О связи "структура - физико-химическое свойство" некоторых азолов и азолидов сульфокислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат химических наук Полякова, Юлия Львовна

• Полякова, Юлия Львовна
• кандидат химических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат химических наук Полякова, Юлия Львовна

ВВЕДЕНИЕ.

1.СВОЙСТВА ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ И ИХ СВЯЗЬ СО СТРУКТУРОЙ МОЛЕКУЛ.

1.1. СВЯЗЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СО СТРУКТУРОЙ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.

1.2. МЕТОДЫ, ПОЗВОЛЯЮЩИЕ ПРОГНОЗИРОВАТЬ БИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ.

1.3. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ДЕСКРИПТОРЫ И СПОСОБЫ ИХ РАСЧЕТА.

1.4.АВТОМАТИЗИРОВАННЫЕ СИСТЕМЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ

БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.

1.4.1. КОМПЬЮТЕРНАЯ СИСТЕМА PASS & СТ.

1.5. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕ^ШАКШ.;.;.

1.5.1. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.5.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.5.2.1. МЕТОД ХРОМАТОГРАФИИ.

1.5.2.2. МЕТОД ЯДЕРНОГО МАГНИТНОГО РЕЗОНАНСА С ИМПУЛЬСНЫМ ГРАДИЕНТОМ МАГНИТНОГО ПОЛЯ.

1.5.2.3. КВАНТОВО - ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ.

1.5.2.4. РАСЧЕТ ТОПОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК.

1.5.3. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ.

II. ИССЛЕДОВАНИЕ АЗОЛОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ МЕТОДОМ ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ.

11.1.МЕХАНИЗМ УДЕРЖИВАНИЯ АЗОЛОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ В ПРЯМОФАЗНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ. СВЯЗЬ Rf С ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ МОЛЕКУЛ.

11.2. ИССЛЕДОВАНИЕ АЗОЛОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ МЕТОДОМ КОЛОНОЧНОЙ ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ.

П.2Л. МЕТОД ОБРАЩЕННО-ФАЗОВОЙ ХРОМАТОГРАФИИ В

ИССЛЕДОВАНИИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ.

Н.2.2. АНАЛИЗ УДЕРЖИВАНИЯ АЗОЛОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ В

ОБРАЩЕННО-ФАЗОВОЙ ХРОМАТОГРАФИИ.

П.2.3. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ УДЕРЖИВАНИЯ АЗОЛОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ В ОБРАЩЕННО-ФАЗОВОЙ И ПРЯМОФАЗНОЙ

ХРОМАТОГРАФИИ.

П.2.4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЧИСТОТЫ ЦЕЛЕВОГО КОМПОНЕНТА МЕТОДОМ

ОБРАЩЕННО-ФАЗОВОЙ ХРОМАТОГРАФИИ.

П.З. СВЯЗЬ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОГО УДЕРЖИВАНИЯ С

ТОПОЛОГИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ МОЛЕКУЛ.

П.3.1. КОРРЕЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ В ХИМИЧЕСКИХ

ИССЛЕДОВАНИЯХ.

Н.3.2. СВЯЗЬ МЕЖДУ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИМ УДЕРЖИВАНИЕМ И

ИНДЕКСАМИ РАНДИЧА И ВИНЕРА.

П.4. СВЯЗЬ "СТРУКТУРА - ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ СВОЙСТВО".

П.4.1. СВЯЗЬ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК МОЛЕКУЛ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА И ТРИАЗОЛА

С ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИМ УДЕРЖИВАНИЕМ.

П.4.2. ВЗАИМОСВЯЗЬ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОГО УДЕРЖИВАНИЯ И ЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ИССЛЕДУЕМЫХ МОЛЕКУЛ.78 11.4.3. СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ ИССЛЕДУЕМЫХ АЗОЛИДОВ С ПАРАМЕТРАМИ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИМИ ИХ БИОЛОГИЧЕСКУЮ

АКТИВНОСТЬ.

И.4.4. СВЯЗЬ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ИССЛЕДУЕМЫХ АЗОЛИДОВ С ПАРАМЕТРАМИ,

ХАРАКТЕРИЗУЮЩИМИ ИХ БИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ.

III. ИССЛЕДОВАНИЕ ГИДРОЛИЗА ПОРОИЗВОДНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ ПО ДАННЫМ ВЭЖХ И ТРАНСЛЯЦИОННОЙ ПОДВИЖНОСТИМОЛЕКУЛ.

111.1.ИЗУЧЕНИЕ ГИДРОЛИЗА АЗОЛИДОВ МЕТОДОМ ВЭЖХ.

111.2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОЭФФИЦИЕНТОВ САМОДИФФУЗИИ МЕТОДОМ ЯДЕРНОГО МАГНИТНОГО РЕЗОНАНСА С ИМПУЛЬСНЫМ

ГРАДИЕНТОМ МАГНИТНОГО ПОЛЯ.

Ш.З. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИХ И ЯМР

ДАННЫХ.

IV. АДСОРБЦИЯ ИМИДАЗОЛА И ТРИАЗОЛА ИЗ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ НА АКТИВНЫХ УГЛЯХ И САМОДИФФУЗИЯ

ИХ МОЛЕКУЛ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ

И ПОРАХ АКТИВНЫХ УГЛЕЙ.

IV .1. САМОДИФФУЗИЯ МОЛЕКУЛ ВЕЩЕСТВ В РАСТВОРАХ И В

ПОРИСТЫХ СТРУКТУРАХ.

IV.2. АДСОРБЦИЯ ВЕЩЕСТВ НА АКТИВНЫХ УГЛЯХ.

IV.3. АНАЛИЗ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ДАННЫХ ПО АДСОРБЦИИ И КОЭФФИЦИЕНТАМ САМОДИФФУЗИИ МОЛЕКУЛ ИМИДАЗОЛА И ТИРИАЗОЛА.

V. ОБРАЩЕННАЯ ГАЗОВАЯ ХРОМАТОГРАФИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИМИДАЗОЛА И ТРИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ

НЕПОДВИЖНЫХ ФАЗ.

V.l. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

АЗОЛОВ С ПАРАФИНАМИ, СПИРТАМИ, КЕТОНАМИ.

У.2.ТЕМПЕРАТУРНАЯ ЗАВИСИМОСТЬ ВЕЛИЧИН ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОГО УДЕРЖИВАНИЯ В ОБРАЩЕННОЙ ГАЗОВОЙ ХРОМАТОГРАФИИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ИМИДАЗОЛА И

ТРИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ НЕПОДВИЖНЫХ ФАЗ.

V.3. СВЯЗЬ ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НЕКОТОРЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С

ИМИДАЗОЛОМ И ТРИАЗОЛОМ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «О связи "структура - физико-химическое свойство" некоторых азолов и азолидов сульфокислот»

Актуальность работы. В настоящее время химия азотсодержащих гетероциклических соединений привлекает в себе внимание исследователей. Интерес к этим соединениям обусловлен широкими возможностями их практического применения в промышленности, медицине, органическом синтезе. Создание новых производных азотсодержащих гетероциклов, обладающих заданными свойствами, в том числе и биологической активностью, требует разработки простых и надежных методик идентификации соединений, а также подходов, позволяющих прогнозировать их физико-химические характеристики. В последнее время в литературе появилось значительное количество публикаций, касающихся взаимосвязи структура-свойство. Этой актуальной проблеме посвящены обзоры [1-3], статьи [4-6], конференции и симпозиумы разных уровней [7-9].

В ряду методов физико-химического исследования хроматография занимает ведущее место. Кроме того, использование хроматографии для моделирования процессов, протекающих в реальных биологических объектах, позволяет получить информацию о механизмах биологической активности веществ и особенностях их поведения в живых организмах. Математическое моделирование таких процессов с выявлением корреляционных зависимостей между молекулярными параметрами, физико-химическими характеристиками веществ и величинами их хроматографического удерживания - один из наиболее перспективных подходов, позволяющих изучать межмолекулярные взаимодействия, а также устанавливать связь между строением и свойствами веществ. Существенным моментом при создании новых лекарственных препаратов является изучение возможности вывода их и их метаболитов из организма. С этой точки зрения, исследование адсорбции веществ из водных растворов активными углями, особенно в области малых концентраций, представляет не только теоретический, но и практический интерес. Активные угли широко используются как для поглощения паров органических веществ из воздуха и газов, так и для удаления нежелательных компонентов из водных сред, в том числе и из биологических жидкостей. Знание кинетики сорбции биологически активных веществ позволяет выявить особенности их поведения в реальных биологических объектах, а также оценить возможность использования активных углей в качестве энтеро- и гемосорбентов.

Возможности метода ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля (ЯМР ИГМП) позволяют измерить величины коэффициентов самодиффузии (КСД) молекул, как в свободном, так и в адсорбированном состоянии, выявить доступность пор сорбента для молекул сорбатов. С этой точки зрения, информация, полученная в ходе ЯМР измерений, безусловно, является ценной и может использоваться для целей направленного синтеза и установления связи между структурой и свойством соединений.

Целью работы являлось установление взаимосвязи между строением, физико-химическими и биологическими свойствами молекул и исследование особенностей поведения впервые синтезированных производных пятичленных азотсодержащих гетероциклов в системах, позволяющих моделировать процессы, протекающие в реальных биологических объектах. В связи с поставленной целью в задачи исследования входило:

1. Изучение общих закономерностей удерживания производных пятичленных азотсодержащих гетероциклов в прямофазной и обращенно-фазовой жидкостной хроматографии.

2. Поиск корреляционных зависимостей, связывающих параметры хроматографического удерживания со структурными и физико-химическими свойствами сорбатов.

3. Изучение устойчивости в водных растворах производных пятичленных азотсодержащих гетероциклов методами обращенно-фазовой жидкостной хроматографии и ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля.

4. Изучение адсорбции 1,2-диазола (имидазола) и 1,2,4-триазола (триазола) из водных растворов активными углями типа ФАС-1 и ФАС-2 интерферометрическим методом.

5. Изучение само диффузии имидазола и триазола в водных растворах и в активном угле ФАС-2 при их адсорбции из водных растворов методом ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля.

6. Определение термодинамических характеристик сорбции веществ имидазолом и триазолом методом обращенной хроматографии.

Научная новизна работы.

1. В результате систематического исследования получены данные о влиянии природы и состава компонентов хроматографической системы на закономерности удерживания впервые синтезированных производных пятичленных азотсодержащих гетероциклов с использованием метода колоночной и планарной хроматографии.

2. Проведен анализ зависимостей физико-химических свойств впервые синтезированных азолидов от их хроматографического удерживания, структуры и величин, характеризующих вероятность их биологической активности.

3. Впервые изучен гидролиз имидазолида и-толуолсульфокислоты, имидазолида метансульфокислоты, бензимидазолида п-толуолсульфокислоты, бензотриазолида метансульфокислоты в нейтральной, щелочной и кислой средах. Показана эффективность использования метода жидкостной колоночной хроматографии и ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля для исследования кинетики реакции гидролиза.

4. Впервые изучена адсорбция имидазола и триазола из водных растворов активными углями типа ФАС-1 и ФАС-2.

5. Впервые изучена самодиффузия имидазола и триазола в водных растворах и в активном угле ФАС-2 при их адсорбции из водных растворов методом ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля.

6. Впервые методом обращенной хроматографии исследована термодинамика взаимодействия имидазола и триазола с некоторыми н-алканами, н- и шо-спиртами, альдегидами, кетонами, ароматическими углеводородами.

Практическая значимость работы. Данные о хроматографических параметрах удерживания и полученные зависимости хроматографического удерживания от строения, физико-химических свойств исследованных производных гетероциклов позволят прогнозировать хроматографическое поведение веществ и оптимизировать условия их разделения. Показано, что методом ВЭЖХ и ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля возможно исследование кинетики гидролиза веществ. Установлена возможность концентрирования азолов из водных растворов активными углями типа ФАС. Полученные в диссертации данные могут быть использованы как справочные данные; при установлении связи «строение - физико-химическое свойство» азолидов сульфокислот. Результаты работы применяются в научных исследованиях ИФХ РАН и в учебном процессе Самарского государственного университета. На защиту выносятся следующие положения.

1. Данные о влиянии природы и состава подвижной фазы на закономерности удерживания впервые синтезированных производных пятичленных азотсодержащих гетероциклов с использованием метода колоночной и планарной жидкостной хроматографии.

2. Результаты исследований зависимостей физико-химических свойств азолидов от хроматографического удерживания, структуры и биологической активности.

3. Результаты изучения гидролиза имидазолида и-толуолсульфокислоты, имидазолида метансульфокислоты, бензимидазолида птолуолсульфокислоты, бензотриазолида метансульфокислоты в нейтральной, щелочной и кислой средах методами ВЭЖХ и ЯМР-диффузометрии.

4. Изотермы адсорбции имидазола и триазола на активных углях ФАС-1 и ФАС-2, измеренные методом нефелометрии.

5. Термодинамические характеристики взаимодействия н-алканов, н- и изо-спиртов, кетонов, ароматических углеводородов с основными фрагментарными структурами исследованных азолидов.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены в виде устных и стендовых докладов на следующих симпозиумах и конференциях: на международном симпозиуме по хроматографии (Рим, Италия, 1998 г.), на Всероссийском симпозиуме по теории и практике хроматографии и электрофореза (Москва, 1998 г.), на Всероссийской научной конференции "Молодежь и химия" (Красноярск, 1998 г.), на Всероссийском симпозиуме по химии поверхности, адсорбции и хроматографии (Москва, 1999 г.), на XVI Менделеевском съезде (Санкт-Петербург, 1998 г.), на международном семинаре "Нелинейное моделирование и управление" (Самара, 1998 г.), на VI Всероссийской конференции "Структура и динамика молекулярных систем" (Казань -Москва - Йошкар-Ола, 1999 г.), на Всероссийской конференции "Современные и теоретические модели адсорбции в пористых средах" (Москва, 1999 г.), на Всероссийской конференции "Химический анализ веществ и материалов" (Москва, 2000 г.).

Публикации. По материалам исследований опубликовано 14 работ в виде статей и тезисов докладов.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, содержит 29 рисунков, 35 таблиц и список литературы из 190 наименований.

I. СВОЙСТВА ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ И ИХ СВЯЗЬ СО СТРУКТУРОЙ МОЛЕКУЛ

В последние годы исследователями большое внимание уделяется выявлению связи свойств химических веществ со структурой их молекул. Нахождение подобных зависимостей позволит прогнозировать свойства веществ и осуществлять их направленный синтез.

В основном, объектами подобных исследований являются биологически активные вещества, являющиеся составными частями лекарственных препаратов.

Объектами настоящего исследования являются вещества, обладающие потенциальной биологической активностью. Поэтому целесообразно рассмотреть все известные в литературе подходы и результаты исследований, касающихся нахождения связи «структура - свойство» на примере биологически активных веществ.

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Полякова, Юлия Львовна

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Показано, что удерживание исследуемых впервые синтезированных азолов и азолидов ароматических и алифатических сульфокислот в случае прямофазной хроматографии определяется преимущественно их специфическим взаимодействием с сорбентом. Показано также, что на их поведение оказывает сильное влияние доступность полярных групп силикагеля. Установлено, что фактор удерживания удовлетворительно коррелирует с величинами, характеризующими структуру молекул исследуемых веществ, их молекулярной массой и дипольным моментом.

2. Получены данные по удерживанию впервые синтезированных азолов и азолидов сульфокислот методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии. Показано, что удерживание исследуемых соединений определяется, в основном, специфическим взаимодействием сорбатов с подвижной фазой. Установлена связь между величинами удерживания исследуемых азолов и азолидов, полученными с использованием обращенно-фазовой хроматографии, с общей полной энергией основного состояния молекул и их топологическими характеристиками.

3. Предложены уравнения, связывающие хроматографическое удерживание веществ с их молекулярной массой, полной энергией основного состояния и параметрами, характеризующими строение молекул.

4. Величины, характеризующие вероятность биологической активности коррелируют с параметрами, описывающими строение молекул и их физико-химическими характеристиками: полной энергией основного состояния молекул и дипольным моментом.

5. Впервые исследована кинетика реакции гидролиза имидазолида метансульфокислоты, имидазолида и-толуолсульфокислоты, бензимидазолида п-толуолсульфокислоты и бензотриазолида метансульфокислоты. Установлено, что гидролиз необратим и полностью проходит в течение 5 часов. Рассчитаны константы скоростей и времена полупревращения. Установлено, что уменьшение рН среды приводит к увеличению констант скоростей реакций. Выявлено

135 согласование результатов, полученных при изучении гидролиза методами обращенно-фазовой хроматографии и ЯМР-диффузометрии.

6. Наблюдается положительная адсорбция имидазола и триазола из водных растворов этих соединений на активных углях ФАС-1 и ФАС-2. Показано, что имидазол сорбируется лучше триазола. Измерены коэффициенты самодиффузии (КСД) имидазола и триазола в водных растворах и в активном угле ФАС-2 при их адсорбции из водных растворов методом ЯМР-диффузометрии с импульсным градиентом магнитного поля. Показано, что с ростом концентрации растворов различие КСД имидазола и триазола в угле ФАС-2 уменьшаются, и уменьшается их различие с КСД в свободном растворе.

7. Термодинамические характеристики взаимодействия (энтальпия, энтропия, свободная энергия Гиббса) имидазола и триазола с некоторыми н-алканами, н- и изо-спиртами, кетонами, ароматическими углеводородами увеличиваются с увеличением числа углеродных атомов в молекулах сорбатов. Показано, что полученные зависимости могут быть использованы для прогнозирования процесса сорбции веществ, принадлежащих к различным классам органических веществ на имидазоле и триазоле, являющимися с основными фрагментарными структурами исследованных азолидов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Полякова, Юлия Львовна, 2000 год

1. Баренбойм Г.М., Маленков А.Г. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска. Москва, Наука. 356с.

2. Тарасов A.A. // Провизор. 1999. т. 18. № 1. С.З.

3. Раевский O.A., Григорьев Ю., Киреев Д., Зефиров Н.С. // Журн. хим. физики. 1992. т. 89. С. 1747.

4. Raevsky O.A., Sapegin A.M., Zefirov N.S. // Quant. Struct.-Act. Relat. 1994. V.13.P.412.

5. Раевский O.A. // Русский химический журн. 1995. т. 39. С.109

6. Тюрина Л.А., Соломинова Т.С., Вилитов Р.Б., Шаймухаметова Р.Х., Кошелева О.М, Тюрин А.А, Пилюгин B.C. / Тез. докл. XVI Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва. 1998. С.311.

7. Raevsky O.A., Dolmatova L., Grigor'ev V., Bondarev S. / in "QSAR and Molecular Recognotion Modelling: Concepts, Computional Tools and Biological Applications". 1995. Barcelone. P. 241.

8. Poroikov V.V., Filimonov D.A. / in "QSAR and Molecular Recognotion Modelling: Concepts, Computional Tools and Biological Applications". Barcelone. 1996. P. 49.

9. Полякова Ю.Л., Буланова A.B., Вартапетян Р.Ш., Ларионов О.Г. / Тез. Докл. Всеросс. конф. «Химический анализ веществ и материалов». Москва. 2000. С.293.

10. Нижний C.B., Дмитриева Н.В. Скрининг физиологически активных соединений. М.: Медицина. 1985. 160с.

11. Ariens E.I. // Arch.Int.Pharmacodyn. 1960. V.127. P. 459.

12. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Роберте К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки. В 5 томах. М.: Мир. 1986. 1987.

13. Cram J., Cram D. The Essence of Organic Chemistry. Addison-Wesley Publishing Co. Reading. Mass. 1978. 420p.

14. Каплун А.П., Jle Банг Шон, Краснопольский Ю.М., Швец В.И. // Вопросы медицинской химии. 1999. т.45. выпуск.1. С.25.

15. Narahashi Т. // Fed. Proc. 1972. V. 31. P. 1124.

16. Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. Биологическая химия. М.: Высшая школа. 1998. 479с.

17. Lewi P.J. Computer Technolody in Drug Desing. New York. 1976. 246p.

18. Зацепин B.M., Осипов А.Л., Семенов Р.Д. // Автометрия. 1995. № 5. С.34.

19. Осипов А.Л., Семенов Р.Д. // Автометрия. 1995. № 6. С.17.

20. Hansch С., Fujita Т. А. // J.Amer.Chem.Soc. 1964.V.86. Р.1616.

21. Хенч К. // Хим.-фарм. журн. 1980. №.10. С. 15.

22. Комский А.С. // Хим. фарм. журн. 1976. № 5. С.69.

23. Мс Farland J.W. // J.Med.Chem.1970. V.13. № 6. P.l 192.

24. Мухоморов В.К. // Хим. фарм. журн. 1982. № 9. С. 1086.

25. Кадыров Ч.Ш., Аюпова А.Т., Нежинская Г.А. // Узбекский химический журнал. 1974. № 2. С.65.

26. Аюпова А.Т. // Агрохимия. 1976. №11. С. 116.

27. Гунар М.И., Швецова-Шиловская К.Д., Мельников Н.Н., Новикова К.П. Амосов Г.Я. // Химические средства защиты растений. Вып.2. М.:ВНИИХСЗР. 1972. С. 159.

28. Fatmy М.А., Fukuto T.R. Metcalf R.L., Holmstead R.L. // J. Agr. Food. Chem. 1973. V.21.№4. P.585.

29. Ордуханян A.A., Кабанкин A.C., Ландау M.A., Гарибджанян Б.Т. // Хим. -фарм. журн. 1980. №2. С.65.

30. Ордуханян А.А., Ландау М.А., Рудзит Э.А., Мнджонян Ш.А., Терзаханян Ю.З. // Хим. фарм. журн. 1983. №3. С.57.

31. Keshar М., Grimova J., Nemecek О. // Pharmazie. 1979. V.34. № 5-6. Р.371.

32. Silipo С. QSAR on substituted anilides inhibiting photosynthesis. The fift Int.Congr.Pestic.Chem,Kyoto. 29 aug.-4 sept. 1982. P.l.

33. Collander R. // Acta Chem Scand. 1951. V.5. P.774.

34. Hammett L.P. Physical Organic Chemistry. New York. 1970. 207p.

35. Hansch C., Leo A. Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology. New York. 1979. 176p.

36. Sydel J.K. // Molec. Pharmaciol. 1966. V.2. P.259.

37. Bell P.H., Roblin R.O. // J. Am. Chtm. Soc. 1942. V.64. P.2904.

38. Unger S.H., Hansch C. // Progr. Phis. org. Chem. 1976. V.12. P.91.

39. Fujita T., Iwasa J., Hansch C. // J. Am. chem. Soc. 1964. V.86. P.5175.

40. Fujita T. Biological Correlations-the Hansch Approash. Washigton. 1972. P.7.

41. Pauling Z., Pressman D. // J.Am. chem.Soc. 1945. V.67. P.1003.

42. Kutter E., Hansch С. // Arch. Biochem. 1969. V.135. P.126.

43. Verloop A., Hoogenstraaten W., Tipker J.-In.: Drug Design. Ed. Ariens E.J. New York. 1976. V7. P. 165.

44. Hansch C., Clayton J.M. // J. Pharm. Sei. 1973. V.62. P.l.

45. Kubinyi H. // Arzneimittel-Forsch. 1977. Bd 27. P.750.

46. Rekker R F. The hydrophobic Frsgmentsl Constsnt. New York. 1977. 135p.

47. Daniel C., Wood F.S. Fittin Equations to Data. New York. 1971. P.55.

48. Kubinyi H. // Arzneimittel-Forsch. 1979. Bd.29. P. 1067.

49. HydeR., LordE. // Europ. J. Med. Chem. 1979. V.14. P. 199.

50. Biagi G.Z., Barbara A.M., Gandolfi O., Cantelli-Forty G. // J. Med. Chem. 1975. V.18. P.873.

51. Brown D., Wordcock D. // J. Chromatogr. 1975. V.105. P.33.

52. Carlson R.M., Carlson R.E., Kopperman H.L. // J. Chromatogr. 1975. №. 107. P.219.

53. McCall J.M. // J. Med. Chem. 1975. №.18. P.549.

54. Голенндер B.E., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств. Рига. Зинатне. 1978. 238с.

55. Cammarata A. // J. Med. Chem. 1972. V.15. №6. P.573.

56. Cross В., Hoffman P.P., Santora G.T., Spatz D.M., Templeton A.K. // J. Agric. Food. Chem. 1983. V.31. №2. P.260.

57. Topliss J.G., Costello RJ. // J. Med. Chem. 1972. V.15. №6. P. 1066.

58. Weiner P., Weiner M. // J. Med. Chem. 1973. №.6. P.625.

59. Weiner P., Weiner M. // J. Med. Chem. 1974. № 16. P.655.

60. Chiriac A., Chiriac V., Hoblan S., Motok I., Simon Z. // Rev. Roum. chem. 1982. V.27.№4.P.561.

61. Кадыров Ч.Ш., Тюрина JI.A., Симонов В.Д., Семенов В.А. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами. Ташкент. "ФАН" УзССР. 1989. 163с.

62. Fernandes Brana Miguel. // Quim. e ind. 1981. V.27. №4. S.271.

63. Free S.M., Wilson J.W. // J. Med. Chem. 1964. P. 395.

64. Purcell W.P., Bass G.E., Clayton L.M. Strategy of drug design. A duide to biologicalactivity. New York: Wiley Interscience. 1973. 194p.

65. Purcell W.P., Bass G.E., Clayton L.M.// J. Med. Chem. 1968. V.ll. №2. P.199.

66. Ежов B.B., Поташников П.Ф., Сокольский Г.А. // Хим.-фарм. журн. 1980. № 10. С. 52.

67. Витюк Н.В., Кузьмин В.Е. // Журн. физ. хим. 1993. Т.67. №6. С.1164.

68. Кузьмин В.Е., Витюк Н.В. / Тез. Всесоюзной конф. "Математические методы и ЭВМ в аналитической химии". Москва. 1991. С.ЗО.

69. Кузьмин В.Е., Дяденок А.И., Витюк Н.В. // Журн. аналит. хим. 1994. Т.49. №2. С.65.

70. Витюк Н.В., Кузьмин В.Е. // Хим.-фарм. журн. 1995. Т.29. №8. С.31.

71. Chiriac A., Chiriac V., Holban S., Motok I., Simon Z. // Rev. Roum. chem. 1982. V 30. №. 2. P.287.

72. Simon Z., Dragomir N., Plauchitiu M.G. // Rev. Roum biochim. 1981. V.18. №.2. P.139.

73. Collander R. //Acta Chem Scand. 1951. V.7. P.420.

74. Pursell W.P. // J. Med. Chem. 1966. №.9. P.297.

75. McFarland J.W., Conover L.H., Howes A.L., Lynch O.J., Courtney O.R., Mordan D.H. 155-th Nat. Meet. Amer. Chem. Soc. 1968. P.23.

76. Cammarata A., Yau S.J. // J. Med. Chem. 1970. V.13. №.93. P.20.

77. Cammarata A. // J. Med. Chem. 1973. V.15. №.573.

78. Cammarata A. // J.Med. Chem. 1968. V. 11. №. 1111. P.67.

79. Hansch C., Deutsch R.N. // Amer. Chem. Soc. 1965. V.87. P.2738.

80. Chiriac A., Ciubotar D., Szabadai Z., Vilceaanu R., Simon Z. // Rev. roum. Biochim., 1975. V.12. №.3. P. 145.

81. Schultz O.E., Kollmann H., Weber E. // Arzneimittel-Forsch. 1970. V.20. P.1529.

82. Cammarata A., Stein R.L. // J. Med. Chem. 1968. V.l 1. №1112. P.829.

83. Pursell W.P. // J. Med. Chem. 1966. №.8. P.294.

84. Wolh A.J. // Mol. Pharmacol. 1970. V.6. P.195.

85. Simiti I., Schwartz I., Farkas M., Chingrid E. // Rev. roum. Biochim. 1974. V.l 1. №.5. P. 145.

86. Розенблит A.B., Голендер B.E. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств. Рига. Зинатне. 1983. 352 с.

87. Sussenguth E.H. // J.Chem. Doc. 1965. V5. Р. 36.

88. Ming Т.К., Tauber S.T. // J.Chem.Doc. 1971. VI 1. P. 47.

89. Figeras J // J. Chem. Doc. 1972. V12. P. 237.

90. Осипов А.Л., Нигматуллин P.C., Пузаткин А.П. Коптюг B.A. // Хим.-фарм. журн. 1985. №2. С.65.

91. Чмиль В.Д. //Журн. аналит. химии. 1985. Т. 40. №6. С.1076.

92. Набивач В.М., Дмитриков В.П. // Журнал физ. химии. 1991. Т.65. №8. С.2261.

93. Набивач В.М., Дмитриков В.П. // Успехи химии. 1993. Т.62. №1. С.27.

94. Герасименко В.А, Набивач В.М. // Журнал физ. химии. 1991. Т.68 №10. С. 1740.

95. Макаров Л.И. //Журн. структ. химии. 1998. №1. С.113.

96. Bonchev D. Information Indices for Clusterization of Chemical Structures. Research Studies. Press. Chichester. 1983. 243p.

97. Magnuson V., Hurris D., and Basak S. in: King R. (Ed.). Chemical Appliications of Topology and Graph Theory. Elsevier. Amsterdam. 1983. 178p.

98. Raevsky O., Sapegin A., and Zefirov N., in: Silipo C., Vittoria A., (Eds.). QSAR: Rational Approaches to the Design of Bioactive Compounds, Flsevier, Amsterdam. 1991. P. 189.

99. Chemical application of topology and graf theory. Stidues in physical and theoretical chemistry / Ed. King R.B. Amsterdam. 1983. 494p.

100. Цветкович Д., Дуб M., Захс X. Спектры графов. Теория и применение. Киев. Наук. Думка. 1984. 280с.

101. Применение теории графов в химии. / Под ред. Зефиров Н.С. Новосибирск. Наука. 1988. 305с.

102. Смоленский Е. А., Пономарева Л. А., Зефиров Н. С. Новый подход к расчету липофильности органических соединений // ДАН СССР 1992 . Т. 5. №8. С.741.

103. Narumi Н., Katayama М. // Med. Fac. Eng. Hokkaido Univ. 1984 V. 16. №3. P.209.

104. Жданов Ю.А. Энтропия информации в органической химии. Ростов. Изд-во Рост. Ун-та. 1979. 178с.

105. Малышева Ю.А., Папулов Ю.Г., Виноградова М.Г., Ботов А.Б., Смоляков В.М. // ЖСХ. 1998. Т39. №3. С. 493.

106. Макарова Ю.А//ЖСХ. 1998. Т39. №1. С. 113.

107. Wiener Н. // J. Chem. Phys. 1948. V.72. Р.47.

108. Randic М. // J. Chem. Phys. 1974. V. 60. P.3920.

109. Randic M. //J . Amer. Chem. Soc. 1977. V.66. P.928.

110. Kier L.B., Hall L.H. Molecular Connectivity in Chemistry and Drug Research. N. Y.: Acad. Press, 1976. 256p.

111. Химические приложения топологии и теории графов. / Под.ред. Р. Кинга. М.: Мир. 1988.560с.

112. Randic M. // J. Amer. Chem. Soc. 1975. V.97. №2. P.6609.

113. Zander G.S., Jurs P.C. // Anal. Chem. 1975. V.47. P.1562.

114. Набивач B.M. // Журн. физ. хим. 1992. T.66. №3. C.824.

115. Станкевич И.В., Скворцова М.И., Зефиров Н.С. // Докл. РАН. 1992. Т.324. №1. С.133.

116. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-изд. Л.: Медгиз. 1963. 129с.

117. Каметани Т., Касаи К. Лекарства и органический синтез. Гипотезы, прогноз, будущее науки. М.: Знание. 1988. С.123.

118. Машинный поиск закономерностей строение биологическое действие химических соединений / Под ред. Мельникова Н.И. Итоги науки и техники. Сер. "Органическая химия" / ВИНИТИ. Москва. 1989. Т.18. 158с.

119. Стьюпер Э., Брюгге У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. М.: Мир. 1982. 235с.

120. Молчанова М.С., Пивина Т.С., Арнаутова Е.А., Зефиров Н.С. // Тез. докл. XVI Менд. съезда по общей и прикладной химии. Москва. 1988. С.215.

121. Макаров Л.И. // Журн. структ. химии. 1998. т.39. № 1. С. 113.

122. Авидон A.A., БлиноваВ.Г., Михайловский Е.М. // Хим. фарм. журн. 1974. №8. С.22.

123. Авидон A.A., БлиноваВ.Г., Михайловский Е.М., Казарян Р.К., Аролович B.C. // Хим. фарм. журн. 1983. №1. С.59.

124. Тюрина Л.А., Зарудий Ф.С., Волкова К.С. // Хим. фарм. журн.1996. №8. С.35.

125. Тюрина Л.А., Зарудий Ф.С., Волкова К.С. // Башкирский хим. журн.1997. т.4. вып.4. С.49.

126. Трапков В.А., Будунова А.П., Бурова O.A., Филимонов Д.А., Поройков В.В. // Проблемы медицинской химии. 1977. т.43. №1. С.41.

127. Осипов А.Л., Семенов Р.Д., Нигматуллин P.C. / Тез. докл. Междунар. конф. «Автоматизированные библиотечно-информационные системы». Новосибирск. 1993. С. 40.

128. Осипов А.Л., Нигматуллин P.C., Семенов Р.Д. / Тез. докл. II Всерос. конф. по матем. проблемам экологии. Новосибирск. 1994. С.37.

129. Осипов А.Л., Нигматуллин P.C., Семенов Р.Д. / Тез. докл. II Всерос. конф. по матем. проблемам экологии. Новосибирск. 1994. С. 17.

130. Осипов А.Л. // Труды национального научно-технического семинара с международным участием "Экспертные и обучающие системы". Саратов.1995. С.55.

131. Зацепин В.М., Осипов А.Л., Семенов Р.Д. // Автометрия. 1995. №5. С.21.

132. Бородина Ю.В., Филимонов Д.А., Поройков В.В. // Хим.-фарм. журн.1996. т. 30. №1.С. 39.

133. Filimonov D.A., Poroikov V.V. PASS: Computerised Prediction of Biological Activity Spectra for Chemical Substances. In: Bioactive Compound Design: Possibilities for Industrial Use. BOIS Scientific Publishers. Oxford (UK). 1996. P.47.

134. Глориозова T.A., Филимонов Д.А., Лагунин A.A., Поройков B.B. // Хим.-фарм. журн. 1998. т. 32. №12. С. 32.

135. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М.: Мир. 1991. 543с.

136. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. 1998. т. 1,2.

137. Преображенский Н.А., Генкин Э. Химия органических лекарственных веществ. Гетероциклические соединения и их аналоги. М.: Госхимиздат. 1983. 380с.

138. Справочник фармацевта. / Под ред. Пинцовой А.И. М.: Медицина. 1987. 220с.

139. Справочник. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР. / Под ред. Клюевой М.А. М.: Медицина. 1990. 320с.

140. Лукевиц Э.Я., Игнатович Л.Н. Гетероциклы на мировом рынке лекарственных средств. Рига. 1992. 39с.

141. Пожарский А.Ф., Солдатенков А.Т. Молекулы-перстни. М.: Химия. 1993. 254с.

142. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис. 1998.

143. Фрумин Г.Т., Мухоморов В.К. // Хим.-фарм. журн. 1985. №4. С. 180.

144. Котиков Г.М., Лернер В.Е. // Журнал невропатологии и психиатрии. 1990. №3. С.132.

145. Харин Н.А., Комиссаров И.В., Комиссарова И.В. // Фармакология и токсикология. 1991. №3. С.70.

146. Насибуллин Р.С. Структурные аспекты биологической активности молекулы пиразола и его некоторых производных: Дис. д-ра физ. мат. наук / Башк. гос. мед. ин-т. Уфа. 1991. 241с.

147. Маркосян А.И., Куроян Р.А., Оганесян М.О., Джагацланян И.А., Асрян А.Б., Зигильян С.Г. //Хим.-фарм. журн. 1996. т.ЗО. № 8. С.57.

148. Ермиков А.Э., Турчанинов В.К., Закжевский В.Г. // Изв. РАН. Сер. химич. 1992. С.880.

149. Geronikaki A., Poroikov V., Hadjipavlu-Litina D., Filimonov D., Lagunin A., Mgonzo R. // Quant. Struct.-Activ. Relationships. 1999. V.18. P. 16.

150. Драгунова А. В., Зарубин Ю. П., Трещанина Н. А., Юркина Е. А., Пурыгин П. П. // Вестник СамГУ , 1997. №4. СЛ.

151. Драгунова А. В., Зарубин Ю. П., Трещанина Н. А., Юркина Е. А., Пурыгин П. П. // Вестник СамГУ. 1997. № 4. С. 137.

152. Пурыгин П.П., Драгунова A.B., Лимарева Л.В., Данильченко О.П. // Хим. фарм. журн. 1998. т.32. №5. С.19.

153. Рукововдство по современной тонкослойной хроматографии. / Под ред. Ларионова О.Г. Москва. 1994. 311с.

154. Вигдергауз М. С., Платонов И. А., Лобачев А. Л., Сушко О. В. // Журн. физ. химии. 1993. Т. 67. № 4. С. 857.

155. Супина В. Насадочные колонки в газовой хроматографии. М.: Мир. 1977. 256с.

156. Гольберт К.А, Вигдергауз М.С. Введение в газовую хроматографию. М.: Химия. 1990. 352с.

157. Stejscal Е.О., Tanner J.E. // J. Chem. Phys. 1965. V.42. №1. P.288.

158. Маклаков А.И., Скирда И.Д., Фаткуллин Н.Ф. Самодиффузия в растворах и расплавах полимеров. Казань.: Изд-во Казанского ун-та. 1987. 224с.

159. Stejcal Е.О., Tanner J.E. // J. Chem. Phys. 1965. V.42. № 1. P. 288.

160. Dewar M.J.S., Helay E., // J. Comput. Chem. 1983. №4. P.158.

161. Dewar M.J.S., Helay E. J., Stewart J. // J. Comput. Chem. 1988. №5. P.358.

162. Чарыков A.K. Математическая обработка результатов химического анализа. М.: Химия.1984. 168 с.

163. Харин В.Т. Введение в математическую статистику и математические методы планирования эксперимента. Москва. 1990. 114с.

164. Martin A.J.P. Synge R.L.M. // Biochem. J. 1941. V.35. P. 1358.

165. Martin A.J.P. // Biochem. Soc. Symp. 1949. V.3. P.4.147

166. Bader H. Vjrphologische und Grundlagen der Zellmembran. In: Gauer O.H., Kramer K., Jung R. (Eds.). Physiolofie des Menschen. V.l. MünchenBerlin-Wien. Urban und Schwarzenberg. 1972. P.78.

167. Christensen H.N. Biological Transport (2 nd. ed.) London. Benjamin. 1975. 320p.

168. Хозина C.B., Вартапетян Р.Ш., Волощук A.M. // Коллоидный журнал. 1997. №59. т.2. С.252.

169. Киселев A.B., Никитин Ю.С., Эльтеков Ю.А. // Журн. физ. хим. 1956. т.ЗО. С.334.

170. Эльтекова H.A., Эльтеков Ю.А. // Журн. физ. хим. 1994. т.68. С.2052.

171. Киселев A.B. Межмолекулярные взаимодействия в адсорбции и хроматографии. М.: Высш. шк. 1986. 360с.

172. Тимофеев Д.П. Кинетика адсорбции. М.: Изд-во АН СССР. 1962. С. 95.

173. Vigdergauz M.S., Martynov A.A. // Chromatographia 1971. V.4. № 10. P.463.

174. Сахаров В.М., Богословский Ю.Н., Шевчук И.М. // Журн. физ. химии. 1972. Т.46. №7. С.1878.

175. Головня Р.В., Григорьева Д.Н., Журавлева И.Л. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1981. №8. С.1825.

176. Фестер Э., Ренц Б. Методы корреляционного и регрессионного анализа. Москва. 1983. 360с.

177. Леснокович А.И., Левчик C.B. Корреляции в современной химии. Минск. Изд. Универс. 1989. 118с.

178. Карапетьянц М.Х. Методы сравнительного расчета физико-химических свойств. Москва. 1965. 403с.

179. В.А. Киреев. Методы практических расчетов в термодинамике химических реакций. Москва. 1975. 595с.

180. Волков П.Н. Математические методы в экспериментальных исследованиях. Москва. 1991. 139с.

181. Нейланд О.Я. Органическая химия. М.: Мир. 1990. 570с.

182. Fujita Т. // J. Med. Chem. 1966. №9. Р.797.

183. Fujita T., Hansch С. // J. Med. Chem. 1967. №10. P.991.

184. Leo A., Hansch C., Church С. // J. Med. Chem. 1969. №12. P.766.

185. Kutter E., Machleidt H., Reuter W., Sauter R., Wildfeuer A. // Adv. Chem. Ser. 1972. №114. P.98.

186. McFarland J.W. // Progr. Drug Res. 1971. № 15. P. 124.

187. Макеев Г.М., Кумсков М.И., Подосенин A.B. // Хим.-фарм. журн. 1998. №9. С.41.

188. Физиология человека. / Под ред. акад. Костюка П.К. т.4. М.: Мир. 1986.312с.

189. Физическая химия. / Под ред. Краснова. К.С. 1995. М.: Высш. школа. Т.2. С.144.

190. Краткий справочник химика. / Под ред. Перельмана В.И. М.: Химия. 1964. 620с.