Оптимизация антикоагулянтной терапии у больных фибрилляцией предсердий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Скирденко Юлия Петровна

• Скирденко Юлия Петровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Скирденко Юлия Петровна

ВВЕДЕНИЕ ........................................................................................................................................................................4

ГЛАВА 1 АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ (обзор

литературы)................................................................................................................................................................12

1.1 Тромбоэмболические осложнения фибрилляции предсердий..................13

1.2 Возможности профилактики тромбоэмболических осложнений ... 14

1.3 Антикоагулянтная терапия в реальной практике: проблемы выживаемости и приверженности............................................................................................................19

1.4 Генетические факторы, влияющие на антикоагулянтную терапию ... 26

1.5 Алиментарные факторы, влияющие на антикоагулянтную терапию 31 ГЛАВА 2 ОРГАНИЗАЦИЯ, МЕТОДЫ И ИСХОДНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА УЧАСТНИКОВ ИССЛЕДОВАНИЯ............................................34

2.1 Организация исследования......................................................................................................34

2.2 Методы исследования..................................................................................................................40

2.3 Статистический инструментарий исследования....................................................46

2.4 Исходная характеристика участников исследования........................................47

ГЛАВА 3 ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ

ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ..........................................................................................................57

3.1 Мутации генов, обеспечивающих активность варфарина у больных фибрилляцией предсердий............................................................................................................................58

3.2 Приверженность к лечению больных фибрилляцией предсердий ... 72

3.3 Нозологические и региональные особенности клинически значимых

пищевых предпочтений у больных фибрилляцией предсердий..................................100

ГЛАВА 4 ПРОСПЕКТИВНАЯ ОЦЕНКА ОСЛОЖНЕНИЙ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ

ПРЕДСЕРДИЙ......................................................................................................................................................................................117

4.1 Осложнения антитромботической терапии..............................................................119

4.2 Анализ летальности и жизнеугрожающих тромбоэмболических

осложнений на фоне антитромботической терапии..................................................132

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ........................................................140

ЗАКЛЮЧЕНИЕ........................................................................................................................................................155

ВЫВОДЫ........................................................................................................................................................................159

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..............................................................................................161

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ..................................162

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................................................................163

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА................................................................185

ПРИЛОЖЕНИЯ......................................................................................................................................................193

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация антикоагулянтной терапии у больных фибрилляцией предсердий»

Актуальность темы исследования

Снижение рисков тромбоэмболических и геморрагических осложнений у больных фибрилляцией предсердий неклапанного генеза представляет собой актуальную проблему отечественного здравоохранения. В России в качестве антикоагулянтов рекомендовано применение ингибитора витамин-К-редуктазы варфарина и прямых пероральных антикоагулянтов [59]. Варфарин в клинической практике используют в течение многих десятилетий, однако непредсказуемость его фармакокинетики и фармакодинамики при широком спектре опасных взаимодействий требует постоянного и тщательного мониторинга международного нормализованного отношения. При этом на фоне лечения варфарином у 12% пациентов развиваются нежелательные эффекты [136].

Геморрагические осложнения терапии варфарином часто возникают вследствие пищевых и лекарственных взаимодействий, неадекватного режима приема и дозирования, а также могут быть связаны с мутациями генов, участвующих в метаболизме варфарина. Надёжные способы предотвращения геморрагических осложнений на данный момент отсутствуют, а качественный контроль гипокоагуляции осуществим лишь при условии высокой приверженности к лечению [12, 33]. Данные о приверженности получающих антикоагулянты больных фибрилляцией предсердий противоречивы, а в отношении приверженности к медицинскому сопровождению и модификации образа жизни исследования отсутствуют вовсе.

Поскольку многочисленные лекарственные взаимодействия варфарина крайне затрудняют коррекцию сопутствующей терапии, а регулярный контроль международного нормализованного отношения (МНО) требует от пациента систематического посещения лаборатории и врача, необходимым условием для обеспечения профилактики осложнений терапии варфарином является высокая приверженность пациента медицинскому сопровождению [17, 33, 116, 130, 156, 160]. Мерой профилактики чрезмерной или недостаточной гипокоагуляции также является соблюдение диеты, при этом требуется равномерное употребление продуктов, содержащих как природный филлохинон, так и его антагонисты. Неконтролируемое потребление продуктов, содержащих большое количество филлохинона дестабилизирует антикоагулянтный эффект варфарина, тогда как резкое снижение потребления, способно усиливать его действие. При этом информированность пациентов о роли алиментарных факторов в терапии ингибиторами витамин-К-редуктазы крайне низка, в результате эффективный контроль над рационами питания пациентов, принимающих варфарин, представляется проблематичным [93].

Непредсказуемость концентрации варфарина, связанная с мутациями генов CYP2C9 и VKORC1, обеспечивающая до 50% вариабельности дозы варфарина у лиц европейского происхождения также потенциально опасна. У носителей «медленных» вариантов CYP2C9 риск кровотечений из-за чрезмерной гипокоагуляции возрастает более чем в 3 раза. Наличие аллеля CYP2C9*2 сопровождается приблизительно 12% остаточной ферментативной активностью, наличие аллеля CYP2C9*3 приводит к 5% остаточной активности [41, 157], а следовательно, и к соответствующему уменьшению скорости биотрансформации ряда ксенобиотиков и повышению их пиковой концентрации. В целом принимаемые лекарственные средства и пищевые продукты могут объяснить до 20% изменчивости дозы варфарина [41]. При этом у больных фибрилляцией предсердий исследования распространенности крайне важных по влиянию на активность варфарина мутаций CYP2C9 и VKORC1 в Омской области, имеющей

свои этнические и исторические особенности формирования со значительной долей «монголоидных» генов, до настоящего времени не оценивались.

Значение совместного воздействия приверженности, алиментарных и фармакогенетических факторов в формировании рисков антикоагулянтной терапии у больных фибрилляцией предсердий и возможность оптимизации антикоагулянтной терапии с их учётом не изучены. В связи с изложенным, анализ основных факторов риска применения варфарина у больных фибрилляцией предсердий в реальной практике и разработка на этой основе решений, направленных на минимизацию таких рисков в условиях реальной медицинской практики, представляют актуальное направление научных исследований.

Степень разработанности темы исследования

Изучению проблемы приверженности больных фибрилляцией предсердий к антикоагулянтной терапии в последние годы посвящен ряд крупных исследований, в большинстве своем демонстрирующих низкие значения приверженности как к ПОАК, так и к варфарину [85, 103, 106, 109, 130, 148, 160]. При этом полученные данные не отличаются единообразием результатов и оценивают только одну составляющую приверженности — приверженность к лекарственной терапии. С разработкой в 2016-2017 гг. инструментов количественной оценки приверженности появилась возможность оценки приверженности к лекарственной терапии, модификации образа жизни и медицинскому сопровождению [46]. Однако сравнительный количественный анализ влияния приверженности на исходы терапии варфарином и ПОАК до настоящего времени не изучался.

Вклад полиморфизма генов, обеспечивающих активность варфарина, широко изучен зарубежными и отечественными исследователями [10, 48, 49, 52, 67, 157, 158]. Однако при том, что полиморфизм генов изучен в ряде регионов Российской Федерации [1, 4, 16, 54, 60, 73, 120], его распространённость в Омской области не исследовалась.

Существуют многочисленные указания на влияние различных продуктов питания на активность варфарина [14, 96, 170]. Изучены механизмы таких взаимодействий, как: совместное воздействие на обмен витамина К [168, 170], синергизм за счет наличия собственной антитромбоцитарной активности у ряда продуктов питания [11, 114] и общая система метаболизма в CYP2C9 [17, 169, 181]. Исследований, учитывающих совместное воздействие генетических особенностей CYP2C9 и пищи на варфаринотерапию, не выявлено. Также не обнаружено инструментов, позволяющих комплексно оценить рацион на фоне приема варфарина.

Проблема комплексного влияния генетических мутаций, особенностей пищевых предпочтений, приверженности к лечению на развитие осложнений терапии варфарином на данный момент не разработана.

Цель исследования

Оптимизировать антикоагулянтную терапию у больных фибрилляцией предсердий на основе оценки влияющих на эффективность варфарина генетических мутаций, пищевых предпочтений и приверженности к лечению.

Задачи исследования

1. Оценить в выборке больных фибрилляцией предсердий распространённость мутаций генов СТР2С9 и VKORC1.

2. Изучить у больных фибрилляцией предсердий особенности употребления пищевых продуктов, способных влиять на антикоагулянтную терапию варфарином.

3. Исследовать у больных фибрилляцией предсердий приверженность к лекарственной терапии, медицинскому сопровождению и модификации образа жизни.

4. Разработать алгоритм индивидуализированного выбора антикоагулянтов у больных фибрилляцией предсердий.

Научная новизна исследования

У больных ФП Омского региона изучена связь распространённости и особенностей мутаций генов СТР2С9 и VKORC1 с частотой и выраженностью осложнений антикоагулянтной терапии. У больных ФП и здоровых добровольцев впервые сравнительно изучена структура клинически значимых при терапии варфарином пищевых предпочтений и проанализированы их особенности в территориально удаленных друг от друга регионах РФ. У больных ФП впервые количественно изучена приверженность к лекарственной терапии, медицинскому сопровождению и модификации образа жизни. Разработана и предложена последовательность действий по индивидуализированному выбору антикоагулянтов для перорального приёма у больных ФП, основывающаяся на количественной оценке приверженности к лечению и выявлении потенциальных генетических и пищевых рисков.

Теоретическая и практическая значимость работы

Комплексный анализ особенностей приверженности к лечению, клинически значимых пищевых предпочтений и мутаций, влияющих на эффективность варфарина у больных ФП, позволил выделить и ранжировать значимость отдельных факторов и предикторов риска осложнений пероральной антикоагулянтной терапии, а также оценить их распространённость. На основании полученных данных стало возможным разработать для больных ФП индивидуализированные стратегии выбора конкретного антикоагулянта, обусловливающие возможность применения как варфарина, так и ПОАК.

Предложенный инновационный подход, заключающийся в использовании количественной оценки приверженности к лечению в качестве первичного скринингового метода оценки рисков и безопасности при выборе антикоагулянта для лечения больных ФП, и при необходимости дополняемый методами оценки пищевых предпочтений и фармакогенетического исследования, оптимизирует лечебный процесс в условиях реальной врачебной практики. Внедрение такого подхода обосновано как клинически, повышая эффективность и безопасность

антикоагулянтной терапии, так и экономически, минимизируя затраты медицинских организаций в условиях дефицита ресурсов.

Созданный во время исследования интеллектуальный продукт по автоматизированной оценке результатов клинически значимых пищевых предпочтений больных ФП внедрен в виде адаптируемой в АРМ врача программы для ЭВМ, оптимизирующий оценку пищевых предпочтений в практическом здравоохранении.

Методология и методы исследования

Методологической основой настоящего исследования послужили труды зарубежных и отечественных авторов в области изучения эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии у больных ФП.

Программа исследования включала анализ результатов завершённых клинических исследований, разработку и применение инструментария настоящего исследования, оценку мутаций генов, обеспечивающих эффективность варфарина, пищевых предпочтений и приверженности к лечению участников исследования, разработку и обоснование алгоритма выбора антикоагулянта для терапии больных ФП, внедрение результатов исследования в клиническую практику.

Для решения поставленных задач на клинических базах ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава РФ выполнено открытое проспективное когортное исследование.

Объект исследования: больные ФП.

Предмет исследования: факторы риска и предикторы эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии больных ФП.

Гипотеза исследования: у больных ФП безопасность и эффективность антикоагулянтной терапии зависят от приверженности, пищевого поведения и генетических особенностей, которые могут быть основой оптимизации и индивидуализации выбора антикоагулянта.

Результаты исследования стали основой разработки индивидуализированного подхода к выбору антикоагулянта у больных ФП и реализованы в виде соответствующего алгоритма и программы для ЭВМ «СКОПА» (Свидетельство № 2017615773 РФ).

Применённые статистические методы включали процедуры параметрической (Student's t-test) и непараметрической (Mann-Whitney, Pearson, Wald-Wolfowitz, Kolmogorov-Smirnov, Wilcoxon) статистики. Во всех случаях предпочтение отдавали наиболее чувствительному критерию. Статистическая обработка материала выполнена в сертифицированных программных пакетах Stat Soft Statistica 6.1 и 6.13 for Windows.

Положения, выносимые на защиту

1. Больные фибрилляцией предсердий характеризуются высокой частотой и комбинированным сочетанием факторов риска антикоагулянтной терапии, включая значительную распространённость влияющих на эффективность варфарина генетических мутаций, неготовность модифицировать пищевые предпочтения и недостаточную приверженность к лечению.

2. Последовательное выполнение количественной оценки приверженности к лечению, анализ пищевых предпочтений и фармакогенетическое исследование позволяют индивидуализировать выбор антикоагулянта.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность диссертационного исследования подтверждают: достаточный объём выборки; адекватный поставленным задачам спектр клинических и инструментальных исследований; многоуровневый статистический анализ соответствия и статистической значимости всех результатов исследования; автоматизированная обработка наиболее важных данных альтернативными статистическими пакетами; положительные решения по результатам экспертизы программных продуктов результатов исследования с выдачей свидетельств о государственной регистрации программы для ЭВМ (№

2017615773) и базы данных (№ 2018620483); публикация всех основных результатов исследования в рецензируемых научных изданиях, в том числе включенных в международные базы цитирования «Web of Science» и «Scopus».

Материалы и основные положения диссертации доложены и представлены на 3-ем Всемирном конгрессе «Controversies in Thrombosis and Hemostasis (CiTH)» совместно с 8-й Всероссийской конференцией по клинической гемостазиологии и гемореологии (Москва, 20-22 октября 2016); Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология-2016: вызовы и пути решения» (20-23 сентября 2016, Екатеринбург); 2-ом Международном форуме антикоагулянтной терапии «ФАКТ-2017» (Москва, 23-25 марта 2017); Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология-2017: профессиональное образование, наука и инновация» (Санкт-Петербург, 24-27 октября 2017).

ГЛАВА 1

АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ

(обзор литературы)

Фибрилляция предсердий (ФП) экспертами AHA/ACC/HRS трактуется как наджелудочковая тахиаритмия с нескоординированной активацией предсердий [72], характеризующаяся беспорядочными сокращениями отдельных групп предсердных мышечных волокон [72] и, как следствие, неэффективным сокращением предсердий [19], являющаяся независимым предиктором смерти [43, 74].

Распространённость ФП в общей популяции составляет 0,4-2% [3, 28, 40], увеличиваясь до 8-10% в возрастной группе старше 80 лет [28, 40]. По данным Американской Ассоциации сердца в США ФП страдают от 2,7 до 6,1 млн взрослых американцев, и это число, как ожидается, удвоится в течение следующих 25 лет [38]. В Европе в 2013 г., по сравнению с 2006 г., частота случаев неклапанной ФП возросла с 4,5 до 6 млн [37]. В России, по прогнозам экспертов, количество пациентов с ФП в ближайшие 50 лет удвоится, приобретя характер эпидемии [58, 74, 83].

В США общий объем ежегодных расходов на лечение больных ФП оценивается в 6,65 млрд долларов, в том числе 2,93 млрд долларов (44%) -расходы на госпитализацию по поводу ФП; 1,53 млрд долларов (23%) - на

амбулаторное лечение ФП, 235 млн долларов (4%) - на отпускаемые рецептурные препараты и 1,95 млрд долларов (29%) - на лечение сопутствующей патологии [99]. Однако и эти цифры являются заниженными, поскольку они не включают расходы, связанные с мониторингом антикоагулянтного статуса, стоимостью лечения осложнений при приеме препаратов и т. д. Экономический анализ регистра FRACTAL свидетельствует, что расходы на ФП, связанные с медицинской помощью, в среднем составляют 4700 долларов на одного пациента в год. В Великобритании за период с 1995 г. по 2000 г. прямые затраты бюджета национальной службы здравоохранения на лечение больных ФП возросли с 0,6-1,2% до 0,9-2,4% [135].

В результате старения населения и улучшения выживаемости пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), сердечной недостаточностью (СН) и артериальной гипертензией (АГ), увеличение распространенности ФП в обозримом будущем может стать экспоненциальным [22, 24]. Это накладывает существенное бремя на общество, делая необходимым решение задач, повышающих качество лечения больных ФП [70].

1.1 Тромбоэмболические осложнения фибрилляции предсердий

ФП провоцирует развитие каждого пятого инсульта [179], риск смерти при которых в два раза выше, а затраты на лечение больных в полтора раза больше, чем при инсультах иной этиологии [6, 29, 72].

Более 50% тромбоэмболий, источником которых является сердце, связано с неклапанной ФП, а почти половина из них (45%) - фатальные или с тяжелыми неврологическими нарушениями [29, 88, 110, 118].

Смертность больных ФП в 2-5 раз выше по сравнению с популяцией сохраняющих синусовый ритм [59]. Ведущей причиной смертности при ФП являются тромбоэмболические осложнения [72], частота развития которых достигает 5% в год [66]. Halperin J.L. et al., установили, что 15% «немых» инфарктов мозга происходят также на фоне ФП [128]. Таким образом, общая

частота мозговых эмболий с учетом преходящих нарушений мозгового кровообращения, а также «немых» инсультов, выявляемых ретроспективно, у больных ФП составляет около 7% в год [88, 110]. Цереброваскулярные осложнения ФП особенно часто возникают у пациентов старшего возраста. По данным Фремингемского исследования (5070 пациентов на протяжении 34 лет), риск развития инсульта в возрасте 50-59 лет повышается в 4 раза, 60-69 лет - в 2,6 раза, 70-79 лет - в 3,3 раза, 80-89 лет - в 4,5 раза [179]. По результатам исследования REACH (REduction of Atherothrombosis for Continued Health) показано, что у больных с ФП кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда, инсульт, потребность в госпитализации в связи с прогрессированием симптомов сердечной недостаточности имели место значительно чаще [95].

С учетом изложенного, проблема предотвращения кардиоэмболического инсульта при ФП представляет собой не только актуальную медицинскую, но и социальную задачу.

1.2 Возможности профилактики тромбоэмболических осложнений

Долгое время варфарин был единственным пероральным антикоагулянтом для профилактики тромбоэмболических осложнений (ТЭО), а в настоящее время остается одним из основных препаратов, используемых в рутинной клинической практике [74]. Доказательная база варфарина в отношении профилактики мозгового инсульта у пациентов с ФП весьма значительна. По результатам метаанализа Hart R.G. и соавт., варфарин уменьшает вероятность инсульта у пациентов с неклапанной ФП в среднем на 60% по сравнению с группой плацебо, на 40% - в сравнении с аспирином, а также на 26% снижает общую смертность [79, 89, 129]. Среди ишемических инсультов, произошедших на протяжении терапии варфарином, 2/3 являлись нефатальными. К предикторам неэффективности тромбопрофилактики варфарином отнесены снижение когнитивных функций, инсульт в анамнезе и время нахождения в терапевтическом диапазоне более 70% [74].

Варфарин по-прежнему остается единственным доказано эффективным и безопасным оральным антикоагулянтом у больных с «клапанной ФП». Этот термин был введен в связи с существованием строгих ограничений на включение пациентов с патологией клапанов сердца во все рандомизированные клинические исследования с прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК). Большинством научных сообществ под термином «клапанная ФП» понимаются все случаи ФП при ревматическом митральном стенозе, а также при протезированных клапанах сердца [131]. Таким образом, единственным разрешенным эффективным и достаточно безопасным антикоагулянтом у таких пациентов остается варфарин [39]. К тому же накоплен большой клинический опыт его использования у больных с тяжелой сопутствующей патологией (в т. ч. в пожилом возрасте, с полиорганной патологией и тяжелой почечной недостаточностью) [39].

Однако, несмотря на свою эффективность, варфарин имеет ряд ограничений, в том числе непредсказуемый фармакологический профиль и узкое терапевтическое окно, необходимость мониторирования и трудности с поддержанием международного нормализованного отношения (МНО) в терапевтическом диапазоне [74], что приводит к существенному риску недостаточной или чрезмерной антикоагуляции [159] и затрудняет применение варфарина [31].

На антикоагулянтные эффекты варфарина оказывают влияние генетические особенности, употребление различных продуктов питания, прием ряда лекарственных препаратов [104], заболевания желудочно-кишечного тракта, неудовлетворительная приверженность больных к выполнению врачебных рекомендаций [39]. Основной сложностью терапии варфарином являются необходимость подбора индивидуальной дозы препарата и опасность развития чрезмерной или недостаточной гипокоагуляции [10]. По данным крупных исследований, выполненных еще в 1990-2000-х гг., частота больших кровотечений при терапии варфарином составляет от 1,3 до 6,0% в год [97, 121, 147, 149, 164]. При анализе исследований ПОАК (ЯЕ-ЬУ, КОСКЕТ-ЛБ,

ARISTOTLE) частота больших кровотечений в группах варфарина достигала 4%, а частота внутричерепных кровоизлияний 0,75% в год [101, 146, 165]. Внутричерепные кровотечения - это самые опасные осложнения терапии варфарином, частота которых составляет примерно 4 на 1000 пациентов и в 50 % случаев приводят к летальному исходу [98].

Система подсчета баллов HAS-BLED [82] - полезный, но не единственный инструмент для оценки риска кровотечения [76, 77, 78], количество баллов по HAS-BLED равно 3 и более, что указывает на высокий риск развития кровотечения и требует соблюдения осторожности при терапии антикоагулянтами, но не является противопоказанием к их применению. Эксперты Европейского общества кардиологов рекомендуют проводить коррекцию модифицируемых факторов риска кровотечения у больных с ФП (неконтролируемая артериальная гипертензия, прием ацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных препаратов, злоупотребление алкоголем) для снижения риска геморрагических осложнений антикоагулянтной терапии [78].

Деление всех геморрагических осложнений на большие, небольшие клинически значимые и малые в крупнейшем регистре больных с фибрилляцией предсердий GARFIELD [136, 140] продемонстрировало, что малые геморрагические осложнения составляют треть от всех кровотечений и при всем своем беспокойстве для больного не могут быть основанием для отказа от антикоагулянтной терапии. Предикторами развития больших и клинически значимых геморрагических осложнений у больных, длительно принимающих варфарин, были лабильное МНО, рецидивирующие малые геморрагии и терапия амиодароном [5].

Исследование SPIRIT [126] показало, что риск внутричерепного кровоизлияния возрастает в 1,37 раза при увеличении МНО на каждые 0,5 единицы выше терапевтического диапазона. С практической точки зрения у такого больного важно найти причины лабильных значений МНО, которыми

могут быть сопутствующая лекарственная терапия, употребление в пищу биологических активных добавок, злоупотребление алкоголем [5].

Альтернативой варфарину у больных с неклапанной ФП являются ПОАК -прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) или прямые ингибиторы тромбина (дабигатран). Не требующие лабораторного контроля, титрации дозы, имеющие широкое «терапевтическое окно» и лучший профиль безопасности [10, 39], они оказывают более предсказуемое и стабильное антикоагулянтное действие и реже взаимодействуют с другими лекарственными средствами [76].

По данным регистра GLORIA-AF частота применения ПОАК в странах Европы и США превысила частоту назначения антагонистов витамина К [90]. В России на данный момент использование ПОАК не превысило использование варфарина, но тенденция к увеличению их доли наблюдается [42].

Все ПОАК начинают быстро действовать после приема внутрь и имеют короткий (по сравнению с варфарином) период полужизни (5-17 часов). Необходимо учитывать функцию почек, риск кровотечений, взаимодействие ПОАК с некоторыми лекарствами, возраст больного. В связи с этим следует иметь в виду, что такие антиаритмические препараты, как амиодарон, верапамил и дронедарон существенно увеличивают плазменную концентрацию дабигатрана (на 12-60 %, 12-180 % и 70-100 % соответственно), в значительно меньшей степени влияют на концентрацию ривароксабана и нет данных об их воздействии на концентрацию апиксабана. Дилтиазем не влияет на концентрацию дабигатрана, немного увеличивает концентрацию ривароксабана и приводит к довольно существенному (на 40%) возрастанию концентрации апиксабана в сыворотке крови.

Исследования RE-LY [163], ROCKET-AF [166], ARISTOTLE [91] показали, что ПОАК (дабигатран, ривароксабан и апиксабан), по крайней мере, не менее эффективны в предупреждении ишемического инсульта и системных эмболий, чем варфарин, но безопаснее его, потому что сопровождаются достоверно меньшим количеством жизнеопасных кровотечений, включающих

геморрагический инсульт и внутричерепные кровотечения [75]. В то же время уменьшение риска развития ишемического инсульта по сравнению с варфарином, то есть большую эффективность, показал только дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Частота развития ишемического инсульта составляла на фоне приема варфарина 1,2% в год, а при применении дабигатрана в указанной дозировке на 24 % меньше - 0,92%. Использование ривароксабана и апиксабана не снижало частоту ишемического инсульта по сравнению с варфарином [8].

Однако по ряду причин, в т. ч. социального порядка, эта группа препаратов (ПОАК) в России не используется повсеместно [74]. Короткий период полувыведения ПОАК оборачивается повышением риска ТЭО при пропуске приема, а отсутствие лабораторного контроля приводит к невозможности срочного выявления гипо- или гиперкоагуляции [39].

Действующие рекомендации по ведению больных с ФП поддерживают ПОАК как приоритетный выбор для пациентов с ФП [76,77,78]. Применение варфарина целесообразно при хорошем контроле МНО и высокой приверженности лечению у пациентов, которые уже получают данный препарат. Для оценки вероятности достижения оптимальной антикоагуляции при терапии антагонистами витамина К была разработана шкала SAMe-TT2R2, которая, к сожалению, не учитывает индивидуальные особенности пациента [47].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Скирденко Юлия Петровна, 2018 год

- С. 510.

57. Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца/ Ю.А. Васюк, М.В. Копеева, О.Н. Корнеева и др. //Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 3-1 (95). - С. 1-28.

58. Риск тромбоэмболических осложнений и антитромботическая терапия у госпитализированных больных постоянной и рецидивирующей фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике / И.В. Грайфер, Л.Е. Кувшинова, П.В. Долотовская и др. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2012.

- Т. 8. - № 5. - С. 675-680.

59. Российские клинические рекомендации 2017: «Диагностика и лечение фибрилляции предсердий» Всероссийского Научного Общества специалистов по клинической электрофизиологии, Аритмологии и электрокардиостимуляции (ВНОА) в сотрудничестве с Российским Кардиологическим обществом (РКО) и Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России (АССХ). http://scardio.ru/ rekomendacii/rekomendacii_rko_close/ (дата обращения: 19.02.2018).

60. Рубаненко, А.О. Генетические полиморфизмы СУР2С9, VKORC1 и дозирование варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий / А.О. Рубаненко, Ю.В. Щукин // Наука и инновации в медицине. -2016. - № 4. - С. 18-22.

61. Рубаненко, О.А. Антикоагулянтная терапия у коморбидных пациентов с разными формами фибрилляции предсердий (ретроспективный госпитальный анализ) / О. А. Рубаненко // Сибирское медицинское обозрение. - 2017. - № 2. -С. 71-76.

62. Рудакова, А.В. Анализ влияния на бюджет профилактики тромбоэмболических осложнений пероральными антикоагулянтами у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий / А.В. Рудакова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2015. - Т. 11 - № 3. - С. 267-271.

63. Скирденко, Ю.П. Количественная оценка приверженности к лечению у больных фибрилляцией предсердий в условиях реальной клинической практики / Ю.П. Скирденко, Н.А. Николаев // Терапевтический архив. - 2018. - № 1. - С. 17-21.

64. Скирденко, Ю.П. Новые подходы к индивидуализированному выбору антикоагулянтов у больных фибрилляцией предсердий / Ю.П. Скирденко, Н.А. Николаев // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2018. - Т. 14. - № 1. - С. 58-64.

65. Скирденко, Ю.П. Особенности приверженности к лечению как новое показание к новым оральным антикоагулянтам (НОАК) / Ю.П. Скирденко, В.В. Жеребилов // Тромбоз, гемостаз и реология: науч.-практ. журн. - 2016. - Т. 3. № 67. - С.388-389.

66. Сулимов, В.А. Фибрилляция предсердий / В.А. Сулимов, А.В. Недоступ, О.В. Благова // Кардиология: национальное руководство; под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 746-763.

67. Сычев, Д.А. Как сделать терапию варфарином максимально эффективной и безопасной / Д.А. Сычев Д.А., Е.В. Гаврисюк, Ф. Аль-Ахмад // Сердце. - 2012. - № 5. - С. 264-271.

68. Сычев, Д.А. Отечественный опыт применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина: реальная возможность для российского врача / Д.А. Сычев, В.Г. Кукес // Consilium Medicum. - 2013. - Т. 15 - № 10. - С. 111-115.

69. Сычев, Д.А. Современный подход к персонализации дозирования варфарина: где и как можно сделать фармакогенетическое тестирование в России? / Д.А. Сычев, Л.С. Кутузона, Л.Б. Васькова // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2016. - № 1. - С. 24-28.

70. Фибрилляция предсердий: проблемы и перспективы медицинского сопровождения, лечения и профилактики на современном этапе. / Скирденко Ю.П., Жеребилов В.В., Шустов А.В., Николаев Н.А. // Научное обозрение. Медицинские науки. - 2016. - № 3 - С. 115-122.

71. Фибрилляция предсердий: современные проблемы и перспективы медицинского сопровождения, лечения и профилактики /Скирденко Ю.П., Шустов А.В., Жеребилов В.В. и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2016. - Т.12. - №2. - С.196-203.

72. Филатов, А. Г. Эпидемиология и социальная значимость фибрилляции предсердий / А. Г. Филатов, Э. Г. Тарашвили // Анналы аритмологии. - 2012. -№ 2. - С.5-13.

73. Царукян, А.А. Этнические особенности применения варфарина у жителей Ставропольского края: клинические и фармакогенетические аспекты / А.А. Царукян // Автореферат дисс. на соиск. Уч. степ. кандидата медицинских наук. - 2015.

74. Эффективность длительной терапии варфарином: влияние на частоту ишемических нарушений мозгового кровообращения и клинические предикторы их развития (результаты проспективного 10-летнего наблюдения) / Е.С. Кропачева, О.А. Землянская, А.Б. Добровольский, Е.П. Панченко // Атеротромбоз. - 2017. - № 2. - С. 115-130.

75. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation / A.J.Camm, G.Y.H. Lip, R.Caterina, I.Savelieva, et al. // Eur Heart J. -2012. - № 33. - P. 2719—2747.

76. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology. American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society / C.T. January, L.S. Wann, J.S. Alpert et al. // Circulation. - 2014. - V.130. - № 23. - P. 199-267.

77. 2014 focused update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the management of atrial fibrillation / A. Verma, J.A. Cairns, L.B. Mitchell et al. // Can J Cardiol. - 2014. - V. 30. - № 10. - P. 1114-1130.

78. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. / P. Kirchhof, S. Benussi, D. Kotecha et al. // Eur Heart J.

- 2016. - V. 37. - № 38. - P. 2893-2962.

79. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism / C. Kearon, M. Gent, J. Hirsh et al. // N Engl J Med. - 1999. - № 340. - P. 901-903.

80. A genome wide association study confirms VKORC1, CYP2C9 and CYP4F2 as principal genetic determinants of warfarin dose / F. Takeuchi, R. McGinnis, S. Bourgeois et al. // PLoS Genet. - 2009. - V.5. - № 3. - P. e1000433.

81. A genome-wide scan for common genetic variants with a large influence on warfarin maintenance dose / G. M. Cooper, J. A. Johnson, T. Y. Langae et al. // Blood.

- 2008. - № 112. - P. 1022-1027.

82. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation / R. Pisters, D. A. Lane, R. Nieuwlaat et al. // Chest. - 2010. -V. 138. - № 5. - P. 1093-1100.

83. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation - executive summary / Fuster V. et al. // Circulation. - 2006. - № 114. - P. 700-52.

84. Adherence and outcomes to direct oral anticoagulants among patients with atrial fibrillation: findings from the veterans health administration / R.T. Borne, C. O'Donnell, M.P. Turakhia et al. // BMC Cardiovasc Disord. - 2017. - V. 17. - №1. -P. 236.

85. Adherence to dabigatran therapy and longitudinal patient outcomes: insights from the Veterans Health Administration / S. Shore, E.P. Carey, M.P. Turakhia, C.A. Jackevicius et al. // Am Heart J. - 2014. - V. 167. - №6. - P. 810-817.

86. Albert, N. M. Use of novel anticoagulants for patients with atrial fibrillation: systematic review and clinical implications / N. M. Albert // Heart Lung. - 2014. - № 43. - P. 48-59.

87. Al-Khalili, F. Discontinuation rates in patients with non-valvular atrial fibrillation treated with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants are mainly related to drug specific side effects and bleeding / F. Al-Khalili, S.Lindstrom, A. Majeed // Eur Heart J. - 2015. - V. 36. - № 1. - P. 242.

88. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / P.O. Vandvik, A.M. Lincoff, J.M. Gore // Chest. - 2012. - V. 141. - № 2. - P. 637-668.

89. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis / R.G. Hart, O. Benavente, E. McBride, L.A. Pearce // Ann Intern Med. - 1999. - № 131. - P.492-501.

90. Antithrombotic Treatment Patterns in Patients with Newly Diagnosed Nonvalvular Atrial Fibrillation: The GLORIA-AF Registry, Phase II / M.V. Huisman, K.J. Rothman, M. Paquette et al. // Am J Med. - 2015. - V. 128. - № 12. - P. 13061313.

91. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation / C.B. Granger, J.H. Alxander, J.J. McMurray, R.D. Lopes et al. // N Engl J Med. - 2011. - V. 365. - № 11. - P. 981-992.

92. Association of warfarin dose with genes involved in its action and metabolism / M. Wadelius, L. Y. Chen, N. Eriksson et al. // Human Genetics. - 2007. -№ 121. - P. 23-34.

93. Booth, S.L. Vitamin K: a practikal guide to the dietary management of patients on warfarin / S.L. Booth, V.A. Centurelli // Nutr Rev. - 1999. - № 57. - P. 288-296.

94. Brown, J.D., Adherence to rivaroxaban, dabigatran, and apixaban for stroke prevention in incident, treatment-naïve nonvalvular atrial fibrillation / J.D. Brown, A.R. Shewale, J.C. Talbert // J Manag Care Spec Pharm. - 2016. -V. 22. - № 11. - P. 1319-1329.

95. Cardiovascular risk factor control and outcomes in peripheral artery disease patients in the Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) Registry / P.P. Cacoub, M.T. Abola, I. Baumgartner et al. // Atherosclerosis. - 2009. -V.204. - №2. - P. 86-92.

96. Chadwick, K. M. Effect of high-dose cranberry juice on the pharmacodynamics of warfarin in patients / K.M. Chadwick, F. Marjorie, Rindone J.P. // Br J Clin Pharmacol. - 2010. - V. 70. - № 1. - P. 139-142.

97. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score / G.Y. Lip, L. Frison, J.L. Halperin, D.A. Lane // J Am Coll Cardiol. - 2011. - V. 57. - № 2. - P. 173-180.

98. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischemic stroke: results from a population-based study / C. Marini, F. De Santis, S. Sacco et al. // Stroke. - 2005. - V. 36. - № 6. - P. 1115-1119.

99. Cost of an emerging epidemic; an economic analysis of atrial fibrillation in the UK / Stewart S., Murphy N., Walker A. et al. // Heart. - 2004. - № 90. - P. 286292.

100. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011: a nationwide study / R. Sorensen, G. Gislason, Ch. Torp-Pedersen, J.B. Olesen et al. // BMJ Open. -2013. - №3. - P. e002758.

101. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation / S.J. Connolly, M.D. Ezekowitz, Y. Salim et al. and the RE-LY Steering Committee and Investigators // N Engl J Med. - 2009. - V. 17. - № 361. - P. 1139-1151.

102. De Caterina, R. Stroke prevention in atrial fibrillation: current status and near-future directions / R. De Caterina, E.M. Hylek // Am J Med. - 2011. - V. 124. -№ 9 - P. 793-799.

103. Drug persistence with rivaroxaban therapy in atrial fibrillation patients-results from the Dresden non-interventional oral anticoagulation registry / J. BeyerWestendorf, K. Forster, F. Ebertz, V. Gelbricht et al. // Europace. - 2015. - V. 17. - № 4. - P. 530-538.

104. Durrant, J. Stroke risk stratification scores in atrial fibrillation: current recommendations for clinical practice and future perspectives / J. Durrant, G.Y. Lip, D.A. Lane // Expert Rev Cardiovasc Ther. - 2013. - V. 11 - №1. - P. 77-90.

105. Educational Intervention Improves Anticoagulation Control in Atrial Fibrillation Patients: The TREAT Randomised Trial / D.E. Clarkesmith, H.M. Pattison, G.Y. Lip, D.A. Lane // PLoS One. - 2013. - V. 8. - № 9. - P. e74037.

106. Effect of adherence to oral anticoagulants on risk of stroke and major bleeding among patients with atrial fibrillation / X. Yao, N.S. Abraham, G.C. Alexander, W. Crown et al. // J Am Heart Assoc. - 2016. - V. 5. - № 2. - P. e003074.

107. Effect of Genetic Variants, Especially CYP2C9 and VKORC1, on the Pharmacology of Warfarin / E. Fung, N. A. Patsopoulos et al. // Semin Thromb Hemost. - 2012. - V. 38. - № 8. - P. 893-904.

108. Effect of VKORC 1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose / M. J. Rieder, A. P. Reiner, B. F. Gage et al. // New Engl. J. Med. - 2005. - № 352. - P. 2285-2293.

109. Effectiveness and safety of dabigatran therapy in daily-care patients with atrial fibrillation. Results from the Dresden NOAC registry / J. Beyer-Westendorf, F. Ebertz, K. Forster, V. Gelbricht et al. // Thromb Haemost. - 2015. - V. 113. - № 6. -P. 1247-1257.

110. ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation 2016. http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehw210. First published online: 27 August 2016

111. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data / T.E. Klein, R.B. Altman, N. Eriksson, B.F. Gage et al. // New England Journal of Medicine. -2009. - V. 360. - № 8. - P. 753-764.

112. Euro Heart Survey Investigators. Antithrombotic treatment in reallife atrial fibrillation patients: a report from the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation / R. Nieuwlaat, A. Capucci, G.Y. Lip et al. // Eur Heart J. - 2006. - V. 27. - № 24. - P. 3018-3026.

113. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation / H. Heidbuchel, P. Verhamme, M. Alings, M. Antz et al. // Europace. - 2013. - № 15. - P. 625—651.

114. Evaluation of knowledge of Health care professionals on warfarin interactions with drug and herb medicinal in Central Saudi Arabia / M.N. Al-Arifi, S. Wajid, K. Al-Manie Nawaf, M. Al-Saker Faisal and al. // Pak J Med Sci. - 2016. - V. 32. - № 1. - P. 229-233.

115. Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / G.H. Guyatt, E.A. Akl, M. Crowther, D.D. Gutterman et al. // Chest. - 2012. - V. 141. - № 2. - P.7—47.

116. Factors associated with warfarin discontinuation, including bleeding patterns, in atrial fibrillation patients / D.C. Suh, J.C. Choi, J. Schein, S. Kim et al. // Curr Med Res Opin. - 2013. - V. 29. - № 7. - P. 761-771.

117. Failure of pharmacogenetic-based dosing algorithms to identify older patients requiring low daily doses of warfarin / J. B. Schwartz, L. Kane, K. Moore, A. H. B. Wu. // JAMA. - 2011. - V. 12. - № 9. - P. 633-638

118. Feinberg, W.M. Epidemiological features of asymptomatic cerebral infarction in patients with nonvalvular atrial fibrillation / W.M. Feinberg, J.F. Seeger // Arch Intern Med. - 1990. - № 150. - P. 2340-2344.

119. Forslund, T. Comparison of treatment persistence with different oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation / T. Forslund, B. Wettermark, P.Hjemdahl // Eur J Clin Pharmacol. - 2016. - V. 72. - № 3. - P. 329-338.

120. Frequency distribution of polymorphisms of CYP2C19, CYP2C9, VKORC1 and SLCO1B1 genes in the Yakut population / F.F. Vasilyev, D.A. Danilova, V.S. Kaimonov et al. // Res Pharm Sci. - 2016. - V. 11. - № 3. - P. 259264.

121. Friberg, L. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke andbleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study / L. Friberg, M. Rosenqvist, G.Y. Lip // Eur Heart J. - 2012. - V. 33. -№. 12. - P. 1500-1510.

122. Genetic and environmental factors determining clinical outcomes and cost of warfarin therapy: a prospective study / A. L. Jorgensen, S. Al-Zubiedi et al. // Pirmohamed. Pharmacogenet Genomics. - 2009. - V. 19. - № 10. - P. 800-812.

123. Genetic testing before anticoagulation? A systematic review of pharmacogenetic dosing of warfarin / K. Kangelaris, S. Bent, R. Nussbaum, D.A. Garcia et al. // Journal of General Internal Medicine. - 2009. - № 24. - P. 656-664.

124. Ghannam M. Indications and appropriate selection of novel oral nticoagulants in patients with atrial fibrillation / M. Ghannam, A. Chugh // Heart. -2017. - V. 103. - № 14. - P. 1129-1137.

125. Gorst-Rasmussen, A. Rivaroxaban versus warfarin and dabigatran in atrial fibrillation: comparative effectiveness and safety in Danish routine care / A. Gorst-Rasmussen, G.Y.Lip, T.B. Larsen // Pharmacoepidemiol Drug Saf. - 2016. - № 25. -P. 1236-1244.

126. Gorter, J.W. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ishemia: patterns asnd risk factors. Stroke Prevention in Reversible Ishemia Trial (SPIRIT). European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups / J.W. Gorter // Neurology. -1999. - V. 53. - № 6. - P. 1319-27.

127. Guidelines for the management of atrial fibrillation / A.J. Camm, P. Kirchhof, G.Y.H. Lip, U. Schotten et al. // European heart journal. - 2010. - № 31. -P. 2369-2429.

128. Halperin, J.L. Atrial fibrillation and stroke: new ideas, persistent dilem-mas / J.L. Halperin, R.G. Hart // Stroke. - 1988. - № 19. - P. 937-941.

129. Hart, R.G. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation / R.G. Hart, L.A. Pearce, M.I. Aguilar // Ann Intern Med. - 2007. - № 146 - P. 857-867.

130. Higher persistence in newly diagnosed nonvalvular atrial fibrillation patients treated with dabigatran versus warfarin / M. Zalesak, K. Siu, K. Francis, C. Yu et al. // Circ Cardiovasc Qual Outcomes. - 2013. -V 6. - № 5. - P. 567-574.

131. How to define valvular atrial fibrillation? / L. Fauchier, R. Philippart, N. Clementy et al. //Arch Cardiovasc Dis. - 2015. - V. 108. - № 10. - P. 530-539.

132. Huisman M.V. Results of the 1st Phase of the Internetional GLORIAAF Registry Programm: Regional Treatment Differences Before the Era of Novel Anticoagulants. Oral Presentation on 7 May 2014 at the World Congress of Cardiology Scientific Sessions 2014, Melbourne, Australia.

133. Identification of CYP2C9 and VKORC1 polymorphisms in Iranian patients who are under warfarin therapy / B. Poopak, S. Rabieipoor, N. Safari, E. Naraghi et al. // Int. J. Hematol. Oncol. Stem. Cell. Res. - 2015. - V. 9. - № 4. - P. 185-192.

134. Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase / T. Li, C.Y. Chang, D.Y. Jin et al. // Nature. - 2004. - № 427. - P. 541-544.

135. Impact of atrial fibrillation on mortality, stroke, and medical costs. P. Wolf, J. Mitchell, C. S. Baker et al. // Arch. Intern. Med. - 1998. - № 158. - P. 229-234.

136. Inappropriate utilization of anticoagulation in patients with atrial fibrillation: the global anticoagulant registry in the field (GARFIELD) registry / G. Lip, J-P. Bassand, D. Fitzmaurice, S. Goldhaber et al. // J Am Coll Cardiol. - 2012. -V. 59. - № 13. - P. 670.

137. Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on warfarin maintenance dose and metabolic clearance / M.G. Scordo, V. Pengo, E. Spina et al. // Clin Pharmacol Ther. - 2002. - V. 72. - № 6. - P. 702-710.

138. Influence of CYP2C9 polymorphisms, demographic factors and concomitant drug therapy on warfarin metabolism and maintenance dose / D. Herman, I. Locatelli, I. Grabnar et al. // J Pharmacogenomics. - 2005. - № 5. - P. 193-202.

139. Initiation and persistence of warfarin or aspirin in patients with chronic atrial fibrillation in general practice: do the appropriate patients receive stroke prophylaxis? / A. Gallagher, S. Rietbrock, J. Plumb, T.P. van Staa // J Thromb Haemost. - 2008. - V. 6. - № 9. - P. 1550-1556.

140. International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD) / A.K. Kakkar, I. Mueller, J.P. Bassand et al. // AHJ. - 2012. - V. 163 - № 1. - P. 13-19.

141. Kornblith, A. Reliability and validity of 5 databases for the identification of warfarin-medication interactions / A. Kornblith, K. Heard // Clinical and applied thrombosis/hemostasis. - 2011. - V. 17. - № 6. - P. 95-97.

142. Kupnovitskaia, I.G. Autonomic status and neurohumoral regulation in patients with refractory tachyarrhythmia / I.G. Kupnovitskaia, V.A. Bobrov, V.N. Zalevskii // Lik Sprava. - 1996. - № 1-2. - P. 53-56.

143. Lane, D.A. Illness perceptions, affective response, and health-related quality of life in patients with atrial fi brillation / D.A. Lane, C.M. Langman, G.Y. Lip // J.Psychosom. Res. - 2009. - V. 66. - № 3. - P. 203-210.

144. Lee, C.R. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the invitro and human data / C.R. Lee, J.A. Goldstein, J.A. Pieper // Pharmacogenetics. - 2002. - № 2. - P. 251-63.

145. Lehr, R. Sixteen s squared over d squared: a relation for crudesample size estimates/ R. Lehr // Statistics in Medicine. - 1992. - № 11. - P. 1099-1102.

146. Major bleeding in patients with atrial fibrillation receiving apixaban or warfarin: The ARISTOTLE Trial (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation): Predictors, Characteristics, and

Clinical Outcomes / E.M. Hylek, C. Held, J.H. Alexander et al. // J Am Coll Cardiol. -2011. - V. 63. - № 20. - P. 2141-2147.

147. Major haemorrhagic complications during oral anticoagulant therapy in a Danish populationbased cohort / F.H. Steffensen, K. Kristensen, E. Ejlersen et al. // J Intern Med. - 1997. - V. 242. - № 6. - P. 497-503.

148. Medication persistence and discontinuation of rivaroxaban versus warfarin among patients with non-valvular atrial fibrillation / W.W. Nelson, X. Song, C.I. Coleman, E. Thomson et al. // Curr Med Res Opin. - 2014. - V. 30. - №12. - P. 24612469.

149. Mhairi, C. Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation / C. Mhairi, I.D. Walker, R. Campbell // Arch Inter Med. - 2001. - V. 61. -№ 17. - P. 2125-2128.

150. Montalescot, G. Adherence and persistence to apixaban treatment in patients with non valvular atrial fibrillation is high and similar with standard of care patient education or with an additional educational program: the randomized AEGEAN Study / G. Montalescot // Circulation. - 2016. - № 134. - P. A18842.

151. Montalescot, G. Assessment of an education and guidance program for apixaban adherence in non-valvular atrial fibrillation: The randomized AEGEAN study. European Society of Cardiology 2015 Congress. August 30, 2015; London, UK. Abstract 2191. http://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/Last-5-years/patient-educationdoes-not-impact-apixaban-adherence. (30 August 2015).

152. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 / S. Rost, A. Fregin, V. Ivaskevicius et al. // Nature. - 2004. -№ 427. - P. 537-541.

153. Nutescu, E. Drug and dietary interactions of warfarin and novel oral anticoagulants: an update / E. Nutescu, I. Chuatrisorn, E. Hellenbart // J. Thromb. Thrombolysis. - 2011. - № 31. - P. 326-343.

154. Oral anticoagulant persistence in patients with non-valvular atrial fibrillation: a cohort study using primary care data in Germany / S.L. Collings, C.

Lefevre, M.E. Johnson, D. Evans et al. // PLoS One. - 2017. - V. 12. - №. 10. - P. e0185642.

155. Oral anticoagulation in atrial fibrillation: A pan-European patient survey / G.Y. Lip, G. Agnelli, A.A. Thach et al. // Eur J Intern Med. - 2007. - V. 18. - № 3. -P. 202-208.

156. Patterns and predictors of use of warfarin and other common long-term medications in patients with atrial fibrillation / X. Song, S.D. Sander, H. Varker, A. Amin // Am J Cardiovasc Drugs. - 2012. - V. 12. -№ 4. - P. 245-253.

157. Pharmacogenetics aspects of oral anticoagulants therapy / F.C. Militaru, S.C. Vesa, T.R. Pop, A.D. Buzoianu // Med Life. - 2015. - V. 8. - № 2. - P. 171-175.

158. Pharmacogenetics of acenocoumarol pharmacodynamics / S. Morin, L. Bodin, M.A. Loriot et al. // Clin Pharmacol Ther. - 2004. - V. 75. - № 5. - P. 403-14.

159. Potentially preventable strokes in high-risk patients with atrial fibrillation who are not adequately anticoagulated / D.J. Gladstone, E. Bui, J. Fang et al. // Stroke. - 2009. - V. 40. - № 1. - P. 235-40.

160. Real-world comparative effectiveness and safety of rivaroxaban and warfarin in nonvalvular atrial fibrillation patients / F. Laliberte, M. Cloutier, W.W. Nelson, C.I. Coleman et al. // Curr Med Res Opin. - 2014. - V. 30. - № 7 - P. 13171325.

161. Real-world comparison of major bleeding risk among nonvalvul aratrial fibrillation patients initiated on apixaban, dabigatran, rivaroxaban, or warfarin / G.Y.H. Lip, A. Keshishian, S. Kamble et al. Thrombosis and Haemostasis. - 2016. -№ 116. - P. 777-1002.

162. Reasons for Warfarin Discontinuation in the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF) / E.C. O'Brien, D.N. Simon, L.A. Allen et al. // Am Heart J. 2014. - V.168. - №4. - P. 487-494.

163. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation / S.J. Connolly, M.D. Ezekowitz, S. Yusuf, J. Eikelboom et al. // N Engl J Med. - 2009. - V.361. - № 12. - P. 1139-1151.

164. Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Groop / S.D. Fihn, M. McDommel, D. Matin et al. // Ann Intern Med. - 1993. - V. 118. - № 7. - P. 511-520.

165. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation / R.P. Manesh, K.W. Mahaffey, J. Garg et al and the ROCKET AF Steering Committee, for the ROCKET AF Investigators // N Engl J Med. - 2011. - № 365. - P. 883-891.

166. Rivaroxaban vs warfarin in non-valvular atrial fibrillation / M.R. Patel, K.W. Mahaffey, J. Gard et al. // NEngl J Med. - 2011. - № 365. - P. 883-91.

167. Skeppholm, M. Adherence to warfarin treatment among patients with atrial fibrillation / Skeppholm M., Friberg L. // Clin Res Cardiol. - 2014. - V. 103. - № 12. - P. 998-1005.

168. Structural basis of membrane binding by Gla domains of vitamin K-dependent proteins / M. Huang, A.C. Rigby, X. Morelli et al. // Nat. Struct. Biol. -2003. - № 9. - P. 751-758.

169. Takahashi, H. Pharmacogenetics of warfarin elimination and its clinical implications / Takahashi, H., Echizen H. // Clin Pharmacokinet. - 2001. - № 40. - P. 587-603.

170. Tatsumi, A. Effect of Ethanol on the Binding of Warfarin Enantiomers to Human Serum Albumin / A. Tatsumi, M. Kadobayashi, S. Iwakawa // Biol. Pharm. Bull. - 2007. - V. 30. - № 4. - P. 826 -829.

171. Ten Cate H. New oral anticoagulants: discussion on monitoring and adherence should start now! / Ten Cate H. // Thromb J. - 2013. - V. 11. - № 1. - P. 8.

172. The Effect of Bleeding Risk and Frailty Status on Anticoagulation Patterns in Octogenarians With Atrial Fibrillation: The FRAIL-AF Study / M.D. Lefebvre, M. St-Onge, M. Glazer-Cavanagh et al. // Can J Cardiol. - 2016. - V. 32. - № 2. - P. 169176.

173. The frequency of cytochrome p4502C9 genetic variants in Russian population and their associations with individual sensitivity to warfarin therapy / S. Pchelina, O. Sirotkina, A. Taraskina et al. // Thrombosis Research. - 2005. - № 115. -P. 199-203.

174. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen / E.A. Sconce, T.I. Khan, H.A. Wynne et al. // Blood. - 2005. - V. 106. - № 7. - P. 2329-2333.

175. The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting / M. Wadelius, L. Y. Chen, J. D. Lindh et al. // Blood. - 2009. - V. 113. - № 4. - P. 784-792.

176. The mechanism of the interaction between amiodarone and warfarin in humans / L.D. Heimark, L. Wienkers, K. Kunze et al. // Clin. Pharmacol Ther. - 1992. - V. 51.- P. 398-407.

177. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin / B. F. Gage, C. Eby, J. A. Johnson et al. // Clin pharmacol pher. - 2008. -V. 84. - № 3. - P. 326-331.

178. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin / B.F. Gage, C. Eby, J.A. Johnson. at al. // Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2008. - № 84 -P. 326-331.

179. Wolf, P. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study / P. Wolf; R. Abbott; W. Kannel // Stroke. - 1991. - № 22. - P. 983-988.

180. Zamorano, J.L. Trends in antithrombotic management of atrial fibrillation after the last update of ESC guidelines: follow-up data from the PREFER in AF registry. [PREFER in AF abstract P6266 for ESC Congress 2014]. 2014.

181. Zhou, X. Herb-drug interactions with Danshen (Salvia miltiorrhiza): a review on the role of cytochrome P450 enzymes / Zhou X., Chan K., Yeung J.H. // Drug Metabol Drug Interact. - 2012. - V. 27. - № 1. - P. 9-18.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблицы

1. Таблица 1. Программа поперечных исследований..............................................38

2. Таблица 2. Программа проспективного исследования..........................................39

3. Таблица 3. Объёмы исследовательских выборок ......................................................48

4. Таблица 4. Общая характеристика участников исследования......................49

5. Таблица 5. Возрастная структура участников исследования........................49

6. Таблица 6. Формы ФП у респондентов проспективной выборки............50

7. Таблица 7. Симптомы ФП и повседневная активность по шкале EHRA у респондентов проспективной выборки......................................................50

8. Таблица 8. Риски развития ишемических и геморрагических осложнений у респондентов проспективной выборки..........................................51

9. Таблица 9. Основные показатели лабораторного исследования у респондентов проспективной выборки..............................................................................52

10. Таблица 10. Основные электрокардиографические показатели у респондентов проспективной выборки................................................................................54

11. Таблица 11. Основные показатели эхокардиографии и допплерографии у респондентов проспективной выборки..............................55

12. Таблица 12. Коморбидность в проспективной выборке......................................56

13. Таблица 13. Распространенность мутаций G+3730A гена VKORC1 .... 60

14. Таблица 14. Распространенность мутаций C+1173T гена VKORC1 .. 61

15. Таблица 15. Распространенность мутаций G+3673A VKORC1 ....................62

16. Таблица 16. Распространённость мутаций CYP2C9............................................63

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

Таблица 17. Гендерные особенности распространенности

полиморфизма СУР2С9.......................................................... 63

Таблица 18. Региональные особенности распространенности мутаций

СУР2С9.............................................................................. 64

Таблица 19. Некоторые региональные особенности распространенности мутаций СУР2С9 (собственные результаты и

литературные данные)............................................................ 64

Таблица 20. Распространённость приема респондентами различных

лекарственных средств........................................................... 65

Таблица 21. Распространённость мутаций, влияющих на активность варфарина, в выборке больных ФП 66

Таблица 22. Распространённость мутаций и их комбинаций в выборке

больных ФП........................................................................ 67

Таблица 23. Распространённость полиморфизмов гена УСОЯС1,

ведущих к необходимости увеличивать дозу варфарина................ 68

Таблица 24. Распространённость полиморфизмов гена VCORC1,

ведущих к необходимости уменьшать дозу варфарина.................. 69

Таблица 25. Распределение респондентов по уровню приверженности 73 Таблица 26. Приверженность к лечению респондентов в зависимости

от уровня дохода................................................................... 74

Таблица 27. Приверженность к лечению респондентов в зависимости

от семейного положения.......................................................... 74

Таблица 28. Приверженность к лечению респондентов в зависимости

от уровня затрат на лечение.................................................... 75

Таблица 29. Приверженность к лечению респондентов в возрастных

группах по критериям ВОЗ..................................................... 75

Таблица 30. Приверженность к лечению респондентов в возрастных

группах моложе и старше 65 лет................................................ 76

Таблица 31. Приверженность к лечению в зависимости от пола...... 76

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

Таблица 32. Приверженность к лечению в зависимости от

выраженности клинических симптомов EHRA............................. 77

Таблица 33. Приверженность к лечению при малосимптомном

течении ФП в зависимости от пола респондентов........................... 77

Таблица 34. Приверженность к лечению в зависимости от индекса

EHRA с учётом пола респондентов............................................ 78

Таблица 35. Приверженность мужчин к лечению в зависимости от

выраженности клинических симптомов EHRA............................. 79

Таблица 36. Приверженность к лечению при высокосимптомном

течении ФП с учётом пола респондентов ............ 79

Таблица 37. Приверженность респондентов к лечению в зависимости

от формы ФП....................................................................... 80

Таблица 38. Распределение респондентов мужчин с различными формами ФП по уровню приверженности к медицинскому

сопровождению..................................................................... 80

Таблица 39. Приверженность к лечению респондентов в зависимости

от наличия и функционального класса стенокардии...................... 81

Таблица 40. Приверженность к лечению мужчин в зависимости от

наличия и функционального класса стенокардии ........ . 81

Таблица 41. Приверженность к лечению женщин в зависимости от

наличия и функционального класса стенокардии.......................... 82

Таблица 42. Приверженность к лечению в зависимости от выраженности коронарной недостаточности с учётом пола

респондентов......................................................................... 83

Таблица 43. Приверженность респондентов к лечению в зависимости

от стадии ХСН...................................................................... 83

Таблица 44. Приверженность респондентов к лечению в зависимости

от выраженности симптомов ХСН ............... 84

Таблица 45. Приверженность к лечению в зависимости от стадии и функционального класса ХСН с учётом пола респондентов............. 85

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

Таблица 46. Приверженность респондентов к лечению в зависимости

от наличия постинфарктного кардиосклероза.............................. 86

Таблица 47. Различия в приверженности к лечению респондентов при

наличии 1-3 и 4-6 заболеваний..........................................................................................87

Таблица 48. Различия в приверженности к лечению респондентов при

наличии 1-2 и 3-6 заболеваний................................................. 87

Таблица 49. Приверженность к лечению в зависимости от количества

сопутствующих заболеваний у мужчин..................................... 88

Таблица 50. Приверженность к лечению в зависимости от количества

сопутствующих заболеваний у женщин....................................... 88

Таблица 51. Приверженность респондентов к лечению в зависимости

от количества принимаемых препаратов.................................... 89

Таблица 52. Приверженность респондентов к лечению в зависимости

от кратности приёма препаратов в сутки.................................... 90

Таблица 53. Гендерные особенности приверженности к лечению при

приёме препаратов не более двух раз в стуки.............................. 91

Таблица 54. Гендерные особенности приверженности к лечению при

приёме препаратов более двух раз в стуки ................................. 91

Таблица 55. Приверженность респондентов старше 65 лет к лечению

в зависимости от кратности приёма препаратов в сутки................. 91

Таблица 56. Приверженность респондентов до 65 лет к лечению в

зависимости от кратности приёма препаратов в сутки.................. 92

Таблица 57. Приверженность респондентов к лечению в зависимости

от приёма статинов................................................................ 93

Таблица 58. Приверженность респондентов к лечению в зависимости

от приёма антиаритмических средств......................................... 93

Таблица 59. Приверженность респондентов к лечению при приёме

антиагрегантов и антикоагулянтов............................................ 94

Таблица 60. Приверженность респондентов к лечению при приёме варфарина в зависимости от пола............................................ 94

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

Таблица 61. Приверженность мужчин к лечению при приёме

варфарина и ПОАК............................................................... 95

Таблица 62. Приверженность респондентов к лечению при приёме

антикоагулянтов в зависимости от пола...................................... 95

Таблица 63. Приверженность респондентов к лечению при приёме

варфарина и ПОАК.............................................................. 96

Таблица 64. Особенности употребления продуктов, влияющих на активность варфарина, в зависимости от пола, возраста и наличия ФП 104 Таблица 65. Гендерные особенности употребления продуктов, влияющих на активность варфарина, респондентами - жителями

Омска................................................................................. 105

Таблица 66. Гендерные особенности употребления продуктов,

влияющих на активность варфарина, в зависимости от возраста...... 106

Таблица 67. Региональные особенности употребления продуктов,

влияющих на активность варфарина, больными ФП...................... 108

Таблица 68. Гендерные особенности употребления продуктов, влияющих на активность варфарина, респондентами

межрегиональной выборки...................................................... 109

Таблица 69. Региональные особенности употребления продуктов,

влияющих на активность варфарина.......................................... 110

Таблица 70. Особенности употребления продуктов, влияющих на активность варфарина, больными ФП омской и межрегиональной

выборок.............................................................................. 111

Таблица 71. Особенности употребления продуктов, влияющих на активность варфарина, с учётом возрастных групп респондентов .... 111 Таблица 72. Модификация антитромботической терапии

респондентов в период исследования......................................... 119

Таблица 73. Структура осложнений антитромботической терапии ... 120 Таблица 74. Антитромботическая терапия у респондентов низкого риска тромбоэмболических осложнений по шкале СНЛ2В82УЛ8с .. 121

75. Таблица 75. Антитромботическая терапия у респондентов среднего риска тромбоэмболических осложнений по шкале СНЛ2В82УЛ8с .... 121

76. Таблица 76. Антитромботическая терапия у респондентов высокого риска тромбоэмболических осложнений по шкале СНЛ2В82УЛ8с .. 122

77. Таблица 77. Количество осложнений антитромботической терапии в группах разного риска тромбоэмболических осложнений............... 122

78. Таблица 78. Количество осложнений терапии варфарином у носителей различных аллельных вариантов генов СУР2С9 и VKORC1 124

79. Таблица 79. Количество геморрагических осложнений терапии варфарином у респондентов носителей полиморфизмов генов СУР2С9 и VKORC1, приводящих к повышению активности

варфарина........................................................................... 125

80. Таблица 80. Количество геморрагических осложнений терапии варфарином у респондентов-мужчин, носителей полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1, приводящих к повышению активности варфарина.......................................................................... 126

81. Таблица 81. Количество геморрагических осложнений терапии варфарином у респондентов-женщин - носителей полиморфизмов CYP2C9 и VKORC1, приводящих к повышению активности варфарина........................................................................... 127

82. Таблица 82. Количество тромбоэмболических осложнений у получающих варфарин респондентов - носителей различных аллельных вариантов G+3730A гена VKORC1, приводящих к снижению активности варфарина............................................. 128

83. Таблица 83. Употребление продуктов, влияющих на активность варфарина, у респондентов с наличием и отсутствием осложнений антикоагулянтной терапии...................................................... 128

84. Таблица 84. Приверженность к лечению у респондентов с осложнениями....................................................................... 129

85. Таблица 85. Приверженность к лечению у респондентов-мужчин с наличием и отсутствием осложнений антикоагулянтной терапии...... 130

86. Таблица 86. Гендерные особенности приверженности у респондентов

с наличием и отсутствием осложнений антикоагулянтной терапии ... 131

87. Таблица 87. Осложнения терапии варфарином у респондентов в группах с достаточной и недостаточной приверженностью............ 131

88. Таблица 88. Осложнения терапии ПОАК у респондентов в группах с достаточной и недостаточной приверженностью.......................... 132

89. Таблица 89. Общая характеристика респондентов, больных ФП, с исходами по критериям «твёрдой» первичной конечной точки, развившимися на фоне антитромботической терапии.................... 133

90. Таблица 90. Общая характеристика респондентов, больных ФП, с исходами по критериям «мягкой» первичной конечной точки, развившимися на фоне антитромботической терапии..................... 134

91. Таблица 91. Относительный риск развития исходов по критериям «твёрдой» первичной конечной точки на фоне антитромботической терапии в зависимости от уровня приверженности к лечению респондентов, больных ФП .................. 135

92. Таблица 92. Относительный риск развития исходов по критериям «мягкой» первичной конечной точки на фоне антитромботической терапии в зависимости от уровня приверженности к лечению респондентов, больных ФП...................................................... 136

93. Таблица 93. Относительный риск развития исходов по критериям первичной конечной точки на фоне антитромботической терапии варфарином, в зависимости от уровня приверженности к лечению респондентов, больных ФП..................................................... 138

192 Рисунки

94. Рисунок 1. Структура исследования ..

95. Рисунок 2. Модель принятия решений по выбору антикоагулянта с учётом возможности выполнения фармакогенетического тестирования....................................................................... 71

96. Рисунок 3. Веса значений и показатели роли продуктов питания в потенциальных рисках варфаринотерапии, в баллах....................... 102

97. Рисунок 4. Географические точки исследования............................ 103

98. Рисунок 5. Употребление респондентами продуктов, повышающих и понижающих активность варфарина, и суммарные индексы их пищевых рисков в регионах исследования, в баллах..................... 114

99. Рисунок 6. Употребление продуктов по группам риска респондентами, больными ФП в регионах исследования, в баллах 115

100. Рисунок 7. Алгоритм выбора антикоагулянта у больных ФП......... 152

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Опросник оценки пищевых предпочтений

ОЦЕНКА ПИЩЕВЫХ IIЖДЛОЧГЕН 11Л

Сведении и ршщщшК'

ПОЛ (евы&пщ впаглт, .ип ■;т.'| аса пщ/ ГОСТ* с« (г.'1 и Ш .■:>,, 0ЕС, н

м ж

0[Ь£| |Й жал V Й11 Ь(Ш|иСЫ, вбвъдя ]ШН?5('1. Ш'С- 11(и.1и.1И]Ш1М

Как чаи/Ю и к КЦНИМ tHj.fiг чист (¡е Вы нспо.И/Лемс а п ИШ\' ппшУгктм:

ПРОДУКТЫ (>1(['Г1Е| Ч 1(ГТ0 ^■шчлг члгго (МЬ^Ши р=. 1 Ы ПЦС1Ш) РЕДКО JiLtcNU.ii.rcii рш и ч^гни^ ОЧКИ!, РЕДКО |||1-п:||.|ыш р^н И 1 .и НКВДГД 1

.\и;ша-с чноГ 0 МНОГО чш/Г 0 X

Я/ЕРШНО ь МкГкН Но У Ч£Г>кННО У.ЧкРкнко

МХЮ м.ии МА.И) м.ас/

СЗИн»[ р^и МШИ о МНОГО МНОГО МНОГО X

У'.ЧкРкННО УМЕРЕННО. У.ЧкРкнНО У.ЧкГкН КО

м,ио МЛН/ М^1{/

1 риимф|1;, 1 МНОГО чнОГо МНОГО ЧНОГО X

УМЕРЕННО УМЫ>£П НО ; Ш г£#НО У.ЧЕРЩ НО

ИлЗЛ .4, 1 Ю M.iUl МЛН>

Кийквйн чиршнка ; н: -..-.:..:. ТОЙ) МНОГО мной 0 мною. ЧНО! 0 X

; .чы'клпо УМкРШНО 4 ЧкР^ННО

ч,00 ма.)</ М,11 <! .ил.? г)

. 1;. к. ч-еенлк МноГй много много МНОГО V

ШЕРШНИ имочнш VMf.Pi.HiS/ У чи>кнН0

1Ш(> М.ПО щу

Лыншлк чаши ИНОГО шил о МНО( О ЧНО! О X

; чыЧнш} Ь чи>ы!НО уммыто УМЕРЕННО

4rf.ll/ .чл.к} .4,1-2/)

Сшмирин, и£ф) иска . лрк;я ми з, к-з^Й:; 1 МНОГ й чною МНО1 0 чною X

УМ ЫЧ-.ШЮ У\1£Г£н НО У ЧкРкИНО У.ЧкГЩИО

МлЯЛ ма.л) м,ао МЛЯ0

Чип !щ£нин чнОГо чноГ 0 мнОГО чно! 0 X

У.ЧкРГ.Нно .1 МкРкННО У НкРкШЮ У.ЧкРкНкО

ПАЮ М.ии МА.10 м.ас/

Е Ер 11-1:1 и «ни£т ^щип, *)Лн р ь.кдоидор, кр ели и В №0) МШИ О МНОГО МНОГО МНОГО X

У'.ЧкРкННО УМЕРЕННО. У.ЧкРкННО у.чкгкн НО

МЛН/ М^1{/

Чан с р||-113И1К1>^ МНОГО чнОГо МНОГО ЧНОГо X

УМЕРЕННО УМЫ>£<! НО ; Ш г£#НО У.ЧЕРЩ НО

ИлЗЛ м, 1 ю M.iUl МЛН>

си МНОГО мной 0 мною. ЧНО! 0 X

у.чкм-.нно ; мычлнО УМкРШНО 4 чкр^нно

мл.-10 Ц.Чн1> а.иа

Приложение 1 (окончание)

2. кик чисто а к ^гуц.и тшичеапас Вы п сп и.И/^п-тс « пишу лип про А? чаш,

ШадУКТ!,! ОЧБЕ1Е» ЧДЕТ(? ||И1Ч ГИ 1Г НЖ.11.М1 ЧАСТО {шткилч.кл II N1^)^.1 гкди> ! н ь^ки:) 1. К11 |:_| II '■ИЧ'Н 1С> (ШзрьРЕДкл !111:ш1.и,1П1 рв] 0 ш) ЯII ил Д л

ОидН ныс нашл ки 1кшн>, h-ijLHKi.it нами I к:нI чнОГа много мною чно! о г

1- черенно умеренно у черен но

чаш ча ю чаш маю

Гойй (стручка, ЙДЙЙЙ 1 тина много Много много x

умерещщь черенно умеренно у ЧЕренно

маю ма ю ма}0 .Чаю

КаиуЙ ЦтчаЕим, Ирп^'кыи, мри^ешьскян, ик-с 1 нам) чш}> |> МнОГО много мнОГО x

умегцы.о умеренно ъ.черенно умеренно

маю ш.ю чаю .чаю

Кофе ,чно<о много много чного x

ь.черенно ъмЕРЕНнО УМЕРЕННО

МАЮ маю чаю маю

!Чэй|Шнл мною мн о/ 0 мно! а много x

учьр-енно У.чЕгЕ11Но у.черенно У.чЕрЕннО