Особенности течения беременности и функциональной морфологии плаценты при гестационном сахарном диабете тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Капустин, Роман Викторович

• Капустин, Роман Викторович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Капустин, Роман Викторович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений и условных обозначений

Введение

Глава 1

Обзор литературы

1.1 Гестационный сахарный диабет: эпидемиология, факторы риска

1.2 Патогенетические механизмы развития инсулинорезистентности

во время беременности

1.3 Критерии диагностики и скрининга ГСД

1.4 Влияние ГСД на течение беременности, родов и перинатальные исходы

1.5 Прокоагулянтная и антикоагулянтная системы гемостаза при ГСД

1.6 Роль бЮАМ- 1 и эндотелина - 1 при ГСД

1.7 Морфологическое состояние плаценты при ГСД

1.8 Значение рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (ЮПЯ)

в ткани плацент при гестационном сахарном диабете

1.9 Роль сосудистотропных сигнальных молекул в ткани плацент

при гестационном сахарном диабете

1.10 Тучные клетки в ткани плацент при ГСД

Глава 2

Материалы и методы исследования

2.1 Клинико-лабораторное обследование

2.2 Ультразвуковое исследование с допплерометрией

2.3 Морфологические и гистологические методы

2.4 Иммуноферментный анализ

2.5 Статистические методы

Глава 3

3.1 Клиническая характеристика и состояние углеводного обмена

у беременных обследованных групп

3.2 Характер сопутствующей соматической и гинекологической патологии

у беременных обследованных групп

Глава 4

4.1 Течение и исходы настоящей беременности у женщин обследованных групп

4.2 Осложнение родов у беременных обследованных групп

4.3 Состояние новорожденных у женщин обследованных групп

4.4 Течение послеродового периода у женщин обследованных групп

Глава 5

5.1 Состояние системы гемостаза у беременных с ГСД

5.2 Оценка концентрации эндотелина-1 и 81САМ-1 в плазме крови

у беременных с ГСД

Глава 6

6.1 Морфофункциональное состояние плацент при ГСД

6.2 Иммуногистохимическое исследование плацент

6.2.1 Экспрессия УЕОБ и еЖЭЭ в ткани плацент при ГСД

6.2.2 Экспрессия инсулиноподобного фактора роста 1 (ЮПЯ)

в ткани плацент исследуемых групп

6.2.3 Тучные клетки в ткани плацент исследуемых групп

Глава 7

Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список, использованной литературы

Приложение 1

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ГСД - гестационный сахарный диабет

ГСД (д) - группа беременных с ГСД, получавших диетотерапию

ГСД (и) - группа беременных с ГСД, получавших инсулинотерапию

ПГТТ пероральный глюкозотолерантный тест

ПТГ - проба на толерантность к глюкозе

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

HbAlc - гликированный гемоглобин

ИМТ - индекс массы тела

ET - 1 - эндотелии -

sICAM - молекула межклеточной адгезии

МАРК - митоген активированный протеинкиназный путь рецепции инсулина

PI3K - фосфотидилинозитол -3 киназный путь рецепции инсулин

VEGF - сосудисто-эндотелиальный фактор роста

Fit - 1 - рецептор 1 VEGF

TGF ßl - трансформирующий фактор роста

Ang - ангиопоэтин

eNOS - эндотелиальная NO синтаза

IGF - инсулиноподобный фактор роста

IGF 1R - рецептор инсулиноподобного фактора роста

ТК - тучные клетки

TNF - фактор некроза опухоли

IL - 6 - интерлейкин

HPL - плацентарный лактоген

СЖК - свободные жирные кислоты

hPGH - плацентарный гормон роста

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения АДА - Американская диабетическая ассоциация

ADIPS - Австралийское общество диабет и беременность

IADPSG - Международная исследовательская комиссия ассоциации диабета и беременность

ВТЭ - венозные тромбоэмболии АДФ - аденозиндифосфат ТХА2 - тромбоксан А2 PGI2 - простациклин AT III - антитромбин III

PAI - 1 - ингибитор активатора плазминогена Н 1 -4 - рецепторы гистамина ПТИ - протромбиновый индекс

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время РФМК - растворимый фибринмономерный комплекс 95 ДИ - 95% доверительный интервал

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности течения беременности и функциональной морфологии плаценты при гестационном сахарном диабете»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В настоящее время все более актуальными становятся вопросы своевременной диагностики и терапии гестационного сахарного диабета. Это обусловлено увеличением числа беременных, страдающих данным заболеванием, новыми критериями диагностики нарушений углеводного обмена при беременности, латентным течением и поздней верификацией ГСД, доказанной прямой связью между неблагоприятными перинатальными исходами и материнской гипергликемией [28, 130, 198].

Гестационный сахарный диабет (ГСД) - метаболическое заболевание, проявляющееся нарушением толерантности к глюкозе, впервые возникшим во время беременности [8, 52, 198]. Распространенность данного заболевания составляет примерно 1 - 14% в различных регионах мира. Установлено, что за последние 20 лет заболеваемость ГСД продолжает неуклонно расти и увеличилась на 10-100% [ 105].

Результаты рандомизированных исследований (НАРО, АСН018 и др.) показали, что гестационный сахарный диабет является непосредственным фактором риска развития перинатальных осложнений, таких как макросомия плода, повышение частоты кесарева сечения и преждевременных родов, развитие преэклампсии, неонатальной гипогликемии [104, 74, 198]. Ведущую роль в патогенезе развития акушерских осложнений при ГСД исследователи отводят гипергликемии, однако эти данные носят противоречивый характер [104, 143]. Недостаточно изученными остаются вопросы, касающиеся особенностей течения и исходов беременности при ГСД в зависимости от типа коррекции углеводного обмена (диетотерапия, инсули-нотерапия).

При гестационном сахарном диабете в результате повышенного уровня гликемии, гиперинсулинемии, окислительного стресса, перекисного окисления липи-дов, происходит повреждение цитоплазматических мембран эндотелиальных кле-

ток [81]. При этом запускается механизм активации клеточных и плазменных факторов свертывания системы гемостаза, что приводит к нарушению реологических свойств крови и развитию синдрома гиперкоагуляции.

Особое место в патологии эндотелиальных клеток при сахарном диабете занимает неферментативное гликозирование белковых макромолекул. Продукты неферментативного гликозилирования стимулируют продукцию провоспалительных цитокинов и вызывают усиление экспрессии адгезивных молекул (sICAM-1) и повышение концентрации вазопрессорных пептидов (эндотелин-1) [144, 68, 161]. Кроме этого, гиперинсулинемия при ГСД является важным фактором повышения секреции и концентрации ЕТ-1 и sICAM-1 [132, 141, 146]. Изменения концентрации sICAM-1 и эндотелин-1 приводит к генерализованному сосудистому спазму, гипоксии тканей и дальнейшему развитию эндотелиальной дисфункции, что является ключевым фактором в патогенезе гестоза и плацентарной недостаточности.

Плацента является уникальным индикатором любого нарушения метаболизма в организме беременной. Гипергликемия при ГСД приводит к изменению концентрации гормонов, цитокинов и факторов роста как у матери, так и у плода [126]. Основными из них являются сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF) и эндотелиальная NO-синтаза (eNOS). В условиях хронической гипоксии плацентарной ткани при сахарном диабете, данные факторы усиливают ангиогенез и кровоснабжение плаценты. Однако в литературе имеется недостаточно данных о роли и уровне экспрессии данных метаболитов в плаценте при ГСД. Несомненный интерес вызывает исследование экспресии и распределения рецептора инсулино-подобного фактора роста 1 (IGF1R) в плаценте, как основного участника процессов развития макросомии плода при сахарном диабете. Также, не до конца определена роль тучных клеток в плаценте у беременных с гестационным сахарным диабетом.

Таким образом, комплексное изучение особенностей течения и исходов беременности, а также функциональной морфологии плаценты при ГСД, поможет уточнить механизмы развития неблагоприятных перинатальных исходов при данной патологии.

Цель исследования: изучить особенности течения беременности и функциональной морфологии плаценты при гестационном сахарном диабете.

Задачи исследования

1. Проанализировать особенности течения беременности, родов и перинатальных исходов у женщин с ГСД в зависимости от форм терапии диабета (диетотерапия, инсулинотерапия).

2. Изучить гемостазиологические параметры крови у женщин с ГСД в зависимости от форм терапии диабета (диетотерапия, инсулинотерапия).

3. Провести исследование уровней sICAM-1 и эндотелина-1 в сыворотке крови беременных с ГСД.

4. Изучить уровни экспрессии VEGF, IGF1R, eNOS и синтеза амилазы тучных клеток в ткани плацент при ГСД.

5. Сопоставить результаты морфологического, иммуногистохимического и иммунологического исследований ткани плацент и сыворотки крови с уровнем коррекции углеводного обмена и исходами беременности при ГСД.

Научная новизна и теоретическая значимость настоящей работы

Впервые изучены особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы у беременных с гестационным сахарным диабетом в зависимости от форм компенсации углеводного обмена (диета, инсулинотерапия). Установлена непосредственная роль гипергликемии в развитии акушерских осложнений при ГСД, таких как макросомия плода, многоводие, развитие тяжелых форм гестоза, повышение частоты кесарева сечения и преждевременных родов, формирование диабетической фетопатии у плода.

Впервые изучены особенности системы гемостаза у беременных с ГСД с учетом характера нарушений уровней гликемии и способов их коррекции (диетотерапия, инсулинотерапия). Показано, что гипергликемия усиливает тромбогенный потенциал крови при беременности.

Определен уровень концентрации молекул эндотелиальной дисфункции (эндотелии -1, sICAM -1) в сыворотки крови у женщин с ГСД. Установлена прямая корреляционная связь между гипергликемией и увеличением концентрации вазо-прессорного пептида эндотелина- 1.

Впервые проведено комплексное исследование плацентарного комплекса при ГСД в зависимости от типа коррекции углеводного обмена (диетотерапия, ин-сулинотерапия). Детально описана морфология и морфофункциональное состояние плаценты при данной патологии.

Впервые исследованы особенности экспрессии сосудистотропных и клеточных факторов роста (VEGF, eNOS, IGF1R, тучные клетки) в плацентарном комплексе в зависимости от степени нарушения углеводного обмена. Показано, что снижение экспрессии VEGF и eNOS в плаценте при ГСД на инсулинотерапии является важным звеном в патогенезе неблагоприятных исходов беременности. Впервые показана роль IGF1R, как важного фактора развития макросомии плода при сахарном диабете у матери. Впервые выявлено увеличение количества тучных клеток в плаценте при ГСД.

Практическая значимость работы

Проведенное исследование показало необходимость ранней диагностики ГСД и поддержания нормогликемии у женщин в период беременности. Полученные результаты позволяют выделить беременных с ГСД в группу риска по развитию неблагоприятных акушерских исходов и синдрома гиперкоагуляции, что позволяет снизить и профилактировать данные осложнения при беременности. Установлена роль эндотелина -1 как важного биомаркера, характеризующего состояние эндотелиальной дисфункции при беременности, осложненной ГСД. Выявлены характерные особенности морфологического и функционального состояния плаценты при данной патологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гестационный сахарный диабет приводит к высокой частоте акушерских и перинатальных осложнений, которые являются следствием гипергликемии.

2. Гипергликемия является одним из факторов активации прокоагулянт-ной и снижения активности антикоагулянтной систем гемостаза во время беременности.

3. Повышение уровня эндотелина - 1 в плазме крови при гестационном сахарном диабете напрямую зависит от состояния углеводного обмена. Уровень sICAM - 1 в плазме крови при сахарном диабете беременных не изменяется.

4. При коррекции гестационного сахарного диабета диетотерапией происходит активация, а при инсулинотерапии - снижение экспрессии сосу-дистотропных факторов роста (VEGF, eNOS) в плаценте.

5. Уровень экспрессии IGF1R в плаценте положительно коррелирует с массой плода и плаценты при гестационном сахарном диабете.

6. В плацентах при ГСД происходит увеличение количества тучных клеток, независимо от типа коррекции диабета.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 7 статей в ведущих рецензируемых журналах и изданиях. Материалы диссертации доложены на XII, XIII и VI региональном научном форуме «Мать и дитя», Москва, 2011, 2012 г.; Ростов - на - Дону, 2012 г.; на I и II Национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства», Санкт - Петербург, 2011, 2013 г.; на II, III, IV ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов - «Репродуктивная медицина: взгляд молодых», Санкт - Петербург, 2011, 2012, 2013 г.; на Междисциплинарном образовательном конгрессе «Осложненная беременность и преждевременные роды: от вершин науки к повседневной практике», Москва, 2012;

на VII Международном симпозиуме по проблемам диабета, беременности, ожирения и метаболического синдрома - DIP 2013, Флоренция, 2013 г.

Результаты исследования внедрены в работу I акушерского отделения патологии беременности, СПб ГУЗ «Родильный дом № 6 им. проф. В.Ф. Снегирева», отдела патоморфологии ФГБУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта» СЗО РАМН.

Сбор материала, анализ групп и статистическую обработку данных автор выполнил самостоятельно.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, содержащего 263 источника. Работа иллюстрирована 46 таблицами и 41 рисунком, содержит 1 приложение.

Глава 1

Обзор литературы

1.1 Гестациоиный сахарный диабет: эпидемиология вопроса, факторы риска

Сахарный диабет становится глобальной проблемой здравоохранения, которая угрожает достичь уровня пандемии к 2030 году. По прогнозам, число людей с диабетом во всем мире увеличится с 171 миллионов в 2000 году до 366 миллионов к 2030 году [139]. Это увеличение обусловлено генетической предрасположенностью, снижением физической активности населения, чрезмерным употреблением высококалорийной пищи и, как следствие, развитием ожирения и инсулинорези-стентности.

Всемирная организация здравоохранения подсчитала, что более 1 миллиарда человек в настоящее время имеют избыточный вес, из них около 800 миллионов составляют женщины репродуктивного возраста [166].

Гестациоиный сахарный диабет (ГСД) - метаболическое заболевание, проявляющееся нарушением толерантности к глюкозе, возникшее или впервые выявленное во время беременности (код по МКБ - О. 24.4) [53, 198]. Гестациоиный сахарный диабет осложняет примерно 1-14% от всех беременностей в различных регионах мира [120].

Исследования Ferrara и др. (2007) показали, что заболеваемость ГСД за последние 20 лет увеличилась на 10-100%) [105]. Так, при обследовании американской популяции, рост заболеваемости ГСД с 1989 по 2004 г. составил 122% [119].

Установлены значительные различия в расовом и этническом составе населения по риску развития ГСД. Женщины Азиатско-Тихоокеанского региона имеют самый высокий показатель распространенности ГСД. Ferrara и др. (2004) установили, что средние значения распространенности ГСД в Юго-Восточной Азии в 2000 году составили 10,9% [55]. К 2005 году частота распространенности диабета беременных в данном регионе увеличилась до 11,8% [250]. При этом у женщин испанской национальности имелась наибольшая распространенность ГСД среди всех этнических групп в данных исследования (7,6 и 8,5%).

Частота распространенности ГСД в Восточной Азии составляет примерно 6,6% [99]. Среди женщин Центральной Азии частота ГСД составляет 9,9%. В Южной Азии наблюдается самая высокая распространенность ГСД - 14,3% [182]. (Таблица 1)

При исследовании распространенности ГСД среди женщин Австралии и Новой Зеландии частота диабета беременных составила 2,7% и 4,2% [238]. Среди женщин Африки и жительниц стран Карибского бассейна частота распространенности ГСД 5,9% и 6,9% [99], а в Канаде и США 3,7 - 4,7% соответственно [105]. (Таблица 1) В Российской Федерации частота распространенности гестационного сахарного диабета составляет в среднем 3-4% [8, 20, 9]. Однако истинную частоту распространенности данного осложнения беременности оценить трудно, так как имеют место несовершенства диагностики и латентное течение ГСД.

Таблица 1

Распространенность ГСД в мире

Регион Страна Частота ГСД, % Авторы Год

Северная Америка США 4,7 Беггага А 2007

Канада 3,7

Восточная Азия Япония 3,0 Баукг Б А 2008

Корея 3,3

Тайвань 7,7

Гон Конг 9,9

Центральная Азия Иран 4,6 Ьа\угепсе 1М 2007

Пакистан 16,2

Юго-Восточная Азия Бангландеш 21,2 Ьа\угепсе 1М 2007

Индия 12,7

Филлипины 12,6

Вьетнам 12,2

Австралия Австралия 2,7 Апп V 2008

Новая Зеландия 4,2

Африка Африка 5,9 Баукг БА 2008

Карибские острова Куба 6,9

Российская Федерация Россия 3-4 Трусова Краснопольский Бурумкулова 1998 2010

В январе 2009 года Американская диабетическая ассоциация (АДА) определила критерии риска развития ГСД [53].

К критериям высокого риска относятся:

1. Ожирение

2. Предыдущая беременность, осложнившаяся ГСД

3. Рождение крупного плода в анамнезе

4. Глюкозурия

5. Синдром поликистозных яичников

6. Наследственная предрасположенность к СД 2 типа К критериям низкого риска относятся:

1. Возраст < 25 лет

2. Нормальный вес до беременности

3. Принадлежность к этническим группам с низкой распространенностью диабета

4. Отсутствие нарушений толерантности к глюкозе в анамнезе

5. Отсутствие неблагоприятных перинатальных исходов в анамнезе Однако в настоящее время критерии риска не учитываются. Считается, что

беременность сама по себе является мощным диабетогенным фактором. Это обстоятельство требует проведения скрининга и выявления нарушений углеводного обмена у всех беременных.

Увеличение частоты заболеваемости ГСД имеет негативные последствия для здоровья женщин и их детей в течение жизни. Беременные с ГСД имеют высокий риск развития сахарного диабета 2 типа (18-50%) в течение первых нескольких лет после родов [118, 175, 224]. Дети, рожденные от матерей с ГСД, имеют повышенный риск ожирения и дальнейшего развития СД 2 типа [70].

Важно, что диабет является серьезным фактором риска развития сердечнососудистых заболеваний. Женщины с ГСД в анамнезе входят в группу высокого риска по заболеваниям сердца и сосудов в течение дальнейшей жизни [58, 103].

1.2 Патогенетические механизмы развития инсулинорезистентности во время беременности

В первом триместре при физиологически протекающей беременности концентрация глюкозы крови натощак у матери несколько снижается (на 0,5-1,0 ммоль/л). Это обусловлено более высоким «энергозависимым» транспортом аминокислот через фетоплацентарный комплекс, вследствие чего происходит снижение процессов глюконеогенеза [28]. Кроме того, под действием эстрогенов происходит более активная утилизация глюкозы путем пассивного переноса ее от матери к плоду. В дальнейшем в норме у беременной женщины компенсация углеводного обмена происходит за счет гипертрофии и гиперплазии |3 - клеток островков Лан-герганса, что способствует увеличению секреции инсулина.

Начиная с середины беременности плацента начинает производить контрин-сулярные гормоны для достижения инсулинорезистентности, с целью удовлетворения возрастающих метаболических потребностей плода. При этом в норме происходит снижение чувствительности к инсулину на 30 - 50% в третьем триместре. Эти гормоны также способствуют изменению функции р - клеток поджелудочной железы. Известно, что с увеличением срока гестации повышается и клиренс инсулина почками [34].

Одним из наиболее значимых контринсулярных гормонов является плацентарный лактоген (НРЬ). Установлено, что концентрация НРЬ увеличивается в 30 раз на протяжении всей беременности. Плацентарный лактоген стимулирует высвобождение инсулина из поджелудочной железы, а также опосредует периферическую инсулинорезистентность. Помимо этого, НРЬ обладает выраженной липо-литической активностью, что обуславливает увеличение концентрации свободных жирных кислот (СЖК), обеспечивающих снижение чувствительности периферических органов-мишеней к действию инсулина [89]. (Таблица 2)

Другим важным гормоном, участвующим в развитии инсулинорезистентности при беременности, является плацентарный гормон роста (ЬРСН). Концентрация ЬРвН увеличивается в 6-8 раз во время беременности и замещает циркулирующий

материнский гормон роста (GH) примерно в 20 недель гестации. Влияние hPGH на передачу сигнала инсулина изучалась in vivo и in vitro в скелетных мышцах и жировой ткани. Выявлено, что нарушения рецепции инсулина опосредовано изменением механизма фосфоинозитид-3 киназного (PI3K) пути передачи сигнала данного гормона [142]. (Таблица 2)

Еще одним важным контринсулярным гормоном является кортизол. Продукция данного гормона при беременности увеличивается в 2,5 раза. Установлено, что механизм инсулинорезистентности, опосредованной глюкокортикойдами, происходит в скелетных мышцах при помощи пострецепторных механизмов рецепции инсулина [156]. (Таблица 2)

Плацентарные гормоны препятствуют инсулину стимулировать усвоение глюкозы в жировой ткани для этерификации, а также вмешиваться в способность инсулина подавлять липолиз посредством фермента гормон чувствительной липазы (HSL) [74]. Подавление липолиза включает инсулин - опосредованный путь фосфорилирования цАМФ - фосфодиэстеразы ЗВ (PDE3B), что приводит к снижению уровня цАМФ, и подавляет липолиз. Снижение уровня цАМФ ингибирует активность HSL, таким образом, уменьшая уровень триглицеридов (ТГ) в адипоци-тах, в основном на ранних стадиях беременности. В конце беременности, нарушение механизма липолиза приводит к увеличению циркулирующих свободных жирных кислот, которые у тучных людей с ГСД увеличиваются в несколько раз [88]. Таким образом, резистентность к инсулину в жировой ткани играет важную роль в повышении циркулирующих СЖК, которые могут накапливаться в скелетных мышцах и печени. Это определяет еще большую инсулинорезистентность в организме беременной женщины и может способствовать развитию макросомии у плода.

У женщин с ГСД повышается резистентность к инсулину. В сочетании со снижением функции поджелудочной железы это приводит к нарушению толерантности к глюкозе. В исследовании Catalano и др. (1999) выявлено, что у женщин с ожирением и ГСД на поздних сроках гестации происходит снижение чувствительности к инсулину на 67% по сравнению со здоровыми беременными [186].

В последнее время много работ посвящено исследованию лептина при сахарном диабете. Данный метаболит является ключевым гормоном, регулирующим энергетический обмен. Лептин синтезируется адипоцитами жировой ткани, подавляет аппетит, взаимодействуя через рецепторы в гипоталамусе с нейропептидами У, МЭН и меланокортином [258]. Было показано, что повышение концентрации лептина при ГСД имеет значение в развитии инсулинорезистентности при данном осложнении [87]. (Таблица 2)

Еще один полипептидный гормон - адипонектин синтезируется жировой тканью и обладает инсулинсенсибилизирующими, антиатерогенными и противовоспалительными свойствами [86]. Несмотря на потенциальную важность этого гормона в качестве предполагаемого медиатора нарушения обмена веществ, мало известно о его значении в развитии ГСД у беременных. Снижение уровня адипонек-тина может обуславливать потерю чувствительности к инсулину как при нормальной беременности, так и при беременности, осложненной сахарным диабетом [46]. Последние исследования показали, что уровень адипонектина снижается у женщин с ГСД [202]. Интересными являются данные, показывающие, что концентрация адипонектина снижается при беременности, осложненной ГСД, в отличие от беременности с уже сопутствующим сахарным диабетом [73]. (Таблица 2)

Таким образом, можно сказать, что адипонектин противодействует механизмам действия лептина и провоспалительных цитокинов и предупреждает развитие инсулинорезистентности. Действительно, было показано, что адипонектин и фактор некроза опухоли - а (ТЫБ-а) оказывают противоположное влияние на рецептор инсулина: ТОТ-а ингибирует, а адипонектин активирует фосфорилиро-вание рецепторов инсулина [253].

таТ-а и интерлейкин - 6 (1Ь-6) также могут быть ответственными за снижение синтеза адипонектина при ГСД [225]. Низкие концентрации адипонектина обуславливают возможную резистентность к снижению уровня гликемии у беременных женщин с гестационным сахарным диабетом. (Таблица 2)

По-видимому, лептии, 1Ь-6 и ТЫБ-а являются не менее сильными предикторами ассоциированной с беременностью резистентности к инсулину, чем указан-

ные выше контринсулярные гормоны [248].

Таблица 2

Влияние гормонов и метаболитов на рецепцию инсулина

Гормон/ метаболит Действие

Плацентарный лактоген (НРЬ) Инсулинорезистентноть

Плацентарный гормон роста (ИРвН) Инсулинорезистентноть

Кортизол Инсулинорезистентноть

Лептин Инсулинорезистентноть

Адипонектин Инсулиночувствительность

Фактор некроза опухоли - а (ПЧБ-а) Инсулинорезистентноть

Интерлейкин - 6 (1Ь-6) Инсулинорезистентноть

С - реактивный белок Инсулинорезистентноть

1.3 Критерии диагностики и скрининга ГСД

В мире существуют различные диагностические критерии, основанные на уровнях гликемии после проведения перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ). К ним относятся критерии, разработанные: Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), Национальной диабетической группой (NDDG), Американской Диабетической Ассоциацией (ADA), Канадской диабетической ассоциации (CDA), Европейской ассоциацией исследования диабета (EASD) и Австралийским обществом диабет и беременность (ADIPS). Они предлагают различные методы диагностики и ведения беременных с ГСД. Помимо официальных организаций в мире существует несколько региональных объединений, которые предлагают свои методы выявления и терапии диабета беременных (NICE, CREST) [84]. Нередко, местные общества акушеров-гинекологов и эндокринологов используют критерии других стран, несмотря на рекомендации национальной диабетической организации. Так как предложены различные критерии диагностики ГСД, трудно оценить истинную распространенность диабета беременных в мире.

В 1940-1950 годах существовало единое мнение, что у женщин с сахарным диабетом 2 типа был повышенный риск перинатальных потерь и рождения более крупных детей. В связи с этим были проведены исследования по выявлению нарушений углеводного обмена у беременных, входящих в группу риска. В 1964 году в США О Sullivan был пионером в использовании 100 граммового ПГТТ во время беременности для верификации диагноза ГСД. (Таблица 3) [207]. Он провел рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивал методы активной коррекции углеводного обмена у беременных с диабетом (диета, инсулин НПХ), с рутинной дородовой помощью. Исследование показало значительное снижение рождения крупных детей (4,3% против 13,1%) у женщин с хорошо контролируемым уровнем гликемии [246].

В течение нескольких десятилетий после работы О Sullivan, существовала неопределенность в отношении методов скрининга и диагностических критериев для верификации ГСД. Многие исследователи обнаружили, что при более низких пороговых значениях глюкозы, использующихся для ведения беременных с диабетом, риск перинатальной осложнений остается повышенным [189].

Критерии диагностики ГСД по данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ)

За пределами Северной Америки наиболее признанными для диагностики ГСД считаются критерии ВОЗ, что связано с глобальным влиянием данной организации в мире [260]. Руководящие принципы ВОЗ впервые были опубликованы в 1965 году, когда была предпринята первая попытка классификации сахарного диабета. Впоследствии эти принципы развивались и пересматривались три раза: в 1980, 1985 и 1999 годах.

В 1980 году ВОЗ предложило использование 75 граммового теста для диагностики сахарного диабета (в том числе и для беременных женщин) по двум значениям глюкозы плазмы венозной крови. Беременные женщины, у которых согласно критериям ВОЗ диагностировалось нарушение толерантности к глюкозе

(НТГ), относились к беременным с ГСД. В 1999 году ВОЗ приняло некоторые рекомендации АДА - уровень глюкозы в плазме натощак был снижен (с 7,8 до 7,0 ммоль/л) для диагностики сахарного диабета. Однако ВОЗ по-прежнему настороженно относится к термину "нарушение гликемии натощак" (глюкоза 5,6 - 6,9 ммоль / л) рекомендованному АДА.

Одной из самых дискуссионных позиций критериев ВОЗ остается их неспецифичность для беременных [69]. Согласно рекомендациям 1999 года, диагноз ГСД устанавливается после ПГТТ при значениях глюкозы венозной плазмы натощак - 7,0 ммоль/л и через 2 часа - 7,8 ммоль/л (как и для небеременных женщин) (Таблица 3). Диагноз диабета верифицируется при аномальных значениях любой из этих точек.

Критерии диагностики ГСД в различных странах Северная Америка

Американская Диабетическая Ассоциация (АДА)

Во многих странах используют критерии АДА, которые уникальны в том, что основаны на использовании 3-х часового 100 граммового ПГТТ. Впервые 100 граммовый тест для диагностики ГСД предложил О Sullivan и Mahan в 1964 году [207]. В 1979 году Национальная диабетическая исследовательская группа (NDDG) предложила использование плазмы венозной крови вместо цельной капиллярной крови для выявления диабета беременных. (Таблица 3)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Капустин, Роман Викторович, 2014 год

СПИСОК, ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Функциональная морфология плаценты человека в норме и при патологии (нейроиммуноэндокринологические аспекты) / Э.К.Айламазян, В.О.Полякова, И.М. Кветной. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2012. - 176 с.

2. Айламазян, Э.К. Молекулярная нейроиммуноэндокринология: роль и значение в репродуктивной функции / Э.К. Айламазян, И.М. Кветной // Журнал акушер-ста и женских болезней. - 2003. - Т. LII, N4. - С. 7.

3. Айламазян, Э.К. Состояние тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у больных инсулинзависимым сахарным диабетом, имеющих сосудистые осложнения, во время беременности / Э.К. Айламазян, H.H. Петрищев, Е.В. Мозговая // Акушерство и гинекология. - 2000. - № 3. - С. 35-40.

4. Акушерские и перинатальные осложнения при гестационном сахарном диабете / Ф.Ф. Бурумкулова, В.А. Петрухин, P.C. Тишенина [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. -Т. LX. №3. - С. 69-74.

5. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / И.И. Дедов [и др.] // Сахарный диабет. - 2011. - Т. 3, № 5. — С. 50-51.

6. Аржанова, О.Н. Особенности течения беременности и родов при сахарном диабете в современных условиях / О.Н.Аржанова, Н.Г. Кошелева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. -N. 1. - С. 12-16.

7. Бобков, В.М. Плацентарный барьер в конце беременности женщин с различными типами сахарного диабета: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / В.М.Бобков. -СПб., 1993.-38 с.

8. Гестационный диабет (сахарный диабет беременных): методические рекомендации для практикующих врачей эндокринологов и акушеров-гинекологов / O.E. Ланцева, О.Н.Аржанова, Т.Г.Ковалева [и др.]. - СПб.,2000. - С. 37.

9. Гестационный сахарный диабет: факторы риска, показатели гормонального баланса и липидного обмена / Н.В.Трусова, А.С.Аметов, А.Е.Мурашко, Н.С. Казей // Русский медицинский журнал. - 1998. - Т. 6, № 12. - С. 764-770.

10. Глуховец, Б.И. Патология последа / Б.И.Глуховец , Н.Г.Глуховец. - СПб.: ГРААЛЬ, 2002. - 448 с.

11. Дашкевич, О.В. Морфологические изменения плаценты при диабете / О.В.Дашкевич // Архив патологии. — 1964. — № 4. — С.71-75.

12. Дедов, И.И. Проект Российского консенсуса «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» / И.И. Дедов, В.И.Красно-польский, Г.Т. Сухих // Сахарный диабет. - 2012. - № 2. - С. 6-12.

13. Демидова, И.Ю. Актуальные проблемы компенсации сахарного диабета при беременности / И.Ю.Демидова, Н.Ю.Арбатская, И.П. Мельникова // Сахарный диабет. - 2009. - N. 4. - С. 32 - 36.

14. Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции / ред. H.H. Петрищев. - СПб.: ИИЦ BMA, 2007. - 296.

15. Евсюкова, И.И. Сахарный диабет: беременные и новорожденные / И.И.Евсюкова, Н.Г. Кошелева. -2-е изд. - М.: Миклош, 2009. - 272 с.

16. Зайнулина, М.С. Диагностическое значение эндотелиограммы у беременных с поздним гестозом и сахарным диабетом / М.С. Зайнулина, Е.В. Мозговая, Д.А. Ниаури // Журнал акушерства и женских болезней. - 1999. - № 3. - С. 22-24.

17. Зефирова, Т.П. Гестационный сахарный диабет / Т.П. Зефирова // Практика. - 2008. - Т. 3. № 27. - С. 64-67.

18. Зубжицкая, Л.Б. Иммуноморфологическое состояние плаценты при акушерской патологии / Л.Б. Зубжицкая, Н. Г. Кошелева, В.В. Семенов. — СПб.: Норме-диздат, 2005. — 304 с.

19. Краснопольский, В.И. Современные проблемы нарушений гемокоагуляции в акушерстве / В.И. Краснопольский , А.П. Мельников, И.Н. Бокарев // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - № 2. - С. 20-27.

20. Краснопольский, В.И. Гестационный диабет: новый взгляд на старую проблему / В.И. Краснопольский, В.А.Петрухин, Ф.Ф. Бурумкулова // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 2. - С.-3-6.

21. Медведь, В.И. Гестационный диабет: история и современность / В.И. Медведь, Е.А. Бычкова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2009. - N. 3. - С. 19-25.

22. Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии / А.Д. Макацария, Е.Б. Пшеничникова, Т.Б. Пшеничникова, В.О. Бицадзе. - М.: МИА, 2006.-480 с.

23. Милованов, А.П. Патология системы мать-плацента-плод: руководство для врачей / А.П.Милованов. - М.: Медицина, 1999. - 348 с.

24. Ордынский, В.Ф. Сахарный диабет и беременность. Перинатальная ультразвуковая диагностика / В.Ф.Ордынский, О.В. Макаров. - М.: Видар-М, 2010.-212 с.

25. Оценка концентрации sICAM-1 в сыворотке крови беременных и продукции sICAM-1 тканью плаценты / Д.И.Соколов, М.В.Лесничия, Э.А. Аминова, О.Н. Аржанова, С.А. Сельков // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. -Т. LVIII. №1. - С. 44-49.

26. Плацента человека. Морфофункциональные основы: учебное пособие / А.В.Колобов, В.А. Цинзерлинг, Е.А. Смирнова, И.А. Рощупкина. - СПб.: Элби-Спб, 2011.-80 с.

27. Плацентарная недостаточность: учебно-методическое пособие / Н.Г.Павлова, О.Н. Аржанова, М.С.Зайнулина, A.B. Колобов - СПб.: Из-во Н-Л, 2007. - 32 с.

28. Потин, В.В. Сахарный диабет и репродуктивная система женщины / В.В. По-тин, Н.В. Боровик, A.B. Тиселько // Журнал акушерства и женских болезней. -2006. -Т. LV, №1. - С. 85-90.

29. Руководство по клинической эндокринологии / ред. В.Г. Баранов. — Л.: Медицина, 1977.

30. Рулева, A.B. Роль биогенных аминов в формировании плацентарной недостаточности при гестозе : автореф. дис. .. .канд. мед. наук / A.B. Рулева. - СПб., 2007. -24 с.

31. Сельков, С.А. Механизмы иммунорегуляции развития плаценты / С.А. Сель-ков, О.В.Павлов, Д.И. Соколов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. -T. LX, №3. - С. 136-140.

32. Сигнальные молекулы - маркеры зрелости плаценты / И.М. Кветной, Э.К. Айламазян, Е.А. Лапина, A.B. Колобов. - М.: МЕДпресс - информ, 2005. - 96 с.

33. Сидорова, И.С. Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности / И.С. Сидорова, И.О. Макаров. - М.: МИА, 2005. - 296 с.

34. Современные аспекты гестационного сахарного диабета: патофизиология, скрининг, диагностика и лечение / O.P. Григорян, Е.В.Шереметьева, Е.Н.Андреева, И.И. Дедов // Проблемы репродукции. - 2011. -N 1. - С. 98 - 105.

35. Соколов, Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты / Д.И. Соколов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - N 3. - С. 129 - 133.

36. Соколов, Д.И. Иммунологический контроль формирование сосудистой сети плаценты / Д.И. Соколов, С.А. Сельков. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2012. - 208 с.

37. Тромбофилии в акушерской практике: методические рекомендации / М.С. Зайнулина, Е.А. Корнюшина, A.C. Глотов [и др.]; ред. Э.К. Айламазян, B.C. Баранов. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. - 56 с.

38. Федорова, М.В. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия / М.В.Федорова, В.И.Краснопольский, В.А.Петрухин. - М.: Медицина, 2001. - 288 с.

39. Юшина, М.В. Особенности фетоплацентарного комплекса и прогнозирование плацентарной недостаточности у беременных с гестационным сахарным диабетом: автореф. дисс. ...канд. мед. наук / М.В. Юшина. - М., 2008. - 31с.

40. Юшков, Б.Г. Тучные клетки. Физиология и патофизиология / Б.Г. Юшков. -М.: Медицина, 2011. - 237с.

41. A comparative study of serum soluble vascular cell adhesion molecule - 1 and soluble intercellular adhesion molecule - 1 in preeclampsia /1. Phohas [et al.] // J. Perinat. -2000.-Vol. 20.-P. 114-119.

42. A comparative study of serum soluble vascular cell adhesion molecule - 1 and soluble intercellular adhesion molecule - 1 in preeclampsia /1. Phocas, D. Rizos, J. Papoulias [et al.] // J. Perinat. - 2000. - Vol. 20. - P. 114-119.

43. A novel peptide vasoconstrictor, endothelin, is produced by vascular endothelium and modulates smooth muscle Ca2+ channels / M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura [et al.]//J. Hypertens. - 1988. - Vol.6, suppl.-P. 188-191.

44. Activation of phospholipase A2 is associated with generation of placental lipid signals and fetal obesity / A.Varastehpour [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. -Vol. 91.-P. 248-255.

45. Adhesion molecules expression in the placental bed of pregnancies with preeclampsia / J. Tziotis, A. Malamitsi-Puchner, G. Vlachos [et al.] // BJOG. - 2002. -Vol.109, N2.-P. 197-201.

46. Adiponectin in human pregnancy: implications for regulation of glucose and lipid metabolism / P.M. Catalano [et al.] // Diabetologia. - 2006. -Vol. 49. - P. 1677-1685.

47. Advances in mast cell biology: new understanding of heterogeneity and function / T.C. Moon [et al.] // Mucosal. Immunol. - 2010. - Vol.3, N 2. - P.l 11-128.

48. Ahmed, A. Angiogenesis and intrauterine growth restriction / A.Ahmed, J.Perkins // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2000. - Vol. 14. - P. 981-998.

49. Al-Okail, M.S. Histological changes in placental syncytiotrophoblasts of poorly controlled gestational diabetic patients / M.S. Al-Okail, O.S. Al-Attas // Endocr. J. - 1994. -Vol.41.-P. 355-360.

50. Alterations of sympathetic nervous system, coagulation and platelet function in gestational diabetes / M. Poyhonen-Alho, L. Joutsi-Korhonen, R. Lassila R., Kaaja // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2012. - Vol.23. - P. 508-513.

51. Altered perlecan expression in placental development and gestational diabetes mellitus / W.C. Yang [et al.] // Placenta. - 2005. - Vol. 26. - P. 780-788.

52. American Diabetes Association. Standart of medical care in diabetes: position statement // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 361. - P. 13-61.

53. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus (Position Statement) // Diabetes Care. - 2009. - N 32, suppl. 1. - P. 62-67.

54. Amniotic fluid erythropoietin correlates with umbilical plasma erythropoietin in normal and abnormal pregnancy / Teramo K.A. [et al.] // Obstet. Gynecol. - 1987. - Vol. 69.-P. 710-716.

55. An increase in the incidence of gestational diabetes mellitus: Northen California, 1991-2000 / A. Ferrara, H.S. Kahn, C.P. Quesenberry, C. Riley, M.M. Hedderson // Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 103. - P. 526-533.

56. Analysis of the collagens of diabetic placental villi / J.R. Leushner [et al.] //Cell Mol. Biol. - 1986. - Vol. 32. - P. 27-35.

57. Asian, B. Evaluation of protein C antigen, protein C activity and trombomodulin levels in type 2 diabetic patients / B. Asian, N. Eren, S. Cigerly // Turk. J. Med. Sei. -2005.-Vol.35.-P. 305-310.

58. Association of hemoglobin Ale with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk / K.T. Khaw [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2004. - Vol.. 141. - P. 413-420.

59. Biomarkers of endothelial dysfunction and risk of type 2 diabetes mellitus / J.B. Meigs, F.B. Hu, N. Rifai, J.E. Manson // JAMA. - 2004. - Vol. 291. - P. 1978-1986.

60. Brownlee, M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications / M. Brownlee//Nature.-2001.-Vol. 414.-P. 813-820.

61. Burton, G.J. Regulation of vascular growth and function in the human placenta / G.J. Burton, D.S. Charnock-Jones, E. Jauniaux // Reproduction. - 2009. - Vol. 138. -P. 895-902.

62. Bussen, S. Plasma endothelin and big endothelin levels in women with pre-ec-lampsia or HELLP syndrome / S. Bussen, M. Sutterlin, T. Steck // Arch. Gynecol. Obstet. - 1999. - Vol. 262. - P. 113-119.

63. Carpenter, M. Criteria for screening test gestational diabetes / M.Carpenter, D.Coustan // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1982. - Vol. 144. - P. 768-773.

64. Carr, M.E. Diabetes mellitus. A Hypercoagulable state / M.E. Carr // J. Diabetes Complications. -2001. - Vol. 15. - P. 44-54.

65. Casanello, P. Equilibrative nucleoside (ENTs) and cationic amino acid (CATs) transporters: implications in foetal endothelial dysfunction in human pregnancy diseases

/ P.Casanello, C. Escudero, L.Sobrevia // Curr Vase. Pharmacol. - 2007. - Vol. 5. - P. 6984.

66. Cetin, I. Maternal and fetal amino acid concentrations in normal pregnancies and in pregnancies with gestational diabetes mellitus /1. Cetin, M.S. De Santis, E.Taricco // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 192. - P. 610-617.

67. Chaddha, V. Developmental biology of the placenta and the origins of placental insufficiency / V. Chaddha, S. Viero, B. Huppertz // Semin. Fetal Neonatal. Med. - 2004. - Vol. 9. - P. 357-369.

68. Changes in maternal plasma levels of VEGF, bFGF, TGF-betal, ET-1 and sKL during uncomplicated pregnancy, hypertensive pregnancy and gestational diabetes / M.C. Lygnos [et al.] // In Vivo. - 2006. - Vol. 20. - P. 157-163.

69. Cheng, L.C. Are the WHO criteria for the 75 -g oral glucose tolerance test appropriate for pregnant women? / L.C.Cheng, Y.M. Salmon // Br. J. Obstet. Gynecol. - 1993. -Vol. 100.-P. 645-648.

70. Childhood obesity and metabolic imprinting: the ongoing effects of maternal hyperglycemia / T.A. Hiller [et al.] // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 2287-2292.

71. Circulating asymmetric dimethylarginine, endothelin-1 and cell adhesion molecules in women with gestational diabetes / B. Telejko [et al.] // Acta Diabetol. - 2009. -Vol. 46.-P. 303-308.

72. Coagulation and fibrinolysis parameters in normal pregnancy and in gestational diabetes / J. Bellart, R. Gilabert, J. Fontcuberta [et al.] // Am. J. Perinatol. - 1998. - Vol. 15.-P. 479-486.

73. Coppack, S.W. Pro-inflammatory cytokines and adipose tissue / S.W. Coppack // Proc. Nutr. Soc. - 2001. - Vol.60. - P. 349-356.

74. Crower, C.A. Effect of treatment gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes / C.A. Crower, J.E. Hiller, J.R. Moss // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - P. 2477-2486.

75. Culler, F.L. Mosier Growth promoting peptides in diabetic and non-diabetic pregnancy: interactions with trophoblastic receptors and serum carrier proteins / F.L. Culler,

R.F. Tung, R.A. Jansons, H.D. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 1996. - Vol. 9. - P. 2129.

76. Dalcik, H. Expression of insulinlike growth factor in the placenta of intrauterine growth-retarded human fetuses / H. Dalcik, M. Yardimoglu, B. Vural // Acta Histochem. -2001.-Vol. 103.-P. 195-207.

77. De Laat, M.W. Hypercoiling of the umbilical cord and placental maturation defect: associated pathology? / M.W. De Laat, J.J.Van der Meij, G.H. Visser // Pediatr. Dev. Pathol. - 2007. - Vol. 10. - P. 293-299.

78. Demir, R. Sequential steps during vasculogenesis and angiogenesis in the very early human placenta / R. Demir, U.A. Kayisli, S.Cayli // Placenta. - 2006. - Vol. 27. -P. 535-539.

79. Demir, R. Vasculogenesis and angiogenesis in the early human placenta / R. Demir // Acta. Histochem. - 2007. - Vol. 109, N 4. - P. 257 - 265.

80. Desoye, G. Insulin binding to trophoblast plasma membranes and placental glycogen content in well-controlled gestational diabetic women treated with diet or insulin, in well-controlled overt diabetic patients and in healthy control subjects / G. Desoye, H.H. Hofmann, P.A.Weiss // Diabetologia. - 1992. - Vol. 35. - P. 45-55.

81. Desoye, G. The human placenta in gestational diabetes mellitus. The insulin and cytokine network / G. Desoye, S. Hauguel-de Mouzon // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30, N. 2. - P. 120-126.

82. Dheen, S.T. Recent studies on neural tube defects in embryos of diabetic pregnancy: an overview / S.T. Dheen, S.S. Tay, J. Boran // Curr. Med. Chem. - 2009. - Vol. 16.-P. 2345-2354.

83. Diabetes in Pregnancy: Management of diabetes and its Complications from Preconception to the postnatal period / National Collaborating Centre for Womens and Chil-drens Health. - London: RCOG Press, 2008.

84. Diabetes in Pregnancy: management of diabetes and its complications from preconception to the postnatal period / National Institut for Health and Clinical Excellence (NICE). - London, 2008.

85. Diabetes mellitus and risk of venous thromboembolism / P.D. Stein, J. Goldman, F. Matta, A.Y. Yaekoub // Am. J. Med. Sci. - 2009. - Vol. 337. - P. 259-264.

86. Diez, J.J. The role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human and possible biological roles / J.J. Diez, P. Iglesias // Eur. J. Endocrinol. -2003. - Vol. 148.-P. 293-300.

87. Do adiponectin, TNF a, leptin and CRP relate to insulin resistance in pregnancy? Studies in women with and without gestational diabetes, during and after pregnancy / K.A. McLachlan, D. O'Neal, A. Jenkins, F.P. Alford // Diabetes Metab. Res. Rev. -2006.-Vol.. 22.-P. 131-138.

88. Downregulated IRS-1 and PPARgamma in obese women with GDM: relationship to FFA during pregnancy / P.M. Catalano, S.E. Nizielski, J. Shao [et al.] // Am. J. Phys. Endoc. Metabol. - 2002. - Vol. 282. - P. 522-533.

89. Effect of homologus placental lactogenes, prolactines and grow gormones on islet B-cell division and insulin secretion on rat, mouse and human islets: implication for placental lactogen regulation of islet function during pregnancy / T.C. Brelje, D.W. Scharp, P.E. Lacy [et al.] // Endocrinology. - 1993. - Vol. 132. - P.879-887.

90. Effect of impaired glucose tolerance during pregnancy on the expression of VEGF receptors in human placenta /L. Pietro [et al]. // Placenta. - 2010. - Vol. 31. - P. 770780.

91. Effect of impaired glucose tolerance during pregnancy on the expression of VEGF receptors in human placenta / M. Marini [et al.] // Reprod. Fertil. Dev. - 2008. - Vol. 20, N. 7.-P. 789-801.

92. Effects of magnesium on platelet aggregation and adhesion: magnesium modulates surface expression of glycoproteins on platelets in vitro and ex vivo / M. Gawaz, I. Ott, A.J. Reininger, F.J. Neumann//J. Thrombosis Haemostasis. - 1994. - Vol. 72. - P. 912-918.

93. Elevated plasma homocysteine levels in gestational diabetes mellitus / E. Tarim [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2004. - Vol. 83, N6. - P. 543-547.

94. Endothelial nitric oxide synthase in placental villous tissue from normal, pre-ec-lamptic and intrauterine growth restricted pregnancies / L. Myatt, A. Eis, D.E. Brockman [et al.] // Hum Reprod. - 1997. - Vol. 12. - P. 167-172.

95. Endothelin-1 and leptin as markers of intrauterine growth restriction / M.A. Nezar, A.M. el-Baky, O.A. Solimán [et al.] // Indian J. Pediatr. - 2009. - Vol. 76. - P.485^188.

96. Endothelin-1 triggers placental oxidative stress pathways: putative role in preeclampsia / G. Fiore, P. Florio, L. Micheli, C. Nencini // J. Clin. Endocrino. Metab. -2005. - Vol. 90. - P. 4205-4210.

97. Endothelium-derived nitric oxide metabolites and soluble intercellular adhesion molecule-1 in diabetic and normal pregnancies / M. Loukovaara, S. Loukavaara, P. Lei-nonen [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2005. - Vol. 118, N2.-P. 160165.

98. Equilibrative nucleoside transporters in fetal endothelial dysfunction in diabetes mellitus and hyperglycaemia / F. Westermeier [et al.] // Current Vascular Pharmacology. - 2009. - Vol. 7, N4. - P. 435^49.

99. Ethnicity and gestational diabetes in New York City, 1995-2003 / D.A. Savitz, T.M. Janevic, S.M.Engel, J.S. Kaufman // BJOG. - 2008. - Vol. 115. - P. 969-978.

100. Expression and functional analysis of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) in human placenta / W.G. Rossmanith [et al.] // Mo. Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 5. - P. 487-494.

101. Expression of vascular endothelial growth factor receptors 1, 2 and 3 in placentas from normal and complicated pregnancies / S. Helske [et al.] // Mol. Hum. Reprod. -2001.-Vol. 7.-P. 205-210.

102. Factors predisposing to preeclampsia in women with gestational diabetes / A. Barden, R. Singh, B.N. Walters, J. Ritchie // J. Hypertens. - 2004. - Vol. 22. - P. 23712378.

103. Favorable cardiovascular risk profile in young women and long-term risk of cardiovascular and all-cause mortality / M.L. Daviglus [et al.] // JAMA. - 2004. - Vol. 292. -P.1588-1592.

104. Ferrara, A. Elevations in pregnancy plasma glucose levels below the National Diabetes Data group thresholds for gestational diabetes mellitus are associated with an increase rise of neonatal macrosomia, hypoglycemia and hyperbilirubiemia / A. Ferrara, N.S.Weiss, M.M. Hedderson // Diabetalogia. - 2007. - Vol. 50. - P. 298-306.

105. Ferrara, A. Increasing prevalence of gestational diabetes mellitus: a public health perspective / A. Ferrara // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30, N 2. - P. 141-146.

106. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H.P. Gerber, J. LeCouter // Nature Med. - 2003. -Vol.. 9. - P. 669-676.

107. Fetal and placental weights in relation to maternal characteristics in gestational diabetes / E. Taricco, T. Radaelli, M.S. Nobile de Santis, I. Cetin // Placenta. - 2003. - Vol. 24. - P. 343-347.

108. Fibrinogen binding and ADP-induced aggregation in platelets from diabetic subjects / H. Leet, R.C. Paton, P. Passa, J.P. Caen // Thrombosis Research. - 1981. - Vol. 24.-P. 143-150.

109. Fibrinolytic dysfunction in insulin-resistant women with previous gestational diabetes / S. Farhan [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2006. - Vol.36. - P. 345-352.

110. Fiona, L. Increased Nitrotyrosine in the Diabetic Placenta / L. Fiona, L. Janice // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 21, N. 10. - P. 1753-1758.

111. Forbes, K. The IGF axis and placental function. A mini review / K. Forbes, M. Westwood // Horm. Res. - 2008. - Vol. 69. - P. 129-137.

112. Foxol links hyperglycemia to LDL oxidation and endothelial nitric oxide synthase dysfunction in vascular endothelial cells / J. Tanaka [et al.] // Diabetes. - 2009. - Vol. 58. - P. 2344-2354.

113. Gabazza, E. Protein C activation in NIDDM patients / E. Gabazza, H. Takeya, H. Deguchi // Diabetologia. - 1996. - Vol. 39, N 12. - P. 1455-1461.

114. George, E.M. Endothelin: key mediator of hypertension in preeclampsia / E.M. George, J.P. Granger // Am J Hypertens. - 2011. - Vol. 24. - P. 964-969.

115. George, E.M. Mechanisms and potential therapies for preeclampsia / E.M. George, J.P. Granger // Curr Hypertens Rep. - 2011. - Vol. 13. - P 269-275.

116. Gestational diabetes affects platelet behaviour through modified oxidative radical metabolism / L. Mazzanti [et al.] // Diabet. Med. - 2004. - Vol. 21. - P. 68-72.

117. Gestational diabetes and insulin resistance: role in short- and long-term implications for mother and fetus / P.M. Catalano, J.P. Kirwan, S.Haugel-de Mouzon, J. King //J. Nutr. - 2003. - Vol.133. - P. 1674-1683.

118. Gestational diabetes diagnostic criteria: long-term maternal follow-up / R.C. Kaufmann, F.T. Schleyhahn, D.G. Huffman, K.S. Amankwah // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1995. - Vol. 172. - P. 621-625.

119. Gestational diabetes in the USA: temporal trends 1989 through 2004 / D.Getachun, C.Nath, C.V.Anath, M.R.Chavez // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 198. - P. el-e5.

120. Gestational Diabetes Mellitus / L. Tracy, A. Setji, J. Brown, M.N. Feinglos // Clinical Diabetes. - 2005. - Vol. 23, N.l. - P. 17-24.

121. Gicquel, C. Hormonal regulation of fetal growth / C. Gicquel, Y.Le Bouc // Horm Res. - 2006. - Vol. 65, N 3. - P. 28-33.

122. Gilbert, S. Expression of inducible nitric oxide synthase inplacenta of women with gestational diabetes / S. Gilbert, J. Mathias // The Faseb. Journal. - 1996. - Vol. 5. - P. 777-784.

123. Gray, R. Proinsulin-like molecules and plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) activity in diabetic and non-diabetic subjects with and without myocardial infarction / R. Gray, A. Panahloo, V. Mohamed-Ali // Atherosclerosis. - 1997. - N 130. - P. 171-178.

124. Greene, M.F. Spontaneous abortions and major malformations in women with diabetes mellitus / M.F. Greene // Semin. Reprod. Endocrin. - 1999. - Vol. 17. - P. 127136.

125. Greer, I.A. Risk factors and diagnosis of VTE in pregnancy / Greene M.F. // Thromb. Res. - 2007. - Vol. 119. - P. 1-8.

126. Growth factor concentrations and their placental mRNA expression are modulated in gestational diabetes mellitus: possible interactions with macrosomia / O. Grissa [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth. - 2010. - Vol. 10. - P. 7 - 17.

127. Haemostatic and cytokine changes in gestational diabetes mellitus / G. Abdel, T.Abdel, F.Khashogg, H.Awadallah // Gynecological Endocrinology. - 2011. - Vol 5, N 27.-P. 356-360.

128. Han, V.K. Spatial and temporal patterns of expression of messenger RNA for insulin-like growth factors and their binding proteins in the placenta of man and laboratory animals / V.K. Han, A.M. Carter // Placenta. - 2000. - Vol. 21. - P. 289-305.

129. Hanna, F.W.F. Screening for gestational diabetes mellitus; past, presents and future / F.W.F.Hanna, J.R. Peters // Diabet Med. - 2002. - Vol. 19. - P. 351-358.

130. HAPO Study Cooperative Researche Group. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 1991-2002.

131. Hayati, A.R. Insulin-like growth factor-1 receptor expression in the placenta of diabetic and normal pregnancies / A.R. Hayati // Early Hum. Dev. - 2007. - Vol. 83. - P. 41-46.

132. Haynes, W.G. Endothelin as a regulator of cardiovascular function in health and disease / W.G. Haynes, D.J. Webb // J. Hypertens. - 1998. - Vol. 16. - P. 1081-1098.

133. Hemostasis and levels of cytoadhesion molecules in gestational diabetes / J. Bendl, J. Kvasnicka, A. Umlaufova, J. Kvasnicka Jr, J. Zivny // Ceska Gynekol. - 1999. - R. 64. - S. 83-86.

134. Hemostatic Abnormalities in Diabetes: Hematology for the Cardiologist / M. Lakhani, S. Kokolis, E. Cavusoglu [et al.] // Cardiovascular Disease and Diabetes / eds. L.T.Clark, S.I. McFarlane. -N.-Y.: McGraw-Hill Professional, 2006. - P.402-455.

135. Hiden, U. MT1-MMP expression in first-trimester placental tissue is upregulated in type 1 diabetes as a result of elevated insulin and tumor necrosis factor-alpha levels / U. Hiden, E. Glitzner, M. Ivanisevic // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 150-157.

136. Hiden, U. Insulin and the IGF system in the human placenta of normal and diabetic pregnancies / U.Hiden // J. Anat. - 2009. - Vol. 215. - P. 60-68.

137. Hills, F. A. Regulation of human villous trophoblast by insulin-like growth factors and insulin-like growth factor-binding protein-1 / F.A. Hills, M.G. Elder, T. Chard, M.H. Sullivan // J. Endocrinol. - 2004. - Vol. 183. - P. 487-496.

138. Histamine H4 receptors in human placenta in diabetes-complicated pregnancy / G. Szewczyk [et al.] // Inflamm. Res. - 2007. - Vol. 56. - P. 31-32.

139. Hossain, P. Obesity and diabetes in the developing world - a growing challenge / P. Hossain, B. Kawar, El Nahas. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356, № 3. _ p. 213215.

140. How to study placental vascular development? / F. Herr, N.Baal, R.Widmer-Teske [et al.] // Theriogenology. - 2010. - Vol. 73. - P. 817-822.

141. Hu, R.M. Insulin stimulates production and secretion of endothelin from bovine endothelial cells / R.M. Hu, E.R. Levin, A. Pedram // Diabetes. - 1993. - Vol. 42. - P. 351-358.

142. Human placental growth hormones increases expression of p85 regulatory unit of phosphotidilinositol 3-kinase and triggers severe insulin resistance in skeletal muscle / L.A. Barbour, J. Shao, L. Qiao [et al.] // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145. - P. 11441150.

143. Hunter, D.J.S. Gestational diabetes in effective care / D.J.S.Hunter, M.J.N.C.Keirse // Chalmers, I. Pregnancy and childbirth / I. Chalmers, M. Enkin, M.Kierse. — Oxford: Oxford University Press, 1989. -P. 403-410.

144. Hyperglycemia induced circulating ICAM-1 increase in diabetes mellitus: the possible role of oxidative stress / A. Ceriello, E. Falleti, E. Motz, C.Taboga // Horm. Metab. Res. - 1999. - Vol. 30, N 3. - P. 146-149.

145. Hyperinsulinemia in cord blood in mothers with type 2 diabetes and gestational diabetes mellitus in New Zealand / J.A. Westgate [et al.] // Diadetes Care. - 2006. -Vol.29, N6.-P. 1345-1350.

146. Hypertriglyceridemia and hyperinsulinemia are potent inducers of endothelin-1 release in humans / P.M. Piatti [et al.] // Diabetes. - 2006. - Vol. 45. - P. 316-321.

147. IADPSG Recommendations on the Diagnosis and Classification of Hyperglycemia in Pregnancy // Diabetes Care. -2010. - Vol. 33. - P. 676-682.

148. IGF-I receptor mutations resulting in intrauterine and postnatal growth retardation / M.J. Abuzzahab, A. Schneider, A. Goddard [et al. ] // N. Engl. J. Med. - 2003. -Vol.349. -P 2211-2222.

149. IGF-I, IGF-II, free IGFI and IGFBP-1, -2 and -3 levels in venous cord blood: relationship to birthweight, length and gestational age in healthy newborns / D. Klauwer, W.F. Blum, S. Hanitsch [et al.] // Acta Paediatr. - 1997. - Vol. 86. - P. 826-833.

150. Impaired platelet function in neonates born to mothers with diabetes or hypertension during pregnancy / T. Strauss [et al.] // Klin. Padiatr. - 2010. - Vol. 222. - P. 154157.

151. Increase of endothelial nitric oxide synthase and endothelin-1 mRNA expression in human placenta during gestation / J. Dotsch, N.Hogen, Z. Nyul, I. Knerr, M. Kirschbaum // Eur. J. Obstet. Gyneco. Reprod. Biol. - 2001. - Vol. 97. - P. 163-167.

152. Increased expression of iNOS is associated with endothelial dysfunction and impaired pressor responsiveness in streptozotocin-induced diabetes / P.R. Nagareddy, Z. Xia, J.H. McNeill, K.M. MacLeod //Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2005. - Vol. 289. - P. 2144-2152.

153. Increased maternal plasma levels of soluble adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, E-selectin) in preeclampsia / R. Austgulen, E.Lien, G.Vince, C.W. Redman // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 1997. - Vol. 71. - P. 53-58.

154. Increased plasma levels of endothelin 1 and von Willebrand factor in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia / B.G. Seligman, A. Biolo, C.A. Polanczyk [et al.] // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 23. - P. 1395-1400.

155. Increased platelet thromboxane synthesis in diabetes mellitus P.V./ Halushka, R.C. Rogers, C.B. Loadholt, J.A. Colwell // J. Lab. Clinical. Med. - 1981. - Vol. 97. - P. 87-96.

156. Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase enhances mitogenic actions of insulin in endothelial cells / M. Montagnani [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 1794 -1799.

157. Insulin action on the human placental endothelium in normal and diabetic pregnancy / U. Hiden, I. Lang, N. Ghaffari-Tabrizi [et al.] // Curr. Vase. Pharmacol. - 2009. - Vol.7, N 4. - P.460-466.

158. Insulin- like growth factors (IGFs) and IGF binding proteins-1, -2, and -3 in newborn serum: relationships to fetoplacental growth at term / M. Osorio, J. Torres, F. Moya [et al.] // Early Hum. Dev. - 1996. - Vol. 46. - P. 15-26.

159. Insulin like growth factors. Their regulation of glucose and amino acid transport in placental trophoblasts isolated from first trimester chorionic villi / D.A. Kniss, P.J. Shu-bert, P.D. Zimmerman, M.B. Landon // J. Reprod. Med. - 1994. - Vol. 39. - P. 249-256.

160. Insulin receptors in syncytiotrophoblast and fetal endothelium of human placenta: immunohistochemical evidence for developmental changes in distribution pattern / G. Desoye [et al.] // Histochemistry. - 1994. -Vol. 101. -P. 277-285.

161. Insulin resistance in spontaneously hypertensive rats is associated with endothelial dysfunction characterized by imbalance between NO and ET-1 production / M.A. Potenza, F.L. Marasciulo, D.M. Chieppa [et al.] // Am. J. Physiol. - 2005. - Vol. 289. - P. 813-822.

162. Insulin sensitivity and hemostatic factors in clinically healthy 58-year-old men / S. Agewall, L.Bokemark, J.Wikstrand, A. Lindahl, B. Fagerberg // Thrombosis haemostasis. - 2000. - Vol. 84. - P. 571-575.

163. Insulin-like growth factors and their binding proteins in the term and preterm human fetus and neonate with normal and extremes of intrauterine growth / L.C. Giudice, F. de Zegher, S.E. Gargosky, B.A. Dsupin // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol. 80.-P. 1548-1555.

164. Insulin-like growth factors I and II peptide and messenger RNA levels in macro-somic infants of diabetic pregnancies / S. Roth, M.P. Abernathy, W.H. Lee [et al.] // J. Soc. Gynecol. Investig. - 1996. -Vol. 3. - P. 78-84.

165. Intrauterine growth retardation and postnatal growth failure associated with deletion of the insulin-like growth factor I gene / K.A.Woods, C. Camacho-Hubner, M.O. Savage, A.J. Clark//N. Engl. J. Med. - 1996 . - Vol. 335. - P. 1363-1367.

166. IOTF. Waiting for a green light for health? International Obesity Task Force, 2003. URL: www.iotf.org/media/euobesity2.pdf (Accessed 10 September 2011).

167. Jacobsen, A.F. Incidence and risk patterns of venous thromboembolism in pregnancy and puerperium: a register-based case-control study / A.F. Jacobsen, F.E. Skjeld-estad, P.M. Sandset // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 198. - P. 233 - 237.

168. Jansson, T. Alterations in the activity of placental amino acid transporters in pregnancies complicated by diabetes / T. Jansson // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 22142219.

169. Jarrett, R.J. Reflections on gestational diabetes / R.J. Jarrett // Lancet. - 1981. -Vol. 28.-P. 1220-1221.

170. Jokl, R. Arterial thrombosis and atherosclerosis in diabetes / R. Jokl, J.A. Colwell // Diabetes Metabolism Reviews. - 1997. - Vol. 5. - P. 1-15.

171. Jones, J.I. Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions / J.I. Jones, D.R. Clemmons // Endocr Rev. - 1995. - Vol. 16. - P. 3-34.

172. Josko, J. Transcription factors having impact on vascular endothelial growth factor (VEGF) gene expression in angiogenesis / J. Josko, M. Mazurek // Med Sci Monit. -2004.-Vol. 10.-P. 89-98.

173. Karl, P.I. Insulin-like growth factor-1 stimulates amino acid uptake by the cultured human placental trophoblast / P.I. Karl // J. Cell Physiol. - 1995. - Vol. 165. - P. 83-88.

174. Kaufmann, P. Endovascular trophoblast invasion: implications for the pathogenesis of intrauterine growth retardation and preeclampsia / P. Kaufmann, S. Black, B. Huppertz // Biol. Reprod. - 2003. - Vol. 69. - P. 1-7.

175. Kim, C. Gestational diabetes and incidence of type 2 diabetes: a systematic review / C. Kim, K.M. Newton, R.H. Knopp // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 25. - P. 1862-1868.

176. Kim, S. Maternal serum levels of VCAM-1, ICAM-1 and E-selectin in preeclampsia / S. Kim, H. Ryu, J. Yang // J. Korean. Med Sci. - 2004. - Vol. 19. -P. 688-692.

177. Konukoglu, D. The relationship between plasma asymmetric dimethyl-L-arginine and inflammation and adhesion molecule levels in subjects with normal, impaired, and diabetic glucose tolerance / D. Konukoglu, S. Firtina, O. Serin // Metabolism. - 2008. -Vol. 57.-P. 110-115.

178. Kozek, E. Visceral obesity and haemostatic profile in patient with type 2 diabetes: the eff ect of gender and metabolic compensation / E. Kozek, B. Katra, M. Malecri // Rev. Diabet. Stud. - 2004. - Vol.3. - P. 122—128.

179. Kucuk, M. Placental weight and placental weight-to-birth weight ratio are increased in diet- and exercise-treated gestational diabetes mellitus subjects but not in subjects with one abnormal value on 100-g oral glucose tolerance test / M. Kucuk, F. Doymaz // J. Diabetes. Complications. - 2009. - Vol. 3. - P. 25-31.

180. Lacey, H. Mesenchymally-derived insulin-like growth factor 1 provides a paracrine stimulus for trophoblast migration / H. Lacey, T. Haigh, M. Westwood, J.D. Aplin // BMC Dev Biol. - 2002. - Vol. 2. - P. 5.

181. Landon, M.B. A multicenter, randomized trial of treatment of mild gestational diabetes / M.B. Landon, S.Y.Spong, E. Thorn // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361. - P. 1339-1348.

182. Lawrence, J.M. Prevalence of pre-gestational and gestational diabetes mellitus (GDM) among Asian American Women by Ethnic Subgroup, 1999-2005 / J.M. Lawrence, R. Contrera // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50. - P. 54.

183. Lind, T. Influence of pregnancy on the 75 - g OGTT: a prospective multicentre study / T. Lind, P.R. Phillips // Diabetes. - 1991. - Vol. 40. - P. 8-13.

184. Lindsay, R.S. Inverse changes in fetal insulin-like growth factor (IGF)-l and IGF binding protein-1 in association with higher birth weight in maternal diabetes /R.S. Lindsay, J.A.Westgate, J. Beattie // Clin. Endocrinol. - 2007. - Vol. 66. - P. 322-328.

185. Location of insulin receptors in the placenta and its progenitor tissues / G. Desoye [et al.] // Microsc. Res. Tech. - 1997. - Vol. 38. -P. 63-75.

186. Longitudinal changes in glucose metabolism during pregnancy ib obesy women with normal tolerance and GDM / P.M. Catalano, M. Huston, S.B. Amini [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 180. - P. 903-916.

187. Machin, G.A. Abnormal umbilical cord coiling is associated with adverse perinatal outcomes / G.A. Machin, J. Ackermann, E. Gilbert-Barness // Pediatr. Dev. Pathol. -2000. - Vol. 3,-P. 462-471.

188. Madsen, H. Blood-oxygen transport in first trimester of diabetic pregnancy / H. Madsen, J. Ditzel //Acta Obstet Gynecol Scand. - 1984. - Vol. 63. - P. 317-320.

189. Management of women with one abnormal oral glucose tolerance value reduces adverse outcame in pregnancy / O. Langer, A. Anyaegbunam, L. Brustman, M. Divon // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1989. - Vol. 161. - P. 593-599.

190. Marik, P.E. Venous thromboembolic disease and pregnancy / P.E. Marik, L.A. Plante // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol.. 359. - P. 2025-2033.

191. Martin, J.A. Births: final data for 2006 / J.A. Martin, B.E. Hamilton, P.D. Sutton // Natl. Vital. Stat. Rep. - 2009. - Vol. 57. - P. 1-104.

192. Mast cell survival and mediator secretion in response to hypoxia / M. Gulliksson [et al.] // PloS One. - 2010. - Vol.5, N.8. - P. 12360.

193. Mast cell-derived VEGF and VEGF receptor type 1, 2, and 3 expression in human term trophoblast culture - influence of hypoxia / D. Szukiewicz [et al.] // Inflamm. Res. -

2005. - Vol.54. - P. 82-83.

194. Mast cells and histamine in intrauterine growth retardation - relation to the development of placental microvessels / D. Szukiewicz [et al.] // Inflamm. Res. - 1999. -Vol.48.-P.41-42.

195. Mast cells mediate the microvascular inflammatory response to systemic hypoxia / D.R.J. Steiner [et al.] // Appl. Physiol. - 2003. - Vol.94, No.l. - P. 325-334.

196. Maternal endothelin-1 and cyclic guanosine monophosphate concentrations in pregnancies complicated by pregravid and gestational diabetes mellitus / S. Swiderski, Z.Celewicz, T. Miazgowski, J. Ogonowski // Gynecol. Obstet. Invest. - 2010. - Vol. 69. - P. 46-50.

197. Maternal insulinlike growth factors-I and -II act via different pathways to promote fetal growth / A.N. Sferruzzi-Perri, J.A.Owens, K.G. Pringle [et al.] // Endocrinology. -

2006. - Vol. 147. -P. 3344-3355.

198. Metzger, B. Summary and recommendations of the Fifth International WorkshopConference on Gestational Diabetes Mellitus / B. Metzger, T. Buchanan, D.Coustan // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30, N 2. - P. 251-260.

199. Metzger, B. Summury and recommendations of the Fourth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus: the Organizing Committee / B. Metzger, D. Coustan // Diabetes Care. - 1998. - Vol. 21. - P. 161-167.

200. Milio, L.A. Binding of insulin- like growth factor I to human trophoblast cells during differentiation in vitro / L.A. Milio, J. Hu, G.C. Douglas // Placenta. - 1994. -Vol. 15.-P. 641-651.

201. Miller, E. Elevated maternal haemoglobin Ale in early pregnancy and major congenital anomalies in infants of diabetic mothers / E. Miller, J.W. Hare // N. Engl. J. Med. - 1981.-Vol. 304. - P. 1331-1334.

202. Modulation of Adipokines and Cytokines in Gestational Diabetes and Macrosomia / J.-M. Ategbo. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2006. - Vol. 91, N. 10. - P. 41374143.

203. Molecular interactions of the IGF system / A. Denley, L.J. Cosgrove, G.W. Booker, J.C. Wallace // Cytokine Growth Factor Rev. - 2005. - Vol. 16. - P. 421-439.

204. Myatt, L. Review: reactive oxygen and nitrogen species and functional adaptation of the placenta / L. Myatt // Placenta. - 2010. - Vol. 31. - P. 66-69.

205. Ng, Y.S. VEGF function in vascular pathogenesis / Y.S. Ng, D. Krilleke, D.T. Shima // Exp. Cell Res. - 2006. - Vol. 312. - P. 527-537.

206. Norrby, K. Mast cells and angiogenesis / K.Norrby // APMIS. - 2002. - Vol.110, No. 5. - P.355-371.

207. O' Sullivan, J.B. Criteria for oral glucose tolerance test in pregnancy / J.B.O' Sullivan, C.V. Machan // Diabetes. - 1964. - Vol. 13. - P. 278-285.

208. Okubo, Y. Cell proliferation activities on skin fibroblasts from a short child with absence of one copy of the type 1 insulin-like growth factor receptor (IGF1R) gene and a tall child with three copies of the IGF1R gene / Y. Okubo, K. Siddle, H. Firth // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 5981-5988.

209. Pandolfi, A. Acute hyperglycemia decrease plasma fibrinolytic activity and increase PAI -1 / A. Pandolfi, A. Giaccari, C.Cilli // Acta Diabetol. - 2001. - Vol. 38. - P. 71-76.

210. Pederson J. Diabetes and pregnancy. Blood sugar of Newborn Infants. - Copenhagen, 1952.-P. 230.

211. Persistent elevation and metabolic dependence of circulating E-selectin after delivery in women with gestational diabetes mellitus / A. Kautzky-Wilier, P. Fasching, B. Jilma [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82. - P. 4117-4121.

212. Phillips, T.A. Death-inducing tumour necrosis factor (TNF) superfamily ligands and receptors are transcribed in human placentae, cytotrophoblasts, placental macrophages and placental cell lines / T.A. Phillips, J. Ni, J.S. Hunt // Placenta. - 2001. - Vol. 22.-P. 663-672.

213. Placental and fetal pulsatility indices in gestational diabetes mellitus / G.M. Fadda [et al.] // J. Reprod. Med. - 2001. - Vol. 46. - P. 365-370.

214. Placental mast cell heterogeneity in pregnancy complicated by diabetes class C / D. Szukiewicz [et al.] // Inflamm. Res. - 2000. - Vol. 49. - P. 33-34.

215. Placental pathology in women with gestational diabetes / G. Daskalakis [et al.] //Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2008. - Vol. 87. - P. 403-407.

216. Plasma endothelin in normal and diabetic pregnancy / K.Wolff, K. Carlstrom, F. Fyhrquist [et al.] // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 20. - P. 653-656.

217. Plasma endothelin-1 levels in obese hypertensive and normotensive men / C. Ferri, C. Bellini, G. Desideri, L. Di Francesco // Diabetes. -1995. - Vol. 44. - P. 431-436.

218. Plasma levels of endothelin-1 in diabetic retinopathy in pregnancy / R.M. Best, R. Hayes, D.R. Hadden [et al.] // Eye. -1999. - Vol. 13. - P. 179-182.

219. Platelet dysfunction in type 2 diabetes / A.I.Vinik, T. Erbas, T.S. Park [et al.] // DiabetsCare. - 2001. - Vol. 24. - P. 1476-1485.

220. Platelet eNOS activity is reduced in patients with IDDM and NIDDM / V. Martina, G.A. Bruno, F. Trucco [et al.] // J. . Thrombosis . Haemostasis. - 1998. - Vol. 79. - P. 520-522.

221. Platelet functions during continuous insulin infusion treatment in insulin-dependent diabetic patients / R.K. Mayfield, P.V. Halushka, H.J. Wohltmann [et al.] // Diabetes. - 1985. - Vol. 34. - P. 1127-1133.

222. Poston, L. Control of vascular resistance in the maternal and feto-placental arterial beds / L. Poston, A.L. McCarthy, J.M. Ritter // Pharmacol. Ther. - 1995. - Vol. 65. -P. 215-239.

223. Predictive value of routine circulating soluble endothelial cell adhesion molecule measurements during pregnancy / T. Krauss, G. Emons, W. Kuhn, H.G. Augustin // Clin. Chem. - 2002. - Vol. 48, N 9. - P. 1418-1425.

224. Pre-pregnancy weight and antepartum insulin secretion predict glucose tolerance five years after gestational diabetes mellitus / B.E. Metzger, N.H. Cho, S.M. Roston, R. Radvany // Diabetes Care. - 1993. - Vol. 16. - P. 1598-1605.

225. Profiling gene transcription in vivo reveals adipose tissue as an immediate target of tumor necrosis factor-a: implications for insulin resistance / H. Ruan [et al.] // Diabetes. -2002.-Vol. 51.-P. 3176-3188.

226. Pugh, C.W. Regulation of angiogenesis by hypoxia: role of the HIF system / C.W. Pugh, P.J. Ratcliffe // Nature Med. - 2003. - Vol.9. - P. 677-684.

227. Purcell, W.M. A novel source of mast cells: the human placenta / W.M. Purcell, T.H. Hanahoe // Agents Actions. - 1991. - Vol. 33, No.1-2. - P. 8-12.

228. Verma, R. Cellular Changes in the Placenta in Pregnancies Complicated with Diabetes / R. Verma, S. Mishra, J. M. Kaul. // Int. J. Morphol. - 2010. - Vol.28, N 1. -P.259-264.

229. Reilly, R.D. Neurohistochemical evidence supporting an absence of adrenergic and cholinergic innervation in the human placenta and umbilical cord / R.D. Reilly, P.T. Russell //Anat. Rec. - 1977. - Vol. 188. - P .277-286.

230. Relation between glycaemic control, hyperinsulinaemia and plasma concentrations of soluble adhesion molecules in patients with impaired glucose tolerance or type II diabetes / M. Bluher, R. Unger, F. Rassoul [et al.] // Diabetologia. - 2002. - Vol. 45. - P. 210-216.

231. Relation between soluble adhesion molecules and insulin sensitivity in type 2 diabetic individuals: role of adipose tissue / G. Targher [et al.] // Diabetes Care. - 2006. -Vol. 24.-P. 1961-1966.

232. Review: differential placental macrovascular and microvascular endothelial dysfunction in gestational diabetes / L. Sobrevia [et al.] // Placenta. - 2011. - Vol. 25. - P. 159-164.

233. Reynolds, L.P. Angiogenesis in the placenta / L.P. Reynolds, D.A. Redmer // Biol. Reproduct. - 2001. - Vol. 64. - P. 1033-1040.

234. Saito, M. The levels of protein C and protein S in plasma in patients with type 2 diabetes mellitus / M. Saito, I. Kumabashiri, H. Jokaji // Thromb. Res. - 1988. - Vol.52.

- P. 479-486.

235. Saldeen, P. Structural, functional and circulatory placental changes associated with impaired glucose metabolism / P. Saldeen, P.Olofsson, R.N. Laurini // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2002. - Vol. 105. - P. 136-142.

236. Shiraishi, S. Immunuhistochemical localization of vascular endothelial growth factor in the human placenta / S. Shiraishi, K. Nakagawa, N. Kinukawa // Placenta.

- 1996, - Vol. 17. - P. 111-121.

237. Signs of maternal vascular dysfunction precede preeclampsia in women with type 1 diabetes / P. Clausen, P. Ekbom, P. Damm, U. Feldt-Rasmussen // J. Diabetes Complications. - 2007. - Vol. 21, N 5. - P. 288-293.

238. Sociodemographic correlates of the increasing trend in prevalence of gestational diabetes mellitus in the large population of women between 1995 and 2005 / V. Ann, H.P. Van der Ploeg , N.W. Cheung, R.R. Huxley // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31. - P. 2288-2293.

239. Soluble adhesion molecule profile in normal pregnancy and preeclampsia / T. Chaiworapongsa, R. Romero, J. Yoshimatsu, J. Espinoza // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2002. - Vol. 12. - P. 19-27.

240. Szukiewicz, D. Altered response of (isolated) placental vessels to histamine in diabetes complicated pregnancy / D. Szukiewicz // Excerpta Medica. - 2001. - P. 293298. - (International Congress Series 1224, Netherlands).

241. Mast cells (mc) and histamine (ha) in the pathophysiology of diabetic placenta / D. Szukiewicz, M. Pyzlak, G. Szewczyk, H. Alkhalayla // Excerpta Medica. - 2001. - P. 3944. - (International Congress Series 1224, Netherlands).

242. The Australian Diabetes in Pregnancy Society. Gestational diabetes mellitus guidelines // Med. J. Aust. - 1998. - Vol. 169. - P. 93-97.

243. The effect of type 1 diabetes mellitus on vascular responses to endothelin-1 in pregnant women / C. Ang, C. Hillier, A.D. Cameron [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001. - Vol. 86. - P. 4939^1942.

244. The expression of insulin-like growth factor (IGF) and IGF-binding protein (IGFBP) genes in the human placenta and membranes: evidence for IGF-IGFBP interactions at the feto-maternal interface / V.K. Han, N. Bassett, J. Walton, J.R. Challis // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1996. - Vol. 81. - P. 2680-2693.

245. The placenta in familial Beckwith-Wiedemann syndrome / L.R. Shapiro, P.A. Duncan, M.M. Davidian, N. Singer // Birth. Defects Orig. Artie. Ser. - 1982. - Vol. 18. - P. 203-206.

246. The potential diabetic and her treatmentin pregnancy / J.B. O' Sullivan, S.S. Gellis, R.V. Dandrow, B.O. Tenney // Obstet. Gynecol. - 1966. - Vol. 27. - P. 683-689.

247. The somatomedin hypothesis: 2001 / D. Le Roith, C. Bondy, S. Yakar [et al.] // Endocr. Rev. - 2001,- Vol. 22. - P. 53-74.

248. TNF-alpha is a predictor of insulin resistance in human pregnancy / J.P. Kirwan [et al.] // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 2207-2213.

249. Total plasma homocysteine correlates in women with gestational diabetes / B. Idzior-Walus, K. Cyganek, K. Sztefko, G. Seghieri // Arch. Gynecol. Obstet. - 2008. -Vol. 278,N4.-P. 309-313.

250. Trends in prevalence of preexisting diabetes and gestational diabetes mellitus among a racially/ ethnically diverse population of pregnant women, 1999-2005/ J.M. Lawrence, R. Contrera, W.Chen, D.A. Sacks // Diabetes Care. - 2008. - Vol.31. - P. 899904.

251. Trial of repeated low-dose aspirin in diabetic angiopathy / G. di Minno, M.J. Silver, A.M. Cerbone, S. Murphy // Blood. - 1986 . - Vol. 68. - P. 886-891.

252. Tschoepe, D. Platelet-leukocyte-cross-talk in diabetes mellitus / D. Tschoepe, U. Rauch, B. Schwippert // Hormone Metabolic Research. - 1997. - Vol. 29. - P. 631-635.

253. Tumor necrosis factor a inhibits signalling from the insulin receptor / G.S. Ho-tamisligil, D.L. Murraay, L.N. Choy, B.M. Spiegelman // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1994. - Vol. 91. - P. 4854-4858.

254. Ultrastructural examination of the placenta in pregnancy complicated by diabetes mellitus / M. Pietryga [et al] // Ginekol. Pol. - 2004. - R. 75. - S. 111-118.

255. Umbilical plasma concentration of endothelin-1 in interpartum fetal stress: effect of fetal heart rate abnormalities / Y. Ohno, S. Mizutani, O. Kurauchi [et al.] // Obstet. Gynecol. - 1995. - Vol. 86. - P. 822-825.

256. Value of coagulation function and fibrinolytic system assessment in patients with gestational diabetes mellitus / B.Y. Liu [et al.] // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2007. - Vol. 27, N 1. - P. 35-37.

257. Vascular dysfunction in the diabetic placenta: causes and consequences / L. Leach [et al.] // J. Anat. - 2009. - Vol. 215, N. 1. - P. 69-76.

258. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene / J.L. Halaas [et al.] // Science. - 1995. - Vol. 269. - P. 543-546.

259. Welle, M. Development, significance, and heterogeneity of mast cells with particular regard to the mast cell-specific proteases chymase and tryptase / M. Welle // J. Leu-koc. Biol. - 1997. - Vol.61, No.3. - P.233-245.

260. WHO: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of WHO Consultation. - Geneva: WHO, 1999.

261. Women with preeclampsia have higher plasma endothelin levels than women with normal pregnancies / R.N. Taylor, M.Varma, N.N. Teng, J.M. Roberts // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1990. - Vol. 71. - P. 1675-1677.

262. Yang, H. X. Placental pathology in gestational diabetes / H. X. Yang // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 1993. - Vol. 28. - P. 714-716.

263. Yan-Jun, L. Insulin-like growth factors (IGFs) and IGF-binding proteins (IGFBP-1,-2 and -3) in diabetic pregnancy: relationship to macrosomia/ L. Yan-Jun, T. Tsushima, S. Minei // Endocr. J. - 1996. - Vol. 43. - P. 221-231.