Особенности цирроза печени и фармакологических эффектов кетансерина у животных разного возраста (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Когай Лена Владимировна

• Когай Лена Владимировна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Когай Лена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология и эпидемиология цирроза печени

1.2 Патогенез цирроза печени

1.2.1 Особенности цирроза печени с возрастом

1.3 Регенерация печени

1.4 Лечение цирроза печени

1.4.1 Новые подходы к лечению цирроза печени

1.4.1.1 Клеточная терапия

1.4.1.2 Фармакологическая регуляция стволовых клеток

1.4.1.3 Антифибротическая терапия цирроза печени

1.5 Кетансерин

1.6 Заключение

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2 Реагенты

2.3 Экспериментальная модель

2.4 Введение препарата

2.5 Дизайн исследования

2.6 Методы исследования

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Возрастные особенности токсического цирроза печени у 3-месячных и 9-месячных крыс

3.1.1 Исследование нарушений биохимических показателей сыворотки крови у 3-месячных и 9-месячных крыс при моделировании токсического цирроза печени

3.1.1.1 Исследование липидного спектра сыворотки крови у 3-месячных и 9-месячных крыс при моделировании токсического цирроза печени

3.1.1.2 Исследование аминотрансфераз сыворотки крови у 3-месячных и 9-месячных крыс при моделировании токсического цирроза печени

3.1.1.3 Исследование щелочной фосфатазы, общего и прямого билирубина сыворотки крови у 3-месячных и 9-месячных крыс при моделировании токсического цирроза печени

3.1.1.4 Исследование глюкозы сыворотки крови у 3-месячных и 9-месячных крыс при моделировании токсического цирроза печени

3.1.2 Морфологическое исследование печени

3.1.3 Гистологическое исследование печени

3.1.4 Изучение содержания стволовых и прогениторных клеток в артериальной крови, печени и костном мозге у 3-месячных и 9-месячных крыс при моделировании токсического цирроза печени

3.1.5 Исследование микровязкости и полярности плазматических и митохондриальных мембран гепатоцитов у 3-месячных и 9-месячных крыс при моделировании токсического цирроза печени

3.1.5.1 Исследование микровязкости плазматических и митохондриальных мембран гепатоцитов у 3-месячных и 9-месячных крыс при моделировании токсического цирроза печени

3.1.5.2 Исследование полярности плазматических и митохондриальных мембран гепатоцитов у 3-месячных и 9-месячных крыс при моделировании токсического цирроза печени

3.2 Фармакологические эффекты кетансерина в условиях токсического цирроза печени у 3-месячных и 9-месячных крыс

3.2.1 Исследование влияния кетансерина на биохимические параметры крови в условиях токсического цирроза печени у 3-месячных и 9-месячных крыс

3.2.1.1 Влияния кетансерина на липидный спектр в условиях токсического цирроза печени у 3-месячных и 9-месячных крыс

3.2.1.2 Влияния кетансерина на аминотрансферазы сыворотки крови в условиях токсического цирроза печени у 3-месячных и 9-месячных крыс

3.2.1.3 Влияния кетансерина на щелочную фосфатазу, общий и прямой билирубин сыворотки крови в условиях токсического цирроза печени у 3-месячных и 9-месячных крыс

3.2.1.4 Влияния кетансерина на глюкозу сыворотки крови в условиях токсического цирроза печени у 3-месячных и 9-месячных крыс

3.2.2 Влияние кетансерина на морфологическую картину печени в условиях введения ТХУ и этанола у 3-месячных и 9-месячных крыс

3.2.3 Влияние кетансерина на гистологическую картину печени в условиях введения ТХУ и этанола у 3-месячных и 9-месячных крыс

3.2.4 Влияние кетансерина на микровязкость и полярность плазматических и митохондриальных мембран гепатоцитов у 3-месячных и 9-месячных крыс с циррозом печени

3.2.4.1 Влияние кетансерина на микровязкость плазматических и митохондриальных мембран гепатоцитов у 3-месячных и 9-месячных крыс с циррозом печени

3.2.4.2 Влияние кетансерина на полярность плазматических и митохондриальных мембран гепатоцитов у 3-месячных и 9-месячных крыс с циррозом печени

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности цирроза печени и фармакологических эффектов кетансерина у животных разного возраста (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Цирроз печени (ЦП) - это форма фиброза, вызванная различными заболеваниями, такими как вирусные гепатиты В и С, алкогольное поражение, неалкогольная жировая болезнь печени и аутоиммунные заболевания [Böttcher K., Pinzani M., 2017]. Согласно данным мировой статистики число распространенных случаев ЦП увеличилось на 74,53% с 1990 по 2017 год, при этом Россия по приросту смертности от ЦП находится на четвертом месте в мире [Sepanlou S.G. et al., 2020]. В 50% случаев заболеваемость и смертность ЦП связаны с токсическим воздействием алкоголя [Roerecke M. et al., 2019].

Поскольку 90% принятого алкоголя метаболизируется в печени, продукты метаболизма этанола запускают окислительный стресс, перекисное окисление клеточных мембран, что способствует повреждению клеток, развитию воспаления и накоплению внеклеточного матрикса (ВКМ) с развитием фиброза [Parola M., Pinzani M., 2019]. Избыточное накопление ВКМ, в частности отложение коллагена I и III типов активированными звездчатыми клетками печени, вызывает необратимые изменения в архитектуре печени [Kisseleva T., Brenner D., 2021]. Системное воспаление и воспаление ткани печени вместе усугубляют фиброз, а отложение молекул профибротического ВКМ приводит к эндотелиальной дисфункции, нарушается обмен питательных веществ между микрососудистым руслом и клетками печени [Trebicka J. et al., 2021].

Согласно клиническим рекомендациям, терапия ЦП направлена на лечение осложнений, а отказ от алкоголя и нутритивная поддержка являются обязательными условиями при лечении данного заболевания [Ивашкин В.Т. и др., 2022]. На терминальной стадии ЦП единственным вариантом лечения остается трансплантация печени (ТП). Нехватка доноров, длительная иммуносупрессия, высокий риск реакции «трансплантат против хозяина» ограничивают широкое применение данного варианта лечения [Burra P. et al., 2016]. Современными альтернативами ТП выступает трансплантация (клеточная терапия) стволовых

клеток (СК) для стимуляции регенерации печени и терапия, направленная на подавление образования ВКМ. На сегодняшний день СК и клетки-предшественники гепатоцитов используются в доклинических и клинических исследованиях терапии ЦП [Lee C. W. et al., 2018]. Другим вариантом лечения ЦП выступает антифибротическая терапия. Изучение патогенеза ЦП позволило найти мишени для подавления образования фибротического ВКМ, например, звездчатые клетки печени (клетки Ито) способные к трансдифференцировке в миофибробластоподобные клетки, секретирующие коллаген [Park Y.J. et al., 2020]. Между тем ни один из существующих подходов терапии ЦП, не учитывает возрастные различия пациентов, как при формировании, так и при течении заболевания. По данным научной литературы с возрастом наблюдается снижение пула СК и их способности к дифференцировке, старение «ниши» также вносит вклад в изменения, связанные со стволовыми клетками [Latchney S.E., Calvi L. M., 2017]. С возрастом увеличивается восприимчивость к фиброзу печени, а регенеративная способность снижается [Pibiri M., 2018; Hunt N.J. et al., 2019]. Возрастные изменения митохондриальных мембран и митохондриальная дисфункция считаются одними из основных причин старения организма в целом, и возникновения возрастных заболеваний в частности [Chen, J.J., Yu, B.P. 1994; Haas R.H., 2019].

Несмотря на хорошо известные механизмы развития ЦП под влиянием алкоголя и других этиологических факторов, на сегодняшний день остается открытым вопрос о влиянии возраста на механизмы возникновения и развития повреждений печени, приводящих к формированию фиброза. Более того не существует эффективных способов лечения заболеваний печени, в том числе ЦП, с учетом возраста пациентов, резистентности органа-мишени к повреждающему агенту и чувствительности к терапевтическим мероприятиям. Кроме того, существующие данные о влиянии возрастных изменений на состояние и свойства различных клеток и клеточных мембран не учитываются в терапии ЦП, что препятствует разработке новых подходов терапии хронических заболеваний печени.

Степень разработанности проблемы.

При анализе зарубежных и отечественных источников литературы, посвященных терапии цирроза печени, было выявлено, что значительная часть научно-исследовательских работ направлена на поиск лекарственных соединений, нацеленных на звездчатые клетки, для ослабления фиброза печени. Представлены доказательства того, что серотонин (5-HT) влияет на активность звездчатых клеток, при этом активация данного типа клеток сопровождается повышенной экспрессией 5-HT1B, 5-HT2a и 5-HT2b рецепторов [Barrett V. J., 2017]. В этой связи, серотониновые рецепторы можно использовать в качестве мишеней для лекарственных препаратов, а подавление фиброза у пациентов с циррозом печени может быть достигнуто с помощью антагонистов 5-НТ2-рецепторов. Многие исследования охватывают только патогенез заболеваний печени, не учитывая развитие ЦП у больных разного возраста. В последние годы в когорте научных трудов, посвященных патогенезу заболеваний, выделяется часть, в которой авторы уделяют внимание возрастным особенностям жизнедеятельности организма. Например, отмечены публикации, посвященные формированию патоморфологических структурных изменений в печени с возрастом (митохондриальная дисфункция, дефенестрация синусоидов, повышенное отложение ВКМ, снижение чувствительности клеток к питательным веществам и факторам роста и др.) [Maeso-Diaz R. et al., 2019]. Таким образом, существует пробел в понимании молекулярно-клеточных механизмов формирования ЦП у пациентов разного возраста и отсутствуют подходы терапии заболеваний печени у больных с учетом возрастных особенностей.

Цель исследования: изучить особенности развития цирроза печени, вызванного тетрахлоруглеродом и этанолом, и фармакологические эффекты кетансерина у крыс-самцов Wistar разного возраста.

Задачи исследования: 1. Выявить различия в полярности и микровязкости плазматических и митохондриальных мембран гепатоцитов, в содержании стволовых и прогениторных клеток в тканях у крыс-самцов Wistar двух возрастных групп.

2. В условиях введения тетрахлоруглерода и этанола изучить возрастные особенности развития токсического цирроза печени у крыс-самцов

3. Оценить полярность и микровязкость плазматических и митохондриальных мембран гепатоцитов у крыс-самцов Wistar разного возраста с циррозом печени.

4. Исследовать различия распределения стволовых и прогениторных клеток в костном мозге, крови и печени у 3-месячных и 9-месячных крыс-самцов

с циррозом печени.

5. Исследовать влияние кетансерина на развитие цирроза печени у крыс-самцов Wistar разного возраста.

6. Изучить влияние кетансерина на полярность и микровязкость плазматических и митохондриальных мембран гепатоцитов крыс-самцов Wistar разного возраста с циррозом печени.

Научная новизна работы. Впервые у крыс-самцов Wistar показаны возрастные различия в вязкости митохондриальной мембраны гепатоцитов, содержании мезенхимальных и гемопоэтических стволовых клеток (МСК, ГСК), и эпителиальных прогениторных клеток в костном мозге, крови, печени, а также «истинных» и «факультативных» клеток-предшественников гепатоцитов. Моделирование цирроза печени тетрахлоруглеродом и этанолом вызывало повышение текучести плазматической мембраны гепатоцитов в области белок-липидных контактов у крыс-самцов Wistar обеих возрастных групп. Дополнительно на фоне цирроза печени у 3-месячных крыс повышалась текучесть митохондриальных мембран в области белок-липидных контактов и липид-липидных зон.

На модели цирроза печени продемонстрирована значительно большая активность мобилизации в кровь и миграции в поврежденную печень костномозговых МСК, ГСК у 3-месячных крыс, чем у 9-месячных животных. У 9 месячных крыс при более низких значениях эпителильных прогениторных клеток в печени, чем у 3-месячных крыс, активность их миграции выше. В печени 3-месячных крыс увеличивается число Бох9+ овальных клеток в популяции СВ326+СЭ133+ клеток и овальных клеток с фенотипом СЭ45-

СВ326+СВ133+СЭ90+, эндотелиальных клеток синусоидов печени и клеток каналов Геринга, пролиферирующих диплоидных гепатоцитов и незрелых холангиоцитов перипортальной зоны, у 9-месячных крыс - овальных клеток ОУ-6 и клеток каналов Геринга.

Получены данные, указывающие на более выраженную противовоспалительную и антифибротическую активности кетансерина у 9-месячных крыс, чем у 3-месячных крыс в условиях введения тетрахлоруглерода и этанола.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные данные вносят существенный вклад в понимание жизнедеятельности гепатоцитов, костномозговых, циркулирующих в крови и резидентных стволовых и прогениторных клеток у крыс различного возраста в условиях оптимальной жизнедеятельности. В условиях введения ТХУ и этанола выявлены возрастные особенности развития токсического цирроза печени, состояния резидентных «истинных» и «факультативных» клеток-предшественников гепатоцитов и мембран гепатоцитов, процесса рекрутирования в поврежденную печень костномозговых МСК, ГСК и эпителиальных прогениторных клеток.

На модели токсического цирроза печени показаны возрастные различия в фармакологических эффектах кетансерина: в его гепатопротекторном действии, противовоспалительной и антифибротической активностях, а также в его влиянии на микровязкость мембран гепатоцитов. Материалы исследования фармакологического раздела диссертации указывают на перспективность продолжения исследования антагонистов рецептора 5-НТ2 в целях создания подхода для лечения токсического цирроза печени у пациентов старшего возраста.

Методология и методы исследования. Диссертационная работа является экспериментальным исследованием. Используемые методы современные и высокоинформативные, соответствуют поставленным задачам, технические решения были выполнены в Томском НИМЦ РАН с использованием оборудования НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга и НИИ кардиологии.

Объектом исследования выступали лабораторные животные (крыс-самцы Wistar) двух возрастных групп: 3-месячные и 9-месячные крысы. Кроме того, интерес представляли мембраны гепатоцитов, стволовые и прогениторные клетки костного мозга и артериальной крови, «истинные» и «факультативные» клетки -предшественники гепатоцитов печени, а также кетансерин - селективный антагонист рецептора 5-НТ2 с умеренным а-адреноблокирующим действием.

У лабораторных животных моделировали цирроз печени курсовым введением ТХУ и этанола.

В работе использовали морфологические, гистологические методы для изучения повреждений печени, воспаления и соединительной ткани. Биохимические методы позволили оценить концентрацию щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, общего и прямого билирубина, общего холестерина, липопротеинов низкой и высокой плотности, триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови. Методом проточной цитофлуориметрии определили иммунофенотип стволовых и прогениторных клеток (МСК, ГСК, ЭПК, эпителиальные прогениторные клетки, клетки воспаления, «истинные» и «факультативные» клетки-предшественники гепатоцитов) и их содержание в тканях. Исследование полярности и микровязкости цитоплазматических и митохондриальных мембран гепатоцитов проводили методом оценки латеральной диффузии гидрофобного флуоресцентного зонда пирена и вычислении коэффициентов эксимеризации пирена.

В условиях оптимальной жизнедеятельности изучали полярность и микровязкость плазматической и митохондриальной мембран гепатоцитов, распределение в тканях (костный мозг, артериальная кровь, печень) различных популяций стволовых и прогениторных клеток у 3-месячных и 9-месячных крыс.

В условиях введения ТХУ и этанола изучали возрастные особенности развития нарушений печени, изменений биохимических параметров, характеризующих воспаление и интенсивности отложения соединительной ткани в печени, а также состояния полярности и микровязкости мембран гепатоцитов, стволовых и прогениторных клеток у крыс-самцов Wistar. На модели

токсического цирроза печени проведено исследование эффектов кетансерина и микровязкости мембран гепатоцитов у 3-месячных крыс в сравнении с 9-месячными крысами.

Статистическую обработку полученных результатов проводили методами вариационной статистики с использованием пакета SPSS (версия 15.0, SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Данные были проанализированы и представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Достоверность различий оценивали с помощью t-критерия Стьюдента (для параметрических данных) или критерия Манна-Уитни (для непараметрических данных), когда это было необходимо. Значение p менее 0,05 (по двустороннему тестированию) считалось показателем статистической значимости. Корреляционные взаимосвязи оценивали с помощью коэффициента корреляции Спирмена (R).

Положения, выносимые на защиту:

1. Одновременно со снижением функциональной активности и формирования патоморфологических структурных изменений печени у крыс-самцов Wistar с возрастом возрастает текучесть митохондриальной мембраны гепатоцитов в области белок-липидных контактов и увеличивается число пролиферирующих «факультативных» клеток-предшественников гепатоцитов и эндотелиальных клеток синусоидов печени, при этом количество МСК, ГСК и эпителиальных прогениторных клеток в костном мозге и печени уменьшается.

2. Введение ТХУ и этанола вызывает меньшие нарушения функциональной активности и структуры печени, воспалительную реакцию и фиброз у 9-месячных крыс, чем у 3-месячных крыс. В этих условиях повышение текучести плазматической мембраны гепатоцитов в зоне белок-липидных контактов и митохондриальной мембран гепатоцитов в зоне белок-липидных и липид-липидных контактов опосредует значительные повреждения гепатоцитов у 3-месячных крыс, у 9-месячных крыс текучесть плазматической мембраны гепатоцитов повышается в зоне белок-липидных контактов, что обусловливает меньшие повреждения гепатоцитов.

3. При циррозе печени активность мобилизации в кровь и миграции в поврежденную печень МСК, ГСК у 3-месячных крыс превосходит таковую у 9-месячных крыс. При этом в печени 3-месячных крыс выявляется увеличение числа Бох9+ овальных клеток в популяции CD326+CD133+ клеток и овальных клеток с фенотипом CD45-CD326+CD133+CD90+, эндотелиальных клеток синусоидов печени и клеток каналов Геринга, пролиферирующих диплоидных гепатоцитов и незрелых холангиоцитов перипортальной зоны, в печени 9-месячных крыс - овальных клеток ОУ-6 и клеток каналов Геринга.

4. Независимо от возраста кетансерин препятствует воспалительной инфильтрации и разрушению гепатоцитов при циррозе печени, при этом антифибротический эффект лечения у 9-месячных крыс более выражен, чем у 3-месячных крыс. Кетансерин препятствует холестазу у 9-месячных крыс, у 3-месячных крыс на фоне улучшения липидного спектра наблюдается усугубление холестаза.

5. При циррозе печени кетансерин не влияет на полярность и микровязкость плазматических и митохондриальных мембран гепатоцитов 3-месячных крыс, при этом микровязкость плазматической и митохондриальной мембраны гепатоцитов в районе белок-липидных контактов у 9-месячных крыс повышается.

Степень достоверности и апробация результатов. Высокая степень достоверности полученных результатов диссертационной работы подтверждается достаточным количеством экспериментальных исследований на модели токсического цирроза печени с использованием лабораторных животных разных возрастных групп, выбором оригинальных технологических решений и современных методов изучения стволовых и прогениторных клеток, полярности и микровязкости мембран гепатоцитов, высокотехнологичного оборудования и адекватных критериев для статистической обработки результатов.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на III Всероссийской научной конференции «Современная лекарственная токсикология: фундаментальные и прикладные аспекты» (Томск, 2022).

Связь работы с научными программами, планами, темами.

Диссертационное исследование проводилось в соответствии с научными направлениями, проводимыми в НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ: «Экспериментальное изучение роли стволовых и прогениторных клеток в развитии патологических процессов, разработка лекарственных препаратов для регенеративной медицины» и «Адапто-фенотипическая детерминанта вариабельности фармакокинетики, фармакодинамики и регенеративного потенциала лекарственных средств базисной терапии дизрегуляторных заболеваний в Сибирском регионе в оптимизации технологий их лечения».

Разделы диссертации выполнялись при поддержке крупного научного проекта по приоритетным направлениям научно-технологического развития в рамках подпрограммы «Фундаментальные научные исследования для долгосрочного развития и обеспечения конкурентоспособности общества и государства» государственной программы Российской Федерации «Научно-технологическое развитие Российской Федерации» и в соответствии с Соглашением о предоставлении из федерального бюджета грантов в форме субсидий № 075-15-2020-773 от 30 сентября 2020 г. с учетом положений Дополнительного соглашения № 075-15-2020-773/9 от 28 июня 2023 г. по теме: «Молекулярно-клеточные механизмы онкологических, иммунных, метаболических заболеваний, моделирование и экспериментальное обоснование методов репрограммирования и онкотаргетинга».

Реализация и внедрение результатов исследования. Получен патент ЯИ № 2800017 «Способ лечения цирроза печени».

Личный вклад автора состоит в изучении разработанности проблемы и анализе литературы по обозначенной теме; планировании и выполнении экспериментальных исследований; в получении, статистической обработке, анализе и интерпретации результатов исследования, а также участии в подготовке к печати основных результатов диссертационной работы в зарубежных и отечественных изданиях.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, индексируемых в международных реферативных базах данных и системах цитирования Web of Science и Scopus.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, иллюстрирована 2 рисунками, 23 таблицами и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов), заключения, выводов, списка сокращений, списка литературы, включающего 249 источников, из них 38 отечественных и 211 зарубежных.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология и эпидемиология цирроза печени

Цирроз печени (ЦП) - терминальная стадия фиброза печени, возникающая вследствие длительного течения хронических заболеваний печени, которая характеризуется избыточным накоплением внеклеточного матрикса (ВКМ), преобразованием нормальной архитектуры печени в структурно аномальные узелки [Böttcher K., Pinzani M., 2017]. Несмотря на то, что данное заболевание остается глобальной проблемой здравоохранения, оценка смертности и заболеваемости ЦП достаточно затруднительна, особенно на национальном уровне, из-за нехватки данных во многих регионах, где цирроз приводит к летальному исходу [Asrani S.K. et al., 2019]. Скудная клиническая симптоматика и практически полное отсутствие жалоб на ранних стадиях заболевания усложняют диагностику ЦП. На сегодняшний день биопсия печени под контролем ультразвукового исследования является золотым стандартом диагностики ЦП [Щёкотова А. П., Булатова И. А., Падучева С. В., 2018]. Инвазивность процедуры и систематическая ошибка выборки ограничивают широкое применение данного метода в клинической практике [Johnson K.D. et al., 2020].

Заболеваемость и смертность от ЦП различается в зависимости от местности, пола, расы и этнической принадлежности, а также социально-экономических слоев. По данным Global Burden of Disease Study в мировом масштабе число распространенных случаев ЦП увеличилось на 74,53% с 1990 по 2017 год [Sepanlou S.G. et al., 2020]. ЦП в стадии компенсации протекает бессимптомно, тогда как декомпенсированный ЦП характеризуется асцитом, печеночной энцефалопатией, портальной гипертензией, кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода, в результате чего пациенты чаще обращаются за медицинской помощью в стадии декомпенсации [Lesmana C. R. A.,

Raharjo M., Gani R. A., 2020]. Количество распространенных случаев компенсированного ЦП в мире достигает пика в 45-49 лет у женщин и 40-44 года у мужчин, декомпенсированного ЦП - в возрасте 50-54 лет у обоих полов [Vos T. et al., 2020]. По последним данным число распространенных случаев декомпенсированного цирроза в мире увеличилось в два раза, с более чем 5,2 миллионов в 1990 году до 10,6 миллионов в 2017 году. В 1990 году заболеваемость декомпенсированным ЦП в России составляла 129,8 случаев на 100 тысяч населения, в 2017 году данный показатель вырос до 238 случаев на 100 тысяч населения [Sepanlou S.G. et al., 2020].

В 2017 году ЦП стал причиной более 1,32 миллиона случаев смерти, из которых 440 000 случаев приходилось на женщин и 883 000 на мужчин [Moon A. M., Singal A. G., Tapper E. B., 2019]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2019 году ЦП вошел в число десяти основных причин смерти в группах стран с низким уровнем доходов [World Health Organisation, 2019]. Согласно статистике, в 2018 году смертность от причин, обусловленных алкоголем, в России составила 195,5 тыс. человек, в том числе 145,7 тыс. мужчин и 49,7 тыс. женщин. Пик смертности по причине алкогольной болезни печени в России приходится на возраст от 50 лет и старше (63% всех смертей, вызванных алкоголем, для мужчин и 72% среди женщин) [Кузнецова П. О., 2020].

В развитых странах наиболее распространенными причинами цирроза являются вирус гепатита С (ВГС), алкогольная болезнь печени и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), в то время как вирус гепатита В (ВГВ) и ВГС являются наиболее распространенными причинами в развивающихся странах [Cheemerla S., Balakrishnan M., 2021]. Несмотря на это, в мировом масштабе смертность по причине гепатита В снижена благодаря программе вакцинации и противовирусному лечению [Ott J.J. et al., 2017]. Другие этиологические факторы хронических заболеваний печени становятся все более частыми причинами ЦП. Цирроз, вызванный НАЖБП, заметно прогрессирует вследствие пандемии ожирения во всем мире, занимая второе место по этиологии ЦП у пациентов, ожидающих трансплантации печени в США [An J., 2022].

Алкоголь является наиболее частой причиной смертности от заболеваний печени в большинстве стран [Kim D. et al., 2018]. Важно отметить, что в 50% случаев ЦП был вызван токсическим воздействием алкоголя, при этом половина всех смертей во всем мире, ассоциированных с ЦП, также была связана с длительным употреблением алкоголя [Roerecke M. et al., 2019]. По данным ВОЗ 2,3 миллиарда человек употребляют алкоголь во всем мире [World Health Organization, 2018]. За последние 30 лет смертность от ЦП в Европе увеличилась в регионах с самым высоким потреблением алкоголя (Великобритания, Ирландия и Финляндия) [Liangpunsakul S., Haber P., McCaughan G. W., 2016]. В мета-анализе Rehm J. и коллеги (2010) изучали алкоголь, как фактор риска развития ЦП, было обнаружено, что количество и продолжительность употребления алкоголя - самые отягощающие факторы риска развития заболевания печени. Увеличение потребления алкоголя связано с повышенным относительным риском ЦП как у мужчин, так и у женщин [Simpson R. F. et al., 2019].

В проведенном систематическом обзоре было выявлено, что женщины употребляют меньше алкоголя, чем мужчины [Позднякова М. Е., Брюно В. В., 2020]. Однако риск развития алкогольного ЦП выше у женщин, что, вероятно, связано с влиянием эстрогенов на окислительный стресс и воспаление, различиями среди мужчин и женщин в экспрессии генов, кодирующих алкогольдегидрогеназу и ацетальдегиддегидрогеназу, и меньшим объемом распределения алкоголя у женщин, как результат более высоким уровнем воздействия алкоголя на органы и ткани [Stickel F. et al., 2017].

1.2 Патогенез цирроза печени

Исследования пациентов с ЦП различной этиологии наряду с экспериментальными моделями фиброза печени у грызунов выявили общие ключевые молекулярные механизмы, приводящие к фиброзу печени. К таким

механизмам относятся хроническое гепатоцеллюлярное повреждение, высвобождение воспалительных цитокинов, рекрутирование воспалительных клеток, происходящих из костного мозга, секреция профиброгенного фактора TGF-P (англ. Transforming growth factor-beta, трансформирующий фактор роста-бета), активация миофибробластов печени, секретирующих коллаген и образование фиброзного рубца [Kisseleva T., Brenner D., 2021]. Фиброз и образование узлов приводят к нарушению нормального кровотока в воротной вене, повышению сосудистого сопротивления, и как следствие развитию портальной гипертензии [Scarpellini E. et al., 2020].

Звездчатые клетки печени (клетки Ито) являются первичными эффекторными клетками со способностью к трансдифференцировке в миофибробластоподобные клетки при повреждении печени [Dewidar B. et al., 2019]. Данный тип клеток секретируют PDGF (англ. Platelet-derived growth factor, фактор роста тромбоцитов) и TGF-P, что приводит к активации других печеночных клеток, таких как синусоидальные эндотелиальные клетки, клетки Купфера и гепатоциты. Коллаген I и III типов, a-SMA (англ. alpha-smooth muscle actin, гладкомышечный актин-альфа), TGF-P и ТИМП (тканевые ингибиторы металлопротеиназ) считаются маркерами активации звездчатых клеток [Park Y. J. et al., 2020; Kisseleva T., Brenner D., 2021]. По мере развития фиброза, происходят значительные количественные и качественные изменения ВКМ. Общее содержание коллагена повышается в 10 раз, увеличиваются фибриллообразующие (I, III и V) и нефибриллообразующие коллагены (IV и VI), гликопротеины (фибронектин, ламинин, остеонектин, витронектин), протеогликаны и гликозаминогликаны [Циммерман Я. С., 2020; Stickel F. et al., 2017; Karsdal M.A. et al., 2019]. Фибриллярные коллагены I и III типов разрушаются ММП (матриксные металлопротеиназы), в частности ММП-1 [Гарбузенко Д.В., 2022; Laronha H., Caldeira J., 2020]. Прогрессирующий фиброз также связан со значительным увеличением ТИМП, таких как ТИМП-1 и ТИМП-2, которые регулируют протеолитическую активность ММП. Дисбаланс между ММП и ТИМП приводит к беспрепятственному накоплению ВКМ и развитию фиброза

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Когай Лена Владимировна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александров, В.Н. Клеточная терапия цирроза печени / Т.А. Камилова, Л.И. Калюжная, А.В. Кривенцов и др. // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2014. - Т. 45, № 1. - С. 197-202.

2. Бухвалова, С.Ю. Катализируемая золотом циклизация в синтезе антимитотических 2, 3-дигидробензо [Ь] оксепиновых производных колхицина / С.Ю. Бухвалова, А.А. Малеев, Ю.А. Грачева и др. // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2019. - №. 12. - С. 2205-2215.

3. Гавриленко, Д.И. Транслокация кишечной микрофлоры при циррозе печени: механизм, клиническое значение, маркеры / Д.И. Гавриленко, Н.Н. Силивончик // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2021. - Т. 23, №. 2. - С. 147-160.

4. Гарбузенко, Д.В. Молекулярные стимулы фиброгенной активации звёздчатых клеток печени / Д.В. Гарбузенко // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2022. - Т. 66, №. 1. - С. 112-119.

5. Гарбузенко, Д.В. Современные стратегии таргетной терапии фиброза печени / Д.В. Гарбузенко // Бюллетень сибирской медицины. - 2022. - Т. 21, №. 3. -С. 154-165.

6. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц.; пер. с англ. - М.: Практика, 1999. - 459 с.

7. Гмурман, В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика: Учеб. Пособие для вузов, 9 изд. В.Е. Гмурман. - М.: Высш. Шк., 2003. - 479 с.

8. Гольдберг, Е.Д. Методы культуры ткани в гематологии: монография / Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, В.П. Шахов. - Томск,1992. - 264 с.

9. Готье, С.В. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2019 году. XII сообщение регистра Российского трансплантологического общества / С.В. Готье, С.М. Хомяков // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2020. - Т. 22, № 2. - С. 8-34.

10. Джояшвили Н.А. Генная терапия фактором роста гепатоцитов приводит к регрессии экспериментального фиброза печени. / Н.А. Джояшвили, Н.И. Калинина, И.Б. Белоглазова, З.Н. Цоколаева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - Т. 20, №2 4. - С. 22-28.

11. Донцов, В.И. Флюоресцентные зонды в изучении внутриклеточных изменений при старении: изменения микровязкости мембран клеток / В.И. Донцов, И.В. Мальцева, В.Е. Чернилевский // Доклады МОИП. - 2013. - С. 73-79.

12. Дыгай, А.М. Фиброз лёгких и стволовые клетки: новые подходы лечения / А.М. Дыгай, Е.Г. Скурихин, В.А. Крупин. - М.: Издательство РАН, 2018. - 283с.

13. Евсеенко, Д.А. Экспериментальная модель цирроза печени у лабораторных животных / Д.А. Евсеенко, З.А. Дундаров, Э.А. Надыров // Проблемы здоровья и экологии. - 2019. - 1 (59). - С. 72-77.

14. Евсеенко, Д.А. Экспериментальное формирование цирроза печени животных в лабораторных условиях / Д.А. Евсеенко, З.А. Дундаров // Гепатол и Гастроэнтерол. - 2018. - 2(2). - С. 122-128.

15. Захарова, И.Н. Дефицит холина в организме, клинические проявления и отдаленные последствия / И.Н. Захарова, И.В. Бережная, А.И. Сгибнева // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2022. - №. 1. - С. 66-71.

16. Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению фиброза и цирроза печени и их осложнений / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, М.С. Жаркова и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2022. - Т. 31, № 6. - С. 56102.

17. Карамышева, А.Ф. Механизмы ангиогенеза / А.Ф. Карамышева // Биохимия.

- 2008. - Т. 73, № 7. - С. 935-948.

18. Коротун, В.Н. Пути и механизмы биотрансформации этанола / В.Н. Коротун, В.И. Витер, В.В. Лесников // Медицинская экспертиза и право. - 2013. - № 1.

- С. 33-36.

19. Котельников, М.В. Текущие аспекты трансплантации печени / М.В. Котельников, А.И. Стуков, А.А. Ганцева // Фундаментальные и прикладные аспекты развития современной науки. - 2021. - С. 114-119.

20. Котеров, А.Н. Зависимость массы тела от возраста для беспородных белых и восьми линий лабораторных крыс: синтетические исследования данных из экспериментальных работ и питомников в аспекте связи с радиочувствительностью. Некоторые характеристики вида "крыса" / А.Н. Котеров, Л.Н. Ушенкова, Э.С. Зубенкова и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2018. - Т. 63, №. 2. - С. 15-17.

21. Кривошеев, А.Б. Молекулярно-генетические исследования при хронических диффузных заболеваниях печени / А.Б. Кривошеев, В.Н. Максимов, К.Ю. Бойко и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. -№. 10 (182). - С. 96-100.

22. Кузнецова, П.О. Алкогольная смертность в России: оценка с помощью данных репрезентативного обследования / П.О. Кузнецова // Население и экономика. - 2020. - Т. 4, №. 3. - С. 75-95.

23. Левитан, Б.Н. Прогностическое значение исследования липополисахарид-связывающего протеина при циррозах печени / Б.Н. Левитан, Т.Р. Касьянова, О.А. Волошина // Терапия. - 2021. - Т. 7, №. 7. - С. 64-70.

24. Минушкин, О.Н. Оценка эффективности адеметионина у пациентов с холестазом при хронической алкогольной болезни печени / О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский, М.И. Буланова и др. // Медицинский совет. - 2019. - №. 14. - С. 52-57.

25. Москалев, А.В. Т-лимфоциты - "цензорные" клетки иммунной системы / А.В. Москалев, Б.Ю. Гумилевский, А.В. Апчел и др. // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2019. - №. 2. - С. 191-197.

26. Новиков, А.А. К вопросу об использовании функции эндотелиоцитов в реабилитационном процессе / А.А. Новиков, Д.Д. Болотов, Н.А. Новиковаи др. // Курортная медицина. - 2021. - №. 2. - С. 59-76.

27. Павлов, Ч.С. Глюкокортикостероиды в лечении алкогольного гепатита (Кокрейновский метаанализ) / Ч.С. Павлов, Д.Л. Варганова, К. Джовани и др. // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91, № 8. - С. 52-66.

28. Паюшина, О.В. Регуляторное влияние мезенхимных стромальных клеток на развитие фиброза печени: клеточно-молекулярные механизмы и перспективы клинического применения / О.В. Паюшина, Д.А. Цомартова, Е.В. Черешнева и др. // Журнал общей биологии. - 2020. - Т. 81, №. 2. - С. 83-95.

29. Першко, В.А. Современные подходы к диагностике и лечению тяжелого алкогольного гепатита / В.А. Першко, Ю.Ш. Халимов, С.Ю. Матвеев и др. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2019. - №. 3. - С. 211216.

30. Позднякова, М.Е. Вовлечённость женщин в употребление алкоголя как элемент асоциальной адаптации на современном этапе / М.Е. Позднякова, В.В. Брюно // Социологическая наука и социальная практика. - 2020. - Т. 8, №. 3 (31). - С. 47-62.

31. Протасова, Г.А. Коррекция токсического поражения печени стволовыми клетками / Г.А. Протасова, Л.В. Шабашева, В.Б. Попов // Токсикологический вестник. - 2020. - №. 4 (163). - С. 21-26.

32. Птицина, С.Н. Уникальная роль адеметионина в метаболизме клетки и его фармакологический потенциал / С.Н. Птицина // Фарматека. - 2010 - №. 213. - С. 26-34.

33. Реброва, Т.Ю. Возрастзависимые особенности микровязкости мембран эритроцитов при экспериментальном кардиосклерозе / Т.Ю Реброва, С.А. Афанасьев, О.Д. Путрова, С.В. Попов // Успехи геронтологии - 2012. - Т. 25, № 4. - С. 644-647.

34. Руда, М.М. Циркулирующие предшественники эндотелиальных клеток при нарушенном углеводном обмене у больных ишемической болезнью сердца / М.М. Руда, Т.И. Арефьева, А.В. Соколова и др. // Сахарный диабет. - 2010. -№ 1. - С. 13-20.

35. Трошина, Е.А. Роль цитокинов в процессах адаптивной интеграции иммунных и нейроэндокринных реакций организма / Е.А. Трошина // Проблемы эндокринологии. - 2021. - Т. 67, №. 2. - С. 4-9.

36. Узбеков, М.Г. К вопросу о биологических маркерах эффективности терапии психических и неврологических заболеваний / М.Г. Узбеков, Н.М. Максимова, В.В. Бриллиантова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2018. - Т. 2, №. 99. - С. 5-14.

37. Циммерман, Я.С. Фиброз печени: патогенез, диагностика, перспективы лечения / Я.С. Циммерман // Вестник клуба панкреатологов. - 2020. - №. 3. -С. 70-75.

38. Щёкотова, А.П. Клинико-диагностические проблемы фиброза/цирроза печени / А.П. Щёкотова, И.А. Булатова, С.В. Падучева // Пермский медицинский журнал. - 2018. - Т. 35, №. 5. - С. 98-107.

39. Abbott, J.D. Stromal cell-derived factor- 1а plays a critical role in stem cell recruitment to the heart after myocardial infarction but is not sufficient to induce homing in the absence of injury / J.D. Abbott, Y. Huang, D. Liu et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110, № 21. - P. 3300-3305.

40. Adamek, A. Insulin-like growth factor (IGF) system in liver diseases / A. Adamek, A. Kasprzak // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19, № 5. - P. 1308.

41. Addolorato, G. Gut microbiota compositional and functional fingerprint in patients with alcohol use disorder and alcohol- associated liver disease / G. Addolorato, F.R. Ponziani, T. Dionisi et al. // Liver International. - 2020. - Vol. 40, №. 4. - P. 878-888.

42. Alison, M.R. Hepatocytes from non-hepatic adult stem cells / M.R. Alison, R. Poulsom, R. Jeffery, A.P. Dhillon et al. // Nature. - 2000. - Vol. 406, № 6793. - P. 257-257.

43. An, J. Nonalcoholic fatty liver disease / J. An. // Sex/Gender-Specific Medicine in the Gastrointestinal Diseases. - 2022. - P. 197-207.

44. Asrani, S.K. Burden of liver diseases in the world / S.K. Asrani, H. Devarbhavi, J. Eaton, P.S. Kamath // Journal of hepatology. - 2019. - Vol. 70, № 1. - P. 151-171.

45. Attwood, S.W. iPS-cell technology and the problem of genetic instability - Can it ever be safe for clinical use? / S.W. Attwood, M.J. Edel // Journal of clinical medicine. - 2019. - Vol. 8, № 3. - P. 288.

46. Awad, A.S. Colchicine attenuates renal ischemia-reperfusion-induced liver damage: Implication of TLR4/NF-kB, TGF-ß, and BAX and Bcl-2 gene expression / A.S. Awad, H.A. Elariny, A.S. Sallam // Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. - 2022. - Vol. 100, №. 1. - P. 12-18.

47. Baiocchi, L. Impact of aging on liver cells and liver disease: focus on the biliary and vascular compartments / L. Baiocchi, S. Glaser, H. Francis et al. // Hepatology communications. - 2021. - Vol. 5, № 7. - P. 1125-1137.

48. Barrett, V.J. Pharmacological characterisation of the 5-HT receptors present on mouse and human hepatic stellate cells and their role in liver fibrosis: the degree of Doctor of Philosophy / V.J. Barrett. - Glasgow, 2017. - 256 p.

49. Bartke, A. Growth hormone and aging: updated review / A. Bartke // The World Journal of Men's Health. - 2019. - Vol. 37, № 1. - P. 19-30.

50. Bertagnolli, M. Endothelial progenitor cells as prognostic markers of preterm birth-associated complications / M. Bertagnolli, A.M. Nuyt, B. Thebaud, T.M. Luu // Stem cells translational medicine. - 2017. - Vol. 6, № 1. - P. 7-13.

51. Böttcher, K. Pathophysiology of liver fibrosis and the methodological barriers to the development of anti-fibrogenic agents / K. Böttcher, M. Pinzani // Advanced drug delivery reviews. - 2017. - Vol. 121. - P. 3-8.

52. Boyle, M. Decline in self-renewal factors contributes to aging of the stem cell niche in the Drosophila testis / M. Boyle, C. Wong, M. Rocha, D. Jones // Cell stem cell. - 2007. - Vol. 1, № 4. - P. 470-478.

53. Buch, S.A genome-wide association study confirms PNPLA3 and identifies TM6SF2 and MBOAT7 as risk loci for alcohol-related cirrhosis / S. Buch, F. Stickel, E. Trepo et al. // Nature genetics. - 2015. - Vol. 47, №. 12. - P. 1443-1448.

54. Burra, P. EASL clinical practice guidelines: liver transplantation / P. Burra, A. Burroughs, I. Graziadei et al. // Journal of hepatology. - 2016. - Vol. 64, № 2. - P. 433-485.

55. Caiado, F. Inflammation as a regulator of hematopoietic stem cell function in disease, aging, and clonal selection / F. Caiado, E.M. Pietras, M.G. Manz // Journal of Experimental Medicine. - 2021. - Vol. 218, № 7. - P. e20201541.

56. Campana, L. Liver regeneration and inflammation: from fundamental science to clinical applications / L. Campana, H. Esser, M. Huch, S. Forbes // Nature reviews Molecular cell biology. - 2021. - Vol. 22, № 9. - P. 608-624.

57. Cardiff, R.D. Manual hematoxylin and eosin staining of mouse tissue sections. / R.D. Cardiff, C.H. Miller, R.J. Munn // Cold Spring Harb Protoc. - 2014. - Vol. 6. - P. 655-658.

58. Casares, D. Membrane lipid composition: effect on membrane and organelle structure, function and compartmentalization and therapeutic avenues / D. Casares, P.V. Escriba, C.A. Rossello // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, № 9. - P. 2167.

59. Cesaratto, L. The importance of redox state in liver damage / L. Cesaratto, C. Vascotto, S. Calligaris, G. Tell // Annals of Hepatology. - 2004. - Vol. 3, № 3. -P. 86-92.

60. Chapman, M.E. Evaluation of the serotonin receptor blockers ketanserin and methiothepin on the pulmonary hypertensive responses of broilers to intravenously infused serotonin / M.E. Chapman, R.F. Jr. Wideman // Poultry science. - 2006. -Vol. 85, № 4. - P. 777-786.

61. Cheemerla, S. Global epidemiology of chronic liver disease / S. Cheemerla, M. Balakrishnan // Clinical Liver Disease. - 2021. - Vol. 17, № 5. - P. 365.

62. Chen, J.J. Alterations in mitochondrial membrane fluidity by lipid peroxidation products / J.J. Chen, B.P. Yu // Free Radical Biology and Medicine. - 1994. - Vol. 17, № 5. - P. 411-418.

63. Chen, L. Adipose-derived stem cells promote diabetic wound healing via the recruitment and differentiation of endothelial progenitor cells into endothelial cells

mediated by the VEGF-PLCy-ERK pathway / L. Chen //Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2020. - Vol. 692. - P. 108531.

64. Chen, W. Lysyl oxidase (LOX) family members: rationale and their potential as therapeutic targets for liver fibrosis / W. Chen, A. Yang, J. Jia et al // Hepatology. - 2020. - Vol. 72, № 2. - P. 729-741.

65. Cheng, Y. Aging-associated oxidative stress inhibits liver progenitor cell activation in mice / Y. Cheng, X. Wang, B. Wang et al. // Aging (Albany NY). - 2017. - Vol. 9, № 5. P. 1359-1374.

66. Chien, C.S. Cells responsible for liver mass regeneration in rats with 2-acetylaminofluorene/partial hepatectomy injury / C.S. Chien, Y.H. Chen, H.L. Chen //Journal of biomedical science. - 2018. - Vol. 25, № 1. - P. 1-13

67. Choi, T. Y. Extensive conversion of hepatic biliary epithelial cells to hepatocytes after near total loss of hepatocytes in zebrafish / T.Y. Choi, N. Ninov, D.Y. Stainier, D. Shin // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 146, № 3. - P. 776-788.

68. Choi, W. Serotonergic regulation of energy metabolism in peripheral tissues / W. Choi, J.H. Moon, H. Kim // Journal of Endocrinology. - 2020. - Vol. 245, №. 1. -P. R1-R10.

69. Crabb, D. W. Diagnosis and treatment of alcohol- associated liver diseases: 2019 practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases / D.W. Crabb, G.Y. Im, G. Szabo et al. // Hepatology. - 2020. - Vol. 71, № 1. - P. 306-333.

70. Das, U.N. "Cell membrane theory of senescence" and the role of bioactive lipids in aging, and aging associated diseases and their therapeutic implications / U.N. Das // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11, № 2. - P. 241-281.

71. DeLeve, L.D. Liver Sinusoidal Endothelial Cell: An Update / L.D. DeLeve, A.C. Maretti-Mira // Semin. Liver Dis. - 2017. - Vol. 37, № 4. - P. 377-387.

72. Dewidar, B. TGF-ß in hepatic stellate cell activation and liver fibrogenesis -updated 2019 / B. Dewidar, C. Meyer, S. Dooley, N. Meindl-Beinker // Cells. -2019. - Vol. 8, № 11. - P. 1419.

73. Dolivo, D.M. Tryptophan metabolites kynurenine and serotonin regulate fibroblast activation and fibrosis/ D.M. Dolivo, S.A. Larson, T. Dominko // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2018. - Vol. 75, № 20. - P. 3663-3681.

74. Eagon, P.K. Alcoholic liver injury: influence of gender and hormones / P.K. Eagon // World journal of gastroenterology: WJG. - 2010. - Vol. 16, №. 11. - P. 1377.

75. Ebrahimkhani, M.R. Stimulating healthy tissue regeneration by targeting the 5-HT2B receptor in chronic liver disease / M.R. Ebrahimkhani, F. Oakley, L.B. Murphy et al. // Nature medicine. - 2011. - Vol. 17, № 12. - P. 1668-1673.

76. Elchaninov, A.V. Phenotypical and functional polymorphism of liver resident macrophages / A.V. Elchaninov, T.K. Fatkhudinov, P.A. Vishnyakova et al. // Cells. - 2019. - Vol. 8, № 9. - P. 1032.

77. El-Tanbouly, D.M. Modulation of TGF-ß/Smad and ERK signaling pathways mediates the anti-fibrotic effect of mirtazapine in mice / D.M. El-Tanbouly, W. Wadie, R.H. Sayed // Toxicology and applied pharmacology. - 2017. - Vol. 224230. - P. 329.

78. European Association for The Study of the Liver et al. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis // Journal of hepatology. - 2018. - Vol. 69, № 2. - P. 406-460.

79. Fabre, A. Modulation of bleomycin-induced lung fibrosis by serotonin receptor antagonists in mice / A. Fabre, J. Marchal-Somme, S. Marchand-Adam et al. // European Respiratory Journal. - 2008. - Vol. 32. - P. 426-436.

80. Farzaei, M.H. Curcumin in liver diseases: a systematic review of the cellular mechanisms of oxidative stress and clinical perspective / M.H. Farzaei, M. Zobeiri, F. Parvizi et al. // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 7. - P. 855.

81. Franceschi, C. The continuum of aging and age-related diseases: common mechanisms but different rates / C. Franceschi, P. Garagnani, C. Morsiani et al // Frontiers in medicine. - 2018. - Vol. 5. - P. 61.

82. Fu, X. Mesenchymal stem cell migration and tissue repair / X. Fu, G. Liu, A. Halim et al. // Cells. - 2019. - Vol. 8, № 8. - С. 784.

83. Garcia-Gomez, I. Mesenchymal stem cells: biological properties and clinical applications / I. Garcia-Gomez, G. Elvira, A.G. Zapata et al. // Expert Opin Biol Ther.- 2010. - Vol. 10. - P. 1453-1468

84. Gilgenkrantz, H. Understanding liver regeneration: from mechanisms to regenerative medicine / H. Gilgenkrantz, A.C. de l'Hortet // The American journal of pathology. - 2018. - Vol. 188, № 6. - P. 1316-1327.

85. Gimble, J.M. Clinical and preclinical translation of cell-based therapies using adipose tissue-derived cells / J.M. Gimble, F. Guilak, B.A. Bunnell // Stem Cell Res Ther.- 2010. - Vol. 1. - P. 19

86. Gramignoli, R. Clinical hepatocyte transplantation: practical limits and possible solutions / R. Gramignoli, M. Vosough, K. Kannisto et al. // European Surgical Research. - 2015. - Vol. 54, № 3-4. - P. 162-177.

87. Greenbaum, L.E. The role of stem cells in liver repair and fibrosis / L.E. Greenbaum, R.G. Wells // The international journal of biochemistry & cell biology. - 2011. - Vol. 43, № 2. - P. 222-229.

88. Guillen, J. Approaches to animal research project evaluation in Europe after implementation of Directive 2010/63/EU. / J. Guillen, S. Robinson, T. Decelle et al. // Lab Anim (NY). - 2015. - Vol. 44, № 1. - P. 23-31.

89. Guo, T. S-adenosyl-L-methionine for the treatment of chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis / T. Guo, L. Chang, Y. Xiao, Q. Liu // PloS One. - 2015. - Vol. 10, № 3. - P. e0122124.

90. Gur-Cohen, S. Stem cell-driven lymphatic remodeling coordinates tissue regeneration / S. Gur-Cohen, H. Yang, S.C. Baksh et al. // Science. - 2019. - Vol. 366, № 6470. - P. 1218-1225.

91. Gwozdzinski L. Alterations in the erythrocyte plasma membranes in patients with alcohol-induced liver cirrhosis - preliminary results / L. Gwozdzinski, P. Krawczyk, D. Dworniak et al. // Archives of Medical Science. - 2011. - Vol. 7, № 1. - P. 87-91.

92. Haas, R.H. Mitochondrial dysfunction in aging and diseases of aging / R.H. Haas // Biology. - 2019. - Vol. 8, № 2. - P. 48.

93. Halliday, N. Liver transplantation: need, indications, patient selection and pre-transplant care / N. Halliday, R.H. Westbrook // British Journal of Hospital Medicine. - 2017. - Vol. 78, № 5. - P. 252-259.

94. Hoffmann, K. Markers of liver regeneration-the role of growth factors and cytokines: a systematic review / K. Hoffmann, A.J. Nagel, K. Tanabe et al. // BMC surgery. - 2020. - Vol. 20, № 1. - P. 1-15.

95. Holmuhamedov, E. Ethanol exposure decreases mitochondrial outer membrane permeability in cultured rat hepatocytes / E. Holmuhamedov, J.J. Lemasters // Arch. Biochem. Biophys. - 2009. - Vol. 481, № 2. - P. 226-233.

96. Hu, P.F. Corticosteroid therapy in drug- induced liver injury: pros and cons / P.F. Hu, W.F. Xie // Journal of Digestive Diseases. - 2019. - Vol. 20, № 3. - P. 122126.

97. Huang, R., Zhang, X., Gracia- Sancho, J., Xie, W. F. Liver regeneration: cellular origin and molecular mechanisms // Liver International. - 2022.

98. Hunt, N.J. Hallmarks of aging in the liver / N.J. Hunt, W.S. Kang, G.P. Lockwood et al. // Computational and structural biotechnology journal. - 2019. - Vol. 17. - P. 1151-1161.

99. Ikenaga, N. Selective targeting of lysyl oxidase-like 2 (LOXL2) suppresses hepatic fibrosis progression and accelerates its reversal / N. Ikenaga, Z.W. Peng, K.A. Vaid et al. // Gut. - 2017. - Vol. 66, № 9. - P. 1697-1708.

100. Jang, Y.O. Effect of bone marrow-derived mesenchymal stem cells on hepatic fibrosis in a thioacetamide-induced cirrhotic rat model / Y.O. Jang, M.Y. Kim, M. Y. Cho et al. // BMC gastroenterology. - 2014. - Vol. 14, № 1. - P. 1-12.

101. Jangra, A. Recent advancements in antifibrotic therapies for regression of liver fibrosis / A. Jangra, A. Kothari, P. Sarma et al. // Cells. - 2022. - Vol. 11, №. 9. -P. 1500.

102. Jiang, L. Gut microbiota in liver disease: what do we know and what do we not know? / L. Jiang, B. Schnabl // Physiology. - 2020. - Vol. 35, № 4. - P. 261-274.

103. Jiang, Y. Alcohol metabolizing enzymes, microsomal ethanol oxidizing system, cytochrome P450 2E1, catalase, and aldehyde dehydrogenase in alcohol-associated

liver disease / Y. Jiang, T. Zhang, P. Kusumanchi et al. // Biomedicines. - 2020. -Vol. 8, № 3. - P. 50.

104. Johnson K. D. Endoscopic ultrasound guided liver biopsy: Recent evidence / K.D. Johnson, P. Laoveeravat, E.U. Yee et al. // World journal of gastrointestinal endoscopy. - 2020. - Vol. 12, №. 3. - P. 83.

105. Jones, L. A. The ever-changing roles of serotonin / L.A. Jones, E.W. Sun, A.M. Martin, D.J. Keating. //The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2020. - Vol. 125. - P. 105776.

106. Kanate, A.S. Indications for hematopoietic cell transplantation and immune effector cell therapy: guidelines from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy / A.S. Kanate, N.S. Majhail, B.N. Savani et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2020. - Vol. 26, № 7. - P. 1247-1256.

107. Karsdal, M. Assessment of liver fibrosis progression and regression by a serological collagen turnover profile / M. Karsdal, S.T. Hjuler, Y.I. Luo et al. //American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2019. -Vol. 316, № 1. - P. G25-G31.

108. Kasprzak, A. The insulin-like growth factor (IGF) signaling axis and hepatitis C virus-associated carcinogenesis / A. Kasprzak, A. Adamek // International journal of oncology. - 2012. - Vol. 41, № 6. - P. 1919-1931.

109. Kaur, G. Serotonin 5-HT2A receptor antagonism mediated anti-inflammatory and antifibrotic effect in adriamycin-induced CKD in rats / G. Kaur, P. Krishan // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. - 2020. - Vol. 393, № 7. - P. 1269-1279.

110. Kawabe-Yako, R. Cilostazol activates function of bone marrow-derived endothelial progenitor cell for re-endothelialization in a carotid balloon injury model / R. Kawabe- Yako, I. Masaaki, O. Masuo et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 9. - P. 246-346.

111. Kim, D. Changing trends in etiology-based annual mortality from chronic liver disease, from 2007 through 2016 / D. Kim, A.A. Li, C. Gadiparthi, M.A. Khan // Gastroenterology. - 2018. - Vol. 155, №. 4. - P. 1154-1163.

112. Kim, D.C. 5- HT2A receptor antagonists inhibit hepatic stellate cell activation and facilitate apoptosis / D.C. Kim, D.W. Jun, Y.I. Kwon et al. // Liver International. -2013. - Vol. 33, № 4. - P. 535-543.

113. Kim, H. Aging and liver disease / H. Kim T. Kisseleva D.A. Brenner // Current opinion in gastroenterology. - 2015. - Vol. 31, № 3. - P. 184.

114. Kim, W.H. Growth inhibition and apoptosis in liver myofibroblasts promoted by hepatocyte growth factor leads to resolution from liver cirrhosis / W.H. Kim, K. Matsumoto, K. Bessho, T. Nakamura. // The American journal of pathology. -2005. - Vol. 166, № 4. - P. 1017-1028.

115. Kisseleva, T. Molecular and cellular mechanisms of liver fibrosis and its regression / T. Kisseleva, D. Brenner // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. - 2021. - Vol. 18, №. 3. - P. 151-166.

116. Kitto, L.J. Hepatic stellate cell regulation of liver regeneration and repair / L.J. Kitto, N.C. Henderson // Hepatology Communications. - 2021. - Vol. 5, № 3. - P. 358-370.

117. Komposch, K. EGFR signaling in liver diseases / K. Komposch, M. Sibilia // International journal of molecular sciences. - 2015. - Vol. 17, № 1. - P. 30.

118. Kordes, C. CD133+ hepatic stellate cells are progenitor cells / C. Kordes, I. Sawitza, A. Müller-Marbach et al. // Biochemical and biophysical research communications. - 2007. - Vol. 352, № 2. - P. 410-417.

119. Kotton, D.N. Lung stem cells. / D.N. Kotton, A. Fine // Cell Tissue Res. - 2008.331. - P. 145-156

120. Koyama, Y. Liver inflammation and fibrosis / Y. Koyama, D.A. Brenner // The Journal of clinical investigation. - 2017. - Vol. 127, № 1. - P. 55-64.

121. Krenkel, O. Liver macrophages in tissue homeostasis and disease / O. Krenkel, F. Tacke // Nature Reviews Immunology. - 2017. - Vol. 17, № 5. - P. 306-321.

122. Kucia, M.J. Evidence that very small embryonic-like stem cells are mobilized into peripheral blood / M.J. Kucia, M. Wysoczynski, W. Wu et al. // Stem Cells. -2008. - Vol. 26, № 8. - P. 2083-2092.

123. Kwak, K.A. Current perspectives regarding stem cell-based therapy for liver cirrhosis / K.A. Kwak, H.J. Cho, J.Y. Yang, Y.S. Park // Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2018. - Vol. 2018.

124. Kwon, S.G. Role of stem cell mobilization in the treatment of ischemic diseases / S.G. Kwon, I. Park, Y.W. Kwon et al. // Archives of pharmacal research. - 2019. -Vol. 42, № 3. - P. 224-231.

125. Laronha, H. Structure and function of human matrix metalloproteinases / H. Laronha, J. Caldeira // Cells. - 2020. - Vol. 9, № 5. - P. 1076.

126. Latchney, S. E. The aging hematopoietic stem cell niche: Phenotypic and functional changes and mechanisms that contribute to hematopoietic aging / S.E. Latchney, L.M. Calvi // Seminars in hematology. - WB Saunders, 2017. - Vol. 54, № 1. - P. 25-32.

127. Lee, C. W. Historical perspectives and advances in mesenchymal stem cell research for the treatment of liver diseases / C.W. Lee, Y.F. Chen, H.H. Wu, O. Lee // Gastroenterology. - 2018. - Vol. 154, № 1. - P. 46-56.

128. Lesmana, C.R.A. Managing liver cirrhotic complications: Overview of esophageal and gastric varices / C.R.A Lesmana, M. Raharjo, R.A. Gani // Clinical and molecular hepatology. - 2020. - Vol. 26, № 4. - P. 444.

129. Lesnefsky, E.J. Mitochondrial metabolism in aging heart / E.J. Lesnefsky, Q. Chen, C.L. Hoppel // Circulation research. - 2016. - Vol. 118, № 10. - P. 1593-1611.

130. Lesurtel, M. Serotonin: a double-edged sword for the liver? / M. Lesurtel, C. Soll, B. Humar, P.A. Clavien // The surgeon. - 2012. - Vol. 10, № 2. - P. 107-113.

131. Liangpunsakul, S. Alcoholic liver disease in Asia, Europe, and North America / S. Liangpunsakul, P. Haber, G.W. McCaughan // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150, № 8. - P. 1786-1797.

132. Lim, J. Risk factors and outcomes associated with alcohol relapse after liver transplantation / J. Lim, M.P. Curry, V. Sundaram // World journal of hepatology. - 2017. - Vol. 9, № 17. - P. 771.

133. Liu, F.C. Corilagin reduces acetaminophen-induced hepatotoxicity through MAPK and NF-kB signaling pathway in a mouse model / F.C. Liu, H.P. Yu, A.H. Chou et

al. // American Journal of Translational Research. - 2020. - Vol. 12, №. 9. - C. 5597.

134. Liu, J. Matrix metalloproteinase inhibitors as investigational and therapeutic tools in unrestrained tissue remodeling and pathological disorders / J. Liu, R.A. Khalil //Progress in molecular biology and translational science. - 2017. - Vol. 148. - P. 355-420.

135. Liu, S.B. Lysyl oxidase activity contributes to collagen stabilization during liver fibrosis progression and limits spontaneous fibrosis reversal in mice / S.B. Liu, N. Ikenaga, ZW. Peng et al. // The FASEB Journal. - 2016. - Vol. 30, № 4. - P. 1599-1609.

136. López-Otín, C. The hallmarks of aging / C. López-Otín, M.A. Blasco, L. Partridge, L et al. // Cell. - 2013. - Vol. 153, № 6. - P. 1194-1217.

137. Louvet, A. Infection in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids: early response to therapy is the key factor / A. Louvet, F. Wartel, H. Castel et al. // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 137, № 2. - P. 541-548

138. Lu, J. The vascular endothelial growth factor signaling pathway regulates liver sinusoidal endothelial cells during liver regeneration after partial hepatectomy / J. Lu, Y.L. Zhao, X.Q. Zhang et al. // Expert Review of Gastroenterology & Hepatology. - 2021. - Vol. 15, №. 2. - P. 139-147.

139. Lucey M.R. Alcohol-associated cirrhosis / M.R. Lucey // Clinics in Liver Disease. - 2019. - Vol. 23, № 1. - P. 115-126.

140. Maeso-Díaz, R. Aging influences hepatic microvascular biology and liver fibrosis in advanced chronic liver disease / R. Maeso-Díaz, M. Ortega-Ribera E. Lafoz et al. // Aging Dis. - 2019. - Vol. 10, № 4. - P. 684-698.

141. Maeso- Díaz, R. Effects of aging on liver microcirculatory function and sinusoidal phenotype / R. Maeso- Díaz, M. Ortega- Ribera, A. Fernández- Iglesias et al. //Aging cell. - 2018. - Vol. 17, № 6. - P. e12829.

142. Malato, Y. Fate tracing of mature hepatocytes in mouse liver homeostasis and regeneration / Y. Malato, S. Naqvi, N. Schürmann et al. // The Journal of clinical investigation. - 2011. - Vol. 121, № 12. - P. 4850-4860.

143. Malikovic, J. Age and cognitive status dependent differences in blood steroid and thyroid hormone concentrations in intact male rats / J. Malikovic, D.D. Feyissa, P. Kalaba et al. // Behavioral and Brain Functions. - 2019. - Vol. 15, № 1. - P. 1-10.

144. Mann, D.A. Serotonin paracrine signaling in tissue fibrosis / D.A. Mann, F. Oakley // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2013. -Vol. 1832, № 7. - P. 905-910.

145. Mark, A.L. Stem cell mobilization is life saving in an animal model of acute liver failure / A.L. Mark, Z. Sun, D.S. Warren et al. // Annals of surgery. - 2010. - Vol. 252, № 4. - P. 591.

146. Marroni, C.A. Liver transplantation and alcoholic liver disease: History, controversies, and considerations / C.A. Marroni, A.M. Fleck Jr, S.A. Fernandes et al. // World Journal of Gastroenterology. - 2018. - Vol. 24, № 26. - P. 2785.

147. Marti, U. Handling of epidermal growth factor and number of epidermal growth factor receptors are changed in aged male rats / U. Marti // Hepatology. - 1993. -Vol. 18, №. 6. - P. 1432-1436.

148. Martin, A. M. The diverse metabolic roles of peripheral serotonin / A.M. Martin, R.L. Young, L. Leong et al. // Endocrinology. - 2017. - Vol. 158, № 5. - P. 10491063.

149. Marzioni, M. Autocrine/paracrine regulation of the growth of the biliary tree by the neuroendocrine hormone serotonin / M. Marzioni, S. Glaser, H. Francis et al. // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128. - Р. 121-137.

150. Matsuda, Y. Hepatocyte growth factor suppresses the onset of liver cirrhosis and abrogates lethal hepatic dysfunction in rats / A.M. Martin, R.L. Young, L. Leong // The Journal of Biochemistry. - 1995. - Vol. 118, № 3. - P. 643-649.

151. Maturu, P. Alterations in erythrocyte membrane fluidity and Na+/K+ -ATPase activity in chronic alcoholics / P. Maturu, D.R. Vaddi, P. Pannuru, V. Nallanchakravarthula // Mol. Cell Biochem. - 2010. - Vol. 339, № 1-2. P. 35-42.

152. Medici, V. S-adenosylmethionine treatment of alcoholic liver disease: a doubleblind, randomized, placebo-controlled trial / V. Medici, M.C. Virata, J.M.

Peerson et al. //Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2011. - Vol. 35, № 11. - P. 1960-1965.

153. Merkle, F. T. Human pluripotent stem cells recurrently acquire and expand dominant negative P53 mutations / F.T. Merkle, S. Ghosh, N. Kamitaki, J. Mitchell et al. // Nature. - 2017. - Vol. 545, № 7653. - P. 229-233.

154. Michalopoulos, G. K. Hepatostat: Liver regeneration and normal liver tissue maintenance / G.K. Michalopoulos // Hepatology. - 2017. - Vol. 65, № 4. - P. 1384-1392.

155. Michalopoulos, G. K. Liver regeneration: biological and pathological mechanisms and implications / G.K. Michalopoulos, B. Bhushan // Nature reviews Gastroenterology & hepatology. - 2021. - Vol. 18, № 1. - P. 40-55

156. Michalopoulos, G. K. Principles of liver regeneration and growth homeostasis / G.K. Michalopoulos // Comprehensive physiology. - 2013. - Vol. 3, № 1. - P. 485-513.

157. Michalopoulos, G.K. Liver Stem Cells: Experimental Findings and Implications for Human Liver Disease / G.K. Michalopoulos, Z. Khan // Gastroenterology. -2015. -Vol. 149, № 4. - P. 876-882.

158. Molodtsov, V.Y. Analysis of polymorphic options of the eNOS, PNPLA3, CD14 genes at alcoholic liver disease / V.Y. Molodtsov, Z. Rossokha, O. Fediv, H.Y. Stupnytska // Romanian Journal of Medical Practice. - 2019. - Vol. 14, № 2. - P. 134-139.

159. Moon, A.M. Contemporary epidemiology of chronic liver disease and cirrhosis / A.M. Moon, A.G. Singal, E.B. Tapper // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2020. - Vol. 18, № 12. - P. 2650-2666.

160. Morgan, T.R. Colchicine treatment of alcoholic cirrhosis: a randomized, placebo-controlled clinical trial of patient survival / T.R. Morgan, D.G. Weiss, B. Nemchausky et al. // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128, № 4. - P. 882-890.

161. Muriel, P. Nitric oxide and peroxynitrite anion modulate liver plasma membrane fluidity and Na+/K+-ATPase activity / P. Muriel, G. Sandoval // Nitric Oxide. -2000. - Vol. 4, № 4. - P. 333-342.

162. Muriel, P. Peroxidation of lipids and liver damage / P. Muriel // Oxidants, antioxidants, and free radicals. - CRC Press, 2017. - P. 237-257.

163. Musso, G. Thiazolidinediones and advanced liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis: a meta-analysis / G. Musso, M. Cassader, E. Paschetta, R. Gambino // JAMA internal medicine. - 2017. - Vol. 177, № 5. - P. 633-640.

164. Muthu, S. Accentuating the sources of mesenchymal stem cells as cellular therapy for osteoarthritis knees - a panoramic review / S. Muthu, M. Jeyaraman, R. Jain et al. // Stem Cell Investigation. - 2021. - Vol. 8.

165. Mutlu, A.S. Lipid metabolism and lipid signals in aging and longevity / A.S. Mutlu, J. Duffy, M.C. Wang // Developmental cell. - 2021. - Vol. 56, № 10. - P. 1394-1407.

166. Nagy, I.Z. Aging of cell membranes: facts and theories / I.Z. Nagy // Aging. -2014. - Vol. 39. - P. 62-85.

167. Nakamura, T. Significance and therapeutic potential of endothelial progenitor cell transplantation in a cirrhotic liver rat model / T. Nakamura, T. Torimura, M. Sakamoto et al. // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 133, № 1. - P. 91-107.

168. Nalkurthi, C. ROCK2 inhibition attenuates profibrogenic immune cell function to reverse thioacetamide-induced liver fibrosis / C. Nalkurthi, W.A. Schroder, M. Melino et al. // JHEP Reports. - 2022. - Vol. 4, №. 1. - P. 100386.

169. Nocito, A. Serotonin mediates oxidative stress and mitochondrial toxicity in a murine model of nonalcoholic steatohepatitis / A. Nocito, F. Dahm, W. Jochum et al. // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 133, № 2. - P. 608-618.

170. Norris, C.A. Correction: Synthesis of IL-6 by hepatocytes is a normal response to common hepatic stimuli / C.A. Norris, M. He, L.I. Kang et al. // PloS One. - 2019. - Vol. 14, № 10. - P. e0224498.

171. Ogbuagu, E.O. Prophylactic propensity of methanolic extract of Vernonia amygdalina leaves against acute ethanol-induced oxidative stress in Wistar rats / E.O. Ogbuagu, A.I. Airaodion, U. Ogbuagu, E.O. Airaodion // International Journal of Bio-Science and Bio-Technology. - 2019. - Vol. 11, № 7. - P. 37-46.

172. Ohtake, Y. Effect of aging on EGF-induced proliferative response in primary cultured periportal and perivenous hepatocytes / Y. Ohtake, A. Maruko, N. Ohishi et al. // Journal of hepatology. - 2008. - Vol. 48, № 2. - P. 246-254.

173. Osawa, Y. Blood angiopoietin-2 predicts liver angiogenesis and fibrosis in hepatitis C patients / Y. Osawa, S. Yoshio, Y. Aoki et al. // BMC gastroenterology. - 2021. - Vol. 21, №. 1. - P. 1-8.

174. Ott, J.J. Time trends of chronic HBV infection over prior decades - a global analysis / J.J. Ott, J. Horn, G. Krause, R.T. Mikolajczyk // Journal of Hepatology. -2017. - Vol. 66, № 1. - P. 48-54.

175. Oyagi, S. Therapeutic effect of transplanting HGF-treated bone marrow mesenchymal cells into CCl4-injured rats / S. Oyagi, M. Hirose, M. Kojima et al. // Journal of hepatology. - 2006. - Vol. 44, № 4. - P. 742-748.

176. Park, Y.J. Tyrosine kinase inhibitor neratinib attenuates liver fibrosis by targeting activated hepatic stellate cells / Y.J. Park, H.T. An, J.S. Park, O. Park // Scientific reports. - 2020. - Vol. 10, № 1. - P. 1-12.

177. Parker, R. Systematic review: pentoxifylline for the treatment of severe alcoholic hepatitis / R. Parker, M.J. Armstrong, C. Corbett et al. // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2013. - Vol. 37, № 9. - P. 845-854.

178. Parola, M. Liver fibrosis: Pathophysiology, pathogenetic targets and clinical issues / M. Parola, M. Pinzani // Molecular aspects of medicine. - 2019. - Vol. 65. - P. 37-55.

179. Pibiri M. Liver regeneration in aged mice: new insights / M. Pibiri //Aging (Albany NY). - 2018. - Vol. 10, № 8. - P. 1801.

180. Piscaglia, A.C. Granulocyte-colony stimulating factor promotes liver repair and induces oval cell migration and proliferation in rats / A.C. Piscaglia, T.D. Shupe, S.H. Oh et al. // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 133, № 2. - P. 619-631.

181. Pitchford, S.C. Differential mobilization of subsets of progenitor cells from the bone marrow / S.C. Pitchford, R.C. Furze, C.P. Jones // Cell Stem Cell. - 2009. -Vol. 4, № 1. - P. 62-72.

182. Plotnikov, M.B. Parameters of cerebral cortex capillary network in SHR rats during the development of arterial hypertension and stable high blood pressure / M.B. Plotnikov, O.I. Aliev, A.M. Anishchenko et al. // Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. - 2016. - Vol. 102, № 5. - P. 558-566.

183. Popper, H. Ductular cell reaction in the liver in hepatic injury / H. Popper, G. Kent, R. Stein // Journal of the Mount Sinai Hospital, New York. - 1957. - Vol. 24, № 5. - P. 551-556.

184. Raskopf, E. Toxic damage increases angiogenesis and metastasis in fibrotic livers via PECAM-1 / E. Raskopf, M.A. Gonzalez Carmona, V. Cayzeele et al. // BioMed research international. - 2014. - Vol. 2014.

185. Ratajczak, M.Z. Very small embryonic-like (VSEL) stem cells in adult organs and their potential role in rejuvenation of tissues and longevity / M.Z. Ratajczak, E.K. Zuba Surma, D.M. Shin, J. Ratajczak // Exp Gerontol. - 2008. - Vol. 43, № 11. -P. 1009-1017.

186. Reddy, V.D. Alcohol-induced oxidative/nitrosative stress alters brain mitochondrial membrane properties / V.D. Reddy, P. Padmavathi, G. Kavitha et al. // Mol. Cell Biochem. - 2013. - Vol. 375, № 1. - P. 39-47.

187. Rehm, J. Alcohol as a risk factor for liver cirrhosis: a systematic review and metaanalysis / J. Rehm, B. Taylor, S. Mohapatra et al. // Drug and alcohol review. -2010. - Vol. 29, №. 4. - P. 437-445.

188. Richardson, A.J. Use of pre-operative steroids in liver resection: a systematic review and meta-analysis / A.J. Richardson, J.M. Laurence, V.W.T. Lam // The HPB journal. - 2014. - Vol. 16, № 1. - P. 12-19.

189. Robinson, M. The effects of melatonin, serotonin, tryptophan and NAS on the biophysical properties of DPPC monolayers / M. Robinson, S. Turnbull, B.Y. Lee, Z. Leonenko // Biochim. Biophys. Acta Biomembr. - 2020. - Vol. 1862, № 9. - P. 183363.

190. Roerecke, M. Alcohol consumption and risk of liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis / M. Roerecke, A. Vafaei, O.S. Hasan et al. // The American journal of gastroenterology. - 2019. - Vol. 114, № 10. - P. 1574.

191. Ruddell, R.G. A role for serotonin (5-HT) in hepatic stellate cell function and liver fibrosis / R.G. Ruddell, F. Oakley, Z. Hussain et al. // Am. J. Pathol. - 2006. - Vol. 169, № 3. - P. 861-876.

192. Russell, J.O. Hepatocyte- specific ß-catenin deletion during severe liver injury provokes cholangiocytes to differentiate into hepatocytes / J.O. Russell, W.Y. Lu, H. Okabe // Hepatology. - 2019. - Vol. 69, № 2. - P. 742-759.

193. Sacco, A. From development to aging: the path to cellular senescence / A. Sacco, L. Belloni, L. Latella // Antioxid. Redox Signal. - 2021. - Vol. 34, № 4. - P. 294307.

194. Sandri, M. Maximal exercise, limb ischemia, and endothelial progenitor cells / M. Sandri, E.B. Beck, V. Adams et al. // European Journal of Preventive Cardiology. -2011. - Vol. 18, № 1. - P. 55-64.

195. Scarpellini, E. Liver cirrhosis complications management at the emergency department / E. Scarpellini, C. Luigiano, G. Svegliati-Baroni et al. // Reviews on Recent Clinical Trials. - 2020. - Vol. 15, № 4. - P. 331-338.

196. Schachter, D. Fluidity and function of hepatocyte plasma membranes / D. Schachter // Hepatology. - 1984. - Vol. 4, № 1. - P. 140-151.

197. Sepanlou, S.G. The global, regional, and national burden of cirrhosis by cause in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 / S.G. Sepanlou, S. Safiri, C. Bisignano et al. // The Lancet gastroenterology & hepatology. - 2020. - Vol. 5, № 3. - P. 245-266.

198. Sharma, M. Stromal-derived factor-1/CXCR4 signaling: indispensable role in homing and engraftment of hematopoietic stem cells in bone marrow / M. Sharma, F. Afrin, N. Satija et al. // Stem cells and development. - 2011. - Vol. 20, № 6. -P. 933-946.

199. Shepherd, R.M. Angiogenic cells can be rapidly mobilized and efficiently harvested from the blood following treatment with AMD3100 / R. M. Shepherd, B. J. Capoccia, S. M. Devine et al. // Blood. - 2006 - Vol. 108, № 12. - P. 3662-3667.

200. Siapati, E.K. Liver Regeneration by Hematopoietic Stem Cells: Have We Reached the End of the Road? / E.K. Siapati, M.G. Roubelakis, G. Vassilopoulos // Cells. -2022. - Vol. 11, №. 15. - P. 2312.

201. Simpson, R. F. Alcohol drinking patterns and liver cirrhosis risk: analysis of the prospective UK Million Women Study / R.F. Simpson, C. Hermon, B. Liu et al. // The Lancet Public Health. - 2019. - Vol. 4, №. 1. - P. e41-e48.

202. Singal, A.K. ACG clinical guideline: alcoholic liver disease / A.K. Singal, R. Bataller, J. Ahn et al // The American journal of gastroenterology. - 2018. - Vol. 113, № 2. - P. 175.

203. Singh, M. Morphometric analysis in potentially malignant head and neck lesions: oral submucous fibrosis / M. Singh, A.K. Chaudhary, S. Pandya et al. // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2010. - Vol. 11, № 1. - P. 257-260.

204. Slevin, E. Kupffer cells: Inflammation pathways and cell-cell interactions in alcohol-associated liver disease / E. Slevin, L. Baiocchi, N. Wu et al. // The American Journal of Pathology. - 2020. - Vol. 190, № 11. - P. 2185-2193.

205. Spahr, L. Granulocyte- colony stimulating factor induces proliferation of hepatic progenitors in alcoholic steatohepatitis: A randomized trial / L. Spahr, J.F. Lambert, L. Rubbia- Brandt et al. // Hepatology. - 2008. - Vol. 48, № 1. - P. 221229.

206. Stahl, E.C. Macrophages in the aging liver and age-related liver disease / E.C. Stahl, M.J. Haschak, B. Popovic et al. // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9. - P. 2795.

207. Stickel, F. Pathophysiology and management of alcoholic liver disease: update 2016 / F. Stickel, C. Datz, J. Hampe, R. Bataller // Gut and liver. - 2017. - Vol. 11, № 2. - P. 173.

208. Stickel, F. PNPLA3 genetic variation in alcoholic steatosis and liver disease progression / F. Stickel, J. Hampe, E. Trepo et al. // Hepatobiliary surgery and nutrition. - 2015. - Vol. 4, № 3. - P. 152.

209. Szücs, A. Postnatal, ontogenic liver growth accomplished by biliary/oval cell proliferation and differentiation / A. Szücs, S. Paku, E. Sebestyén et al. // PLoS One. - 2020. - Vol. 15, № 5. - P. e0233736.

210. Tang, N. Lysophosphatidic acid accelerates lung fibrosis by inducing differentiation of mesenchymal stem cells into myofibroblasts / N. Tang, Y. Zhao, R. Feng et al. // J Cell Mol Med.- 2014. - Vol. 18. - P. 156-169.

211. Taniguchi, E. Endothelial progenitor cell transplantation improves the survival following liver injury in mice / E. Taniguchi, M. Kin, T. Torimura et al. // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130, № 2. - P. 521-531.

212. Taraschi, T.F. Membrane tolerance to ethanol is rapidly lost after withdrawal: a model for studies of membrane adaptation / T.F. Taraschi, J.S. Ellingson, A. Wu et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. -1986. - Vol. 83, № 11. -P. 3669-3673.

213. Thomas, J.A. Macrophage therapy for murine liver fibrosis recruits host effector cells improving fibrosis, regeneration, and function / J.A. Thomas, C. Pope, D. Wojtacha et al // Hepatology. - 2011. - Vol. 53, № 6. - P. 2003-2015.

214. Thursz, M.R. Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis / M.R. Thursz, P. Richardson, M. Allison et al. // New England Journal of Medicine. - 2015. -Vol. 372, № 17. - P. 1619-1628.

215. Tominaga, K. TGF-ß signaling in cellular senescence and aging-related pathology / K. Tominaga, H.I. Suzuki // International journal of molecular sciences. - 2019. -Vol. 20, № 20. - P. 5002.

216. Tóth, M. E. Alcohol stress, membranes, and chaperones / M.E. Tóth, L. Vígh, M. Sántha // Cell Stress and Chaperones. - 2014. - Vol. 19, № 3. - P. 299-309.

217. Trebicka, J. Utilizing the gut microbiome in decompensated cirrhosis and acute-on-chronic liver failure / J. Trebicka, P. Bork, A. Krag, M. Arumugam // Nature reviews gastroenterology & hepatology. - 2021. - Vol. 18, № 3. - P. 167-180.

218. Tseng, S.Y. Cilostazol improves high glucose-induced impaired angiogenesis in human endothelial progenitor cells and vascular endothelial cells as well as enhances vasculoangiogenesis in hyperglycemic mice mediated by the adenosine

monophosphate-activated protein kinase pathway / S.Y. Tseng, T.H. Chao, Y.H. Li et al. // Journal of vascular surgery. - 2016. - Vol. 63, № 4. - P. 1051-1062.

219. Tsuchiya, A. Mesenchymal stem cell therapies for liver cirrhosis: MSCs as "conducting cells" for improvement of liver fibrosis and regeneration / A. Tsuchiya, S. Takeuchi, T. Watanabe et al. // Inflammation and regeneration. -2019. - Vol. 39, № 1. - P. 1-6.

220. Tzirogiannis, K.N. Effect of 5-HT7-receptor blockade on liver regeneration after 60-70% partial hepatectomy / K.N. Tzirogiannis, K.T. Kourentzi, S. Zyga et al. // BMC gastroenterology. - 2014. - Vol. 14, №. 1. - P. 1-11.

221. Uy, G.L. Plerixafor, a CXCR4 antagonist for the mobilization of hematopoietic stem cells / G.L. Uy, M.P. Rettig, A.F. Cashen // Expert opinion on biological therapy. - 2008. - Vol. 8, № 11. - P. 1797-1804.

222. Vainshtein, J.M. Bone marrow-derived stromal cell therapy in cirrhosis: clinical evidence, cellular mechanisms, and implications for the treatment of hepatocellular carcinoma / J.M. Vainshtein, R. Kabarriti, K.J. Mehta et al. // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - 2014. - Vol. 89, № 4. - P. 786-803.

223. Vairappan, B. Endothelial dysfunction in cirrhosis: Role of inflammation and oxidative stress / B. Vairappan // World journal of hepatology. - 2015. - Vol. 7, № 3. - P. 443.

224. Van der Heide, D. Therapeutic targeting of hepatic macrophages for the treatment of liver diseases / D. Van der Heide, R. Weiskirchen, R. Bansal // Frontiers in immunology. - 2019. - Vol. 10. - P. 2852.

225. Van Der Spoel, T.I. Human relevance of pre-clinical studies in stem cell therapy: systematic review and meta-analysis of large animal models of ischaemic heart disease / T. I. Van Der Spoel, S. J. Jansen of Lorkeers et al. // Cardiovascular Research Journal. - 2011. - Vol. 91, № 4. - P. 649-658.

226. Vanneaux, V. Expression of transforming growth factor ß receptor II in mesenchymal stem cells from systemic sclerosis patients / V. Vanneaux, D. Farge-Bancel, S. Lecourt et al. // BMJ open. - 2013. - Vol. 3, № 1. - P. e001890.

227. Vos, T. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 / T. Vos, S.S. Lim, C. Abbafati et al. // The Lancet. - 2020. - Vol. 396, № 10258. -P. 1204-1222.

228. Wake, K. "The Sinusoid" in the liver: lessons learned from the original definition by Charles Sedgwick Minot (1900) / K. Wake, T. Sato // The Anatomical Record. - 2015. - Vol. 298, № 12. - P. 2071-2080.

229. Wang, B. Farnesoid X receptor (FXR) activation induces the antioxidant protein metallothionein 1 expression in mouse liver / B. Wang, H. Zhang, Z. Luan et al. // Experimental Cell Research. - 2020. - Vol. 390, № 1. - P. 111949.

230. Wang, B. Self-renewing diploid Axin2+ cells fuel homeostatic renewal of the liver / B. Wang, L. Zhao, M. Fish et al // Nature. 2015. Vol. 524, N 7564. P. 180-185.

231. Wang, K. Molecular mechanisms of hepatic apoptosis regulated by nuclear factors / K. Wang // Cellular signalling. - 2015. - Vol. 27, № 4. - P. 729-738.

232. Wang, W.L. The effect of aging on VEGF/VEGFR2 signal pathway genes expression in rat liver sinusoidal endothelial cell / W.L. Wang, X.L. Zheng, Q.S. Li, W.Y. Liu et al. // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2021. - Vol. 476, № 1. - P. 269-277.

233. Wen, Y. Hepatic macrophages in liver homeostasis and diseases-diversity, plasticity and therapeutic opportunities / Y. Wen, J. Lambrecht, C. Ju, F. Tacke // Cellular & molecular immunology. - 2021. - Vol. 18, № 1. - P. 45-56.

234. World Health Organization. Global status report on alcohol and health 2018. World Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/274603. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

235. World Health Organization. World health statistics overview 2019: monitoring health for the SDGs, sustainable development goals. - World Health Organization, 2019. - №. WHO/DAD/2019.1

236. Wu, X. Effects of granulocyte-colony stimulating factor on the repair of balloon injured arteries / X. Wu, K. Wang, L. Cui et al. // Pathology. - 2008. - Vol. 40, № 5. - P. 513-519.

237. Xia, T. Vinegar extract ameliorates alcohol-induced liver damage associated with the modulation of gut microbiota in mice / T. Xia, B. Zhang, S. Li, B. et al. // Food & function. - 2020. - Vol. 11, № 4. - P. 2898-2909.

238. Xu, F. Toxoplasma gondii infection ameliorates liver fibrosis induced by Schistosoma japonicum through inhibiting Th2 response and improving balance of intestinal flora in mice / F. Xu, R. Cheng, S. Miao et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21, № 8. - P. 2711.

239. Xynos, A. Bone marrow-derived hematopoietic cells undergo myogenic differentiation following a Pax- 7 independent pathway / A. Xynos, P. Corbella, N. Belmonte // Stem Cells. - 2010. - Vol. 28, № 5. - P. 965-973.

240. Yamazaki, K. Hepatocyte growth factor exhibits anti-fibrotic effects in an in vitro model of nifedipine-induced gingival overgrowth / K. Yamazaki, H. Igarashi-Takeuchi, Y. Numabe // Journal of Oral Science. - 2022. - Vol. 64, № 1. - P. 99-104.

241. Yang, L. Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor-y in liver fibrosis. / L. Yang, C.C. Chan, O.S. Kwon //American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2006. - Vol. 291, № 5. - P. G902-G911.

242. Yin, T. The stem cell niches in bone / T. Yin, L. Li // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116. - P. 1195-1201.

243. Yoshiji, H. Evidence-based clinical practice guidelines for liver cirrhosis 2020 / H. Yoshiji, S. Nagoshi, S., T. Akahane, T. et al. // Journal of gastroenterology. -2021. - Vol. 56, № 7. - P. 593-619.

244. You, M. Effect of ethanol on lipid metabolism / M. You, G.E. Arteel // Journal of hepatology. - 2019. - Vol. 70, № 2. - P. 237-248.

245. Zakrzewski, W. Stem cells: past, present, and future / W. Zakrzewski, M. Dobrzynski, M. Szymonowicz, Z. Rybak // Stem cell research & therapy. - 2019. -Vol. 10, № 1. - P. 1-22.

246. Zhan, Y. Differentiation of hematopoietic stem cells into hepatocytes in liver fibrosis in rats / Y. Zhan, Y. Wang, L. Wei et al. // Transplantation proceedings. -Elsevier, 2006. - Vol. 38, № 9. - P. 3082-3085.

247. Zhao, W. Inhibition of lysyl oxidase-like 1 (LOXL1) expression arrests liver fibrosis progression in cirrhosis by reducing elastin crosslinking / W. Zhao, A. Yang, W. Chen et al. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2018. - Vol. 1864, № 4. - P. 1129-1137.

248. Zhu, S.Y. Silybum marianum oil attenuates oxidative stress and ameliorates mitochondrial dysfunction in mice treated with D-galactose / S.Y. Zhu, Y. Dong, J. Tu, J. et al. // Pharmacognosy magazine. - 2014. - Vol. 10, №. Suppl 1. - P. S92.

249. Zhuang, W.Z. Mesenchymal stem/stromal cell-based therapy: Mechanism, systemic safety and biodistribution for precision clinical applications / W.Z. Zhuang, Y.H. Lin, L.J. Su et al. // Journal of biomedical science. - 2021. - Vol. 28, № 1. - P. 1-38.