Оптимизация лечения инфекционных заболеваний мягких тканей на фоне сахарного диабета тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат медицинских наук Дробушевская, Анна Ивановна

• Дробушевская, Анна Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дробушевская, Анна Ивановна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Молекулярные особенности репаративных процессов на фоне сахарного диабета.

1.2. Состояние и возможности коррекции продукции цитокинов у больных с ИКМТ на фоне сахарного диабета 2 25 типа.

1.3. Современные способы местного лечения гнойных ран на фоне сахарного диабета.

1.4. Возможности методов озонотерапии в комплексном лечении ИКМТ на фоне СД.

1.5. Влияние озона на цитокиновый профиль.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика экспериментального материала.

2.2. Клиническое исследование.

2.2.1. Материалы и методы клинического исследования.

2.2.2.Методика сочетанного применения озоно-кислородной смеси (ОКС) и мази «Офломелид» в 4 и 5 группах больных

2.2.3. Проведение аутогемотерапии с озоном.

2.2.4. Планиметрия ран.

2.2.5. Определение уровня интерлейкинов -2, 4,-6, 8, 10, ФНО - а, оФРФ иммуноферментным методом.

2.2.6. Цитологические исследования

2.2.7. Бактериологический метод

2.2.8. Гистологический метод

2.2.9. Иммуногистохимический анализ (ИГХ-анализ) экспрессии Сх43 и оФРФР! в фибробластах кожи

2.2.10. Статистическая обработка полученных данных

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

СКОРОСТИ ОЧИЩЕНИЯ И ЗАЖИВЛЕНИЯ РАН.

Глава 4. МИКРОФЛОРА РАН ПРИ ГНОЙНО

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЯХ МЯГКИХ ТКАНЕЙ

4.1. Качественный состав микрофлоры гнойных ран у больных с гнойно-воспалительными поражениями кожи и 81 мягких тканей

4.2. Анализ микрофлоры, выделенных биоптатов, ран в динамике пациентов ИКМТ.

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ГНОИНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ МЯГКИХ

ТКАНЕЙ

5.1 Динамика раневого процесса в клинических группах на фоне стандартной терапии

5.2. Определение уровня интерлейкинов на фоне стандартной терапии у больных 3 клинической группе.

5.3. Динамика раневого процесса у больных 4 и 5 клинических групп на фоне использования ОКС, АГТО и 96 «Офломелида».

Глава 6. ЭКСПРЕССИЯ КОННЕКСИНА-43 И оФРФР1 НА

ФИБРОБЛАСТАХ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация лечения инфекционных заболеваний мягких тканей на фоне сахарного диабета»

Сахарный диабет является самым частым эндокринным заболеванием в мире, которое конкурирует за третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний (Бенсман В. М., 2010). Распространенность его среди взрослого населения достигает 7-9% по отношению ко всему населению Земли (Подолинский С. Г., 2008; Gardner S. Е., 2009). По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире насчитывается 347 миллионов больных сахарным диабетом (Блатун J1. А., 2007; Пиксин И. Н., 2010). В то время как у 17,9 миллионов пациентов диагностируется сахарный диабет (СД), 5,7 миллионов в мире не подозревают о своем диагнозе, более чем в 50% случаев СД диагностируется поздно (Дедов И. И., 2011; Шестакова М. В., 2011; Chandan К. S, 2009).

Наиболее типичными хирургическими осложнениями пациентов с СД являются гнойно-воспалительные заболевания мягких тканей. Изменения клеточного и гуморального иммунитета существенно влияют на течение раневого процесса, удлиняя обе его фазы: процесс заживления затягивается на недели и даже месяцы (Балаболкин М. И., 2000; Назаров И. П., 2006, Гостищев В. К. 2007). Решение этих проблем приобретает все большую социально-экономическую значимость (Маколина Н. П., 2008; Дубошина Т. Б., Щербакова А. А., 2009; Удовиченко О. В., 2010; Винник Ю. С., 2011).

Согласно литературным данным, у больных сахарным диабетом 2 типа наблюдается высокий уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, что влияет на функциональное состояние фибробластов и кератиноцитов, а также на динамику и продолжительность воспалительного процесса (Нефед JI. В., 2008; Павленко А. В., 2011;Lee J-H., 2008). Вместе с тем, мало изученным пока остается вопрос регуляции процесса заживления ран, опосредованной межклеточными взаимодействиями, в том числе с участием коннексинов и рецепторов факторов роста.

Озонотерапия является перспективным методом антигипоксического, бактерицидного и иммуномодулирующего воздействия в комплексной терапии сахарного диабета и его гнойно-воспалительных осложнений (Атясов Н. И., Газин И. А., 2000; Каратаева С.Ю., 2009). Современные исследования итальянских, кубинских и немецких ученых подтверждают выдвинутую Bocci V. гипотезу о том, что озон в организме стимулирует иммунные механизмы и в частности производство цитокинов (Bocci V., 2009). До настоящего времени малоизученным остается вопрос о влиянии озонотерапии на продукцию цитокинов при гнойно-воспалительных процессах на фоне сахарного диабета 2 типа. Дальнейшее изучение механизмов регуляции иммунного ответа и влияния продукции цитокинов на молекулярные репаративные процессы (опосредованные основным фактором роста фибробластов) и межклеточные взаимодействия (опосредованные коннексином 43), а также поиск средств эффективного воздействия на них позволят приблизить решение проблемы лечения длительно незаживающих ран и оптимизировать процессы регенерации у больных с сахарным диабетом в любом возрасте (Колобов С. В., 2001; Абакумов М. М. 2005; Масленников

0. В., 2008;Vowden К., 2002; Enoch S. 2004).

Все вышеизложенное послужило основанием для изучения новых возможностей комплексного лечения больных диабетом 2 типа с гнойными заболеваниями кожи и мягких тканей.

Цель исследования: улучшение результатов лечения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей у больных сахарным диабетом второго типа за счет сочетанного применения системной и локальной озонотерапии, аппликации мази «Офломелид».

Задачи исследования:

1. Провести оценку эффективности сочетанного локального применения озоно-кислородной газовой смеси и мази «Офломелид» при лечении гнойной раны в эксперименте.

2. Изучить динамику количественного и качественного состава микрофлоры гнойных ран у больных сахарным диабетом 2 типа с учетом проводимого комплексного лечения.

3. Исследовать закономерности продукции цитокинов (ИЛ-2, 4, 6, 8, 10, ФНО-а) и основного фактора роста фибробластов (оФРФ) у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей на фоне сахарного диабета 2 типа.

4. Оценить уровень экспрессии коннексина 43 (Сх43) и рецептора основного фактора роста фибробластов - 1 (оФРФР1) у больных с гнойными заболеваниями мягких тканей второго уровня при сахарном диабете 2 типа.

5. Изучить эффективность сочетанного применения способов системной и локальной озонотерапии, аппликации мази «Офломелид» у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей на фоне сахарного диабета 2 типа.

Личный вклад автора

Соискателем лично проведен эксперимент на лабораторных животных. Автор принимала непосредственное участие в обследовании и лечении всех пациентов клинических групп, включая оперативное, а также в заборе материала для морфологического и бактериологического исследований, осуществлении иммуногистохимического анализа. Статистическая обработка, анализ полученных данных и написание диссертации выполнялись автором самостоятельно.

Научная новизна

В эксперименте на модели гнойной раны показано, что оптимальным способом местного лечения в фазе воспаления является сочетанное применение озоно-кислородной смеси (ОКС) в концентрации 60 мг/л с последующим нанесением мази «Офломелид».

При изучении динамики количественного и качественного состава микрофлоры гнойных ран у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне традиционной терапии установлена высокая частота персистенции микроорганизмов и суперинфекции.

У больных с гнойными заболеваниями мягких тканей при сахарном диабете 2 типа отмечено повышение продукции цитокинов ИЛ-6, 8, 10, ФНО—а и фактора роста фибробластов. Показано, что системная озонотерапия способствует значимому снижению уровня ИЛ-6, 8 и сохранению стабильно высокого уровня оФРФ.

Впервые проведен мониторинг тканевой экспрессии Сх43 и оФРФР1 на фоне применения системной и локальной озонотерапии при сахарном диабете 2 типа. Выявлено, что сочетанное применение аутогемотерапии с озоном, локальной обработки гнойных ран ОКС в концентрации 60 мг/л с последующей аппликацией мази «Офломелид» позволяет предупредить вторичное инфицирование раневой поверхности, сократить продолжительность фазы воспаления, значимо ускорить темпы репаративной регенерации за счет повышения экспрессии Сх43 и оФРФР1 в дерме края раны.

Практическая значимость

Иммуногистохимическая оценка уровня тканевой экспрессии Сх43 и оФРФР1 объективно отражает состояние репаративных процессов у больных с инфекционными заболеваниями мягких тканей на фоне сахарного диабета 2 типа.

Оптимизированная схема местного лечения, включающая обработку раны озоно-кислородной газовой смесью с последующей аппликацией мази «Офломелид», позволяет эффективно воздействовать на микрофлору гнойных ран на фоне сахарного диабета 2 типа, сократить частоту бактериальной суперинфекции и персистенции, в том числе - метициллин-резистентными штаммами.

Применение аутогемотерапии с озоном и использование оптимизированной схемы локального лечения гнойных ран на фоне сахарного диабета 2 типа способствует сокращению общей длительности фаз 8 воспаления и регенерации с 17,6±2,0 до 11,4±1,9 суток, что создает условия для раннего оперативного закрытия ран, уменьшения продолжительности стационарного лечения в среднем на 21,7%.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Локальная обработка гнойных ран ОКС в концентрации 60 мг/л с последующей аппликацией мази «Офломелид» способствует сокращению продолжительности фазы воспаления за счет эффективного антибактериального воздействия, предупреждения вторичной контаминации раневой поверхности.

2. Применение аутогемотерапии с озоном в комплексном лечении гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей на фоне сахарного диабета 2 типа способствует значимому снижению уровня ИЛ - 6, 8, 10 и поддержанию повышенного уровня оФРФ периферической крови.

3. Мониторинг репаративных процессов в гнойной ране на фоне сахарного диабета 2 типа может осуществляться с учетом уровня экспрессии Сх43 и оФРФР1 в фибробластах кожи.

Внедрение в практику

Результат исследования внедрен в практику Правобережного гнойно-септического центра г. Красноярска, хирургических отделений НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Красноярск ОАО «РЖД». Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференция, симпозиумах, съездах:

1. Пироговская хирургическая неделя: Всероссийский форум (Санкт-Петербург, 2010 г.).

2. Конференция молодых ученых «Молодой организатор здравоохранения», посвященная памяти профессора В.К.Сологуба (Красноярск, 2010 г., 2011 г. ).

3. Международный молодежный медицинский конгресс «Санкт

Петербургские научные чтения - 2011» (Санкт-Петербург, 2011 г.) у

4. Третья Международная конференция «Современные технологии и возможности реконструктивно - восстановительной и эстетической хирургии» (Москва, 2012 г.).

5. Первая Всероссийская научная конференция молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, 2012 г.).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 4 статьи - в журналах, рецензируемых ВАК, 13 работ - в материалах Всероссийских и международных научно-практических конференций. Работа поддержана внутривузовским грантом «Применение культивируемых аутогенных фибробластов в лечении длительно не заживающих ран» (конкурс А, 2010 г.), в 2012 г. - программой Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере «Участник молодежного научно-инновационного конкурса» («УМНИК»).

Структура и объем работы:

Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, списка сокращений, списка литературы из 96 отечественных и 114 иностранных источников. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 49 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Дробушевская, Анна Ивановна

ВЫВОДЫ:

1. Применение комбинированного метода лечения ОКС и мазью «Офломелид» на модели гнойной раны ускоряет сроки очищения в 2,1 раза, стимулирует активность репаративной регенерации в 1,6 раза по сравнению с традиционным лечением и способствует адекватному формированию рубца.

2. Среди возбудителей гнойной хирургической инфекции кожи и мягких тканей в группах преобладала грамположительная микрофлора, преимущественно S.aureus (65%), MRSA (10%). Очищение ран при стандартной терапии происходит на 8 сутки. На фоне стандартного лечения у 15% обследуемых отмечена персистенция штаммов. Применение комплексной терапии ОКС, мази «Офломелид» и АГТО предупреждают вторичное инфицирование и персистенцию.

3. Изменение содержания противовоспалительных цитокинов сыворотки крови у больных СД 2 типа с ГЗКМ объясняется влиянием АГТО, проявляющемся в снижении уровня ИЛ-6, 8, 10, ФНО - а, и поддержании экспрессии оФРФ в 5-ой группе.

4. Мониторинг заживления ран и эффективность терапии может осуществляться по оценке экспрессии коннексинов и рецепторов фактора

136 роста фибробластов в клетках: в 3-ей группе экспрессия Сх43 увеличилась до 183±33,63; в 4-ой группе - до 204,54± 48,4; в 5-ой - до 225,52±25,99; экспрессия оФРФР1 в фибробластах кожи увеличилась в 3 группе до -125,24±25,86, в 4 - до 245,87±54,02; в 5 - до 303,01±54,75. Увеличение количества Сх43+ и оФРФР1+ клеток в ране отражает интенсификацию процесса репарации.

5. Эффективным способом заживления ран у больных, с инфекционными заболеваниями мягких тканей при СД 2 типа является применение АГТО через сутки (7-9 сеансов), а в фазе регенерации - через сутки локальной обработки раны ОКС с понижением концентрации озоно - кислородной смеси (40 - 30 - 20 мг/л), ежедневной аппликации мазью «Офломелид», позволяет сократить длительность подготовки ран к оперативному закрытию на 35,2% и время нахождения больного в стационаре - на 21,7% (4-5 суток).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Больным с инфекционными заболеваниями мягких тканей на фоне сахарного типа 2 типа с момента поступления в комплексном лечении показано применение сеансов аутогемотерапии с озоном под контролем уровня интерлейкинов крови.

2. При местном лечении гнойных ран у больных сахарным диабетом в фазе воспаления целесообразно использовать- обработку озоно-кислородной газовой смесью в концентрации 60 мг/л, в фазе регенерации - обработку озоно-кислородной газовой месью в концентрации 40 - 20 мг/л с последующей аппликацией мази «Офломелид».

3. При мониторинге репаративного процесса и оценке эффективности лечения гнойных ран на фоне сахарного диабета второго типа, помимо динамики качественного и количественного состава микрофлоры, возможна оценка тканевой экспрессии Сх43 и оФРФР1 методом иммуногистохимического анализа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дробушевская, Анна Ивановна, 2013 год

1. Абаев, Ю. К. Раневая инфекция в хирургии / Ю. К. Абаев. Минск: Беларусь, 2003. - 296 с.

2. Абакумов, М. М. Оксид азота и свертывающая система крови в клинике / М.М. Абакумов, П.П. Голиков // Вестн. РАМН. 2005. - № 10. - С. 53-56.

3. Алехина, С. П. Озонотерапия: клинические и экспериментальные аспекты / С. П. Алехина, Т. Г. Щербатюк. — Н. Новгород : Литера, 2003. — 240 с.

4. Атлас дренирование в хирургии / М. И. Гульман, Ю. С. Винник, С. В. Миллер Красноярск: Знак, 2004. - 186 с.

5. Бабаев, X. Об эффективности использования озонотерапии при лечении гнойных ран мягких тканей / X. Бабаев, Ш. Оразбаев // Молодой ученый. — 2011,—№9. —С. 235-241.

6. Балаболкин, М. И. Лечение сахарного диабета и его осложнений.

7. Руководство для врачей / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская.— М. : Медицина, 2005. — 512 с.

8. Балаболкин, М. И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете / М. И. Балаболкин // Сахарный диабет. 2002. - №4. - С. 5—16.

9. П.Белова, О. В. Роль цитокинов в иммунологической функции кожи / О. В. Белова, В. Я. Арион, В. И. Сергиенко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2008. - № 1. - С. 41- 55.

10. Белохвостикова, Т. С. Закономерности нарушения деятельности иммунной системы у больных с хроническими формами раневой инфекции и методы их коррекции: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Т. С. Белохвостикова. -Красноярск, 2005 43 с.

11. И.Белянин, И. И. Озонирование крови в лечении лекарственно устойчивого туберкулеза и сопутствующих заболеваний (гепатиты и сахарный диабет) / И. И. Белянин, Е. И. Шмелев. М.: Научный мир, 2007. - 224 с.

12. Блатун, J1. А. Местное медикаментозное лечение ран. Проблемы и новые возможности их решения / JI. А. Блатун // Consilium medicum. (Хирургия №1. приложение.). -2007. -№1. С.9-16.

13. Бозо, И. Я. «Фибробласт» специализированная клетка или функциональное состояние клеток мезенхимального происхождения? / И. Я. Бозо, Р. В. Деев, П. Г. Пинаев // Цитология. - 2010. - Т.52. № 2. - С. 100109.

14. Болгов, В. Ф. Озонотерапия при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей / В. Ф. Болгов, И. А. Грибкова, О. В. Масленников // Озон и методы эфферентной терапии в медицине: матер. IV всероссийской научно-практ. конф. Н. Новгород., 2000. - С.87-88.

15. Брусина, Е. Б. Эпидемиология внутрибольничных гнойно септических инфекций в хирургии. / Е. Б. Брусина, И. П. Рычагов. — Новосибирск. : Наука, 2006. — 171 с.

16. Булынин, В. И. Лечение ран / В. И. Булынин, А. А. Глухов, И. П. Мошуров. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1998. - 248 с.

17. Васильева, Г. И. Цитокины общая система гомеостатической регуляции клеточных функции / Г. И. Васильева, И. А. Иванова, С. Ю. Тюкавкина // Цитология. - 2001. - Т.43, №12. - С. 1101-1111.

18. Гавриленко, А. В. Использование фибробластов и кератиноцитов в комплексном лечении венозных трофических язв / А. В. Гавриленко, О. В. Павлова, П. Е. Вахратьян // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2008. -№10. - С.25-28.

19. Главинская, Т. А. Иммунный статус при озонотерапии у больных нейродермитом / Т. А. Главинская, О. А. Иванова, В. Д. Комарова // Озон в биологии и медицине: матер. II всерос. научно-практ. конф. Н. Новгород., 1995.-С.85- 86.

20. Гостищев, В. К. Инфекции в хирургии: руководство / В.К. Гостищев И.: Медицина, 2007. - 768 с.

21. Гусейнова, Г. Р. Количественное изменение цитокинов 1Ь-8, Т№а и ТОГР1 в зависимости от фазы компенсации у больных сахарным диабетом типа 2 /

22. Г.Р. Гусейнова, A.M. Эфендиев // Цитокины и воспаление. -2009. -Т. 8. -№ 2.-С. 53-57.

23. Дедов, И. И. Диабетическая стопа / И. И. Дедов, О. В. Удовиченко, Г. Р. Галстян. М.: Практ. медицина, 2005. - 175 с.

24. Дубошина, Т. Б. Амбулаторный этап лечения хирургических осложнений диабетической стопы / Т. Б. Дубошина, А. А. Щербаков // Лечащий врач. -2009.-№10.-С. 74-76.

25. Дурново, Е. А. Обоснование использования озона в комплексном лечении флегмон лица и шеи: автореф. дис. . канд. мед. наук с Е. А. Дурново. -Москва, 1998.-25 с.

26. Зубарев, П. Н. Ультразвуковая кавитация и озонирование в лечении пациентов с гнойно-некротическими осложнениями синдрома диабетической стопы / П. Н. Зубарев, Б. В. Рисман // Вестник хирургии. — 2011. — Т.170.№1. — С. 48 —53.

27. Идов, И. Э. Аспекты применения озона в медицине / И. Э. Идов // Анестезиол. и реанимат. -2001. №1. - С.90-94.

28. Использование озона в комплексном лечении осложненной диабетической ангиопатии нижних конечностей / А. Н. Беляев, Н. И. Атясов, Е. А. Рыгин и др. // Озон и методы эфферентной терапии в медицине: матер. IV всеросс. конф. Н. Новгород., 2000. - С. 95-97.

29. Кетлинский, С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. М.: Фолиант, 2008. - 552с.

30. Ким, А. Ю. Особенности течения раневого процесса при I и II типе сахарного диабета / А. Ю. Ким, О. А. Гольдберг, Ю. И. Морозов // Хирургия. 1998. - № 5. - С. 46-47.

31. Кириенко, А. И. Лечение трофических язв венозной этиологии. Пособие для врачей / А.И. Кириенко. М.: Изд-во НЦССХ РАМН, 2000. - 22 с.

32. Кириенко, А. И. Современные принципы лечения хронической венозной недостаточности / А. И. Кириенко, Р. А. Григорян, И. А. Золотухин // Consilium medicum. 2003. - Т.5, №6. - С. 18-25.

33. Киричек, Л. Т. Антибиотики в современной химиотерапии / Л. Т. Киричек // Междунар. мед. журн. 2003. - № 1. - С. 104-108.

34. Козлов, Р. С. Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль / Р. С. Козлов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. - Т. 2. - С. 16-30.

35. Козлова, М. И. Иммуномодулирующее действие иммуноглобулинов при гнойно-септических осложнениях хирургии / М. И. Козлова // Аллер., иммунол. 2011. - Т.12, №1. - С. 98-99.

36. Колобов, С. В. Основы регионарной иммунологии / С. В. Колобов, И. В. Ярема, О. В. Зайратьянц. М. : ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001. - 182 с.

37. Кошелева, И. В. Использование различных методик озонотерапии при экземе / И. В. Кошелева, О. Л. Иванов, А. Г. Куликов // Сб. научных работ РГМУ: Хронические дерматозы: новые аспекты патогенеза и терапии. — М., 2000. С. 56-57.

38. Криваткин, С. Л. Озонотерапия заболеваний кожи / С. Л. Криваткин, Е. В. Криваткина // Озон и методы эфферентной терапии в медицине: матер. III всерос. конф. Н. Новгород., 1998. - С. 125-127.

39. Куликова, А. Н. Роль воспаления в атерогенезе при сахарном диабете (обзор литературы) / А. Н. Куликова // Цитокины и воспаление. 2007. - Т.6, № 3. -С. 14-19.

40. Луцевич, О. Э. Современный взгляд на патофизиологию и лечение гнойных ран / О. Э. Луцевич, О. Б. Тамразова, А. Ю. Шикунова и др. // Хирургия. -2011.-№5.-С. 72-77.

41. Мизуров Н. А. Применение внутриартериальной и внутривенной озонотерапии в комплексном лечении больных с диабетическими поражениями нижних конечностей, осложненных гнойно-некротическими поражениями. дисс.канд. мед.наук. . Саранск, 1998.

42. Микробиологическая оценка послеоперационной раневой инфекции в многопрофильной хирургической клинике. / Т. В. Фадеева, С. А.

43. Верещагина, Л. С. Филатова и др.// Инфекции в хирургии. —2012. — №4. — С. 14—20.

44. Микробные биопленки в хирургии: механизмы образования, лекарственная устойчивость, пути решения проблемы / Ю. С. Винник, О. В. Перьянова, Е. В. Онзуль и др. // Новости хирургии. 2010. - Т. 18, - №6. - С. 115-125.

45. Миненков, А. А. Основные принципы и тактика озонотерапии (пособие для врачей) / А. А. Миненков, В.А. Максимов, А.Г. Куликов .- М. 2001. -40 с.

46. Мошуров, И. П. Озонотерапия гнойно-воспалительных заболеваний у больных сахарным диабетом / И. П. Мошуров, В. П. Глянцев // Озон и методы эфферентной терапии в медицине: матер. III всеросс. конф.- Н. Новгород., 1998. С. 106.

47. Нефед В. Л. Диагностическое и прогностическое значение нарушений цитокинового статуса в развитии ангиопатий при сахарном диабете второго типа // автореф. . .к.м.н. Саратов 2008.

48. Никитин, В. Г. Инновационные средства местного лечения ран / В. Г. Никитин // Сахарный диабет. 2007. - №3. - С. 70-73.

49. Опыт применения хронического озона в комплексном лечении хронических гепатитов / А. В. Змызгова, Н. П. Исаева, Е. А. Куликова и др. // Озон и методы эфферентной терапии в медицине: матер. III всерос. конф. Н. Новгород., 1998.-С. 108-109.

50. Особенности патогенеза длительно незаживающих ран / Ю. С. Винник, А. Б. Салмина, А. И. Дробушевская и др. // Новости хирургии. — 2011. — Т. 19, №3. —С. 101- 110.

51. Особенности цитокинового профиля у больных псориазом, осложненным сахарным диабетом 2 типа / А. В. Павленко, Н. Ю. Анисимова, С. М. Ситдикова и др. // Росс, иммунол. журнал. — 2011. — Т.5 (14). — С.75-78.

52. Павловская Е.Е. Озонотерапия сахарного диабета, дис. .канд. мед. наук . Н.Новгород, 1998.

53. Подолинский, С. Г. Сахарный диабет в практике хирурга и реаниматолога / С. Г. Подолинский, Ю. Б. Мартов, В. Ю. Мартов. М. : Мед. лит., 2008 -288 с.

54. Практические аспекты диагностики и лечения иммунных нарушений: Руководство для врачей / В. А. Козлов, А. Г. Борисов, С. В. Смирнова и др. Новосибирск: Наука, 2009. - 274 с.

55. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2002.-312 с.

56. Романовский, А. В. Особенности иммунореактивности у больных варикозной болезнью нижних конечностей, осложненной трофическими язвами / А. В. Романовский, В. К. Макаров // Флебология. 2006. - 5(2). - С. 57-62.

57. Савельев, В. С. Клиническая хирургия: национальное руководство: Зт. / под.ред. B.C. Савельев, А. И. Кириенко. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2008. -Т. 1.- 766 с.

58. Савельева, С. В. 80 лекций по хирургии. / A.A. Адамян, P.C. Акчурин, М.С. Алексеев и др.; Под общей ред. С. В. Савельева; Ред.-сост. А.И. Кириенко.

59. М.: Литтерра, 2008. — 912 с.

60. Сидоренко Н.К. Маркеры ранних сосудистых осложнений сахарного диабета: автореф.канд. мед. наук . Омск, 2009г.

61. Симбирцев, А. С. Интерлейкин-8 и другие хемокины / А. С. Симбирцев // Иммунология. 1994. - №4. - С. 9 -13.

62. Современные представления о регуляции процесса заживления ран: (обзор литературы) / C.JI. Вялов, К.П. Пшениснов, П. Куиндоз и др. // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 1999. - № 1. -С. 49-56.

63. Согомонян, А. В. Фибробласты основные клетки дермы / А. В. Согомонян // Экспер. и клин, дерматокосметология. —2008. —№5. — С.59-61.

64. Туманов В. П., Герман Г. Методическое руководство по лечению ран. - 1-е издание. - изд - во «Пауль Хартманн» (перевод с немецкого). 2000. - 123с.;

65. Удовиченко, О. В. Диабетическая стопа / О. В. Удовиченко, Н. М. Грекова.

66. М.: Практическая медицина, 2010. — 272с.

67. Федорова, В. Д. Избранный курс лекций по гнойной хирургии / под ред. В. Д. Федорова, А. М. Светухина. — М.: Миклош, 2007. — 365 с.

68. Феофанов, А. В. Теоретические и практические основы количественного анализа с применением конфокальной микроспектроскопии. Методическое пособие. — М., 2007. — 32с.

69. Фролов, А. П. Некротическая форма рожи: этиопатогенез, прогнозирование и принципы комплексного лечения: метод, рекомендации. — Иркутск, 2004.33с.

70. Экономические аспекты сахарного диабета и его осложнений / Н. П. Маколина , И. И. Клефортова , М. Ш. Шамхалова , М. В. Шестакова // Сахарный диабет. 2008. - Т. 2.- С. 70-74.

71. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации / Ю. И. Сунцов, Л. Л. Болотская, О. В. Маслова, И.

72. B. Казаков // Сахарный диабет. —2011. — №1. — С. 15-18.

73. Ярилин, А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норма и при патологии / А. А. Ярилин // Иммунология. — 1997. — №5. — С. 7—13.

74. A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo / G. P. Dimri, X. Lee, G. Basile et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S. A. -1995.-92(20).-P. 9363-67.

75. Acute downregulation of connexin43 at wound sites leads to a reduced inflammatory response, enhanced keratinocyte proliferation and wound fibroblast migration / R. Mori, K.T. Power, C.M. Wang,, et al. // J. Cell Sci. 2006. - 119. -P. 5193-5203.

76. Administration of FGF-2 to the heart stimulates connexin-43 phosphorylation at protein kinase С target sites / W. Srisakuldee, В. E. Nickel, R. R. Fandrich et al. // Cell Commun. Adhes. 2006. - 13(1-2). - P. 13-9.

77. Altered intercellular communication in lung fibroblast cultures from patients with idiopathic pulmonary fibrosis / A.Trovato-Salinaro, E Trovato-Salinaro , M. Failla et al. // Respir. Res. -2006. 7. -P.122-131.

78. Ashcroft, G. S. Ageing and wound healing / G. S. Ashcroft, S.J. Mills, J. J. Ashworth. // Biogerontology. 2002. - Vol. 3, №6. - P. 337-345.

79. Basic FGF increases communication between cells of the developing neocortex / B. Nadarajah. H. Makarenkova, D. L. Becker et al. // J. Neurosci. -1998. 18(19). - P. 7881-7890.

80. Becker, D. L. Connexins in wound healing; perspectives in diabetic patients / D. L. Becker, C. Thrasivoulou, A. R. Phillips // Biochim. Biophys. Acta. 2012. -1818(8). - P. 2068-75.

81. Belyaev, A. N. Microcirculation in ozonotherapy of diabetic foot / A. N. Belyaev, E. I. Nivicov, I. B. Taratinov et al. // 15 th Ozone World Congress. -London, 2001.-P. 175-182.

82. Bialoszewski, D. Superficially, longer, intermittent ozone theraphy in the treatment of the chronic, infected wounds / D. Bialoszewski, M. Kowaleski // Ortop. Traumatol. Rehabil. 2003. - 30. - 5(5).- P. 652-658.

83. Blood coagulation unaffected by ozonated autohemotherapy in patients on maintenance hemodialysis / B. Biedunkiewicz, S. Lizakowski, L. Tylicki et al. // Arch. Med. Res. 2006. - 37 (8)-P. 1034-1037.

84. Bocci V. Ozone as Janus: this controversial gas can be either toxic or medically useful / V. Bocci // Mediators Inflamm. 2004. - №13(1). - P. 3-11.

85. Bocci, V. Autohaemotherapy after treatment of blood with ozone. A reappraisal / V. Bocci // J. Int. Med. Res. 1994 - 22(3). - P. 131-44.

86. Bocci, V. May oxygen-ozone therapy improves cardiovascular disorders? / V. Bocci, V. Travagli, I. Zanardi // Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets. -2009.- 3.-9 (2).-P. 78-85.

87. Bocci, V. Ozone acting on human blood yields a hormeticdose-response relationship / V. Bocci, I. Zanardi, V. Travagli // J. Translational Med. — 2011. — 9:66 http://www.translational-medicine.eom/content/9/l/66.

88. Bocci, V. Ozone: a new therapeutic agent in vascular diseases / V. Bocci, I. Zanardi, V. Travagli // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2011. - 11 (2) - P. 73-82.

89. Bocci, V. Potentiality of oxygen-ozone therapy to improve the health of aging people / V. Bocci, I. Zanardi, V. Travagli. // Curr. Aging Sci. 2010. - 3 -P. 177-187.

90. Bocci, V. Restoration of normoxia by ozone therapy may control neoplastic growth: a review and a working hypothesis / V. Bocci, A. Larini, V. Micheli // J. Altern. Complement Med. 2005 Apr ;11 (2):257-65.

91. Bocci, V. The ozone paradox: ozone is a strong oxidant as well as a medical drug / V. Bocci, E. Borrelli, V. Travagli, I. Zanardi // Med. Res. Rev. -2009. Vol. 29 (4). - P. 646-82.

92. Bocci, V. The use of hydrogen peroxide as a medical drug./ V. Bocci, C. Aldinucci, L. Bianchi // Riv. Ital. Ossigeno. Ozonoterapia. 2005. -4. - P. 3039.

93. Causes and effects of chronic inflammation in venous leg ulcers / M. S. Agren, W. H. Eaglstein, M. W. Ferguson et al. // Acta Derm. Venereol Suppl (Stockh). 2000. - 210.-P.3-17.

94. Cell-to-cell communication and expression of gap junctional proteins in human diabetic and nondiabetic skin fibroblasts: effects of basic fibroblast growth factor / K. M. Abdullah, G. Luthra, J.J. Bilski et al. // Endocrine. 1999. - 10(1).-P. 35-41.

95. Changes in cellular motility and cytoskeletal actin in fibroblasts from patients with chronic venous insufficiency and in neonatal fibroblasts in the presence of chronic wound fluid / J. D. Raffetto // J. Vase. Surg. 2001. - 33(6). -P. 1233-1241.

96. Chemical nature and immunotoxicological properties of arachidonic acid degradation products formed by exposure to ozone / M.C. Madden, M. Friedman, N. Hanley et al. // Environ. Health Perspect. 1993. - 101(2) - P. 154-64.

97. Chen, H. Expression of T- helper-associated cytokines in patients with type 2 diabetes mellitus with retinopathy / H. Chen, F. Wen, X. Zhang, S. B. Su // Molec. vision.—2012. — 18, —P. 219-226.

98. Clinical efficacy of ozonated autohemotherapy in hemodialyzed patients with intermittent claudication: an oxygen-controlled study / B. Biedunkiewicz, L.

99. Tylicki, T. Nieweglowski et al. // Int. J. Artif. Organs. 2004. - 27 (1). - P. 2934.

100. Comparative study of connexins expression expression in diabetic and nondiabetic wounds / S. Bajpai , M. Mishra, H. Kumara, et al. // Dig. J. Nanomater. Bios. 2010. - Vol. 5, No 3, - P. 757 - 762

101. Comparison of serum NO, TNF-alpha, IL-1 beta, sIL-2R, IL-6 and IL-8 levels with grades of retinopathy in patients with diabetes mellitus / S. Doganay , C. Evereklioglu , H. Er et al. // Eye (Lond). — 2002. — 16(2). — P. 163-70.

102. Comparison of the antioxidant potential in urine, saliva and skin / H. Benkhai, F. Köhler, J. Lademann // GMS Krankenhhyg Interdiszip. 2011. - 6 (l).-p.l-4.

103. Connexin 43 knockdown accelerates wound healing but inhibits mesenchymal transition after corneal endothelial injury in vivo / Y. Nakano, M. Oyamada, P. Dai et al. // Invest. Ophthalmol. Vis Sei. 2008. - vol. 49, 1 - P. 93104.

104. Connexin hemichannel composition determines the FGF-1-induced membrane permeability and free Ca^+Ji responses / K. A. Schalper., N. Palacios-Prado, M. A. Retam et al. // Mol Biol Cell. 2008. - 19(8). - P. 350113.

105. Connexin levels regulate keratinicyte differention in epidermis / S. Langlois, A. C. Maher, J. L. Manias et al. // J. biological chemistry. 2007. -282(41).-P.30171-80.

106. Connexins 26, 30, and 43 differences among spontaneous, chronic, and accelerated human wound healing / J. M. Brandner, P. Houdek, B. Hüsing et al. // J. Invest. Dermatol. 2004. -№122. - P. 1310 -1320.

107. Corynebacterium-associated skin infections / Blaise G., Nikkeis A. F., Hermanns-Lê T., et al. // Int. J. Dermatol. 2008. - 47(9). - P. 884-90.

108. Davey, M. E. Microbial biofilms: from ecology to molecular genetics / M. E. Davey, G. A. O'Toole // Microbiol Mol. Biol. Rev. 2000. - Vol. 64. - P. 847 -867.

109. Defective extracellular matrix reorganization by chronic wound fibroblasts is associated with alterations in TIMP-1, TIMP-2, and MMP-2 activity / H. Cook , K. J. Davies, K. G. Harding et al. // J. Invest. Dermatol. 2000. -115(2). - P. 225-33.

110. Di Paolo, N. Extracorporeal blood oxygenation and ozonation: clinical and biological implications of ozone therapy / N. Di Paolo, E. Gaggiotti, F. Galli // Redox Rep. 2005. - 10(3). - P. 121-30.

111. Differences in cellular infiltrate and extracellular matrix of chronic diabetic and venous ulcers versus acute wounds / M. A. Loots // J. Invest. Dermatol. -1998,- 111(5).-P. 850-57.

112. Dynamic changes in connexin expression correlate with key events in the wound healing process / P. Coutinho, C. Qiu, S. Frank et al. // Cell Biol. Int. -2003.-27(7).-P. 525-41.

113. Edris B. MRSA infection in lower extremity wounds / B. Edris, J. F. Reed 3rd. // Int. J. Low Extrem. Wounds. 2008. - 7. - P. 28 - 31.

114. Elmarakby, A. A. Relationship between oxidative stress and inflammatory cytokines in diabetic nephropathy / A. A. Elmarakby, J. C. Sullivan // Cardiovasc. Ther. 2012. - 30(1). - P. 49-59.

115. Eswarakumar, V. P. Cellular signaling by fibroblast growth factor receptors / V.P. Eswarakumar, I. Lax, J. Schlessinger // Cytokine Growth Factor Rev. -2005. 16,- P. 139-149.

116. Expression and proteolysis of vascular endothelial growth factor is increased in chronic wounds / G. Lauer, S. Sollberg, M. Cole, et al. // J. Invest. Dermatol. 2000. - 115(1). - P. 12-18.

117. Expression of fibroblast growth factors and their receptors during fiill-thickness skin wound healing in young and aged mice / A. Komi-Kuramochi, M. Kawano,Y. Oda et al. // J. Endocrinol. 2005.- 186(2). - P. 273-289.

118. Fachmy, Z. Ozone therapy in rheumatic diasease / Z. Fachmy // National conference on ozone application. Havana. 1988.

119. FGF-1 induces ATP release from spinal astrocytes in culture and opens pannexin and connexin hemichannels / J. M. Garre, M. A. Retamal, P. Cassina et al. // Neuroscience. 2010. - 107(52). - P. 22659-22664.

120. Fibroblast growth factor-2 decreases metabolic coupling and stimulates phosphorylation as well as masking of connexin43 epitopes in cardiac myocytes / B.W. Doble , Y. Chen, D. G. Bosc , et al. // Circ. Res. 1996. - 79(4). - P. 647658.

121. Fibroblast growth factors: biology, function, and application for tissue regeneration / Y.-R.Yun, J. Eun Won, E. Jeon et al. // J. Tissue Eng. 2010. - 1; http://tej .sagepub. com/content/1 /1/218142.

122. Fibroblasts cultured from distal lower extremities in patients with venous reflux display cellular characteristics of senescence / M. V. Mendez, A. Stanley , T. Phillips, et al. // J. Vase. Surg. 1998. 28 (6). -P. 1040-50.

123. Fibrocytes induce an angiogenic phenotype in cultured endothelial cells and promote angiogenesis in vivo / I. Hartlapp, R. Abe, R.W. Saeed et al. // FASEB J. 2001. - 15. - P. 2215 - 2224.

124. Gibson, D. J. Chronic wound diagnostic for matrix metalloproteinase / D. J. Gibson, G. Schulftz // Wound healing Southern Africa. 2009. - 2( 2). - P. 68 -70.

125. Gilchrest, B.A. In vitro assessment of keratinocyte aging / B. A. Gilchrest // J. Invest. Dermatol. 1983. - 81(1 Suppl). - P. 184-9.

126. Gontcharova, V. A comparison of bacterial composition in diabetic ulcers and contralateral intact skin / V. Gontcharova, E. Youn, Y.Sun et al. // Open Microbiol. J. 2010. - 17,4. - P. 8-19.

127. Gosain, A. Aging and wound healing / A. Gosain, L. A. DiPietro // World J. of Surg. 2004. - Vol. 28,№3. - P. 321-326.

128. Grinnell, F. Fibronectin degradation in chronic wounds depends on the relative levels of elastase, alpha 1-proteinase inhibitor, and alpha 2-macroglobulin / F. Grinnell, M. Zhu // J. Invest. Dermatol. 1996. - 106(2). - P. 335-41.

129. Hahm, G. Biomarkers to predict wound healing: the future of complex war wound management / G. Hahm, J. J. Glaser, E. A. Elster // Plast. Reconstr. Surg. -2011.-127, Suppl 1.- P. 21S-26S.

130. Harding, K. G. Healing chronic wounds / K. G. Harding, H. L. Morris, G. K. Patel//BMJ. 2002. - vol. 324. - P. 160-163.

131. Howlader, M. H. Increased plasma total nitric oxide among patients with severe chronic venous disease / M. H. Howlader, P. D. Smith // Int. Angiol. -2002.-21(2).-P. 180-86.

132. In vitro ozone exposure inhibits mitogen-induced lymphocyte proliferation and IL-2 production. / Becker S., Jordan R. L., Orlando G.S., Koren H. S. // J. Toxicol. Environ. Health-1989. 26(4). - P. 469-83.

133. Itoh, N. Fibroblast growth factors: from molecular evolution to roles in development, metabolism and disease / N. Itoh, D. M. Ornitz // J. Biochem. -2011.- 149(2).-P. 121-130.

134. Jude, E. B. Role of neuropathy and plasma nitric oxide in recurrent neuropathic and neuroischemic diabetic foot ulcers / E. B. Jude // Wound Repair Regen.-2001.-9(5).-P. 353-59.

135. Larini A. Ozone as a modulator of the immune system / A. Larini, A. Aldinucci, V. Bocci // 15-th World Congress. London, 2001. P. 1-10.

136. Major ozonated autohemotherapy in chronic limb ischemia with ulcerations / Monte A., Zee H., V. Bocci // J. Altern. Complement. Med. 2005. -11.-P. 363-367.

137. Management of necrotizing fasciitis in diabetic patients / A. Gurlek, C. Firat, A. E. Ozturk, N. Alaybeyoglu et al. // J. Diabetes Complications. 2007. -№21(4).-P. 265-71.

138. Menke, T. Antioxidant level and redox status of coenzyme Q(10) in the plasma and blood cells of children with diabetes mellitus type 1 / T. Menke, P. Niklowitz, T. Wiesel, W. Andler // Pediatr. Diabetes. 2008. - 9(6) - p. 540-5.

139. Mesée, G. Gap Junctions: basic structure and function / G. Mesée, G. Richard, T. W. White // J. Invest. Dermatol. -2007. -№127. P. 2516-2524.

140. Modulation of brain hemichannels and gap junction channels by pro -inflammatory agents and their possible role in neurodegeneration / J. A. Orellana, P. J. Sáez, K. F. Shoji et al. // Antioxid. Redox. Signal. 2009. - 11(2). - P. 369399.

141. Monte, A. Major ozonated autohemotherapy in chronic limb ischemia with ulcerations. / A. Monte,H. Zee, V. Bocci // J. Altern. Complement Med.- 2005. -Vol. 11 (2).-P. 363-367.

142. Moore, K. T lymphocytes and the lack of activated macrophages in wound margin biopsies from chronic leg ulcers / K. Moore, F. Ruge, K. G. Harding//Br. J. Dermatol. - 1997. - 137(2). - P. 188-94.

143. Mustoe, T. Dermal ulcer healing: Advances in understanding / T. Mustoe //

144. Necrotizing fasciitis successfully treated with extracorporeal blood oxygenation and ozonization (EBOO) / N. Di Paolo, V. Bocci, F. Cappelletti et al. // Int. J. Artif. Organs. 2002. - № 25(12). - P. 1194-1198.

145. No ischemic preconditioning in heterozygous connexin43-deficient mice / U. Schwanke, I. Konietzka, A. Duschin et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. - 283(4). - P. 1740-2.

146. Ofodile, O.N. Cardiovascular disease could be contained based on currently available data! / Ofodile O. N. // Dose Response. 2006. - 4 (3). - P. 225-254.

147. Ornitz, D. M. Fibroblast growth factors / D. M. Ornitz, N. Itoh // Biology. -2001. -2(3). -p. 3005.1-3005.12.

148. Overexpression of the gap junction protein Cx43 as found in diabetic foot ulcers can retard fibroblast migration / A. Mendoza-Naranjo , P. Cormie, A. E. Serrano et al. // Cell Biol. Int. 2012. -36(7). - P. 661-7.

149. Oxidative damage to plasma constituents by ozone / Cross C.E., Motchnik P. A., Bruener B. A. et al. // FEBS Lett. 1992. - 298(2-3). - P.269-72.

150. Ozone exposure activates oxidative stress responses in murine skin / G. Valacchi, A. Vliet, B.C. Schock et al. // Toxicology. 2002. -179(1-2). - P. 16370.

151. Paolo, N. Di. Extracorporeal blood oxygenation and ozonation: clinical and biological implications of ozone therapy / N. Di Paolo, E. Gaggiotti, F. Galli //Redox Rep. 2005 ;10:121-30

152. Protease inhibitors protect growth factor activity in chronic wounds / M. Wlaschek, D. Peus , V. Achterberg et al. // Br. J. Dermatol. 1997. - 137(4). - P. 646.

153. Replacement of connexin 43 by connexin 32 in a knock-in mice model attenuates aortic endothelium-derived hyperpolarizing factor-mediated relaxation / D. Lopez, A. Rodriguez-Sinovas, E. Agullo et al. // Exp^ Physiol. -2009. -94(10).-P. 1088-97.

154. Reuss, B. Fibroblast growth factor 2 (FGF-2) differentially regulates connexin (cx) 43 expression and function in astroglial cells from distinct brain regions / B. Reuss, R. Dermietzel, K. Unsicker 1998. - Glia. - 22(1). - P. 1930.

155. Richard, G. Connexins: a connection with the skin / G. Richard // Exp. Dermatol. 2000. - №9. -P. 77-96.

156. Salim, A. S. The role of oxygen-derived free radicals in the management of venous (varicose) ulceration: a new approach / A. S. Salim // World J. Surg. -1991,- 15(2).-P. 264-269.

157. Schneider, L. A. Influence of pH on wound-healing: a new perspective for wound-therapy? / L.A. Schneider, A. Korber, S. Grabbe, J. Dissemond // Arch. Dermatol. Res. 2007. - 298(9). - P. 413-420.

158. Schultz, G.S. Molecular analysis of the environment of healing and chronic wounds: cytokines, proteases and growth factors / G. S. Schultz, B. A. Mast // Wounds. 1998. - 10((Suppl F)). - 1F-9F.

159. Sequential changes in histologic pattern and extracellular matrix deposition during the healing of chronic venous ulcers / S. E. Herrick, P. Sloan , M. McGurk et al. // Am J. Pathol. -1992. 141(5). -P. 1085-95.

160. Slavin, J. The role of cytokines in wound healing / J. Slavin // J. Pathol. 1996,- 178(1).-P. 5-10.

161. Sohl, G. Gap junctions and the connexin protein family / G. Sohl, K. Willecke // Cardiovasc. Res. 2004. - №62. - P. 228-232.

162. Studies on the biological effects of ozone: 5. Evaluation of immunological parameters and tolerability in normal volunteers receiving ambulatory autohaemotherapy / V. Bocci, E. Luzzi, F. Corradeschi et al. // Biotherapy. -1993-1994.-7(2).-P. 83-90.

163. Studies on the biological effects of ozone: 7. Generation of reactive oxygen species (ROS) after exposure of human blood to ozone. / V. Bocci , G. Valacchi, F. Corradeschi et al. // J. Biol, regul. homeost. agents. -1998. -№12(3). P.67-75.

164. Studies on the biological effects of ozone: 9. Effects of ozone on human platelets / V. Bocci, G. Valacchi, R. Rossi et al. // Platelets. 1999. - № 10(2-3). -P.110-6.

165. Targeting connexin 43 in diabetic wound healing: future perspectives / S. Bajpai , V. K. Shukla, K. Tripathi et al. // J. Postgrad Med. -2009. -55(2). P. 143-9.

166. Telgenhoff, D. Cellular senescence mechanisms in chronic wound healing / D. Telgenhoff, B. Shroot // Cell Death Differ. 2005. - 12. - P. 695-698.

167. The effects of ozone on immune function / G. J. Jakab, E.W. Spannhake, B. J. Canning et. al. // Environ Health Perspect. 1995. - 103 Suppl 2,- P. 7789.

168. The influence of ozonated autohemotherapy on oxidative stress in hemodialyzed patients with atherosclerotic ischemia of lower limbs / Tylicki L., Nieweglowski T., Biedunkiewicz B. et al. // Int. J. Artif. Organs. 2003. -26(4) -P. 297-303.

169. Tonnesen, M. G. Angiogenesis in wound healing / M. G. Tonnesen, X. Feng, R. A. Clark // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2000. - 5(1). - P. 40-06.

170. Torre, J. I. Wound healing, chronic wounds / J. I .Torre, J.A. Chambers // www.medscape.com Electronic resourse. 2008. - Mode of access: http://emedicine.medscape.com/article/1298452-overview. - Date of access: 10.01.2011.

171. Travagli, V. Topical applications of ozone and ozonated oils as anti-infective agents: an insight into the patent claims / V. Travagli, I. Zanardi, V. Bocci // Recent. Pat. Antiinfect. Drug Discov. 2009. - Vol.4 (2). - P. 130-42.

172. Trengove, N. J. Mitogenic activity and cytokine levels in non-healing and healing chronic leg ulcers / N. J. Trengove, H. Bielefeldt-Ohmann, M. C. Stacey // Wound Repair Regen. 2000. - 8(1). - P. 13-25.

173. Valacchi, G. The dual action of ozone on the skin / Valacchi G., Fortino V., Bocci V. // Br. J. Dermatol. 2005. -№153(6). - P. 1096-100.

174. Vowden, K. Wound bed preparation. / K. Vowden, P. Vowden // Available at:http://www.worldwidewounds. com/2002/April/Vowden/Wound-Bed Preparation.html.2002. Accessed December 14, 2002.

175. Wang, C. M. Abnormal connexin expression underlies delayed wound healing in diabetic skin / C. M. Wang, J. Lincoln, J. E. Cook, D. L. Becker . // Diabetes. 2007. -Vol. 56. - P. 2809-2817.

176. Wei, C. J. Connexins and cell signaling in development and disease / C. J.Wei, X. Xu, C. W. Lo // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2004. - №20. - P. 811838.

177. Werner, S. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines / S. Werner, R. Grose // Physiol rev. 2003. - №83. - P. 835 - 870.

178. Wound bed preparation: a systematic approach to wound management / G. S. Schultz, R. G. Sibbald, V. Falanga et al. // Wound Rep. Reg. 2003. - 11. - P. 1-28.

179. Wright, J. A. Connexins and diabetes / J. A. Wright, T. Richards, D. L. Becker// Cardiol. Res. Pract. 2012, v. 2012:496904. doi: 10.1155/2012/496904.