиска соединений, представляющих интерес для биологического исследования. В соответствии со сказанным выше, целью настоящей диссертационной работы явилось изыскание новых, нетривиальных и в то же время препаративных подходов к синтезу конденсированных гетероциклов, включающих в свой состав индольное кольцо.

В качестве базовых исходных соединений для этой цели весьма привлекательными представляются производные индолинона-3 - 2-(3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолиноны-3, полученные на основе нитрила а-циано-[/?-(3-ацетоксииндолил-2)]акриловой кислоты. Настоящее исследование показало, что производные индолинона-3 являются удобными синтонами для нового подхода к получению пирроло[1,2-а]индолов, среди которых найдено значительное количество биологически активных соединений. Это активно стимулирует исследования, направленные на синтез соединений, содержащих пирроло[1,2-а]индольный фрагмент. В связи с этим изучение путей синтеза и свойств гетероциклических соединений этого типа является актуальным направлением поиска новых медицинских препаратов.

Цель и задачи исследования

1) Изучение взаимодействия 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолинонов-3 с ацеталями амидов. Синтез соответствующих амидинов.

2) Разработка метода синтеза новых производных пирроло[1,2-а]индолов.

3) Изучение взаимодействия нитрила а-циано-[/?-(3-ацетоксииндолил-2)]акриловой кислоты с гидразинами.

4) Разработка метода синтеза новых производных пирано[3,2-6]индола путем циклизации нитрила и эфира а-циано- [/?-(3 -ацетоксиин доли л-2)] акриловой кислоты в кислых условиях.

5) Изучение биологической активности ряда синтезированных новых соединений.

Научная новизна

Впервые исследованы реакции ацеталей амидов с 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолинонами-3.

Разработан новый подход к синтезу конденсированных гетероциклов, таких как производные пирроло[1,2-а]индола, пиримидо[5',4':5,6]пиридо[3,2-

6)индол-4-она, пиразол-4-ил-метилениндолинона-З, пирано[3,2-6]индола. Впервые синтезированы представители новых гетероциклических систем:

пиримидо[5',4':5,6]пиридо[3,2-6]индол-4-она1, пиразоло[4',3':5,6]пиридо[3,2-6] индола.

Для пиримидо[5\4':5,6]пиридо[3,2-6]индол-4-онов были исследованы реакции алкилирования различными реагентами и показана возможность получения как моноалкилпродуктов, так и диалкилзамещенных производных.

Установлено, что процесс ацетилирования производных пиразол-4-ил-метилениндолинона-3 происходит селективно и ацетилированию подвергается только одна аминогруппа, находящаяся в положении 3 пиразольного цикла.

Научная и практическая значимость

Разработан ряд новых оригинальных методов синтеза конденсированных гетероциклов, таких как производные пирроло[1,2-а]индола, пиримидо-[5',4':5,6]пиридо[3,2-6]индол-4-она, основанный на конденсации 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолинонов-3 с ацеталями амидов.

Разработан новый препаративно удобный способ синтеза пиразол-4-ил-метилениндолинонов-3 на основе нитрила а-циано- -ацетоксииндолил-2)]акриловой кислоты.

Разработан препаративно удобный метод синтеза новых производных пирано [3,2-Ь] индола на основе нитрила и эфира а-циано-[/?-(3-ацетоксииндолил-2)] акриловой кислоты.

Установлено, что группа синтезированных соединений обладает противовоспалительным и анальгетическим действием.

Структура и объем диссертации: Диссертационная работа содержит 174 страниц основного текста, 8 таблиц, 2 рисунка и состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения экспериментальных результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиография насчитывает 175 литературных источников.

I. Синтез и свойства пирроло[1,2-а]индолов Обзор литературных данных.

Введение.

В обзоре представлены методы синтеза и некоторые свойства пирролоиндолов, в которых пиррольный цикл сочленен с индольным кольцом по грани «а». Это связано с тем, что в настоящей диссертационной работе в ходе изучения химических свойств диендиаминоиндолов были получены как описанные, так и недоступные ранее пирроло[1,2-а]индолы. Следует также отметить, что к пирроло[1,2-а]индолам многие исследователи проявляют значительный интерес в связи с тем, что в ряду этих соединений найдены биологически активные вещества, а также известные лекарственные препараты такие как противоопухолевый антибиотик «митомицин С»[ 1] и антималярийное средство «флиндерол»[2].

Несмотря на то, что в литературе имеется большое количество статей посвященных методам синтеза и изучению свойств пирроло[1,2-а]индолов, обобщающих материалов по этой теме до настоящего времени нет. В данном обзоре мы не рассматривали только тетрагидропирролоиндолы, что связано с ограничением объема литературного обзора.

О

Меч /Ме

N

1.2. Синтезы пирроло[1,2-а] индолов, основанные на аннелировании пиррольного кольца к индольному.

1.2.1. Синтезы 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]нндолов.

Удобным методом синтеза 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индолов является метод, основанный на замыкании пиррольного цикла 1Ч-алкилпроизводных индола.

Так, в серии работ [3-9] рассмотрено взаимодействие замещенных З-формил-Ы-йодпропилиндолов 1 с н-трибутилтингидридом (п-Ви38пН) в присутствии каталитических количеств азобисизобутиронитрила (АББН) с образованием 2,3-дигидропирроло[1,2-а]индолов 2 с высокими выходами.

Незамещенный 2,3-дигидропирроло[1,2-а]индол[6] (Я —11"=Н, К(С3)=Н) был синтезирован в аналогичных условиях из 14- галогенпроп и лин до лов, имеющих во втором положении сульфоновый (К=Тз), сульфидный (К=8РЬ) или сульфиниловый (Я=80РЬ) заместитель. Показано, что наибольший выход достигается при использовании сульфонзамещенных индолов [6]. При циклизации вторичных и третичных 1Ч-йодалкилиндолов За,б под действием перекиси водорода с добавлением сульфата железа (II) в диметилсульфоксиде были синтезированы 2,3-дигидропирролоиндолы 4[10].

К=Н (а) Я=Ме (Ь)

Большое количество работ по синтезу дигидропирроло[1,2-а]индолов связано с реакциями радикального характера [3-9,11-15]. Например, описана радикальная реакция циклизации бромалкилиндола 5 под действием рутениевого катализатора (Ки(Ьру)3С13) (Ьру = ЫрупсИпе) и света с образованием пирроло[1,2-а] индола 6 [11,12]. Авторы исследовали механизм этого процесса и показали, что под действием света происходит активация катализатора, который участвует в образовании радикала 7. Последующая внутримолекулярная циклизация электроно-избыточного индола с электро-фильным радикальным фрагментом приводит к образованию трициклического радикала 8. Окисление последнего под воздействием возбужденного Яи(И)* или под действием исходного индола 5 проходит через интермедиаты 9а и 9Ь соответственно.

2 С1

Ри(Ьру)з2+ *

видимым свет

0О2Ме

С02Ме

-Н+ -НВг

Яи(Ьру)32-

С02Ме

С02Ме

^и(Ьру)31+

Вг

9а

Ме Вг

С02Ме Ри(П)*

С02Ме

С02Ме С02Ме

N I

N..

хС02Ме

С02Ме

[о]

С02Ме С02Ме

Радикальная реакция циклизации 2-тозил-Ы-алкинилиндола 10 катализируемая 8е-фенил-толуен-селеносульфонатом (ТзЗеРЬ) приводит к 1-тозилметилен-пирролоиндолу 11 с выходом 89 % [14,15]. Реакция протекает в бензоле при 80 °С в присутствии каталитических количеств азобисизобутиронитрила (АББН). Ключевым процессом является присоединение тозил-радикала к концевому алкину 10, с образованием (3-тозилметилен-радикала 12. Внутримолекулярное присоединение радикала ко второму положению индола приводит к образованию радикала пирролоиндола 13, дальнейшее отщепление тозил-радикала дает целевой продукт 11, что сопровождается регенерацией катализатора. В структуре конечного пирроло[1,2-а]индола 11 содержится диеновый фрагмент, который за счет сопряжения стабилизирует полученные соединения, поэтому использование 2-тозил-Ы-алкенилиндолов и 2-тозил-1Ч-алкинилиндолов благоприятствует синтезу пирроло[1,2-а]индола.

Аналогично 2-тозил-]\[-алкенилиндол циклизуется с хорошим выходом до соответствующего 1-тозилметилпирроло[1,2-а]индола [14,15]. Интересный метод синтеза 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индолов 14 представлен в работах [16-18] . Он основан на реакции внутримолекулярной циклизации Ы-аллил-З -бензилиминометилиндола 15 с участием С2 - индола и двойной связи Ы-аллильного заместителя посредством катализатора Вилкинсона -

(РРЬ3)зКЬС1 [16] или комплекса родия с хиральным фосфорамидным лигандом [17].

Синтез 2,3-дигидропирроло[1,2-а]индолов 16 через промежуточные циклические индолилбораты подробно описан в работах [19, 20] . Процесс заключается в гидроборировании различных Ы-аллилиндолов 17 9-

боробицикло[3.3.1.]нонаном в тетрагидрофуране и тетраметилэтилендиамине (ТМЭДА), что приводит к боралкилпроизводному 18. Добавление метилата натрия в реакционную массу необходимо для защиты триалкилборильной группы в промежуточном соединении 19 для дальнейшей литилизации индола по второму положению, которая сопровождается образованием индолилбората 20, последующая обработка которого перекисью водорода в водно-щелочной среде приводит к целевому пирролоиндолу 16. Введение в данную реакцию на последней стадии различных электрофилов, например, алкилгалогенидов позволяет получать пирроло[1,2-а]индолы с функциональными группами в девятом положении пирролоиндольного кольца [19, 20].

9-ББН

ТГФ, ТМЭДА

К=Н, 7-Ме, 7-ОМе, 5-ОМе, 5-ЫОг ВК'=9-боробицикло[3.3.1]нонил

Н202

ЫаОН

ЫаОМе

Н20

Метод получения пирролоиндолов 21, содержащих конденсированный циклопропановый цикл описан в 1996 году [21] . Ы-Аллил-2-метоксикарбонил-индол 22 под действием Т1(ОРг-1)4/2 i-PrMgCl претерпевает трансформацию аллильного фрагмента и, по мнению авторов, включает стадии внутримолекулярного нуклеофильного ацилзамещения и последующего внутримолекулярного присоединения карбонила (23—>24—>25).

с»-

С02Ме

ТКОРм)4/2 ¡-РгМдС!

22

ОМе ТКОРМ)2

ОМе

0-ТК0Ргн)2

21

25

Реакция Ы-аллилзамещенныхиндол-2-карбальдегидов 26 с метилгидроксил-амином представлена в работе [22]. По мнению авторов, реакция проходит через промежуточный нитрон 27, однако выделен он не был, что не позволяет однозначно судить о механизме реакции. Показано, что данная реакция является стереоспецифичной и основным продуктом является транс-изомер тетрагидроизоксазоло[3',4':3,4]пирроло[1,2-а]индола 28.

№=4, Я"=Ме №=4. РГ=РИ

Аналогичного рода реакции описаны в работах [23-25]. Процесс проводят в отсутствии растворителя при облучении микроволнами, что позволяет сократить время реакции с 4-5 часов до 10-12 минут при сохранении высокого выхода целевого продукта.

В литературе также описан пример замыкания насыщенного пиррольного кольца конденсированного с индолом на основе доступного 4-бензилокси-5-метоксииндол-2-карбальдегида 29 [26, 27]. Алкилирование 2-формилиндола 29 замещенным бромистым аллилом (К=Ме2, РЬ2), последующее взаимодействие с тозилгидразином и, затем, циклизация приводит к целевому тетрагидроцикло-пропа[3,4]пирроло[1,2-а]индолу 30. В случае диметилвинилпроизводного выход конечного продукта составляет 94%, в случае дифенилвинил-производного - 24%. Авторы публикации не объясняют, чем вызвано такое различие в выходах конечных продуктов, однако, на наш взгляд, это связано со стерическими затруднениями, вызванными объемной дифенильной группировкой.

Ме

Я'=Р"=Н, Ме,

Я'

МеО

ОВп

V 'Л

Н

29

ОВп

МеО

1 .ЫаН, ДМФА

~СНО 2. К2С=СНСН2Вг

ОВп

ТБЫН-ЫН,

МеО

Ы-ЫНТэ 1.МаН, ТГФ

МеО

2. А, хлорбензол

R

ТэМН-МН,

ОВп

Я=Ме, РЬ

Представлен простой метод синтеза полициклических пирролоиндолов, заключающийся во взаимодействии 1Ч-алкил-3-метилиндол-2-карбальдегидов 31 с аминокислотами (в том числе циклическими)[28] . Этот метод основан на стереоселективной внутримолекулярной реакции [3+2] циклоприсоединения. Так, например, при взаимодействии с саркозином продуктами реакции являются гексагидропирроло[2',3': 3,4]пирроло[1,2-а]индолы 32.

СНО

Ме'

О

ОН

толуол, I;0 С

Р=Н, 4-С1, 3-М02, 4-Вг, 4-Ме, 4-ОМе, 2-С1

В работе[29] изучена внутримолекулярная реакция Хека 1-алкенил-2-йодиндола 33 под действием ацетата палладия (II), трифенилфосфина и поташа в диметилформамиде с образованием пирроло[1,2-а]индола 34.

N-(3 -Оксопропил)индолы 35 также были использованы в реакции внутримолекулярной циклизации. Реакция протекает под действием йодида самария в тетрагидрофуране с добавлением гексаметилфосфорамида (ГМФА) при комнатной температуре. В результате с хорошими выходами получены 1-гидрокси-2,3-Дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индол-9-карбальдегиды 36 [30, 31]. К сожалению, авторы не приводят механизма протекающего процесса, однако, можно предполагать, что циклизация проходит через стадию каталитического окисления индола по второму положению.

СНО СНО

ОН

ГМФА, ТГФ

СНО

R=H, 5-ОМе, 7-Et

Использование ацетата марганца (III) в окислительных реакциях циклизации диэфиров 37 позволяет получить дигидропирроло[1,2-а]индолы 38 с хорошими выходами [13]. Особенностью этой реакции является то, что процессы дегидрирования и циклизации проходят в одну стадию.

Мп(ОАс)3 -»

С02Ме метанол

R=H, Ph

С02Ме

,лС02Ме С02Ме

R

Реакция аннелирования 2-формилиндола 39 с йодидом диметилвинил-сульфония является ключевой в полном синтезе митомицина "К" [32-35]. На первой стадии соль винилсульфония присоединяется к аниону индола с образованием илида серы 40, который далее реагирует по карбонильному центру формильной группы, в результате чего замыкается насыщенное пиррольное кольцо (интермедиат 41). Последующее замещение диметилсульфидной группы приводит к замыканию оксиранового цикла (42).

Необходимо отметить, что обработка соединения 42 азидом натрия дает исключительно азидоспирт 43, в котором азидная и гидроксигруппа находятся в транс-положении.

Аналогичный подход к синтезу пирролоиндолов был применен авторами работы [36]. Так, исходя из 2-(]Ч-фенилиминометил)индола 44 был осуществлен синтез трициклического соединения 45, структура которого подтверждена встречным синтезом из кетона 46 и анилина.

1. №Н, ТГФ,0°С

В работе [37] представлен одностадийный синтез 2,3-дигидропирроло[1,2-а]индолов 47, 48, 49, основанный на присоединении фуранпропанового агента по связи 1Ч-С2 индольного кольца. Этот метод также был успешно использован в синтезе нового класса селективных ингибиторов протеинкиназы С-|3 [38]. Необходимым условием для замыкания пиррольного кольца является наличие уходящей группы во втором положении и электроно-акцепторного заместителя в третьем положении индола. Так показано, что при наличии в исходном индоле 50 в положении 3 сложноэфирной группы реакция идет в сторону

большего образования тетрациклических продуктов 47 и 48, а при наличии 3-формильной группы наблюдается в основном образование соединения 49. По мнению авторов, образование последнего происходит через промежуточный продукт 51. Расщепление лактонного кольца в соединении 51 под действием нуклеофильной атаки СГ, декарбоксилировании и дальнейшим замыкании пропанового цикла дает 49. Авторы не объясняют каким образом характер заместителя в положении 3 индола влияет на ход процесса.

А

.ссш

/

к2со3/дмсо

К'=СНО, №'=01 (а) [Ч'=С02Ме, С1 (Ь) Р'=С02Ме, Р"=ОТэ (с)

47

-НЯ'

СООМе СООЕ1 О

ССШ

УФУ

о

С02Е1

Реакцией З-хлор-2-формилиндола 52 с различными алленами 53 в присутствии основания были получены пирролоиндолы 54 и 55 [39]. Предполагаемый механизм реакции включает образование индолиланиона "А", который атакует аллен 53 по ^-положению, с образованием интермедиата "В". Дальнейшая внутримолекулярная альдольная конденсация приводит к целевым 2,3-дигидро-

1Н-пирроло[1,2-а]индолам 54. В том случае, когда в алленах 53 Я-Ме циклизация проходит иначе и продуктом реакции являются пирроло[1,2-а]индолы 55.

И' №

>

=сн„

сно

№ = Н, Ме, Аг К" = СО-Э,

О

■К-

'/ \

С1

?сх

53

«гСОз,

ГОГ, 90 °С

Легкий и удобный метод синтеза пирроло[1,2-а]индолов представлен в работе [40]. Авторы использовали 2-хлорпропилиндол 56 для реакции внутримолекулярного алкилирования. В качестве агента для отрыва протона от индольного атома азота применяли гидрид натрия. При этом, как и ожидалось, наблюдается замыкание насыщенного пиррольного кольца с выходом к 7-метокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индолу 57 (выход 78%).

МеО

МеО

ДМФА

Аналогичного рода циклизация на основе 2-(3,4-дибромбутил)индола 58 под действием щелочи описана в статье [41]. Выход соединения 59 составил 11%. Далее на основе пирролоиндола 59, в работе приведен синтез нового

циклического аналога "правадолина" — 3-(морфолинометил,-и морфолино-этил)-9-(4-метоксибензоил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индолов 60.

Правадолин является аналогом нестероидных противовоспалительных препаратов, типа индометацина, действующих как ингибиторы циклооксигеназы.

Синтез 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индолов 61 и изучение их биологических свойств представлено в публикации [42]. Пирролоиндол 62 образуется в результате замыкания пиррольного цикла в 2-алкилпроизводном индола 63 под действием гидрида натрия в присутствии йодида натрия. Ряд дальнейших последовательных химических превращений приводит к соединениям 61, которые затем исследовали на способность ингибирования протеинкиназы С(3 [38, 42], необходимое при диабетических микроваскулярных осложнениях в качестве терапевтических целей. Соединение 61 (R=CH2NH2) показало наибольшую биологическую активность в опытах in vitro, а также высокую биодоступность.

№Н, N81

Аналогично был осуществлен синтез бензо[5,6]пирролизинохинолизина 64, замыканием пиррольного цикла на основе октагидроиндоло[2,3-а]хинолизина 65, при этом в качестве необычного основания авторы использовали гидросульфит натрия [43].

65 МеБО

Реакции подобного типа с использованием индола 66 и фосфорной кислоты в качестве катализатора, содержащей трифенил силильную группу описано в работе [44]. Применение молекулярного сита и проведение реакции при 0° С позволило значительно увеличить скорость и селективность процесса. Так 2,3-дигидропирроло[1,2-а] индол 67 был выделен с почти количественным выходом 98 %.

ари,

4А МЭ, толуол, 0 °С

Иного рода реакция, сопровождающаяся замыканием насыщенного пиррольного кольца, описана в работе [45]. Авторы исследовали циклоконденсацию 2-триметилсиланил триптофолов 68 с кетонами в условиях катализа кислотами Льюиса и предполагали получить тетрагидропирано[3,4-Ь]индолы 69. Однако, при использовании ацетона и эфирата трехфтористого бора реакция пошла в ином направлении и произошла неожиданная циклизация, с образованием сложного соединения общей структуры 70. Авторами приведен вероятный механизм образования этого соединения. Так, обратимая кислотно-катализируемая димеризация ацетона приводит к образованию соединения 71, альдольная конденсация которого с исходным индолом 68 дает интермедиат 72. Последний, действуя как электрофил, реагирует с еще одним эквивалентом индола 68. Это присоединение проходит по наименее затрудненному гем-положению диметильного спирта 72 благодаря стерическим препятствиям, вызванным аллильным спиртовым фрагментом. Дальнейшая внутримолекулярная циклизация 73 по механизму 8>Д дает конечное пирролоиндольное производное 70.

ОН

Синтез 2,3-Дигидропирроло[1,2-а]индолов аналогичного строения 74, представлен в работе [46], где помимо ацетона авторами были использованы также и другие кетоны, иные, чем в предыдущем сообщении [45], а исходным соединением являлся доступный 4,6-диметокси-3-метил-1Н-индол 75.

Подробное изучение взаимодействия индолпроизводных спиртов 76 и диенов 77 позволило авторам [2] синтезировать оригинальные пирроло[1,2-а]индолы. В этой статье [2] впервые описан полный синтез флиндеролов, которые ранее были выделены из экстракта антимолярийного натурального продукта Plasmodium falciparum. Реакция димеризации 76 и 77 под действием кислоты Льюиса BF3*OEt2 приводит к образованию пирролоиндолов 78, выделенных в смеси диастереомеров (4:1), которые являются ключевыми соединениями в синтезе флиндеролов. Последующие превращения смеси диастереомеров 78 приводят к флиндеролам, обладающим высокой антималярийной активностью.

OTBS

OTBS

S02Ph 77

BF3'OEt2 дихлорметан

ОН

/

Уже упоминавшийся митомицин С известен как природный противоопухолевый антибиотик, структура которого содержит азиридинопирролоиндольный цикл. В работе [47] описан полный синтез структурного аналога митомицина С 79 из 2,5-диметиланизола 80, включающий стадию образования дигидропирроло[1,2-а] индола 81.

Х=ОМе, ЫН2 К=Н, Ме

1.2.2. Синтезы 2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индол-1-онов.

С целью поиска новых активных производных митомицина С авторы статьи [48] синтезировали промежуточные 1-оксо-9-формил-2,3-дигидропирроло[1,2-а]индолы 82 по известному методу ЯешегБ [49]. В качестве исходного авторами был выбран метил индол-2-карбоксилат 83, который был введен в реакцию с этилакрилатом в толуоле в присутствии трет-бутилата калия, а затем подвергнут циклизации в 95 % уксусной кислоте. Последующее формилирование полученного пирролоиндольного производного 84 а,а-дихлорметилметиловым эфиром в присутствии хлорного олова приводит к целевому соединению 82 с выходом 80 %.

н

1)СН2=СНС02Е1 Ви'ОК, толуол гГ^Ч

^С02Ме 2) СН3СООН

С12СНОСН3

О впСЦ, дихлорметан

Аналогичные соединения синтезированные по этому же методу были описаны в [50]. Они были изучены в качестве ингибиторов 5-липоксигеназы, однако, существенной активности не проявили.

Циклизация 2,3-замещенных индола 85 под действием мезитилена с образованием 2,3-дигидро-1-оксопирроло[1,2-а]индола 86 приведена в работе [51]. Образование соединения 86 в данных условиях возможно, если в исходном индоле 85 занято 3-е положение. В противном случае происходит образование тетрагидро-1Н-карбазол-1-она 87.

мезитилен

мезитилен

Я'=СООМе

85

Я'=Н, СООМе

Я'^РИ (84%), Ме (67%), Н (17%)

Авторами [52] изучен совместный процесс карбонилирования и радикальной циклизации И-алкилиндолов 88, имеющих в 3-м положении электроноакцепторный заместитель. В результате реакции образуется 2,3-дигидро-1-оксопирроло[1,2-а]индол 89 с примесью индола 90. Было показано, что незамещенный Ы-алкилиндол 88а в данных условиях также приводит к образованию соединений 89 и 90.

п-ВизвпН, АББН

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Монахова, Наталья Сергеевна

Основные выводы.

1. Впервые установлено, что направление конденсации производных 2-(3,3-диаминопроп-2-енилиден-2-циано)индолинона-3 (диендиаминов) с ацеталями амидов зависит от характера аминного заместителя в боковой цепи и в случае первичной аминогруппы приводит к образованию бисамидиновых производных, в случае вторичной аминогруппы -производных новой гетероциклической системы - пиримидо[5',4':5,6]пиридо[3,2-Ь]индол-4-она, в случае третичной аминогруппы - производных 3-аминопирроло[1,2-а] индола.

2. Установлено, что взаимодействие нитрила а-циано-[/?-(3-ацетоксииндолил-2)] акриловой кислоты с гидразинами приводит к не доступным ранее производным диамино(пиразол-4-ил)метилениндолинона-3.

3. Разработан метод синтеза производных новой гетероциклической системы -пиразоло [4', 3': 5,6] пиридо [3,2 -Ь] индола циклизацией 2- [(3,5 - д иамино-1Н-пиразол-4-ил)метилен]-1,2-дигидро-ЗЯ-индолинона-З в трифторуксусной кислоте.

4. Показано, что трансформация нитрила и эфира а-циано-[/?-(3-ацеток-сииндолил-2)] акриловой кислоты в кислых условиях проходит исключительно с участием цианогруппы с выходом к оригинальным производным пирано[3,2-¿]индола.

5. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, оказывающие влияние на процессы обучения и памяти у экспериментальных животных, проявляющие противовоспалительную активность и обладающие анальгетическим действием, что указывает на перспективность поиска новых биологически активных соединений среди индол- содержащих гетероциклов, синтезированных в данной работе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Монахова, Наталья Сергеевна, 2012 год

V Литература

1. Машковский М. Д., Лекарственные средства, изд 12, Москва: Медицина. - 1993 - т. I - 82, 234. - т. II - С. 500, 538.

2. Dethe D. Н., Erande R. D., Ranjan A. Biomimetic Total Syntheses of Flinderoles В and С // J. Am. Chem. Soc. - 2011. - № 133. - P. 2864 - 2867.

3. Moody C.J., Norton C.L. Synthesis of 1,2-fused indoles by radical cyclisation // Tetrahedron Lett. - 1995. - Vol. 36. № 49 - P. 9051 - 9052.

4. Moody C.J., Norton C.L. Synthesis of 1,2-fused indoles by radical cyclisation // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 - 1997. - P. 2639 - 2643.

5. Dobbs A.P., Jones K., Veal K.T. Heteroaryl radicals in synthesis: radical cyclisation reactions of 2-bromoindoles // Tetrahedron. - 1998. - № 54. - P. 2149 -2160.

6. Caddick S., Aboutayab K., Jenkins K., West R.I. Intramolecular radical substitution reactions: a novel approach to fused [1,2-a]indoles // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 - 1996. - P. 675 - 682.

7. Fiumana A., Jones K. Annulation of indole via indole radicals: addition of the 2-indolyl radical to aromatic rings // Tetrahedron Lett. - 2000. - № 41 - P. 4209 -4211.

8. Ziegler F.E., Belema M. Chiral aziridinyl radicals: an application to the synthesis of the core nucleus of FR-900482 // J. Org. Chem. - 1997. - Vol. 62. №4. -P. 1083 - 1094.

9. Dobbs A.P., Jones K., Veal K.T. Indole radical cyclisations: a rapid rout to mitisenes // Tetrahedron Lett - 1995. - Vol. 36. № 27. - P. 4857 - 4860.

10. Artis D. R., Cho In-S., Jaime-Figueroa S., Muchowski J. M. Oxidative Radical Cyclization of (oo-Iodoalkyl)indoles and pyrroles. Synthesis of (-)-monomorine and three diastereomers // J. Org. Chem. - 1994. - № 59. - P. 2456 - 2466.

11. Tucker J. W., Narayanam J. M. R., Krabbe S. W., Stephenson C. R. J. Electron transfer photoredox catalysis: intramolecular radical addition to indoles and pyrroles // Org. Let. -2010. - Vol. 12. №2. - P. 368-371.

12. Furst L., Matsuura B. S., Narayanam J. M. R., Tucker J. W., Stephenson C. R. J. Visible light-mediated intermolecular C-H functionalization of electron-rich heterocycles with malonates // Org. Let. - 2010. - Vol. 12. №13. - P. 3104-3107.

13. Magolan J., Kerr M.A. Expanding the scope of Mn(OAc)3-mediated cyclizations: synthesis of the tetracyclic core of tronocarpine // Org. Let. - -Vol. 8. № 20.-P. 4561 -4564.

14. Caddick S., Shering C. L., Wadman S.N. Application of a radical catalysed isomerisation reaction to the synthesis of fused [1,2-a]indoles // Tetrahedron Lett. -1997. - Vol. 38. №35. - P. 6249 - 6250.

15. Caddick S., Shering C. L., Wadman S.N. Radical catalysed cyclisations onto sulfone-substitutad indoles // Tetrahedron - 2000. - №56. - P. 465 - 473.

16. Thalji R. K., Ahrendt K. A., Bergman R. G., Ellman J. A. Annulation of aromatic imines via directed C-H bond activation // J. Org. Chem. - 2005. - №70. - P. 6775 -6781.

17. Thalji R. K., Ellman J.A., Bergman R. G. Highly Efficient and Enantioselective Cyclization of Aromatic Imines via Directed C-H Bond Activation //J. Am. Chem. Soc. - 2004. - Vol. 126. № 23. - P. 7192 - 7193.

18. Wilson R.M., Thalji R.K., Bergman R.G., Ellman J.A. Enantioselective synthesis of a PKC inhibitor via catalytic C-H bond activation // Org. Let. - 2006. -Vol. 8. №.8.-P. 1745 - 1747.

19. Ishikura M., Ida W., Yanada K. A one-pot access to cycloalkano[l,2-a]indoles through an intramolecular alkyi migration reaction in indolylborates // Tetrahedron -2006. -№62.-P. 1015- 1024.

20. Ishikura M., Terashima M. A novel synthetic use of trialkyl(indol-2-yl)borate for a 'One-pot' synthesis of [a]-annelated indoles //Tetrahedron Lett. - 1992. - Vol. 33. №45.-P. 6849-6852.

21. Kasatkin A., Kobayashi K., Okamoto S., Sato F. Synthesis of 1-hydroxybicyclo[n.l.O.]alkanes (n=3 and 40 and their silyl ethers from olefinic esters via tandem intramolecular nucleophilic acyl substitution and intramolecular carbonyl

addition reactions mediated by Ti(OPr-z)4/2/-PrMgCl reagent // Tetrahedron Lett. -1996. - Vol. 37. №l i. - p. 1849 - 1852.

22. Black D. St. C., Craig D. C., Deb-Das R. B., Kumar N. Nitrrones and Oxaziridines. XLV. Formation of pyrrolo[l,2-a]indoles by intramolecular nitrone cycloaddition // Aust. J. Chem. - 1993. - № 46. - P. 603 - 622.

23. Beccalli E.M., Broggini G., Rosa C., Passarella D., Pilati T., Terraneo A., Zecchi G. Access to pyrrolo- and pyrido[l,2-a]indole derivatives by intramolecular nitrone cycloadditions. Effect of steric factors on the regioselective product formation // J. Org. Chem. - 2000 - Vol. 65. №26. - P. 8924 - 8932.

24. Beccalli E.M., Broggini G., Farina A., Malpezzi L., Terraneo A., Zecchi G. A Valuable approach to enantiopure partially saturated pyrrolo- and indolo[l,2-a]indoles by intramolecular nitrone cycloadditions to the cyclohexene ring // Eur. J. Org. Chem. - 2002. - P. 2080 - 2086.

25. Baruah B., Prajapati P., Baruah A., Sandhu J.S. Microwave Induced 1,3-Depolar Cycloaddition Reactions of Nitrones // Synthetic Commun. - 1997. - Vol. 27. № 15.-P 2563 -2567.

26. Cotterill A.S., Hartopp P., Jones G.B., Moody C.J., Norton C.L., OxSullivan N., Swann E. Cyclopropamitosenes, Novel bioreductive anticancer agents. Synthesis of 7-methoxycyclopropamitosene and related indolequinones // Tetrahedron - 1994. - Vol. 50. № 25. - P. 7657 - 7674.

27. Jones G.B., Moody C.J., Padwa A., Kassir J.M. Inter- and intra-molecular reactions of indole-2-yl carbenes and related species. Preparation of 1,la,2,8b-tetrahydroazirino[2\3":3,4]pyrrolo[l,2-a]indoles // Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1991.-P. 1721 -1726.

28. Kathiravan S., Raghunathan R. Expedient Synthesis of N-Fused Indoles through an Intramolecular [3+2]-Cycloaddition Approach // Synlett. - 2010. - №6. -P. 0952 - 0954.

29. Gilchrist T.L., Kemmitt P.D. 1-Azatriene cyclisation as a route ro annelated pyrido[4,3-b]indoles // Tetrahedron - 1997. - Vol. 53. № 12. - P. 4447 - 4456.

30. Lin S.-C., Yang F.-D., Shiue J.-S., Yang S.-M., Fang J.-M. Indolecarbonyl coupling reactions promoted by samarium diiodide. Application to the synthesis of indole-fused compounds // J.Org.Chem. - 1998. - Vol. 63. №9. - P. 2909 - 2917.

31. Shiue J., Fang J. Samarium(II) iodide-promoted hydroxyalkylations of indolo-3-carbonyls. An expedient approach to pyrrolidino[l,2-a]indoles and furo[3,4-b]indoles // J. Chem. Soc. Chem. Comun. - 1993. - P. 1277 - 1278.

32. Wang Z., Jimenez L. S. Synthesis of the Tetracyclic Mitomycin Skeleton via a Dialkylvinylsulfonium Salt // J. Am. Chem. Soc. - 1994. - Vol. 116. № 11. - P. 4977 - 4978.

33. Benbow J.W., Schulte G.K., Danishefsky S.J. The total synthesis of (±)-Mitomycin K // Angew. Chem. Int. Ed. - 1992. - Vol. 31. № 7. - P. 915 - 917.

34. Wang Z., Jimenez L.S., Synthesis of an aziridinomitosene analog // J. Org. Chem. - 1996. - Vol. 61. №2. - P. 816 - 818.

35. Wang Z., Zhang W., Colandrea V.J., Jimenez L.S. Reactivity and rearrangements of dialkyl- and diarylvinylsulfonium salts with indole-2- and pyrrole-2-carboxaldehydes // Tetrahedron - 1999. - № 55. - P. 10659 - 10672.

36. Smith D.L., Wang Z., Jimenez L.S. Mechanistic studies on the formation of N-phenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-l-imine via a dimethyvinyl sulfonium salt // J. Chem. Research - 1995. - P. 66 - 67.

37. Tanaka M., Ubukata M., Matsuo T., Yasue K., Matsumoto K., Kajimoto Y., Ogo T., Inaba T. One-step synthesis of heteroaromatic-fused pyrrolidines via cyclopropane ring-opening reaction: application to the PKC|3 inhibitor JTT-010 // Org. Let. - 2007. - P. 3331 - 3334.

38. Sasase T., Yamada H., Sakoda K., Imagawa N., Abe T., Ito M., Sagawa S., Tanaka M., Matsushita M. Novel protein kinase C-P isoform selective inhibitor JTT-010 ameliorates both hyper- and hypoalgesia in streptozotocin- induced diabetic rats // Diabetes Obes. Metab. - 2005. - Vol. 7. № 5. - P. 586 - 594.

39. Pavan M. P., Swamy K. C. K. Stereoselective Synthesis of Pyrrolo[l,2-a]indoles from Allenes in PEG-400 as the Reaction Medium // Synlett. - 2011. - № 9. -P. 1288-1292.

40. Clark R. D., Muchowski J. M., Fisher L. E., Flippin L. A., Repke D. B., Souchet M. Preparation of Indoles and Oxindoles from N-(tert-Butoxycarbonyl)-2-alkylanilines // Synthesis. - 1991. - № 10. - P. 871 - 878.

41. D'Ambra T. E., Estep K. G., Bell M. R., Eissenstat M. A., Josef K. A., Ward S.J., Haycock D. A., Baizman E. R., Casiano F. M., Beglin N. C., Chippari S. M., Grego J. D., Kullnig R. K., Daley G. T. Conformationally Restrained Analogues of Pravadoline: Nanomolar Potent, Enantioselective, (Aminoalkyl)indole Agonists of the Cannabinoid Receptor // J. Med. Chem. - 1992. - № 35. - P. 124 - 135.

42. Tanaka M., Sagawa S., Hoshi J., Shimoma F., Yasue K., Ubukata M., Ikemoto T., Hase Y., Takahashi M., Sasase T., Ueda N., Matsushita M., Inaba T. Synthesis, SAR studies, and pharmacological evaluation of 3-anilino-4-(3-indolyl) maleimides with conformationally restricted structure as orally bioavailable PKCf3-selective inhibitors // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - Vol. 14. № 17. - P. 5781 - 5794.

43. Kalaus G., Szentirmay E., Kajtar-Peredy M., Brlik J., Szabo L., Szantay C. Synthesis of Vinca Alkaloids and Related Compounds. Part 75. Reaction of (±)-la-Ethyl- 1 P-(mesyloxy methyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bp-octahydroindolo[2,3-a]quinolizine with Ambient and Nucleophiles // J. Chem. Research - 1995. - P. 383 - 386.

44. Cai Q, Zheng C., You S. Enantioselective Intramolecular Aza-Michael Additions of Indoles Catalyzed by Chiral Phosphoric Acids // Angew. Chem. Int. Ed. - 2010. - № 49. - P. 8666 - 8669.

45. Zhang X., Li X., Lanter J. C., Sui Z. Silicon-Directed Oxa-Pictet-Spengler Cyclization and an Unusual Dimerization of 2-Trimethylsilanyl Tryptopholos // Org. Let. - 2005. - Vol. 7. № 10. - P. 2043 - 2046.

46. Black D. St. C., Craig D. C., Kumar N. Acid-catalysed reaction of activated indoles with methyl ketones // Tetrahedron Lett. - 1991. - Vol. 39. № 12. - P. 1587 -1590.

47. Dong W., Jimenez L.S. Synhesis of a fully functionalized 7-methoxyaziridinomitosene // J. Org. Chem. - 1999. - Vol.64. №7. - P. 2520 - 2523.

48. Zhang W., LoCurcio M., Lin Ch., Jimenez L. S. Synthesis and Reactivity of 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indole. Derivatives, Analogs of the FR900482 and mitomicyn C active intermediates // J. Heterocycl. Chem. - 1996. - №33. - P. 1647 -1651.

49. Remers W.A., Weiss M.J.. 9-(2-aminoethyl)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indoles, New Tryptamine Analogs // J. Med. Chem. - 1965 - Vol. 8. № 5. - P. 700 -702.

50. Adams J. L., Garigipati R. S., Sorenson M., Schmidt S. J., Brian W. R., Newton J. F., Tyrrell K. A., Garver E., Yodis L. A., Chabot-Fletcher M., Tzimas M., Webb E. F., Breton J. J., Griswold D. E. Bicyclic N-Hydroxyurea inhibitors of 5-lipoxygenase: pharmacodynamic, pharmacokinetic, and in vitro metabolic studies characterizing N-hydroxy-N-(2,3-dihydro-6-(phenylmethoxy)-3-benzofuranyl)urea // J. Med. Chem. - 1996. - Vol. 39. № 26. - P. 5035 - 5046.

51. Miki Y., Hachiken H., Kawazoe A., Yanase N.Reaction of 1-benzenesulfonylindole-2,30dicarboxylic anhydride with Wittig reagents: synthesis of pyrrolo[l,2-a]indoles and cyclopent[b]indole // Heterocycles - 2001. - Vol. 55. №7. -P. 1291 - 1299.

52. Miranda L.D., Cruz-Almanza R., Ravon M., Alva E., Muchowski J.M. A tandem carbonylation/cyclization radical process of l-(2-iodoethyl)indoles and pyrrole // Tetrahedron Lett. - 1999. - Vol. 40. - P. 7153 - 7157.

53. Bennasar M.-L., Roca T., Ferrando F. Intramolecular Reactions of 2-Indolylacyl Radicals: □ Access to 1,2-Fused Ring Indole Derivatives // Org. Lett. -2004. - Vol. 6. № 5. - P. 759 - 762.

54. Padwa A., Hornbuckle S.F., Zhang Z., Zhi L. Synthesis of 1,3-diketones using a-diazo ketones and aldehydes in the presence of tin(II) chloride // J. Org. Chem. -1990 - Vol. 55. №18. - P. 5297 - 5299.

55. Ziegler F.E., Jeroncic L.O. A New Route to 9,9a-dihidro-3H-pyrrolo[l,2-a]indoles via Radical Cyclization // J. Org. Chem. - 1991. - Vol. 56. №11. - P. 3479 - 3486.

56. Harrowven D. C., Stenning K. J., Whiting S., Thompson Т., Walton R. CH activation and CH2 double activation of indolines by radical translocation: understanding the chemistry of the indolinyl radical // Org. Biomol. Chem. - 2011. № 9.-P. 4882-4885.

57. He Z., Li H., Li Z. Iodine-Mediated Synthesis of 3H-Indoles via Intramolecular Cyclization of Enamines // J. Org. Chem. - 2010. - Vol.75. № 13. - P. 4636 - 4639.

58. Воловенко Ю.М., Шокол T.B., Твердохлебов A.B., Бабичев Ф.С. Новый подход к синтезу пиррол о [1,2-а] индолов // ХГС. - 1996. - № 7. - С. 1000 - 1005.

59. АН Е. A., Hajar К. Synthesis of dialkyl 9-chloro-3#-pyrrolo[ 1,2-a]indole-2,3-dicarboxylates mediated by vinylphosphonium salts // J. Chem. Research - 2002. - № 9.-P. 465 -466.

60. Yavari I., Adib M., Sayahi M. H. Efficient synthesis of functionalized 3H-pyrrolo[ 1,2-a]indoles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 - 2002. - P. 1517- 1519.

61. Schweizer E. E., Light К. K. Reactions of Phosphorus compounds. VIII. Preparation of pyrrolizidine compounds from vinyltriphenylphosphonium bromide// J. Org. Chem. - 1966. - Vol. 31. - P. 870 - 872.

62. Jones G. В., Guzel M., Mathews J. E. Stereoselective rout to mitosanes via tricarbonyl г)6 arene chromium complex// Tetrahedron Lett. - 2000. - Vol. 41. - P. 1123-1126.

63. Padwa A., Hertzog D. L., Nadler W. R., Osterhout M. H., Price A. T. Studies on the intramolecular cycloaddition reaction of mesoionics derived from the rhodium(II)-catalyzed cyclization of diazoimides // J. Org. Chem. - 1994. - Vol. 59. №6.-P. 1418- 1427.

64. Depree G., Main L., Nicholson В. K., Robinson N. P., Jameson G. B. Synthesis and alkyne-coupling chemistry of cyclomanganated 1- and 3-acetylindoles, 3-

formylindole and analogue// J. of Org.-metal. Chem. - 2006, - № 691. - P. - 667 -679.

65. Banerji J., Saha M., Kanrar S., Dhara K. P., Neuman A., Prange T. Electrophilic substitution of indole. Part 15. Synthesis of ir-methyl-7\8\9\10"-tetrahydrospiro[cyclohexane-l,6"-[6H]-isoindolo[2,l-a]indole // J. Chem. Research. -1994.-P. 410-411.

66. Abbiati G., Casoni A., Canevari V., Nava D., Rossi E. TiCl4/t-BuNH2-promoted hydroamination/annulation of 5-keto-acetylenes: synthesis of novel pyrrolo[ 1,2-a]indol-2-carbaldehydes // Org. Let. - 2006. - Vol. 8. № 21. - P. 4839 -4842.

67. McNab H., Tyas R. G. A Thermal cascade route to pyrroloisoindolone and pyrroloimidazolones // J. Org. Chem. - 2007. - Vol. 72. №23. - P. 8760 - 8769.

68. McNab H. Pyrrolizin-3-one // J. Org. Chem. - 1981. - Vol. 46. №13. - P. 2809 -2812.

69. Campbell S.E., Comer M.C., Derbyshire P.A., Despinoy X.L.M., McNab H., Morrison R., Sommerville C.C., Thornley C. Synthesis of pyrrolizin-3-ones by flash vacuum pyrolysis ofpyrrol-2-ylmethylidene Meldrum's acid derivatives and 3-(pyrrol-2-yl)propenoic esters // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 - 1997. - P. 2195 -2202.

70. Brown R.F.C., Coulston K.J., Eastwood F.W., Manyweathers JJ. Pyrolytic Generation of 3-Phenylindol-2-ylmethylene-carbene and Its Cyclization to 7H-Benzo[c]carbazole // Aust. J. Chem. - 1994. -Vol. 47. № 2. - P. 411 - 414.

71. Meroure J. Y., Piroelle S. Reactions l-acetyl-3-oxo-2,3-dihydroindole with alkyl 2-cyano-3-alkoxypropenoate and 2-alkoxycarbonyl-3-alkoxy-propenoate. Synthesis of 9-acetoxypyrrolo[l,2-a]indol-3-one derivatives // J. Heterocycl. Chem. -1991.-№28.-P. 1869- 1872.

72. Kraus G. A., Kim H. The synthesis of isoindolo[2,l-a]indoles via both radical and organopalladium strategies // Synthetic Commun. - 1993. - Vol. 23. № 1. - P. 55 -64.

73. Martin H., Hoffmann R., Schmidt В., Wolff S. Preparation of 5-bromotetronates [4-alkoxy-5-bromo-2(5H)-furanones] and a new concept for the synthesis of aflatoxins and related structure types. Tributyltin hydride versus palladium-promoted intramolecular hydroarylation. // Tetrahedron - 1989. - № 45. -P. 6113-6126.

74. Lóffler J., Schobert R., J. Domino syntheses of five-, six- and seven-membered O-, N- and S-heterocycles from a-, (3- and y-substituted carboxylic esters // Chem. Soc. Perkin Trans. 1 - 1996. - P. 2799 - 2802.

75. González-Pérez P., Pérez-Serrano L., Casarrubios L., Domíngues G., Pérez-Castells J. RCM in indoles. A new entry to the mitosene skeleton // Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol. 43. - P. 4765 - 4767.

76. Кисунько Д.А., Кисунько H.C., Брусова Т.П., Леменовский Д.А. Синтез 1,9-диметил-9Н-пирроло[1,2-а]индола и его литиевой соли // ЖОХ. - 1999. - Т. 35. Вып. 5.-С. 750-751.

77. Рябова С. Ю., Алексеева Л. М., Граник В.Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. Реакции производных 2-аминометилениндолинона-З с СН-кислотами. Синтез замещенных пирроло[1,2-а]индолов // ХГС. - 1991. - №9. - С.1199 -1204.

78. Blay G., Fernández I., Pedro J. R., Vila С. Catalytic enantioselective Friedel-Crafts alkylation at the 2-position of indole with simple enones // Tert. Let. - 2007. -Vol. 48.-P. 6731 -6734.

79. Letcher R.M., Sin D. W. M., Cheung K.-K. Oxazolo[3,2-a]indoles, purrolo-and azepino-[l,2-a]indoles from 3H-indole. 1-Oxides and acetylenecarboxylic esters by skeletal rearrangements // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. - 1993. - P. 939 - 944.

80. Ryabova S. Yu., Cranik V. G. New synthesis of pyrrolo[l,2-a]indole derivatives // Mendeleev Commun. - 1992. - P. 59 - 60.

81. Wee A. G. H., Slobodian J. Metal-catalyzed reaction of indololine diazoamides possessing a C-2 CH2X substituent: site-selectivity, diastereoselectivity, and chemoselectivity // J. Org. Chem. - 1996. Vol. 61. №8. - P. 2897 - 2900.

82. Bascop S. I., Laronze J. Y., Sapi J. Synthesis of 2-(3-hyroxypropyl)indol-3-acetic acid and 3-(2-hydroxyethyl)indole-2-propanoic acid by selective functional group transformations // Synthesis - 2002. - №12. - P. 1689 - 1694.

83. Bunce R. A., Nammalwar B. l,2,3,9-Tetrahydro-4H-carbazol-4-one and 8,9-Dihydropyrido-[l,2-a]indol-6(7H)-one from lH-Indole-2-butanoic Acid // J. Heterocycl. Chem. - 2009.- Vol. 46. - P. 172 - 177.

84. Taga M., Ohtsuka H., Inoue I., Kawaguchi T., Nomura S., Yamada K., Date T., Hiramatsu H., Sato Y. Synthesis of aminobenzo[b]pyrrolizinone and aminobenzo[b]indolizinone derivatives // Heterocycles. - 1996. - Vol. 42. № 1. - P. 251 -263.

85. Eggler J.F., Cheng J. B., Cooper K., Hanak L. M., Pillar J.S. Synthesis of an I analog of Mk-0591 and characterization of a 5-lipoxygenase activating protein

bindibg assay // J. of Lappelled Compounds and Radiopharm. - 1994. - Vol. 34. № 12.-P. 1147-1156.

86. Grigg R., Sridharan V., Stevenson P., Sukirthalingam S., Worakun T. The synthesis of fused ring nitrogen hatarocycles via regiospacific intramolecular Heck reactions // Tetrahedron - 1990. - Vol. 46. №11. - P. 4003 - 4018.

87. Enders D., Wang C., Yang X., Raabe G. One-Pot Organocatalytic Asymmetric Synthesis of lH-Pyrrolo[l,2a]indol-3(2H)-ones via a Michael-Hemiaminalization-Oxidation Sequence // Synllet - 2011. - № 4. - P. 0469 - 0472.

88. Hadjipavlou-Litina D., Magoulas G., Krokidis M., Papaioannou D. Syntheses and evaluation of the antioxidant activity of acitretin analogs with amide bond(s) in the polyene spacer // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - № 45. - P. 298 - 310.

89. Michael J. P., Chang S.-F., Wilson C. Synthesis of pyrrolo[l,2-a]indoles by intramolecular Heck reaction of N-(2-bromoaryl) enaminones // Tetrahedron Lett. -1993. - Vol. 34. № 51. - P. 8365 - 8368.

90. Michael J. P., Koning C. B., Petersen R. L., Stanbury T. V. Asymmetric synthesis of a tetracyclic model for the aziridinomitosenes // Tetrahedron Lett.- 2001. - № 42. - P. 7513 - 7516.

91. Michael J.P., Koning C. B. de, Mudzunga T. T., Petersen R. L. Formal Asymmetric Synthesis of a 7-Methoxyaziridinomitosene // Synlett. - 2006. - № 19. -P. 3284 - 3288.

92. Tietze L. F., Petersen S. Stereoselective Total Synthesis of a Novel D-Homosteroid by a Twofold Heck Reaction // Eur. J. Org. Chem. - 2000. - P. 1827 -1830.

93. Fuchibe K., Kaneko T., Mori K., Akiyama T. Expedient synthesis of N-fused indoles: A C-F activation and C-H insertion approach //Angew. Chem. Int. Ed. -2009. - № 48. - P. 8070 - 8073.

94. Lee S., Lee W.-M., Sulikowski G.A. An Enantioselective 1,2-aziridinomitosene Synthesis via a Chemoselective Carbon-Hydrogen Insertion Reaction of a Metal Carbene // J. Org. Chem. - 1999. - Vol. 64. №12. - P. 42244225.

95. Lim H.-J., Sulikowski G. A. Enantioselective Synthesis of a 1,2-Disubstituted Mitosene by a Copper-Catalyzed Intramolecular Carbon-Hydrogen Insertion Reaction of a Diazo Ester // J. Org. Chem. - 1995. - Vol. 60. № 8. - P. 2326 - 2327.

96. Lee J., Ha J. D., Cha J. K. New Synthetic Method for Functionalized Pyrrolizidine, Indolizidine, and Mitomycin Alkaloids // J. Am. Chem. Soc. - 1997. -Vol. 119. №34.-P. 8127-8128.

97. Kobayashi K., Takanohashi A., Hashimoto K., Morikawa O., Konishi H. A facile synthesis of 9-dialkylamino-9H-pyrrolo[l,2-a]indoles via iminium salts generated from 2-(pyrrol-l-yl)-benzaldehydes and secondary amine hydrochlorides in the presence of NaI/TMSCl/Et3N // Tetrahedron - 2006. - № 62. - P. 3158 - 3161.

98. Kobayashi K., Himei Y., Fukamachi S., Tanmatsu M., Morikawa O. Konishi H. Synthesis of 9-arylamino- and (Z)-9-arylimino-9H-pyrrolo-[l,2-a]indoles by reactions of 2-(pyrrol-l-yl)-benzaldehydes with aryl amines // Tetrahedron - 2007. -№ 63. -P.4356 - 4359.

99. H. Ren, Knochel P. Chemoselective benzylic C-H activations for the preparation of condensed N-heterocycles // Angew. Chem. Int. Ed. - 2006. - № 45. -P. 3462 - 3465.

100. Campo M. A., Larock R. C. Synthesis of Fluoren-9-ones by the Palladium-Catalyzed Cyclocarbonylation of o-Halobiaryls // J. Org. Chem. - 2002. - Vol. 67. № 16.-P. 5616-5620.

101. Bouyazza L., Lancelot J.-C., Rault S., Robba M. A convenient synthesis of new aminomethylenedioxypyrroloindoles via an iminium salt // J. Heterocycl. Chem. -1991.-№28.-P. 373 -3 77.

102. L.F. Montes, Burger U. The Cyanide Catalyzed Isomerization of Enol Esters Derived from Cycfic 1,3-Diketones // Tetrahedron Lett. - 1996. - Vol. 37. №7. - P. 1007- 1010.

103. Kashulin I. A., Nifant'ev I. E. Efficient Method for the Synthesis of Hetarenoindanones Based on 3-Arylhetarenes and Their Conversion into Hetarenoindenes // J. Org. Chem. - 2004. - Vol. 69 №16. - P. 5476 - 5479.

104. Kusama H., Takaya J., Iwasawa N. A Facile Method for the Synthesis of Polycyclic Indole Derivatives: □ The Generation and Reaction of Tungsten-Containing Azomethine Ylides // J. Am. Chem. Soc. - 2002. - Vol. 124. № 39. - P. 11592- 11593.

105. Takaya J., Kusama H., Iwasawa N. Isolation and Reaction of (Indolin-3-ylidene)pentacarbonyltungsten Generated from Tungsten-containing Azomethine Ylide // Chem. Let. - 2004. - Vol. 33. № 1.- P. 16-18.

106. Kusama H., Suzuki Y., Takaya J., Iwasawa N. ntermolecular 1,5-Dipolar Cycloaddition Reaction of Tungsten-Containing Vinylazomethine Ylides Leading to Seven-Membered Heterocycles // Org. Let. - 2006. - Vol. 8. № 5. - P. 895 - 897.

107. Takaya J., Miyashita Y., Kusama H., Iwasawa N. [3+2] Cycloaddition of metal-containing azomethine ylides for highly efficient synthesis of mitosene skeleton // Tetrahedron - 2011. - № 67. - P. 4455 - 4466.

108. Kusama H., Miyashita Y., Takaya J., Iwasawa N. Pt(II)- or Au(III)-Catalyzed [3+2] Cycloaddition of Metal-Containing Azomethine Ylides: Highly Efficient Synthesis of the Mitosene Skeleton // Org. Let. - 2006. - Vol. 8. №2. - P. 289 - 292.

109. H. S. A flexible and catalytic one-pot procedure for the synthesis of indoles // Angew. Chem. Int. Ed. - 2003. - № 42. - P. 3042 - 3044.

110. Hiroi K., Hiratsuka Y., Watanabe K., Abe I., Kato F., Hiroi M. A novel method for direct construction of indole skeletons by intramolecular carbopalladation of allenes followed by nucleophilic substitution // Synlett - 2001. - № 2. - P. 263 - 265.

111. Frey L. F., Tillyer R. D., Ouellet S. G., Reamer R. A., Grabowski E. J. J., Reider P. J. Rapid Assembly of Substituted Dihydrocyclohepta[3,4]pyrrolo[l,2-a]indoles via a Novel, Carbene-Based, Rearrangement Reaction // J. Am. Chem. Soc. -2000.- №122. -P. 1215-1216.

112. Cardinaud I., Gueiffier A., J.-C. Milhavet., Debouzy J.-C., Chapat J.-P. Synthesis of pyrroloquinoline and pyrrolonaphthyridine by an intramolecular cyclisation reaction // Heterocycles - 1993. - Vol. 38. №.11. - P. 2513-2522.

113. Liu J., Shen M., Zhang Y., Li G., Khodabocus A., Rodriguez S., Qu B., Farina V., C. Senanayake H., Lu B. Z. A New Entry to Polycyclic Indole Skeletons via Palladium-Catalyzed Intramolecular Heteroannulation // Org. Let. - 2006. - Vol. 8. №16.-P. 3573 - 3575.

114. Li G., Huang X., Zhang L. Platinum-catalyzed formation of cyclic-ketone-fused indoles from N-(2-alkynylphenyl)lactams // Angew. Chem. Int. Ed. - 2008. - № 47.-P. 346-349.

115. Kim J. H., Lee S. Palladium-Catalyzed Intramolecular Trapping of the Blaise Reaction Intermediate for Tandem One-Pot Synthesis of Indole Derivatives // Org. Lett.-2011.-Vol. 13. №6.-P. 1350- 1353.

116. K. S. Feldman, Iyer M. R., Hester D. K. Allenyl Azide Cycloaddition Chemistry. Synthesis of Annelated Indoles from 2-(Allenyl)phenyl Azide Substrates //Org. Let. - 2006. - Vol. 8. №14.-P. 3113 - 3116.

117. Preston A.J.,Paquette L.A. Brominative indolization of an unsaturated bridgehead sultam with extrusion of sulfur dioxide // Heterocycles - 2006. - Vol. 70. -P. 41-45.

118. Williams R. M., Rollins S. В., Judd Т. C. Synthesis of the first photo-triggered pro-mitosene based on FR-900482 // Tetrahedron - 2000. - №56. - P. 521-532.

119. Tsuboike K., Guerin D. J., Mennen S. M., Miller S. J. Synthesis of aziridinomitosenes through base-catalyzed conjugate addition // Tetrahedron - 2004. - №60. - P. 7367-7374.

120. Pearson W. H., Fang W. Synthesis of benzo-fused l-azabicyclo[m.w.0]alkanes via the Schmidt reaction: A formal synthesis of gephyrotoxin // J. Org. Chem. - 2000. -№65.-P. 7158-7174.

121. Merour J.-Y., Chichereau L., Desarbre E., Gadonneix P. Synthesis and Reactivity of (3-Oxo-2,3-dihydro-lH-ylidene)acetic Acid Alkyl Esters in Diels-Alder Reactions // Synthesis - 1996. - № 4. - P. 519 - 524.

122. Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Шашков A.C., Граник В.Г. Неожиданная рециклизация 1Н-5-карболинов в пирроло[1,2-а]индолы. ХГС // - 2003. - №5. -С. 754-760.

123. Abdou W. М., Kamel A. A. Remarkably efficient and direct route to quinolines and benzoazepines from the condensation of benzoxazinediones with phosphonium carbanion salts // Synthetic Communications. - 2007. - №37. - P. 3945-3960.

124. Abe N., Fukazawa Y., Hiraj Y., Sakyrai Т., Urushido K., Kakehi A. Cycloaddition reactions of 2-acetylamino-, 2-alkylamino-, 8-ethylamino-, and 8-acetylamino-l-azaazulenes with dimethyl acetylenedicarboxylate // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1002. - Vol. 65. №7. - P. 1784 - 1793.

125. Рябова С. Ю., Трофимкин Ю. И., Алексеева Л. М., Хабаров Л. С., Граник В. Г.. Ацетали лактамов и амидов кислот. 64. Ацилирование енаминокетонов индолинон-3-ового и пирролин-2-он-4-ового рядов и синтез производных индолил-2 и пирролил-5-акриловых кислот // ХГС. - 1991. - № 3. - С. 343-348.

126. Рябова С.Ю., Трофимкин ЮИ., Алексеева JI.M., Кербникова И.Ф., Шварц Г.Я., Граник В.Г., Синтез и биологическая активность диендиаминокетонов ин-долинона-3 и пирролин-2-она-4 // Хим.-фарм. журн. - 1995. - Т. 29. - № 9. - С. 22-29.

127. Пат. 2026287 РФ, Производные пирролин-2-она-4 или индолинона-3, обладающие антигипертензивной активностью и способ их получения / Рябова С.Ю., Трофимкин Ю.И., Граник В.Г., Фаермарк И.Ф., Шварц Г.Я. // Б.И. - 1995. -№ 1.-С. 161-170.

128. Chernyshev V.V, Monakhova N.S. Powder diffraction in structural characterization of dienediaminoketones of the indolin-3-one series // J. Chem. Sci. -2010. - Vol. 12. № 5. - P. 721 - 729.

129. Хмельницкая Е.Ю., Григорьев Н.Б., Рябова С.Ю., Трофимкин Ю.И., Азимов В.А., Граник В.Г., Исследование окислительно-восстановительных свойств и NO-донорной способности диендиаминов индольного, пиррольного и тиофенового рядов // ХГС. — 2002. — № 11. — С. 1540 — 1546.

130. Пат. US 4778812 США, IPC5 А61К 31/40, 31/445, C07D 487/04. 2,3-Dihydro-9-methyl-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-l-amines and derivatives thereof [Текст] / Jirkovsky, I.L; заявитель и патентообладатель AMERICAN HOME PROD.-№PCT/0061836; заявл. 12.06.1987; опубл. 18.10.1988. URL: http://ep.espacenet.com. (дата обращения 19.05.2009).

131. Пат. US 5428043 США, IPC5 А61К 31/445, 31/505, C07D 211/10, 211/12, 211/4, 241/04. Tricyclic amines as novel cholinesterase inhibitors [Текст]/ Chen, Y.L.; заявитель и патентообладатель PFIZER - №PCT/0968014; заявл. 29.10.1992; опубл. 27.06.1995. URL: http://ep.espacenet.com. (дата обращения 07.10. 2009).

132. Пат. US 5128364 США, IPC5 А61К 31/40, C07D 487/04. Pyrrolo[l,2-a]indole hydroxylamine derivs. as inhibitors of leukotriene biosynthesis / Girard Y., Bizard I., H. Pierre, заявитель и патентообладатель MERCK FROSST CANADA

INC. - №PCT/0676632; заявл. 28.03.1991; опубл. 07.07.1992. URL: http://ер.espacenet.com. (дата обращения 12.09.2009).

133. Gautier J.A., Miocque М., Farnoux С.С., Patai. Ed. S. In The Chemistry of Amidines and Imidates // Interscience, N.Y. - 1975. - P. 283 - 290.

134. Meerwein H., Florian W., Schon N, Stopp G. Über Säureamidactale, Harnstoffacetale and Lactamacetale // Liebigs. Ann. Chem. - 1961. - № 641. - Р. 1 -39.

135. Нифантьев Э.Е., Членов M.A. Общая органическая химия // Химия, Москва- 1983.-С. 373.

136. Simchen G., Hoffman Н., Bredereck Н. Orthoamide, II Eigenschaften von Amidacetalen und Aminalestern // Chem. Ber. - 1968. - Vol. 101.№l.-P.51-58.

137. Arnold Z., Kornilov M. Reactivity of 1,1-Dialkoxxtrimethylamines // Coli. Czech. Chem. Communs - 1964. - № 29. - P. 645 - 651.

138. Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Граник В.Г. 2-Формил-З-арилиндолы в синтезе производных 1,2- и 1,4-дигидро-5//-пиридо[3,2-&]индола (£карболина) // ХФЖ. - 1996. - том 30. №9. - С. 29 - 34.

139. Рябова С.Ю., Алексеева JIM., Лисица Е.А., Шашков A.C., Чернышев

B.В., Тихомирова Г.Б., Гойзман М.С., Граник В.Г. // Новый подход к функционализации производных <5-карболина // Изв. АН, Сер. Хим. - 2001. - № 8. -Р. 1379- 1385.

140. H.A. Ланцетти, С.Ю. Рябова, Л.М. Алексеева, A.C. Шашков, В.Г. Граник Синтез и свойства[1,4]диазепино[6,5-Ь] индолов // Изв. АН, Сер. Хим., - 2002. -№ 3. - С. 470-475.

141. Elguero J., Marzio С., Katritzky A.R., Lindo Р. The Tautumerism of Heterocycles. // Adv. in Heterocycl. Chem. Supplement 1, Acad.Press, N.Y., San Francisco, London. - 1976. -P. 127 - 129.

142. Мастерова H.C., Алексеева Л.М., Шашков A.C., Тафеенко B.A., Рябова

C.Ю., Граник В.Г. Алкилирование производных пиримидо[5',4':5,6]пиридо[3,2-6]индол-4-она // Изв. АН, Сер. Хим. - 2008. - № 8. - С. 1 - 8.

143. Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Граник В.Г. Ш-Пиридо[3,2-6]индолы. Синтез и исследование некоторых спектральных и химических свойств // ХГС -2000. -№3.- С. 362-367.

144. Илиел Э. Стереохимия соединений углерода // Мир, Москва. - 1965. - С. 256 - 260.

145. Граник В.Г. Влияние величины цикла на свойства и реакционную способность циклических систем // Успехи химии, 1982. - Т. 51. № 2 - С. 207 -238.

146. Суворов Н.Н., Чернов В.А., Вележева B.C., Ершова Ю.А., Симаков С.В., Севодин В.П. Синтез и противоопухолевая активность (5-карболинов с алкильными и арильными остатками в пиридиновом цикле и 8//-[4,5-¿>]индолопиримидинов // ХФЖ. - 1981. - Т. 15. № 9. - С. 27 - 34.

147. Aszel Е., Rocca R., Grellier P., Labaeid M., Frappier F., Gueritte F., Gaspard C., Marsais F., Godard A., Queguiner G. New Synthesis of Benzo-5-carbolines, Cryptolepines, and Their Salts: In Vitro Cytotoxic, Antiplasmodial, and Antitrypanosomal Activities of 5-Carbolines, Benzo-8-carbolines, and Cryptolepines // J. Med. Chem. - 2001. - Vol. 44. № 6. - P. 949 - 960.

148. Пат. JP 57169481, IPC5 A61K 31/435, A61P 29/00, 31/04, 35/00. Beta-carboline derivative [Текст] / Teruyoshi I., Tsutomu N., Akira K., Masaaki Т., Takeshi К.; заявитель и патентообладатель OUSUKA PHARMA CO. -№PCT/0056155; заявл. 13.04.1981; опубл. 19.10.1982. URL: http ://ep. espacenet.com (дата обращения 05.02.2007).

149. Граник В.Г. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов // IBS PRESS, Москва. - 2006. - Т. 5. - С. 7.

150. Abramovith R.A., Adams К.А.Н., Notation A.D. Tryptamines, carbolines, and related compounds: Part VIII. ¿-Carboline // Can. J. Chem. - 1960. - Vol. 38. № 11. P. -2152-2160.

151. Albert A., Phillips J.N. Ionization constants of heterocyclic substances. Part II. Hydroxy-derivatives of nitrogenous six-membered ring-compounds // J. Chem. Soc.

- 1956.-P. 1294-1304.

152. Гусс JI.T., Ершов JI.В., Граник В.Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. 55. Исследование реакций производных -оксипиридина и изоинолинона-Зс диэтилацеталем диметилформамида // ХГС.- 1990. № 2. - С. 215.

153. Гусс Л.Т., Ершов Л.В., Граник В.Г. Неожиданное О-алкилирование 2,3,5,6,7,8-гексагидро-3-оксоизохинолино-4-кабоксамида диэтилацеталем диметилформамида // ХГС - 1987. - № 12. - С. 1696.

154. Шаназаров А.К. Енаминодикетоны в синтезе конденсированных азагетероциклов. Дисс. канд. хим. наук // М. ВНИХФИ. - 1988. - С. 184.

155. Граник В.Г., Пятин Б.М., Глушков Р.Г. Химия фторборатов триалкилоксония // Успехи химии - 1971. - Т. 40. № 7. - С. 1593 - 1620.

156. Garigipati R.S. An efficient conversion of nitriles to amidines // Tetrahedron Lett. - 1990. - Vol. 31. №14. - P. 1969 - 1972.

157. Fathy N. M., Elgemele G. H. Activated nitriles in heterocyclic synthesis: a one-step synthesis of several new pyrimidine, pyridine, and pyrazole derivatives // J. Chem. Eng. Data - 1988. - Vol. 33.№ 2. - P. 218 - 219.

158. Hiremath S., Ullagaddi A., Sekhar K.R., Purohit M.G. Reactions of 3-dicyanovinylindole with diamide // Ind. J. of Chem. - 1988. - № 27B. - P. 758-765.

159. Мастерова H.C., Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Шашков А.С., Чернышев В.В., Граник В.Г. Синтез и свойства производных 2-[(3,5-диамино-1//-пиразол-4-ил)метилен]-1,2-дигидро-3/7-индол-3-она. // Изв. АН, Сер. Хим. - 2009. - № 9. -С. 1911 -1918.

160. Dedichen G. Affmitatsgrossen einiger cyclischer Basen // Berichte deut Chem.

- 1906. - Vol. 39. № 2. - P. 1831 - 1856.

161. Zvilichovky G., Mordechai D. The Reaction of phenylmalononitrile with hydrazine. Synthesis and properties of 3,5- diamino-4-phenylpyrazole, 2-amino-3-

phenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidine, and related compounds // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 - 1983.-P. 11-16.

162. Elnagdi M.H., Kandeel E.M., Zayed E.M., Kandil Z.E. Pyrimidine Derivatives and Related Compounds. VIII [1]. Routes for the Synthesis of 3,5-Diaminopyrazoles, 2-Aminopyrazolo[l,5-a]pyrimidines and 5-Aminopyrazolo[l,5-a]pyrimidines // J. f. Prakt. Chemie. - 1978. - Vol. 320. № 4. - P. 533 - 538.

163. Граник В. Г. Ацетали амидов и лактамов // Вузовская книга, Москва -2008. - С. 579.

164. Tominaga Y., Natsuki R., Matsuda Y., Kobayashi G. Studies on Indole Derivatives. XVI. Synthesis of Indoxyl Derivatives. (2). Reactions of l-Acetyl-3-indolinone with Ketenethioacetal Derivatives // Chem. Pharm. Bull. - 1973. - Vol. 21.№8.-P.1658- 1666.

165. Unangst P.C., Brown R.E., Herzig D.E. Synthesis and antiallergy activity of 4-oxopyrano[3,2-b]indoles // J. Med. Chem. - 1980. - Vol. 23. № 11. - 1251 - 1255.

166. Пат. 4,028,383 США, Indolopyrones having antialergic activity / Brown R.E., Unangst P.C., // C. A. - 1977. - Vol. 87. - 102301n.

167. Roger R., Neilson D.G. The Chemistry of Imidates // Chem. Rev. - 1961. -Vol. 61. №2.-P. 179-211.

168. Исакович И.П., Азимов B.A., Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Паршин В.А., Сюбаев Р.Д., Паримбетова Р.Б., Аснина В.В., Салимова И.С., Граник В.Г. Синтез и фармакологическая активность производных 3-аминометилен-1 -(2' ,6" -дихлорфенил)оксииндола и 2-аминометилениндоксила // ХФЖ. - 1995. - Т. 29. № 2. - С. 22 - 27.

169. Cumin R., Bandle E.F., Gamzu Е., Haefely W.E. Effects of the novel compound aniracetam (Ro 13-5057) upon impaired learning and memory in rodents // Psychopharmacology (Berl.) - 1982.-.Vol. 78. - P. 104-111.

170. Koster R., Anderson M., Beer E.J. Acete acid for analgesic screening // Fed. Proc.- 1959.-Vol. 18.-P. 412.

171. Freyria A.M., Paul J, Belleville J, Broyer P, Eloy R. Rat peritoneal macrophage procoagulant and fibrinolytic activities. An expression of the local inflammatory response // Сотр. Biochem. Physiol. A. - 1991. - Vol. 99. № 4. - P. 517- 524.

172. Cuzzocrea E. Protective effects of acetylcysteine on lung injury and red blood cell modification induced by carrageenan in the rat // FASEB J. - 2001. - Vol. 15. № 7.-P. 1187-1200.

173. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. // Ленинград. - 1963.

174. Чернышев В.В. Определение кристаллических структур методами порошковой дифракции // Изв. АН, Сер. Хим. - 2001. - № 50. - С. 2174 - 2190.

175. Allen F.H. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising // Acta Ciystallogr. Sect. В.- 2002. - Vol. 58. - P. 380 - 388.