«Новые флуоресцентные димерные бисбензимидазолы: синтез и взаимодействие с нуклеиновыми кислотами» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Коваль Василий Сергеевич

• Коваль Василий Сергеевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Коваль Василий Сергеевич

Оглавление

Список сокращений

Введение

Обзор литературы

1. ДНК 6 1.1 Структура ДНК

2. Типы связывания с ДНК

2.1 Интеркаляция

2.1.1 Дактиномицин

2.1.2 Меногарил

2.1.3 Ногаламицин

2.2 Бис-интеркаляторы

2.3 Внешний тип связывания

2.4 Связывание по узкой и широкой бороздкам ДНК

2.4.1 Лиганды, связывающиеся по широкой бороздке

2.4.2 Лиганды, связывающиеся по узкой бороздке

2.4.2.1 Нетропсин

2.4.2.2 Дистамицин А

2.4.2.3 DAPI

2.4.2.4 Беренил

2.4.2.5 Пентамидин

2.4.2.6 Красители Hoechst

2.4.2.7 Трисбензимидазолы

2.4.2.8 Фурамидин и его производные

2.4.2.9 Производные флуорена

2.4.2.10 DB950

3. Методы синтеза бензимидазолов

3.1 Циклизация с образованием одной связи

3.1.1 Синтез из о-(К-алкил- или №ариламино)ариламинов

3.1.2 Синтез из замещенных ароматических тиомочевин

3.1.3 Синтез из замещенных гидразинов

3.1.4 Синтез из о-нитро ароматических аминов и о-динитро производных

3.1.5 Синтез из оснований Шиффа

3.1.6 Синтез из замещенных о-аминоанилинов, диизоцианатов и их производных

3.1.7 Синтез из п-бензохинона и его производных

3.2 Циклизация с образованием двух связей

3.2.1 Конденсация аромантических о-диаминов с карбоновыми кислотами

3.2.2 Реакция ароматических о-диаминов с производными карбоновых кислот

3.2.3 Реакция ароматических о-диаминов с альдегидами и кетонами

3.2.4 Реакция ароматических о-диаминов с другими реагентами

3.2.5 Синтез из ароматических о-нитроаминов

3.2.6 Синтез из ароматических производных гидразина

3.3 Синтез из различных гетероциклических соединений

3.3.1 Синтез из пятичленных гетероциклических соединений

3.3.2 Синтез из шестичленных гетероциклических соединений

3.4 Заключение 51 Обсуждение результатов

4.1 Синтез новых серий димерных бисбензимидазолов DBA(n),DBPA(n) и DBP(n)

4.2 Физико-химические исследования

4.2.1 Спектры поглощения DBA(n),DBPA(n) и DBP(n)

4.2.2 Спектры флуоресценции DBA(n),DBPA(n) и DBP(n)

4.2.3 Спектры кругового дихроизма DBA(n),DBPA(n) и DBP(n)

4.2.4 Константы диссоциации

4.2.5 Образование трех типов комплекса DBP(n) 67 4.3 Биохимические исследования

4.3.1 Проникновение в клетку

4.3.2 Ингибирование ДНК-топоизомеразы I

4.3.3 Противовирусная активность

4.3.4 Цитотоксичность димерных бисбензимидазолов DBP(n) и DBA(n)

4.3.5 Ингибирование ДНК-метилтрансферазы M.SssI 75 Экпериментальная часть

5.1 Синтез димерных бисбензимидазолов DBA(1,3,5,7,9,11)

5.2 Синтез димерных бисбензимидазолов DBPA(1,2,3,4)

5.3 Синтез димерных бисбензимидазолов DBP(1,2,3,4) 94 Выводы 101 Список литературы

Список сокращений

Ac - ацетил

BBA - барбитуровая кислота Bim - бензимидазол

DDQ - 2,3-дихлор, 5,6-дициан, 1,4-бензохинон

DIPEA - ^№диизопропилэтиламин

Ht - Hoechst

Pip - пиперазин

PPA - полифосфорная кислота

TsOH - и-толуолсульфокислота

Topo I/II - топоизомераза I/II

ДМСО/DMSO - диметилсульфоксид

ДМФА/DMF - NN-диметилформамид

дцДНК - двухцепочечная ДНК

Мтаза/Mtase - метилтрансфераза

ПААГ - полиакриламидный гель

П.о. - пара оснований

ПЭГ - полиэтиленгликоль

ТГФ/THF - тетрагидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Новые флуоресцентные димерные бисбензимидазолы: синтез и взаимодействие с нуклеиновыми кислотами»»

Введение

Издание низкомолекулярных соединений, сайт-специфично узнающих нуклеотидные последовательности в ДНК, является одной из актуальных проблем биоорганической химии и молекулярной биологии. В перспективе, создание подобных молекулярных инструментов, специфически связывающихся с определёнными нуклеотидными последовательностями в геноме, позволит использовать их для изучения и контроля экспрессии конкретных генов. Кроме того, такие мишень-направленные (target directed) соединения представляют особенный интерес для фармакологии, поскольку химиотерапевтическая активность большинства из существующих противоопухолевых препаратов зависит от их аффинности и селективности взаимодействия с дцДНК.

Наиболее перспективными в этом плане являются низкомолекулярные соединения, взаимодействующие нековалентно с ДНК по узкой бороздке. Такие, так называемые «узкобороздочные лиганды», в значительной степени свободны от недостатков, свойственных традиционным биологически активным препаратам на основе алкилирующих агентов и интеркаляторов. Так, в частности, они не повреждают ДНК, не вызывают значительного искажения ее пространственной структуры и в значительной степени свободны от побочного мутагенного эффекта.

В настоящей работе продолжены наши исследования [1] по созданию новых серий ДНК-сайт-специфичных лигандов на основе красителя Hoechst 33258 (Ht) (рис.10), широко используемого в цитологии в качестве ДНК-специфичной флуоресцентной метки [2]. Известно, что Ht нековалентно и АТ-специфично связывается с ДНК по узкой бороздке [3,4]. Он ингибирует ТАТА-бокс-связывающий белок [5], является эффективным ингибитором topo-I [6], topo-II [7] и ДНК-хеликаз [8], а кроме того обладает радиопротекторным свойством [9]. АТ-специфичность Ht определяется остовом молекулы красителя, состоящим из двух бензимидазольных фрагментов, связанных друг с другом по типу «голова-к-хвосту» (head-to-tail).

Литературный обзор

1. ДНК.

Дезоксирибонуклеиновая кислота, или ДНК — это макромолекула, основной функцией которой являются хранение, передача и реализация генетической программы развития и функционирования живых организмов. В самой ДНК содержится информация о структуре различных видов РНК и белков. В клетках эукариот ДНК располагается в ядре в составе хромосом, а также в некоторых органоидах. У прокариот ДНК прикреплена к внутренней стороне мембраны клетки, локализуясь при этом в кольцевой и линейной формах. В некоторых случаях у низших эукариот, как и у прокариот имеются плазмиды -автономные молекулы ДНК, как правило обладающих кольцевой структурой.

С химической точки зрения, ДНК — полимер, состоящий из фрагментов — нуклеотидов, каждый из которых, в свою очередь, содержит азотистое основание, дезоксирибозу и фосфатную группу. Между собой эти фрагменты соединены за счет связи между фосфатной группой одного нуклеотида и дезоксирибозой другого. В большинстве случаев ДНК состоит из двух параллельных цепей, закрученных в форму двойной винтовой спирали. Такая структура удерживается за счет координации азотистых оснований разных цепей друг к другу посредством водородных связей [10].

Азотистые основания, составляющие ДНК: аденин, гуанин, тимин и цитозин, а также урацил входящий в состав исключительно РНК, делятся на две группы - пуриновые и пиримидиновые (рис. 1).

Пиримидиновые основания

с^м-н

Цитозин (С)

нм

А

Урацил (^

Ж

снз

н

Тимин(^

ын.

Пуриновые основания

N

Аденин (А)

2 ....хХ.^О

Гуанин

с

с

нм

с

Рис. 1. Химическая структура азотистых оснований.

Как уже было сказано ранее, азотистые основания одной цепи посредством водородных связей соединены с азотистыми основаниями другой цепи. При этом соблюдается принцип комплементарности, заключающийся в том, что взаимодействие происходит исключительно в парах цитозин - гуанин и тимин - аденин.

1.1. Структура ДНК.

Дезоксирибонуклеиновая кислота - полимер с очень сложной структурой. Его фрагменты - нуклеотиды, соединены друг с другом, образуя полинуклеотидные цепи. Последние объединены между собой за счет водородных связей в двойную спираль [11]. Основа каждой из цепей состоит из идущих друг за другом фосфатов и сахаров [12], соединенных через фосфодиэфирную связь, являющуюся результатом взаимодействия 3'-гидроксильной группы дезоксирибозы одного нуклеотида и 5'-фосфатной группы другого

(Рис. 2).

г"

о

о

Тимин

и

N О

Цитозин

О

I

Гуанин

3'

Рис. 2. Тетрануклеотид, демонстрирующий фосфодиэфирные связи.

Двойная спираль, образованная полинуклеотидными цепями не симметрична, в ее структуре различают узкую и широкую бороздки (рис. 3), ширина которых составляет 12 А и 22 А соответственно [13].

Рис. 3. Узкая и широкая бороздки ДНК.

2. Типы связывания с ДНК.

В большинстве случаев соединения с низкой молекулярной массой могут связываться с дцДНК тремя способами: интеркаляцией, внешним связыванием, или локализацией в одной из бороздок ДНК (рис. 4) [14].

Рис. 4. Типы связывания с ДНК.

2.1 Интеркаляция

При наличии подходящего структурного фрагмента, каковым, как правило, является система из нескольких сопряженных ароматических колец, лиганд способен локализоваться между основаниями ДНК. [15].

Акрихин Профливин Бромистый этидий

Рис. 5. Химические структуры типичных интеркаляторов.

Наиболее известными представителями класса интеркаляторов являются синтетический аналог хинина акрихин, обладающий противобактериальной активностью профлавин и широко использующийся в молекулярной биологии (в частности, для выделения нуклеиновых кислот) бромистый этидий (рис. 5), а также различные антрациклиновые антибиотики (рис. 7). Некоторые представители этого класса активно применяются в химиотерапии. Стоит отметить, что интеркаляторам присуща слабая GC-специфичность, либо ее отсутствие.

Способ взаимодействия по типу интеркаляции был хорошо исследован на примерах взаимодействия акрихина и бромистого этидия с ДНК [16,17]. Чаще всего в структуре интеркаляторов наблюдается ароматическая система колец. За счет своей природы и плоской структуры такому фрагменту легче проникать между парами оснований по сравнению с другими более объемными структурами. Стоит отметить, что интеркаляция может осуществляться с обеих сторон дуплекса ДНК.

С помощью спектроскопии ЯМР, рентгеноструктурного анализа и электрофореза было исследовано влияние заместителей в ароматическом фрагменте на способность интеркаляторов связываться с определенными участками ДНК. Этот эффект был изучен для широкого спектра различных групп, начиная с простых, как например, аминогруппа в профлавине и заканчивая сложными циклическими пептидами, депсипептидами и сахаридами. Было показано, что способность интеркаляторов избирательно связываться с определенными участками ДНК (сиквенс-специфичность), находится в прямой зависимости от степени сложности структуры и объема заместителя.

2.1.1. Дактиномицин.

Дактиномицин, или актиномицин Б (рис. 6) - противоопухолевый антибиотик, обладающий выраженным цитотоксическим эффектом. Несмотря на антибактериальную активность данного соединения, его высокая токсичность не позволяет использовать дактиномицин для лечения инфекций. В течение долгого времени различными физико-химическими методами исследовалось взаимодействие этого антибиотика с ДНК. Было установлено, что, связываясь с ДНК,

Рис. 6. Химическая структура дактиномицина.

дактиномицин, за счет стерических факторов блокирует ДНК-зависимый синтез РНК, тем самым ингибируя клеточную пролиферацию [18].

При взаимодействии с ДНК дактиномицин интеркалирует со стороны узкой бороздки так, что его феноксазоновый хромофор находится между соседними основаниями цитозин и гуанин. Кроме того, между аминогруппой интеркалятора во втором положении и кислородами фосфатной группы Б-рибозы образуются водородные связи, стабилизирующие комплекс с ДНК. Также стоит отметить, что существенный вклад в стабилизацию вносят депсипептидные кольца дактиномицина, образующие дополнительные водородные связи с нуклеиновыми основаниями [19].

2.1.2. Меногарил.

Среди антрациклиновых антибиотиков, меногарил (рис. 7) можно назвать исключением. При связывании с ДНК он образует водородную связь между 2'-ОН группой бициклического фрагмента и N7 атомом гуанина, который локализуется в широкой бороздке [20].

2.1.3. Ногаламицин

Антрациклиновый антибиотик ногаламицин (рис. 7), так же, как и меногарил, обладает специфичностью к последовательности 5' -СА-3'. Стоит отметить, что ногаламицин и его аналог меногарил, несмотря на высокую противоопухолевую активность, чрезвычайно токсичны и до сих пор не нашли применения в медицине.

Меногарил Ногаламицин

Рис. 7. Химические структуры меногарила и ногаламицина.

2.2. Бис-интеркаляторы.

Для увеличения константы связывания интеркаляторов с ДНК были созданы их синтетические аналоги - бис-интеркаляторы. В основе их структуры лежат два плоских ароматических циклических хромофора, соединенные линкером. Для увеличения подвижности молекулы выбирался длинный и гибкий линкер, позволяющий всей структуре, при необходимости, образовывать нужную конформацию. Самыми первыми были получены димеры метидия [21], этидия [22] и акридина [23]. Для соединения хромофоров в их случае использовались катионсодержащие фрагменты. Дальнейшие эксперименты показали, что комплекс димера этидия с ДНК на три порядка прочнее, по сравнению с мономерным аналогом.

2.3. Внешний тип связывания.

В подавляющем большинстве случае такое взаимодействие характерно для биогенных аминов, встречающихся у млекопитающих. Из их числа можно выделить такие амины как, путресцин, спермин и спермидин (рис. 8).

Путресцин Спермин Спермидин

Рис. 8. Химические структуры путресцина, спермина и спермидина. Синим цветом

обозначены атомы азота, белым - атомы водорода, а голубым - атомы углерода.

Структура данных соединений свидетельствует о том, что эти амины являются поликатионами, что обеспечивает им возможность образовывать электростатическую связь с нуклеиновыми кислотами, в том числе и с Р-формой ДНК [24]. Стоит отметить, что структура ДНК и ее нуклеотидная последовательность оказывают прямое влияние на взаимодействие с подобными поликатионами [25-30]. Эти алифатические биогенные амины участвуют в широком спектре биологических процессов организма. Естественно, они принимают непосредственное участие в активности ферментов и экспрессии генов, но помимо этого без них невозможна активация синтеза ДНК, пролиферация и дифференцирование клеток.

2.4. Связывание по узкой и широкой бороздкам ДНК.

Еще одним типом связывания с ДНК является комплексообразование с лигандом, который локализуется в узкой или широкой бороздках ДНК. В какой из бороздок будет происходить взаимодействие если оно будет иметь место, зависит от природы лиганда. Ввиду разных размеров бороздок (ширина бороздок в составляет Р-форме ДНК 5.7 А и 11.7 А для узкой и широкой соответственно [31,32]), к каждой применимы различные ограничения. Так в случае узкой бороздки решающее значение будет иметь стерический фактор, в соответствии с которым в ней могут локализовываться низкомолекулярные соединения без объемных заместителей. Именно этими особенностями обусловлено то, что подавляющее большинство узкобороздочных лигандов - соединения с небольшой молекулярной массой, тогда как в широкой бороздке происходит взаимодействие с большим количеством регуляторных белков [33].

2.4.1. Лиганды, связывающиеся по широкой бороздке.

Как уже было сказано ранее, из-за размера широкой бороздки она является целью для высокомолекулярных соединений, тогда как узкая бороздка - для

низкомолекулярных. Редким исключением являются антибиотики азиномицины А и В (рис. 9), связывающиеся с ДНК со стороны широкой бороздки.

При взаимодействии с ДНК образуется связь между углеродными атомами 10 и 21 и N7 атомами азота пурина, располагающимися на 5'-концах последовательностей, которые состоят из трёх пар оснований: 5'-d(PuRPy)-3' (R - нуклеотид) [34]. Таким образом, данные антибиотики являются алкилирующими агентами, ковалентно связывающимися с цепочками ДНК по широкой бороздке. При этом типе взаимодейтсвия in vivo происходит повреждение самой ДНК [34].

2.4.2. Лиганды, связывающиеся по узкой бороздке

Как уже было упомянуто выше, из-за стерических факторов в узкой бороздке могут располагаться только низкомолекулярные соединения. Кроме того, они должны быть нейтральны, или обладать положительным зарядом. Само связывание происходит при участии электростатических сил, ван-дер-ваальсовых взаимодействий и водородных связей. Помимо отсутствия объемных заместителей (например, адамантильных групп) необходимо, чтобы форма соединения была изогеометрична бороздке ДНК, как, например, у красителей ДНК Hoechst 33258 и 33342 (Рис. 10).

На АТ-богатых участках узкой бороздки находится большое количество отрицательно заряженных фрагментов, способных образовывать водородные связи с донорными группами лиганда. Стоит отметить, что суммарный отрицательный заряд GC-участков существенно меньше, чем у АТ-участков. Именно этим во многих случаях обусловлена АТ-специфичность подобных лигандов, поскольку отрицательные заряды и их расположение напрямую влияют на селективность положительно заряженных лигандов в узкой бороздке [35, 36].

21

Рис. 9. Химическая структура антибиотиков азиномицинов А и В.

Рис. 10. Химическая структура красителей Hoechst 33258 и Hoechst 33342.

Поскольку размеры узкой бороздки обеспечивают более плотное взаимодействие, низкомолекулярные лиганды более прочно связываются в ней за счет сильных ван-дер-ваальсовых связей. Кроме того, ширина узкой бороздки в районах богатых АТ-парами уже, чем на участках в которых преобладают GC-пары [37,38].

На данный момент хорошо изучен большой набор узкобороздочных лигандов. Наиболее детально исследованными из него являются упомянутые выше красители Hoechst 33258 и 33342, краситель DAPI, синтетические лекарственные препараты пентамидин и беренил, а также антибиотики природного происхождения дистамицин и нетропсин (рис. 11).

Рис. 11. Структуры представителей АТ-специфичных узкобороздочных лигандов.

Наиболее благоприятную для локализации в узкой бороздке форму в растворе демонстрируют дистамицин и нетропсин. Было установлено, что благодаря «серповидной» структуре, изогеометричной узкой бороздкой Р-формы ДНК, эти лиганды имеют высокую константу связывания порядка 10-8 М-1 [39].

В 1976 г. группой Заседателева были проведены физико-химические исследования, на основании которых была выдвинута модель комплексов двухцепочечной Р-формы ДНК с природными антибиотиками дистамицином А и нетропсином [40]. На тот момент это была первая пространственная модель, демонстрирующая структура комплекса лиганд-ДНК. На основании данных физико-химических исследований было установлено, что оба антибиотика не вносят изменений в структуру двухцепочечной ДНК, не связываются с двухцепочечной РНК, обладают высокой селективностью к последовательностям из 3 -х или 4-х АТ-пар, расположенных рядом друг с другом в двойной спирали Р-формы ДНК

[41], проявляют протекторные свойства, ингибируя метилирование N3 атомов аденина

[42] и взаимодействуют с ДНК Т-чётных фагов [43].

Построенная модель свидетельствует, что обе молекулы антибиотиков при взаимодействии с ДНК находятся в узкой бороздке ДНК, закрывая 5 пар оснований. При этом образуются водородные связи между амидными группами лиганда и N3 атомами аденина либо О2 атомами тимина, располагающимися в узкой бороздке. Позднее, в 1986 г. с помощью рентгеноструктурного анализа был изучен комплекс нетропсина с олигонуклеотидом состава d(CGCGAATTCGCG)2 [44]. Полученные результаты подтвердили гипотезу Заседателева и соавторов о локализации нетропсина в узкой бороздке, вытеснение при этом лигандом молекул воды и АТ-специфичности данного соединения.

2.4.2.1. Нетропсин

Антибиотк нетропсин, также называемый синаномицином, содержит в своей молекуле пиррольные фрагменты и положительно заряженные амидиновую и гуанидиновую группы на концах молекулы. За счет возможности связываться с ДНК, нетропсин проявляет противоопухолевую и противовирусную активности [45]. Стоит упомянуть, что с ДНК нетропсин взаимодействует преимущественно в АТ-богатых участках, распознавая 4 идущих подряд АТ-пары, а Размеры его молекулы таковы, что при связывании она закрывает 5 пар оснований [46,47].

2.4.2.2. Дистамицин А

По структуре антибиотик дистамицин А в значительной степени аналогичен нетропсину, поскольку также содержит пиррольные фрагменты и положительно заряженные концевые группы, что подобно нетропсину обеспечивает ему АТ-специфичность. Однако, в отличие от многих других узкобороздочных лигадов, эти два антибиотика обладают высокой константой связывания с ДНК 108 - 109 М-1 [48,49]. Такое

15

высокое сродство обеспечивают не только водородные связи между донорными амидными фрагментами данных лигандов и акцепторными группами оснований, но и положительно заряженные концевые фрагменты. При связывании последние находятся в глубине узкой бороздки ДНК, где максимально сосредоточен отрицательный заряд, обеспечивая дополнительное электростатическое взаимодействие вносящее вклад в константу связывания с ДНК.

2.4.2.3. БЛР1

DAPI, или 2-(4-амидинофенил)-1Н-индол-6-карбоксамидин был впервые синтезирован в 1971 году в попытке создать лекарство для борьбы с трипаносомами. Хотя полученное соединение и обладало подобной активностью [50], в биологии оно чаще применяется для окрашивания хромосомной ДНК [51], что обусловлено его флуоресцентными свойствами и способностью быстро проникать через клеточную мембрану. При взаимодействии с ДНК DAPI связывается преимущественно с АТ-богатыми участками [52], причем В ходе экспериментов было установлено, что при взаимодействии с дуплексом вида d(СGCGAATTСGCG)2, этот краситель накрывает четыри пары оснований и распознает последовательность 5'-АТТ (рис. 12).

Рис. 12. Комплекс DAPI с дуплексом d(СGCGAATTСGCG)2.

Прерывистыми линиями показаны водородные связи.

2.4.2.4. Беренил

Беренил, или же 4,4'-(1-триазен-1,3-диил)бис(фенилкарбоксимидамид), упоминающийся в литературе как диминазин или диминазен (рис. 10) - синтетический лекарственный препарат, применяемый в настоящее время для лечения различных инфекций у животных [53], а в прошлом - лейшманиоза у людей [54]. Беренил прочно связывается с ДНК по узкой бороздке в АТ-богатых участках, подобно нетропсину и

дистамицину А, демонстрируя в отличии от них и слабое связывание с GC-участками [55, 56].

2.4.2.5. Пентамидин

Пентамидин - противомикробное лекарство, использующееся с середины ХХ века в Африке для лечения лейшманиозов и трипаносомозов [53, 57, 58], а впоследствии применяющийся для предотвращения пневмонии у людей с ослабленным иммунитетом [59,60,61]. Подобно большинству узкобороздочных лигандов, пентамидин обладает АТ-специфичностью, однако его констанста связывания с ДНК относительно мала [62].

2.4.2.6. Красители Hoechst.

Флуоресцентные красители Hoechst 33258 и Hoechst 33342 (рис. 10) синтезированные в одноименной компании были получены Loewe и соавторами [63] и впоследствии нашли свое применение для окрашивания гетерохроматина.

При отсутствии ДНК интенсивность флуоресценции этих соединений была крайне слаба, но она существенно возрастала в присутствии дуплексов, содержащих АТ-пары [64, 65]. Комплекс Hoechst 33258 с высокой интенсивностью флуоресценции был охарактеризован как «специфичный», в отличие от его «неспецифичных» комплексов с низкой интенсивностью свечения. Последние включали в себя в том числе и комплексы, образующиеся при взаимодействии большого количества молекул Hoechst 33258 с АТ-богатыми последовательностями ДНК [66 - 68].

Дальнейшие исследования показали, что для образования «специфичного», 1 -го типа комплекса Hoechst 33258 с ДНК необходимо наличие 5 пар оснований, из которых 3 или 4 являются последовательно расположенными АТ-парами [69-74].

В 1981 году в работе Заседателева и соавторов была продемонстрирована модель образования «специфичного» комплекса Hoechst 33258 в узкой бороздке ДНК [68]. Данная структурная модель обладала теми же закономерностями, включая АТ-специфичность, что и модели комплексов антибиотиков нетропсина и дистамицина А с ДНК. Различными физико-химическими методами было доказано расположение бензимидазольного фрагмента Hoechst 33258 в узкой бороздке при образовании комплекса с ß-формой ДНК. При этом было установлено, что водородные связи образуются между N1 атомами ароматического фрагмента и концевым атомом азота пиперазина и атомами N3 аденина и О2 тимина (рис. 13).

a)

H3C

H3C

Рис. 13. а) Молекула Hoechst 33258. б) Схематическое изображение одной из трёхцентровых водородных связей между молекулой Hoechst 33258 и АТ-парой ДНК (изображены жирными точками). Синим цветом выделены доноры водородной связи, красным - акцепторы.

Позднее данные результаты были полностью подтверждены методом рентгеноструктурного анализа при изучении комплекса Hoechst 33258 с дуплексом d(CGCGAATTCGCG)2 (рис. 14). [75 - 79], а также методом ЯМР [80,81].

Рис. 14. Структура комплекса состава 2:1 Hoechst 33258 - дуплекс d(CGCGAATTCGCG)2

В дальнейшем была измерена константа связывания Hoechst 33258 с дуплексом poly[d(A-T)]-poly[d(A-T)], которая составила порядка 109 М-1 [65]. Близкое значение (4.30 •108 М-1) имела и константа связывания Hoechst 33258 с дуплексом, имеющим одну последовательность 5-ААТТ - [82]. Исследования показали, что Hoechst 33258 и его производные за счет конкурирующего ингибирования с ДНК-зависимыми ферментами

проявляют противоопухолевую и противовирусную активность [83], а также обладают радипротекторными свойствами по отношению к ДНК [84]. С целью повышения константы связывания и селективности Hoechst 33258 по отношению к определенным участкам ДНК были получены аналоги этого красителя, названные тербензимидазолами [85], которые представляли из себя модифицированные Hoechst, соединенные с дистамицином А [86], полиаминами [87] или нуклеотидами [88]. Константы связывания полученных аналогов с дуплексом ^ААААТТТТС)2 По сравнению с Hoechst возросли на порядок и составили 4.4-108 и 3.5-109 М-1, соответственно[85] при этом модификация Hoechst 33258 содержащая дистамицин А узнавала уже 9 пар оснований ДНК.

Существует небольшая группа производных Hoechst 33258, для которых были изменены положение и\или количество гидроксильных групп в фенильном кольце [89]. В-частности, было установлено, что перемещение гидроксильной группы из пара- в мета-положение повысило константу связывания с олигонуклеотидом, содержащим ААТТ фрагмент в 10 раз (3.8109 М-1 ), а в случае аналога Hoechst 33258 с двумя гидроксильными группами в мета-положениях константа достигла 1.9-1010 М-1 (рис. 15) .

X

X = Z = Н. Y = ОН. Hoechst 33258 X Y Н, Z - ОН, л(-ОН Hoechst X = Z = ОН; Y = Н; бис-лг-ОН Hoechst

Рис.15. Химическая структура Hoechst 33258 и его производных.

Было предположено, что подобный эффект у бис-ж-ОН Hoechst связан с тем, что при образовании комплекса с ДНК одна из гидроксильных групп выходит наружу и способна реагировать с ионами натрия либо гидратироваться.

Стоит упомянуть о ряде бисбензимидазолов [90], в структуре которых бензимидазольные группы соединены "голова к голове", в отличие от исходных Hoechst, бензимидазолы которых связаны "голова к хвосту" (рис. 16).

Ы = Н, СНз, (СН2)3М(СН3)2

Рис. 16. Структуры бисбензимидазолов, связанных по положению 6

бензимидазольных колец.

Данные бисбензимидазолы обладали противоопухолевой активностью по отношению к некоторым видам рака, а также оказались необычайно селективны к последовательности из 4-АТ пар оснований.

2.4.2.7. Трисбензимидазолы

Трисбензимидазолы представляют собой узкобороздочные лиганды содержащие три бензимидазольные группы, отличительными характеристиками которых являются способность к самоассоциации и противоопухолевая активность [91].

Рис. 17. Химические структуры трисбензимидазолов 5-РТВ и 5-РТВВ.

По данным исследований один из представителей данной группы соединений 5 -фенилтрисбензимидазол (5-PTB, Х = С), в отличие от схожего с ним по структуре производного 5-РТВВ, содержащего индольный фрагмент (Х = N) (рис. 17), более склонен к самоассоциации и при этом образует структуры большего размера и с повышенной стабильностью [91].

Ji и его группой [92] были получены два трисбензимидазола, основой для которых послужила структура красителей Hoechst (рис. 18), с прометилированной ОН-группой. Отличие между этими двумя соединениями заключалось в концевой группе, которой в первом случае, аналогично структуре Hoechst, являлся N-метилпиперазин, а во втором -

аминопирролидиновый фрагмент (TRIBIZ). Было установлено, что из-за стерических факторов второе соединение значительно лучше связывается с ДНК.

Как было определено с помощью методов ЯМР-спектроскопии и рентгеноструктурного анализа [93] и впоследствии подтверждено методом футпринтинга [92], оба соединения при взаимодействии с олигонуклеотидами малой длины обладают высокой АТ-специфичностью.

CH3

H3C

.снэ

Рис.18. Химические структуры трисбензимидазолов на основе красителей Hoechst.

Стоит отметить, что бисбензимидазолы способны проявлять конкурирующие ингибирование в отношении ДНКазы-! закрывая 4-5 пар оснований, в то время как добавление 3-го бензимидазольного фрагмента увеличило это значение для трисбензимидазолов до 5-6 пар оснований.

о

2

2.4.2.8. Фурамидин и его производные.

Фурамидин (рис. 20) в настоящее время используется для лечения трипаносомоза [94, 95], а также пневмоцистной пневмонии и криптоспоридиоза [96, 97].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коваль Василий Сергеевич, 2018 год

Список литературы

1. Ivanov, A.A. DNA Sequence-specific Ligands: XIV. Synthesis of Fluorescent Biologocally active dimeric bisbenzimidazoles DB(3, 4, 5, 7, 11). / V.I. Salyanov, S.A. Streltsov, N.A. Cherepanova, E S. Gromova, A.L. Zhuze // Bioorg. Chem. -2011. -V. 37. -P. 472.

2. Latt, S.A. Optical studies of metaphase chromosome organization. // Annu. Rev. Biophys. Bioeng. -1976. -№ 5. -Р. 1-37.

3. Teng, M.K. The molecular structure of the complex of Hoechst 33258 and the DNA dodecamer d(CGCGAATTCGCG). / N. Usman, C.A. Frederick, A.H.-J. Wang // Nucleic Acids Res. -1988. -V. 16. -P. 2671.

4. Vega, M.C. et al. Three-dimensional crystal structure of the A-tract DNA dodecamer d(CGCAAATTTGCG) complexed with the minor-groove-binding drug Hoechst 33258. // Eur. J. Biochem. -1994. -V. 222. -P. 721.

5. Chiang, S.-Y. Effects of Minor Groove Binding Drugs on the Interaction of TATA Box Binding Protein and TFIIA with DNA. / J. Welch, F. III Rauscher , T. Beerman // Biochemistry. -1994. -V. 33. -P. 7033.

6. Chiang, S.-Y. Effect of DNA-binding Drugs on Early Growth Response Factor-1 and TATA Box-binding Protein Complex Formation with the Herpes Simplex Virus Latency Promoter. / J. J. Welch, R. J. III Frank. T.A. Beerman // J. Biol. Chem. -1996. -V. 271. -P. 23999.

7. Chen, A.Y. DNA minor groove-binding ligands: a different class of mammalian DNA topoisomerase I inhibitors. / C. Yu, B. Gatto, L.F. Liu // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1993. -V. 90. -P. 8131.

8. Woynarowski, J. M. Modulation of topoisomerase II catalytic activity by DNA minor groove binding agents distamycin, Hoechst 33258, and 4',6-diamidine-2-P.henylindole. / M. McHugh, R. D. Sigmund , T. A. Beerman // Molecular Pharmacol. -1989. -V. 35. -P. 177.

9. Soderlind, K.-J. Bis-benzimidazole anticancer agents: targeting human tumour helicases / B. Gorodetsky, A.K. Singh, N.R. Bachur, G.G. Miller, J.W. Lown // Anti-Cancer Drug Design. -1999. -V. 14. -P. 19.

10. Bustamante, C. Ten years of tension: single-molecule DNA mechanics. / Z. Bryant, S. B. Smith // Nature. -2003. -V. 421, -№ 6921. -P.. 423-427.

11. Watson, J. Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid. / F. Crick // Nature. -1953. -V. 171. -№ 4356. -P.. 737-748.

12. Ghosh, A. A glossary of DNA structures from A to Z. / M. Bansal // Acta Crystallogr. And Biol Crystallogr. -2003. -V. 59. -P.t 4. -P. 620-626.

13. Wing, R. Crystal structure analysis of a complete turn of B-DNA. / H. Drew, T. Takano, C. Broka, S. Tanaka, K. Itakura, R. Dickerson // Nature -1980. -V. 287. -№ 5784. -P. 755-758.

14. Tse, W.C. Sequence-selective DNA recognition: natural products and Nature's lessons. / D.L. Boger // Chemistry & Biology. -2004. -V. 11. -P. 1607-1617.

15. Long, E.C. On demonstrating DNA intercalation. / J.K. Barton // Acc. Chem. Res. -1990. -V. 23. -P. 271-273.

16. Wilson, W.D. DNA intercalators, in DNA and Aspects of Molecular Biology. // Elsevier Science, New York. -1999. -P. 417-476.

17. Clement, B. N-Hydroxylation of the antiprotozoal drug pentamidine catalyzed by rabbit liver cytochrome P-450 2C3 or human liver microsomes, microsomal retroreduction, and futher oxidative transformation of the formed amidoximes. / F. Jung // Drug Metab. Disposition. -1994. -V. 22. -P. 486-497.

18. Goldberg, I. H. Basis of actinomycin action. I. DNA binding and inhibition of RNA-P.olymers synthetic reaction by actinomycin. / M. Rabinowitz, E. Reich // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1962. -V. 48. -P. 2094-2101.

19. De Santis, P. Conformational studies on actinomycin. / R. Rizzo, G. Ughetto // Biopolimers, -1972. -V. 11. -P. 279-289.

20. Huifen, C. Solution structure of the menogaril - DNA complex. / H. Chen, D.J. Patel // J. Am. Chem. Soc. -1995. -V. 117. -P. 5901-5913.

21. Low, C.M.L. DNA sequence recognition by under-methylated analogues of triostin A. / K.R. Fox, R.K. Olsen, M.J. Waring // Nucleic Acids Res. -1986. -V. 14. -P. 2015-2033.

22. Lee, J.S. Interaction between synthetic analogues of quinoxaline antibiotics and nucleic acids. Changes in mechanism and specificity related to structural alterations. / M.J. Waring // Biochem. J. -1978. -V. 173. -P. 129-144.

23. Wang, A.H. The molecular structure of DNA-triostin A complex. / G. Ughetto, G.J. Quigley, T. Hakoshima, G.A. van der Marel, J.H. van Boom, A. Rich // Science. -1984. -V. 225. -P. 11151121.

24. Ouameur, A.A. Structural analysis of DNA interactions with biogenic polyamines and cobalt (III) hexamine studied by fourier transform infrared and capillary electrophoresis. / H.A. Tajmir-Riahi // J. Biol. Chem. -2004. -V. 279. -P. 42041-42054.

25. Haworth, I.S. A molecular mechanics study of spermine complexation to DNA: a new model for spermine-P.oly(dG-dC) binding. / A. Rodger, W.G. Richards // Proc. Biol. Sci. -1991. -V. 244. -P. 107-116.

26. Feuerstein, B.G. Implications and concepts of polyamine-nucleic acid interactions. / L.D. Williams, H S. Basu, L.J. Marton // J. Cell. Biochem. -1991. -V. 46. -P. 37-47.

27. Zakrzewska, K. Spermine-nucleic acid interactions: a theoretical study. / B. Pullman // Biopolymers. -1986. -V. 25. -P. 375-392.

28. Korolev, N. On the competition between water, sodium ions, and spermine in binding to DNA: a molecular dynamics computer simulation study. / A.P. Lyubartsev, A. Laaksonen, L. Nordenskiold // Biophys. J. -2002. -V. 82. -P. 2860-2875.

29. Raspaud, E. Precipitation of DNA by polyamines: a polyelectrolyte behavior. / M. Olvera de la Cruz, J.L. Sikorav, F. Livolant // Biophys. J. -1998. -V. 74. -P. 381-393.

30. Braunlin, W.H. Equilibrium dialysis studies of polyamine binding to DNA. / T.J. Strick, M.T. Jr. Record // Biopolymers. -1982. -V. 21. -P. 1301-1314.

31. Conner, B.N. The molecular structure of d(CpCpGpG), a fragment of right-handed double helical A-DNA. / T. Takano, S. Tanaka, K. Itakura, R E. Dickerson // Nature. -1982. -V. 295. -P. 294-299.

32. Neidle, S. DNA minor-groove recognition by small molecules. // Nat. Prod. Rep. -2001. -V. 18. -P. 291-309.

33. Goldman, A. Interactions of proteins with nucleic acids, in Nucleic Acids in Chemistry and Biology. // 2nd edn, eds G. M. Blackburn and M. J. Gait, Oxford University Press, New York. -1996. -P. 376-441.

34. Kelly, G.T. Cellulareffects induced by the antitumor agent azinomycin B. / C. Liu, R. Smith III, R S. Coleman, C.M.H. Watanabe // Chemistry & Biology. -2006. -V. 13. -P. 485-492.

35. Hamelberg, D. Infuence of the dynamic positions of cations on the structure of the DNA minor groove: sequence-dependent effects. / L.D. Williams, W.D. Wilson // J. Am. Chem. Soc. -2001. -V. 123. -P. 7745-7755.

36. Pullman, B. Structural factors involved in the binding of netropsin and distamycin A to nucleic acids. / A. Pullman // Stud. Biophys. -1981. -V. 86. -P. 95-102.

37. Tjandra, N. The NMR structure of a DNA dodecamer in an aqueous dilute liquid crystalline phase. / S. Tate, A. Ono, M. Kainosho, A. Bax // J. Am. Chem. Soc. -2000. -V. 122. -P. 61906200.

38. Beveridge, D.L. Nucleic acids: theory and computer simulation, Y2K. / K.J. McConnell // Curr. Opin. Struct. Biol. -2000. -V. 10. -P. 182-196.

39. Kopka, M.L. The molecular origin of DNA - drug specificity in netropsin and distamycin. / C. Yoon, D. Goodsell, P. Pjura, R E. Dickerson // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1985. -V. 82. -P. 1376-1380.

40. Заседателев, А. С. Стереохимическая модель молекулярного механизма узнавания АТ-пар при связывании с ДНК антибиотиков дистамицина и нетропсина. / А. Л. Жузе, К.

Циммер, С.Л. Гроховский, В.Г. Туманян, Г.В. Гурский, Б.П. Готтих // Докл. АН. СССР. -1976. -№ 231. -стр. 1006-1009.

41. Zimmer, Ch. Effects of the antibiotics netropsin and distamycin A on the structure and function of nucleic acids. // Prog. Nucl. Acid. Res. Mol. Biol. -1975. -V. 15. -P. 285-318.

42. Колчинский, А.М. О структуре комплексов антибиотиков дистамицинового типа и актиномицина Д с ДНК: новые экспериментальные данные о локализации антибиотиков в узкой бороздке ДНК. / А.Д. Мирзабеков, А.С. Заседателев, Г.В. Гурский, С.Л. Гроховский, А.Л. Жузе, Б.П. Готтих // Молекуляр. Биология. -1975. -№ 9. -стр. 19-27.

43. Zasedatelev, A.S. Binding of netropsin of DNA and synthetic polinucleotides. / G.V. Gursky, Ch. Zimmer, H. Thrum // Mol. Biol. Reports. -1974. -V. 1. -P. 337-342.

44. Kopka, ML. Binding of an antitumor drug to DNA Netropsin and CGCGAATT-BrC-GCG. / C. Yoon, D. Goodsell, P. Pjura, RE. Dickerson // J. Mol. Biol. -1985. -V. 183. -P. 553-563.

45. Zimmer, C. Nonintercalating DNA-binding ligands: speci.city of the interaction and their tools in biophysical, biochemical and biological investigations of the genetic material. / U. Wahnert // Prog. Biophys. Mol. Biol. -1986. -V. 47. -P. 31-112.

46. Nunn, C M. Crystal structure of DNA decamer d(CGCAATTGCG)2 complexed with the minor groove binding drug netropsin. / E. Garman, S. Neidle // Biochemistry. -1997. -V. 36. -P. 4792-4799.

47. Goodsell, D.S. Refinement of netropsin bound to DNA: bias and feedback in electron density map interpretation. / M.L. Kopka, RE. Dickerson // Biochemistry. -1995. -V. 34. -P. 4983-4993.

48. Luck, G. Conformation dependent binding of netropsin and distamycin to DNA and DNA model polymers. / H. Triebel, M.J. Waring, C. Zimmer // Nucleic Acids Res. -1974. -V. 1. -P. 503530.

49. Marky, L.A. Origins of netropsin binding affinity and specificity: correlations of thermodynamic and structural data. / K.J. Breslauer // Proc. Natl. Acad. Sci. -1987. -V. 84. -P. 4359-4363.

50. Dann, O. Trypanocide Diamidine des 2-P.henyl- benzofurans, 2-P.henylindenes and 2-P.henylindols. / G. Bergan, E. Dement, G. Volz // Liebigs Ann. Chem. -1971. -V. 749. -P. 68-89.

51. Narin, R.S. Comparsion of ethidium bromide and 40,6 - diamidino-2-P.henylindole as quantitive fluorescent stains for DNA in agarose gels. / M.L. Dodson, R.M. J. Humphery // Biochem. Biophys. Methods. -1982. -V. 6. -P. 95-103.

52. Wilson, W.D. DNA sequence dependent binding modes of 4',6- diamidino-2-P.henylindole (DAPI). / F A. Tanious, H.J. Barton, R.L. Jones, K. Fox, R.L. Wydra, L. Strekowski // Biochemistry. -1990. -V. 29. -P.. 8452-8461.

53. Greenhill, J.V. Amidines and guanidines in medicinal chemistry. / P. Lue Prog. // Med. Chem. -1993. -V. 30. -P.. 203-325.

54. Lynen, L. Local application of diminazene aceturate: an effective treatment for cutaneous leishmaniasis. / W. Van Damme // Ann. Soc. Belg. Med. Trop. -1992. -V. 72. -P. 13-19.

55. Pilch, D.S. Berenil [1,3- Bis(4-ami- dinophenyl)triazene] binding to DNA duplexes and to a RNA duplex: evidence for both intercalative and minor groove binding properties. / M.A. Kirolos, G.E. Plum, K.J. Breslauer // Biochemistry. -1995. -V. 34. -P. 9962-9976.

56. Pilch, D.S. Berenil binding to higher ordered nucleic acid structures: complexation with a DNA and a RNA triple helix. / M.A. Kirolos, G.E. Plum, K.J. Breslauer // Biochemistry. -1995. -V. 34. -P. 16107-16124.

57. Apted, F.I.C. Present status of chemotherapy and chemoprophylaxis of human trypanosomiasis in the eastern hemisphere. // Pharmacol. Ther. -1980. -V. 11. -P. 391-413.

58. Lawson, TL. Trypanosomiasis treated with "pentamidine'. // Lancet. -1942. -V. 2. -P. 480483.

59. Tidwell, R.R. Pentamidine and related compounds in the treatment of Pneumocystis carinii infection, in Pneumocystis carinii. / C.A. Bell // ed. P. Walzer, Marcel Decker: New York. -1993. -P.561-583.

60. Goa, K. Pentamidine isethionate. A review of its antiprotozoal activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use in Pneumocystis carinii pneumonia. / D.M. Campoli-Richards // Drugs. -1987. -V. 33. -P. 332-335.

61. Anon. Drugs for parasitic infections. // Treat Guidel Med Lett. -2010. -V. 8. -P. 1-16

62. Luck, G. DNA binding studies of the nonintercalative ligand pentaidine: dA-dT base pair preference. / Ch. Zimmer, D. Schweizer // Studia Biophysica. -1988. -V. 125. -P. 107-119.

63. Loewe, H. Basic-substituted 2,6-bisbenzimidazole derivates, a novel class of substances with chemotherapeutic activity. / J. Urbanietz // Arzneim.-Forsch. (Drug Res.). -1974. -V. 24. -P. 19271933.

64. Latt, S.A. Optical studies of the interaction of 33258 Hoechst with DNA, chromatin, and metaphase chromosomes. / J.C. Wohlleb // Chromosoma. -1975. -V. 52. -P. 297-316.

65. Loontiens, F.G. Binding characteristics of Hoechst 33258 with calf thymus DNA, poly[d(A-T)], and d(CCGGAATTCCGG): multiple stoichiometries and determination of tight binding with a wide spectrum of site affinities. / P. Regenfuss, A. Zechel, L. Dumortier, R. Clegg // Biochemistry. -1990. -V. 29. -P. 9029-9039.

66. Latt, S.A. Spectral studies on 33258 Hoechst and related bisbenzimi-dazole dyes useful for fluorescent detection of deoxyribonucleic acid synthesis. / G. J. Stetten // Histochem. Cytochem. -1976. -V. 24. -P. 24-33.

67. Steiner, R.F. The interaction of Hoechst 33258 with natural and biosynthetic nucleic acids. / H. Stenberg // Arch. Biochem. Biophys. -1979. -V. 197. -P. 580-588.

68. Заседателев, A.C Механизм узнавания АТ пар ДНК молекулами красителя «Хёхст 33258». / M.B. Михайлов, A.C Крылов, Г.В. Гурский // Доклады АН СССР. -1980. -№ 225. -Стр. 756-760.

69. Muller, W. Interactions of heteroaromatic compounds with nucleic acids. A - T-specific non-intercalating DNA ligands. / F. Gautier // Eur. J. Biochem. -1975. -V. 54. -P. 385-394.

70. Zimmer, C. Nonintercalating DNA-binding ligands: specificity of the interaction and their use as tools in biophysical, biochemical and biological investigations of the genetic material. / U. Waehnert // Prog. Biophys. Mol. Biol. -1986. -V. 47. -P. 31-112.

71. Jorgenson, K.F. Interaction of Hoechst 33258 with repeating synthetic DNA polymers and natural DNA. / U. Varshney, J.H. van de Sande // J. Biomol. Struct. Dyn. -1988. -V. 5. -P. 10051023.

72. Martin, R.F. Use of an 125I-labelled DNA ligand to probe DNA structure. / N. Holmes // Nature. -1983. -V. 302. -P. 452-454.

73. Harshman, K.D. Molecular recognition of B-DNA by Hoechst 33258. / P.B. Dervan // Nucleic Acids Res. -1985. -V. 13. -P. 4825-4835.

74. Portugal, J. Assignment of DNA binding sites for 4',6-diamidine-2-P.henylindole and bisbenzimide (Hoechst 33258). A comparative footprinting study. / M. J. Waring // Biochim. Biophys. Acta. -1988. -V. 949. -P. 158-168.

75. Pjura, P.E. Binding of Hoechst 33258 to the minor groove of B-DNA. / K. Grzeskowiak, R.E. Dickerson // J. Mol. Biol. -1987. -V. 197. -P. 257-271.

76. Teng, M.K. The molecular structure of the complex of Hoechst 33258 and the DNA dodecamer d(CGCGAATTCGCG). / N. Usman, C.A. Frederick, A H. Wang // Nucleic Acids Res. -1988. -V. 16. -P. 2671-2690.

77. Spink, N. Sequence-dependent effects in drug-DNA interaction: the crystal structure of Hoechst 33258 bound to the d(CGCAAATTTGCG)2 duplex. / D.G. Brown, J.V. Skelly, S. Neidle // Nucleic Acids Res. -1994. -V. 22. -P. 1607-1612.

78. Vega, M.C. Three-dimensional crystal structure of the A-tract DNA dodecamer d(CGCAAATTTGCG) complexed with the minor-groove-binding drug Hoechst 33258. / S.I. Garcia, J. Aymami, R. Eritja, G.A. van der Marel, J.H. van Boom, A. Rich, M. Coll // Eur. J. Biochem. -1994. -V. 222. -P. 721-726.

79. Quintana, J.R. Low-temperature crystallographic analyses of the binding of Hoechst 33258 to the double-helical DNA dodecamer C-G-C-G-A-A-T-T-C-G-C-G. / A.A. Lipanov, RE. Dickerson // Biochemistry. -1991. -V. 30. -P. 10294-10306.

80. Searly, M.S. Sequence-specific interaction of Hoechst 33258 with the minor groove of an adenine-tract DNA duplex studied in solution by 1H NMR spectroscopy. / K.J. Embry // Nucleic Acids Res. -1990. -V. 18. -P. 3753-3762.

81. Parkinson, J.A. Minor-groove recognition of the self-complementary duplex d(CGCGAATTCGCG)2 by Hoechst 33258: a high-field NMR study. / J. Barber, K.T. Douglas, J. Rosamond, D. Sharples // Biochemistry. -1990. -V. 29. -P. 10181-10190.

82. Han, F. Association of the minor groove binding drug Hoechst 33258 with d(CGCGAATTCGCG)2: volumetric, calorimetric, and spectroscopic characterizations. / N. Taulier, T V. Chalikian // Biochemistry. -2005. -V. 44. -P. 9785-9794.

83. Tidwell, R.R. In DNA and RNA Binders: From Small Molecules to Drugs. / W.D. Boykin // Eds., M. Demeunynck, C. Bailly, W.D. Wilson., Wiley-VCH. -2003. -V. 2. -Ch.16. -P. 414-460.

84. Denison, L. DNA ligands as radioprotectors: molecular studies with Hoechst 33342 and Hoechst 33258. / A. Haigh, G. D'Cunda, R.F. Martin // Int. J. Radiat. Biol. -1992. -V. 61. -P. 6981.

85. Tawar, U. Influence of phenyl ring disubstitution on bisbenzimidazole and terbenzimidazole cytotoxicity: synthesis and biological evaluation as radioprotectors. / A.K. Jain, R. Chandra, Y. Singh, B S. Dwarakanath, N.K. Chaudhury, L. Good, V. Tandon // Biochemistry. -2003. -V. 42. -P. 13339-13346.

86. Satz, A.L. Recognition of nine base pairs in the minor groove of DNA by a tripyrrole peptide-Hoechst conjugate. / T.C. Bruice // J. Am. Chem. Soc. -2001. -V. 123. -P. 2469-2477.

87. Satz, A.L. Synthesis of fluorescent microgonotropens (FMGTs) and their interactions with dsDNA. / T.C. Bruice // Bioorg. Med. Chem. -2000. -V. 8. -P. 1871-1880.

88. Wiederholt, K. DNA-tethered Hoechst groove binding agents: duplex stabilization and fluorescence characteristics. / S.B. Rajur, J. Giuliano, M.J. O'Donnel, L.W. McLaughlin // J. Am. Chem. Soc. -1996. -V. 118. -P. 7055-7062.

89. Breusegem, S.Y. Experimental precedent for the need to involve the primary hydration layer of DNA in lead drug design. / S.E. Sadat-Ebrahimi, K.T. Douglas, E.V. Bichenkova, R.M. Clegg, F.G. Loontiens // J. Med. Chem. -2001. -V. 44. -P. 2503-2506.

90. Sun, X.-W. Synthesis of a novel dimeric bis-benzimidazole with site-selective DNA-binding properties. / S. Neidleb, J. Manna. // Tetrahedron Lett. -2002. -V. 43. -P. 7239-7241.

91. Khan, Q. Drug self-association modulates the cellular bioavailability of DNA minor groove-directed terbenzimidazoles. / C. Barbieri, A. Srinivasan, Y.-H. Wang, E. LaVoie, D. J. Pilch // Med. Chem. -2006. -V. 49. -P. 5245-5251.

92. Ji, Y.H. Tris-benzimidazole derivatives: design, synthesis and DNA sequence recognition. / D. Bur, W. Häsler, V. Runtz Schmitt, A. Dorn, C. Bailly, M.J. Waring, R. Hochstrasser, W. Leupin // Bioorg. Med. Chem. -2001. -V. 9. -P. 2905-2919.

93. Clark, G.R. Isohelicity and phasing in drug-DNA sequence recognition: crystal structure of a tris(benzimidazole) - oligonucleo-tide complex. / E.J. Gray, S. Neidle, Y.H. Li, W. Leupin // Biochemistry. -1996. -V. 35. -P. 13745-13752.

94. Das, B.P. Synthesis and antiprotozoal activity of 2,5-bis(4-guanyl-P.henyl)furans. / D.W. Boykin // J. Med. Chem. -1976. -V. 20. -P. 531-536.

95. Steck, E.A. Trypanosoma rhodesiense: Evaluation of antitrypanosomal action of 2,5-bis(4-guanylphenyl)furan dihydrochloride. / K.E. Kinnamon, D.E. Davidson, R.E. Duxbury, A.J. Johnson, R.E. Masters // Exp. Parasitol. -1982. -V. 3. -P. 133-134.

96. Blagburn, B.L. Dicationic furans inhibit development of Cryptosporidium parvum in HSD/ICR suckling Swiss mice. / K.L. Drain, T.M. Land, P.H. Moore, R.G. Kinard, D.S. Lindsay, A. Kumar, J. Shi, D.W. Boykin, R.R. Tidwell // J. Parasitol. -1998. -V. 84. -P. 851-856.

97. Boykin, D.W. Dicationic diarylfurans as anti-P.neumocystis carinii agents. / A. Kumar, J. Spychala, M. Zhou, R.J. Lombardy, W.D. Wilson, C.C. Dykstra, S.K. Jones, J.E. Hall // J. Med. Chem. -1995. -V. 38. -P. 912-916.

98. Tanious, F.A. Different binding mode in AT and GC sequences for unfused-aromatic dications. / J. Spychala, A. Kumar, K. Greene, D.W. Boykin, W.D. Wilson // J. Biomol. Struct. Dyn. -1994. -V. 11. -P. 1063-1083.

99. Wilson, W.D. Nucleic acid interactions of unfused aromatic cations: Evaluation of proposed minor-groove, major-groove and intercalation binding modes. / F. Tanious, D. Ding, A. Kumar, D.W. Boykin, P. Colson, C. Houssier, C. Bailly // J. Am. Chem. Soc. -1998. -V. 120. -P. 1031010321.

100. Bailly, C. Relationships between topoisomerase II inhibition, sequence-specificity and DNA binding mode of dicationic diphenylfuran derivatives. / L. Dassonneville, C. Carrascol, D. Lucas, A. Kumar, D.W. Boykin, W.D. Wilson // Anti-Cancer Drug Design. -1999. -V. 14. -P. 47-60.

101. Mazur, S. A thermodynamic and structural analysis of DNA minor-groove complex formation. / F. Tanious, D. Ding, A. Kumar, D.W. Boykin, I.J. Simpson, S. Neidle, W.D. Wilson // J. Mol. Biol. -2000. -V. 300. -P. 321-337.

102. Trent, J.O. Targeting the minor groove of DNA: crystal structure of two complexes between furan derivatives of berenil and the DNA dodecamer d(CGCGAATTCGCG)2. / G.R. Clark, A.

109

Kumar, W.D. Wilson, D.W. Boykin, J E. Hall, RR. Tidwell, B.L. Blagburn, S. Neidle // J. Med. Chem. -1996. -V. 39. -P. 4554-4562.

103. Guerri, A. Visualization of extensive water ribbons and network in a DNA minor groove drug complex. / I.J. Simpson, S. Neidle // Nucleic Acids Res. -1998. -V. 26. -P. 2873-2878.

104. Laughton, C.A. A crystallographic and spectroscopic study of the complex between d(CGCGAATTCGCG)2 and 2,5-bis(4-guanylphenyl)furan, an analogue of berenil. Structural origins of enhanced DNA-binding afinity. // F. Tanious, C.M. Nunn, D.W. Boykin, W.D. Wilson, S. Neidle // Biochemistry. -1996. -V. 35. -P. 5655-5661.

105. Trotta, E. Evidence for DAPI intercalation in GC sites of DNA oligomer [d(CGACGTCG)]2: a 1H NMR study. / E. D'Ambrosio, G. Ravagnan, M. Paci // Nucleic Acids Res. -1995. -V. 23. -P. 1333-1340.

106. Trotta, E. Simultaneous and different binding mechanisms of 4',6-diamidino-2-P.henylindole to DNA hexamer (d(CGATCG))2. A 1H NMR study. / E. D'Ambrosio, G. Ravagnan, M. Paci // J. Biol. Chem. -1996. -V. 271. -P. 27608-27614.

107. Nunn, C.M. Sequence dependent drug binding to the minor groove of DNA: crystal structure of the DNA dodecamer d(CGCAATTGCG)2 complexed with propamidine. / S. Neidle // J. Med. Chem. -1995. -V. 38. -P. 2317-2325.

108. Colson, P. Use of electric linear dichroism and competition experiments with intercalating drugs to investigate the mode of binding of Hoechst 33258, berenil and DAPI to GC sequences. / C. Houssier, C. Bailly // J. Biomol. Struct. Dyn. -1995. -V. 13. -P. 351- 366.

109. Matesoi, D. Determination of microscopic binding constants at individual DNA base sequences for the minor groove binders Hoechst 33258, DAPI and pentamidine. / L. Kittler, A. Bell, E. Unger, G. Lober // Biochem. Mol. Biol. Int. -1996. -V. 38. -P. 123-132.

110. Wilson, W.D. Binding of 4',6-diamidino-2-P.henylindole (DAPI) to GC and mixed sequences in DNA: intercalation of a classical grove-binding molecule. / F.A. Tanious, H. Barton, R.L. Jones, L. Strekowski, D.W. Boykin // J. Am. Chem. Soc. -1989. -V. 111. -P. 5008-5010.

111. Colson, P. Electric linear dichroism as a new tool to study sequence preference in drug binding to DNA. / C. Bailly, C. Houssier // Biophys. Chem. -1996. -V. 58. -P. 125-140.

112. Jansen, K. Binding of a DAPI analogue 2,5-bis(4- amidinophenyl)furan to DNA. / P. Lincoln, B. Norden // Biochemistry. -1993. -V. 32. -P. 6605-6612.

113. Coury, J.E. A novel assay for drug-DNA binding mode, affinity, and exclusion number: scanning force microscopy. / L. McFail-Isom, L.D. Williams, L.A. Bottomley // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1996. -V. 93. -P. 12283-12286.

114. Nguyen, B. Infuence of compound structure on affinity, sequence selectivity, and mode of binding to DNA for unfused aromatic dications related to furamidine. / C. Tardy, C. Bailly, P.

110

Colson, C. Houssier, A. Kumar, D.W. Boykin, W.D. Wilson // Bioploymers. -2002. -V. 63. -P. 281-297.

115. Patrick, D.A. Anti-P.neumocystis carinii pneumonia activity of dicationic carbazoles. / D.W. Boykin, W.D. Wilson, F A. Tanious, J. Spychala, B.C. Bender, J.E. Hall, C.C. Dykstra, K.A. Ohemeng, R.R. Tidwell // Eur. J. Med. Chem. -1997. -V. 32. -P. 781-793.

116. Wang, S. Dicationic dibenzofuran derivatives as anti-P.neumocystis carinii pneumonia agents:synthesis, DNA binding, affinity, and anti-P.. carinii activity in an immunosuppressed rat model. / J.E. Hall, F A. Tanious, W.D. Wilson, D.A. Patrick, D R. McCurdy, B.C. Bender, R.R. Tidwell // Eur. J.Med. Chem. -1999. -V. 34. -P. 215-224.

117. Patrick, D.A. Synthesis and anti-P.neumocystis carinii pneumonia activity of novel dicationic dibenzothiophenes and orally active prodrugs. / J.E. Hall, B.C. Bender, D.R. McCurdy, W.D. Wilson, F A. Tanious, S. Saha, R.R. Tidwell // Eur. J. Med. Chem. -1999. -V. 34. -P. 575-583.

118. Del Poeta, M. In vitro antifungal activities of a series of dication-substituted carbazoles, furans, and benzimidazoles. / W.A. Schell, C.C. Dykstra, S.K. Jones, R.R. Tidwell, A. Kumar, D.W. Boykin, J R. Perfect // Antimicrob. Agents Chemother. -1998. -V. 42. -P. 2503-2510.

119. Bell, C.A. Structure-activity studies of dicationic substituted bisbenzimidazoles against Giardia lamblia: Correlation of antigiardial activity with DNA binding affinity and giardial topoisomerase II inhibition. / C.C. Dykstra, N.N. Naiman, M. Cory, T.A. Fairley, R.R. Tidwell // Antimicrob. Agents Chemother. -1993. -V. 37. -P. 2668-2673.

120. Tanious, F.A. A new type of DNA minor-groove complex: Carbazole dication-DNA interactions. / D. Ding, D.A. Patrick, R.R. Tidwell, W.D. Wilson // Biochemistry. -1997. -V. 36. -P. 15315-15325.

121. Tanious, F.A. Effects of compound structure on carbazole dication-DNA complexes: Tests and minor-groove complex models. / D. Ding, D.A. Patrick, C. Bailly, R.R. Tidwell, W.D. Wilson // Biochemistry. -2000. -V. 39. -P. 12091-12101.

122. Ohara, K. Amine-guanidine switch: a promising approach to improve DNA binding and antiproliferative activities. / M. Smietana, A. Restouin, S. Mollard, J.-P.. Borg, Y. Collette, J.-J. Vasseur // J. Med. Chem. -2007. -V. 50. -P. 6465-6475.

123. Wilson, W.D. The interaction of unfused polyaromatic heterocycles with DNA: intercalation, groovebinding and bleomycin ampli.cation. / F.A. Tanious, H.J. Barton, R.L. Wydra, R.L. Jones, D.W. Boykin, L. Strekowski // Anticancer Drug Res. -1990. -V. 5. -P. 31-42.

124. Trotta, E. 1H- NMR Study of [d(GCGATCGC)]2 and its interaction with minor groove binding 4',6- diamidino-2-P.henylindole. / E. D'Ambrosio, N. Del Grosso, G. Ravagnan, M. Cirilli, M. Paci // J. Biol. Chem. -1993. -V. 268. -P. 3944-3951.

125. Trotta, E. Evidence for DAPI intercalation in GC sites of DNA oligomer [d(CGACGTCG)]2: a 1H NMR study. / E. D'Ambrosio, G. Ravagnan, M. Paci // Nucleic Acids Res. -1995. -V. 23. -P. 1330-1340.

126. Trotta, E. Simultaneous and different binding mechanisms of 4',6-diamidino-2-P.henylindole to DNA hexamer (d(CGATCG))2. / E. D'Ambrosio, G. Ravagnan, M. Paci // J. Biol. Chem. -1996. -V. 271. -P. 27608-27614.

127. Bailly, C. Molecular determinants for DNA minor groove recognition: Design of a bis-guanidinium derivative of ethidium that is highly selective for AT-rich DNA sequences. / R. Arafa, F. Tanious, W. Laine, C. Tardy, A. Lansiaux, P. Colson, D.W. Boykin, W.D. Wilson // Biochemistry. -2005. -V. 44. -P. 1941-1952.

128. Ma, D. Copper/amino acid catalyzed cross-couplings of aryl and vinyl halides with nucleophiles. / Q. Cai // Acc. Chem. Res. -2008. -V. 41. -P. 1450-1460.

129. Коршак, В.В. Синтез и исследование N-фенилзамещённых бибензимидазолов. / А.Л. Русанов, Д.С. Тугуши, С.Н. Леонтьева // Химия гетероцикл. Соединений. -1973. -№ 2. -Стр. 252-255.

130. Preston, P.N. Chemistry of heterocyclic compounds. Benzimidazoles and congeneric tricyclic compounds. // Interscience-Wiley, New York. -1981.

131. Wright, J. The chemistry of benzimidazoles. // Chem. Rev. -1951. -V. 48. -P. 397-525.

132. Abramovitch, R.A. Polyazabicyclic compounds, part I. Preliminary experiments on the Bischler and Bamberger synthesis of benzo-1,2,4-triazines. / K. J. Schofield // Chem. Soc. -1955. -P. 2326-2342.

133. Takahashi, S. Benzimidazole n-oxides. I. the structure of benzimidazole n-oxide and synthesis of its derivatives. / H. Kano // Chem. Pharm. Bull. -1963. -V. 11. -P. 1375-1381.

134. Hussain, S.M. Reactions of acetoacetanilides. / A.M. El-Reedy, S.A. El-Sherabasy // J. Heterocycl. Chem. -1988. -V. 25. -P. 9-22.

135. Harvey, I.W. o-Nitroaniline derivatives. Part 9. Benzimidazole N-oxides unsubstituted at N-1 and C-2. / M.D. McFarlane, D.J. Moody, D M. Smith // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. -1988. -№ 3. -P. 681-689.

136. Grimmett, M.R. Imidazole and benzimidazole synthesis. // Academic Press, London. -1997.

137. DeLuca, M.R. The para-toluenesulfonic acid-P.romoted synthesis of 2-substituted benzoxazoles and benzimidazoles from diacylated precursors. / S.M. Kerwin // Tetrahedron. -1997. -V. 53. -P. 457-464.

138. Omar, A.-M.M.E. The cyclodesulfurization of thio compounds; VII. A new facile synthesis of Na-substituted benzimidazoles. // Synthesis. -1974. -№ 1. -P. 41-42.

139. Stefancich, G. Research on nitrogen containing heterocyclic compounds. XIV: Derivatives of 5H-P.yrrolo [1,2-b] [1,2,5] benzotriazepine, a novel tricyclic ring system, by intramolecular cyclization of N-aryl-1H-P.yrrol-1-amines. / M. Artico, F. Corelli, S. Massa // Synthesis. -1983. -№ 9. -P. 757-759.

140. Rastogi, R. 2-Aminobenzimidazoles in organic syntheses. / S. Sharma // Synthesis. -1983. -№ 11. -P. 861-882.

141. Livingstone, D.B. Synthesis and reactivity of N-hydroxybenzimidazolones. / G. J. Tennant // Chem. Soc., Chem. Commun. -1973. -P. 96-97.

142. Loudon, J.D. Substituent interactions in ortho-substituted nitrobenzenes. / G.Q. Tennant // Rev. Chem. Soc. -1964. -V. 18. -P. 389-413.

143. Luetzow, A.E. The synthesis of 2-carboxy-6-nitrobenzimidazole 1-oxides by intramolecular oxidation of a-(2,4-dinitrophenylamino)-aP -unsaturated acyl derivatives. / J.R. Vercellotti // J. Chem. Soc. (C). -19671. -P. 750-1758.

144. Cadogan, J.I.G. Reduction of nitro- and nitroso-compounds by tervalent phosphorus reagents. Part VIII. Syntheses of benzimidazoles and anthranils. / R. Marshall, D.M. Smith, M.J. Todd // J. Chem. Soc. (C). -1970. -P. 2441-2443.

145. Dohlie, W. Mild syntesis of polyfunctional benzimidazoles and indoles by the reduction of functionalized nitroarenes with phenylmagnesium chloride. / A. Staubitz, P. Knochel // Chem. Eur. J. -2003. -V. 9. -P. 5323-5331.

146. Stephens, F.F. The preparation of benzimidazoles and benzoxazoles from Schiff bases. Part I. / J.D. Bower // J. Chem. Soc. -1949. -P. 2971-2972.

147. Wray, B.C. Synthesis of N-arylindazoles and benzimidazoles from a common intermediate. / J.P. Stambuli // Org. Lett. -2010. -V. 12. -P. 4576-4579.

148. Cameron, D. A photochemical rearrangement involving aminated quinines. / R. Giles // Chem. Commun. -1965. -P. 573-574.

149. Chaudhury, S. Syntheses of condensed imidazoles by lead tetraacetate oxidation of amidines. / A. Debroy, M.P. Mahajan // Can. J. Chem. -1982. -V. 60. -P. 1122-1126.

150. Benincori, T. New benzimidazole synthesis. / F. J. Sannicolo // Heterocycl. Chem. -1988. -V. 25. -P. 1029-1033.

151. Rajappa, S. Quinone imine route to benzimidazol-2-ylcarbamates. I: synthesis of open-chain and cyclic 5-acylamino derivatives. / R. Sreenivasan, A. Khalwadekar // J. Chem. Res. (S). -1986. -P. 158-159.

152. Hisano, T. Synthesis of benzoxazoles, benzothiazoles and benzimidazoles and evaluation of their antifungal, insecticidal and herbicidal activities. / M. Ichikawa, K. Tsumoto, M. Tasaki // Chem. Pharm. Bull. -1982. -V. 30. -P. 2996-3004.

153. Xiao, Q. Direct imidation to construct 1H-benzo[d]imidazole through Pd(II)-catalyzed C-H activation promoted by thiourea. / W.-H. Wang, G. Liu, F.-K.Meng, J.-H. Chen, Z. Yang, Z.-J. Shi // Chem. Eur. J. -2009. -V. 15. -P. 7292-7296.

154. Lv, X. Copper-catalyzed cascade addition/cyclization: an efficient and versatile synthesis of N-substituted 2-heterobenzimidazoles. / W. Bao // J. Org. Chem. -2009. -V. 74. -P. 5618-5621.

155. Phillips, M.A. The methylation of benziminazoles. // J. Chem. Soc. -1931. -P. 1143-1153.

156. Gillespie, H. Synthesis of some substituted benzimidazoles, benzothiazoles, and quinoxalines. / F. Spano, S. Graaf // J.Org. Chem. -1960. -V. 25. -P. 942-944.

157. Novellino, E. et. al. 2-(Benzimidazol-2-yl)quinoxalines: a novel class of selective antagonists at human A1 and A3 adenosine receptors designed by 3D database searching. // J. Med. Chem. -2005. -V. 48. -P. 8253-8260.

158. Li, Y.-F. et. al. Synthesis and anti-hepatitis B virus activity of novel benzimidazole derivatives. // J. Med. Chem. -2006. -V. 49. -P. 4790-4794.

159. Alp, M. Synthesis and antiparasitic and antifungal evaluation of 2'-arylsubstituted-1H,1'H-[2,5']bisbenzimidazolyl-5-carboxamidines. / H. Goker, R. Brun, S. Yildiz // Eur. J. Med. Chem. -2009. -V. 44. -P. 2002-2008.

160. Shriner, R. Bis-benzimidazoles from dibasic acids. / R. Upson // J. Amer. Chem. Soc. -1941. -V. 63. -P. 2277-2278.

161. Lombardy, R.L. Syntesis and DNA interactions of benzimidazole dications which have activity against opportunistic infections. / F.A. Tanious, K. Ramahandran, R.R. Tidwell, W.D. Wilson // J. Med. Chem. -1996. -V. 39. -P. 1452-1462.

162. Li, L. New bis(benzimidazole) cations for threading through dibenzo-24-crown-8. / G.J. Clarkson // Org. Lett. -2007. -V. 9. -P. 497-500.

163. Freyer, A.J. Synthesis and explosive properties of dinitropicrylbenzimidazoles, and the 'trigger linkage' in dinitropicrylbenzotriazoles. / C.K. Lowema, R.A. Nissan, W.S. Wilson // Aust. J. Chem. -1992. -V. 45. -P. 525-539.

164. Viger, A. Exploring the limits of benzimidazole DNA-binding oligomers for the hypoxia inducible factor (HIF) site. / P.B. Dervan // Bioorg. Med. Chem. -2006. -№ 14. -P. 8539-8549.

165. Зубаровский, В. Синтез производных тиазола. XIX. Бензтиазолилбензимидазолы. / Р. Москалёва, М. Бачурина // Журн. общ. Химии. -1962. -№ 32. -Стр. 1581-86.

166. Balboni, G. et. al. Evaluation of the Dmt-Tic pharmacophore: convertion of a potent 5-opioid receptor antagonist into a potent 5 agonist and ligands with mixed properties. // J. Med. Chem. -2002. -V. 45. -P. 713-720.

167. Copeland, R. The preparation and reactions of 2-benzimidazolecarboxylic acid and 2-benzimidazoleacetic acid. / A. Day // J. Amer. Chem. Soc. -1943. -V. 65. -P. 1072-1075.

168. Renhowe, P. A. et. al. Design, structure-activity relationships and in vivo characterization of 4-amino-3-benzimidazol-2-ylhydroquinolin-2-ones: a novel class of receptor tyrosine kinase inhibitors. // J. Med. Chem. -2009. -V. 52. -P. 278-292.

169. Fairley, T.A. et. al. Structure, DNA minor groove binding, and base pair specificity of alkyl-and aryl-linked bis(amidinobenzimidazoles) and bis(amidinoindoles). // J. Med. Chem. -1993. -V. 36. -P. 1746-1753.

170. Neef, G. One-step convertions of esters to 2-imidazoles, benzimidazoles, and benzotiazoles by aluminium organic reagents. / U. Eder, G. Saner // J. Org. Chem. -1981. -V. 46. -P. 2824-2826.

171. Ganellin, C.R. The synthesis of 1-substituted-2-(ß-dimethylaminoetyl)benzimidazoles. / H.F. Ridley, R.G.W. Spikett // J. Heterocycl. Chem. -1966. -V. 3. -P. 278-281.

172. Riccardo, C. Oxidation and acid-catalyzed cyclization of aldehyde 2-aminophenylhydrazones. Alternative syntheses for 1,2,4-benzotriazines and benzimidazoles. / A. Boido, F. Sparotone // J. Hetercyclic Chem. -1979. -V. 16. -P. 1005-1008.

173. Tidwell, R.R. et. al. Diarylamidine derivatives with one or both of the aryl moieties consisting of an indole or indole-like ring. Inhibitors of arginine-specific esteroproteases. // J. Med. Chem. -1978. -V. 21. -P. 613-623.

174. Holljes, E. Some reactions of nitriles as acid anammonides. / E. Wanger // J.Org. Chem. -1944. -V. 9. -P. 31-49.

175. Толмачёв, А.А. 5-Гетероарилзамещённые 2-метилениндолины и полиметиновые красители на их основе. / Л.Н. Бабиченко, Т.С. Чмиленко, А.К. Щейнкман // Химия гетероцикл. Соединений. -1990. -№. 8. -Стр. 1050-1054.

176. Sluiter ,J. Synthesis of 1-methylbenzimidazoles from carbonitriles. / J. Christoffers // Synlett. -2009. -№ 1. -P. 63-66.

177. Tebbe, M.J. et. al. Antirhino/enteroviral vinylacetylen benzimidazoles: a study of their activity and oral plasma levels in mice. // J. Med..Chem. -1997. -V. 40. -P. 3937-3946.

178. Hawkins, D. Competitive cyclisations of singlet and triplet nitrenes. Part 9. 2-(2-Nitrenophenyl)-benzothiazoles and -benzimidazoles. / J.M. Lindley, I.M. McRobbie, O. Meth-Cohn // J. Chem. Soc. Perkin I. -1980. -P. 2387-2391.

179. Weidenhagen, R. Eine neue synthese von benzimidazole-derivaten. // Ber. -1936. -V. 69B. -P. 2263-2272.

180. Ismail, M.A. Dicationic biphenyl benzimidazole derivatives as antiprotozoal agents. / R. Brun, T. Wenzler, F A. Tanious, W.D. Wilson, D.W. Boykin // Bioorg. Med. Chem. -2004. -№ 12. -P. 5405-5413.

181. Minehan, T.G. Molecular recognition of DNA by Hoechst benzimidazoles: exploring beyond the pyrrole-imidazole-hydroxypyrrole polyamide-P.aring code. / K. Gottwald, P.B. Dervan // Helv. Chim. Acta. -2000. -V. 83. -P. 2197-2213.

182. Eynde, J.J.V. 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoqinone, a mild catalyst for the formation of carbon-nitrogen bonds. / F. Delfosse, P. Lor, Y. Van Haverbeke // Tetrahedron. -1995. -V. 51. -P. 5813-5818.

183. Ismail, M.A. et. al. Dicationic near-linear biphenyl benzimidazole derivatives as DNA-targeted antiprotozoal agents. // Bioorg. Med. Chem. -2005. -№ 13. -P. 6718-6726.

184. Ji, Y.-H., Bur D. et. al. Tris-benzimidazole derivatives: design, synthesis and DNA sequence recognition. // Bioorg. Med. Chem. -2001. -V. 9. -P. 2905-2919.

185. Singh, M.P. Synthetic utility of catalytic Fe(III)/Fe(II) redox cycling towards fused heterocycles: a facile access to substituted benzimidazole, bis-benzimidazole and imidazopyridine derivates. / S. Sasmal, W. Lu, M.N. Chatterjee // Synthesis. -2000. -№ 10. -P. 1380-1390.

186. Jain, A.K. Synthesis and evaluation of a novel class of G-quadruplex-stabilizing small molecules based on the 1,3-P.henylene-bis(piperazinyl benzimidazole) system. / V.V. Reddy, A. Paul, K. Muniyappa, S. Bhattacharya // Biochemistry. -2009. -V. 48. -P. 10693-10704

187. Chakrabarty, M. Application of sulfamic acid as an eco-friendly catalyst in an expedient synthesis of benzimidazoles. / S. Karmakar, A. Mukherji, S. Arima, Y. Harigaya // Heterocycles. -2006. -V. 68. -P. 967-974.

188. Ma, H. A simple KHSO4 promoted synthesis of 2-arylsubstituted benzimidazoles by oxidative condensation of aldehydes with o-P.henylenediamine. / Y. Wang, A. Wang // Heterocycles. -2006. -V. 68. -P. 1669-1673.

189. Ouyang, J. Synthesis and fluorescent properties of 2-(1H-benzimidazol-2-yl)-P.henol derivatives. / C. Ouyang, Y. Fujii, Y. Nakano, T. Shoda, T. Nagano // J. Heterocycl. Chem. -2004. -V. 41. -P. 359-365.

190. Beaulieu, P.L. et. al. Non-nucleoside benzimidazole-bazed allosteric inhibitors of the Hepatit C virus NS5B polymerase: inhibition of subgenomic Hepatitis C virus RNA replicons in Huh-7 cells. // J. Med. Chem. -2004. -V. 47. -P. 6884-6892.

191. Beaulieu, P.L. A practical oxone® - mediated, high-throughput, solution-P.hase synthesis of benzimidazoles from 1,2-P.henylenediamines and aldehydes and its application to preparative scale synthesis. / B. Hache, E. Von Moos // Synthesis. -2003. -№ 11. -P. 1683-1692.

192. Elderfield, R. The reactions of o-P.henylenediamin and of 8-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives with carbonyl compounds. / F. Kreysa // J. Amer. Chem. Soc. -1948. -V. 70. -P. 44-48.

193. Merchan, F. Synthesis of 2-sulfonylaminobenzimidazoles and 4,5-dicyano-2-sulfonylaminobenzimidazoles from N-dichloromethylenesulfonamides. / J. Garin, T. Tejero // Synthesis. -1982. -№ 11. -P. 984-986.

194. Tsukamoto, G. Synthesis and anti-inflammatory activity of some 2-(substituted-P.yridinyl)benzimidazoles. / K. Yoshino, T. Kohno, H.Ohtaka, H.Kagaya, K. Ito // J. Med. Chem. -1980. -V. 23. -P. 734-738.

195. Su, F. Aerobic oxidative coupling of amines by carbon nitride photocatalysis with visible light. / S C. Mathew, L. Mohlmann, M. Antonietti, X. Wang, S. Blechert // Angew. Chem. Int. Ed. -2011. -V. 50. -P. 657 -660.

196. Cannard, G. Effective concentration as a tool for quantitatively addressing preorganization in multicomponent assemblies: application to the selective complexation of lanthanide cations. / S.Coeller, G. Bernardinelli, C. Piguet // J. Am. Chem. Soc. -2008. -V. 130. -P. 1025-1040.

197. Yang, D. A versatile method for the synthesis of benzimidazoles from o-nitroanilines and aldehydes in one step via a reductive cyclization. / D. Fokas, J. Li, L. Yu, C.M. Baldino // Synthesis. -2005. -№ 1. -P. 47-56.

198. Hanan, E.J. Mild and general one-P.ot reduction and cyclization of aromatic and heteroaromatic 2-nitroamines to bicyclic 2H-imidazoles. / B.K. Chan, A.A. Estrada, D.G. Shore, J.P. Lyssikatos // Synlett. -2010. -№ 18. -P. 2759-2764.

199. Xin, Z. et. al. Discovery and pharmacological evaluation of growth hormone secretagogue receptor antagonists. // J. Med. Chem. -2006. -V. 49. -P. 4459-4469.

200. Gardiner, J.M. Efficient one-P.ot conversion of 6-methyl-2-nitroaniline into 1-alkyloxy-2-alkyl-4-methyl-, 1-Benzyloxy-2-P.henyl-4-methyl-, and 1-allyloxy-4-methyl-2-vinyl-benzimidazole. / C.R. Loyns // Synth. Commun. -1995. -V. 25. -P. 819 - 827.

201. Phillips, G.B. Solid phase synthesis of benzimidazoles. / G.P. Wei // Tetrahedron Lett. -1996. -V. 37. -P. 4887-4890.

202. Ferris, J. Synthesis of heterocycles by photochemical cyclization of ortho-substituted benzene derivatives. / F. Antonucci // Chem. Commun. -1972. -P. 126-127.

203. Erba, E. Triazolines. Part 32. Synthesis of 1-alkyl-2-aminobenzimidazoles from 5-amino-1-(2-nitroaryl)-1,2,3-triazolines. / G. Mai, D. Pocar // Chem. Soc., Perkin Trans. I. -1992. -№ 20. -P.

2709-2712.

204. Gilchrist, T.L. Photolysis and thermolysis of N-(N-arylimidoyl)sulphimides. / C.J. Moody, C.W. Rees // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. -1975. -№ 19. -P. 1964-1969.

205. Ivanov, A. A. Synthesis and properties of a symmetric dimeric bisbenzimidazole, a DNA-specific ligand / S. A. Streltsov, T. A. Prikazchikova, M. B. Gottikh, A. L. Zhuze // Bioorg. Chem. (Moscow). -2008. -V. 34. -P. 261-263.

206. Susova, O.Yu. Minor groove dimeric bisbenzimidazole inhibit in vitro DNA binding to eukaryotic DNA topoisomerase I / A.A. Ivanov, S.S. Ruiz Morales, E.A. Lesovaya, A.V. Gromyko, S.A. Streltsov, A.L. Zhuze // Biochemistry (Moscow). -2010. -V. 75. -P. 695.

207. Cherepanova, N.A. Dimeric bisbenzimidazoles inhibit the DNA methylation catalyzed by the murine Dnmt3a catalytic domain / A.A.Ivanov, D.V. Maltsev, A.S. Minero, A.V. Gromyko, S.A. Streltsov, A.L. Zhuze, E.S. Gromova // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. -2011. -V. 26. -P. 295.

208. Tunitskaya, V.L. et al. Inhibition of the helicase activity of the HCV NS3 protein by symmetrical dimeric bisbenzimidazoles. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. -2011. -V. 21. -P. 5331.

209. Popov, K.V. et al. Dimeric bisbenzimidazole Hoechst 33258-related dyes as novel AT-specific DNA-binding fluorochromes for human and plant cytogenetics // Biochemistry (Moscow) Supplement Series A: Membrane and Cell Biology. -2008. -V. 2. -P. 203.

210. Беляков, В.А. Некоторые особенности спектров кругового дихроизма жидкокристаллических дисперсий двухцепочечных молекул ДНК и ее комплексов с окрашенными соединениями. / В.П. Орлов, С.В. Семенов и др. // Биофизика. -1996. -Т. 41. -Стр.1044-1055.

211. Евдокимов, Ю.М. Наноструктуры и наноконструкции на основе ДНК. / В.И. Салянов, С.Г. Скуридин // САЙНС-ПРЕСС, Москва. -2010 г. ISBN 978-5-88070-245-9.

212. Yevdokimov, Yu.M. The CD Spectra of Double-Stranded DNA Liquid-Crystalline Dispersions. / V.I. Sayanov, S.G. Skuridin, S.V. Semenov, O.N. Kompanets // Nova Publishers, New York. -2010.

213. Saeva, F.D. In Book Liquid crystals and ordered fluids. // Johnson, J.J. and Porter, R.S.; Eds. Plenum Press: N-Y. -1974. -V. 2. -P. 581-592.

214. Sackmann, F. Circular dichroism of helically arranged molecules in cholesteric phases / J. Voss // Chem. Phys. Lett. -1972. -V. 14. -P. 528-532.

215. Norden, B. Applications of linear Dichroism // SpectroscopyAppl. Spectrosc. Rev. -1978. -V. 14. -P. 157-248.

216. Norden, B. High-sensitivity linear dichroism as a tool for equilibrium analysis in biochemistry- stability constant of DNA-ethidiumbromide. / F. Tjerneld // Biophys. Chem. -1976. -V. 4. -P. 191-198.

217. Pommier, Y. Topoisomerase I inhibitors: camptothecins and beyond. // Nat. Rev. Cancer. -2006. -V. 6. -P. 789.

218. Li, T.-K. Tumor cell death induced by topoisomerase-targeting drugs. / L.F. Liu // Annu Rev. Pharmacol. Toxicol. -2001. -V. 41. -P. 53.

219. Pommier, Y. Drugging Topoisomerases: Lessons and Challenges // ACS Chemical Biology. -2013. -V. 8. -P. 82.

220. Katz, R.A. et al. High-Frequency Epigenetic Repression and Silencing of Retroviruses Can Be Antagonized by Histone Deacetylase Inhibitors and Transcriptional Activators, but Uniform Reactivation in Cell Clones Is Restricted by Additional Mechanisms. // J. Virol. -2007. -V. 81. -P. 2592.

221. Климова, Р.Р. и др. Димерные бисбензимидазолы подавляют инфекции, вызванные вирусом простого герпеса и цитомегаловирусом человека, в клеточных системах in vitro. // Вопросы вирусологии. -2017. -№62(4). -Стр. 162-168

222. Королев, С.П. и др. Ингибирование интегразы ВИЧ-1 димерными бисбензимидазолами с различной структурой линкера. // Мол. Биология. -2010. -№ 44 (4). -Стр. 718-727

223. Bird, A. DNA methylation patterns and epigenetic memory. // Genes Dev. -2002. -V. 16. -P. 6-21.

224. Jones, P.A. The fundamental role of epigenetic events in cancer. / S.B. Baylin //Nat. Rev. Genet. -2002. -V. 3. -P. 415.

225. Baylin, S.B. et al. Aberrant patterns of DNA methylation, chromatin formation and gene expression in cancer. // Hum. Mol. Genet. -2001. -V. 10. -P. 687.

226. Jones, P.A. The epigenomics of cancer. / S.B. Baylin // Cell. -2007. -V. 128. -P. 683.

227. Gowher, H. Mechanism of inhibition of DNA methyltransferases by cytidine analogs in cancer therapy. / A. Jeltsch // Cancer Biol. Ther. -2004. -V. 3. -P. 1062.