Патоморфологическая оценка противоопухолевого иммунного ответа при раке гортани и применении рекомбинантного интерлейкина-2 человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат медицинских наук Шаталов, Илья Дмитриевич

• Шаталов, Илья Дмитриевич
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шаталов, Илья Дмитриевич

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Литературный обзор.

1.1. Современные эпидемиологические особенности злокачественных опухолей гортани.

1.2. Канцерогенез опухолей гортани.

1.3. Гистологические типы рака гортани.

1.4. Противоопухолевый иммунный ответ.

1.5. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований.

Глава II. Материалы и методы исследования.

2.1 Объект исследования.

2.2. Методы морфологического исследования.

2.3. Методы иммунологического исследования.

2.3.1 СБ-типирование.

2.3.2 Определение фагоцитарного числа.

2.3.3 Метод определения микробицидной активности нейтрофилов периферической крови с помощью теста восстановления нитросинего тетразолия (индуцированный НСТ-тест).

2.3.4 Определение пероксидазной активности нейтрофилов.

2.3.5 Метод определения концентрации интерлейкинов - 6.

2.4. Оценка лимфоцитарной чувствительности периферической крови к иммунностимуляторам при раке гортани.

2.5. Статистическая обработка данных.

Глава III. Результаты исследования и их обсуждение.

3.1. Особенности морфологической структуры рака гортани

3.2. Оценка интенсивности клеточной реакции в строме опухоли при раке гортани и применении интерлейкина-2.

3.3. Анализ периферической крови при раке гортани.

3.4. Лимфоцитарное звено иммунитета при раке гортани TmNoMo при применении интерлейкина-2 человека.

3.5. Изменения фагоцитарного звена иммунитета при местнораспространенном раке гортани и применении IL-2.

3.6. Изменение концентрации интерлейкина-6 сыворотки крови у больных раком гортани и при применении IL-2.

Глава IV. Заключение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патоморфологическая оценка противоопухолевого иммунного ответа при раке гортани и применении рекомбинантного интерлейкина-2 человека»

Актуальность проблемы

Глобальный устойчивый рост заболеваемости и смертности населения всех стран мира от злокачественных опухолей и связанные с этим значительные социально-экономические потери обоснованно позволяют рассматривать противораковую борьбу как одну из наиболее актуальных проблем здравоохранения. Несмотря на снижение смертности от некоторых опухолей, в целом летальность от рака характеризуется медленным, но стабильным увеличением [Хрусталева Е.В.,2002 Антонив В.Ф.,2002, Ольшанский В.0.,2008,].

Согласно концепции развития здравоохранения России, злокачественные заболевания относятся к группе наиболее социально значимых болезней, в значительной степени определяющих качество трудового потенциала общества [Ушаков С.В.,1992; Антонив В.Ф.,2002; Ольшанский В.0.,2008]. В Российской Федерации рак гортани в структуре онкологической патологии по частоте встречаемости занимает пятое место и относится к распространенным злокачественным новообразованиям. Более 65% больных раком гортани - лица трудоспособного возраста [Алферов В.С.,1993, Ольшанский В.0.,2008].

Разработка эффективных методов лечения рака гортани является одной из актуальных задач современной медицины. Изучение клинической значимости ряда морфологических признаков рака гортани дает возможность использовать их при выборе метода лечения и прогноза заболевания. Установлено, что степень дифференцировки, гистологический тип опухоли, паратуморозная диссеминация, гликозаминогликаны и лимфоплазмоцитарная инфильтрация стромы опухоли являются объективными критериями злокачественности, определяющими наряду с такими клинико-анатомическими факторами как локализация и стадия процесса, результаты лечения и прогноз заболевания [Лапшина Т.А. и соавт.,2010].

Согласно современным представлениям, накопление в строме опухоли Т- и В- лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов, обусловленное специфическими антигенами, является местным морфологическим выражением противоопухолевого иммунитета [Лапшина Т.А. и соавт., Кухарев Я.В. и соавт.,2010].

Доказано благоприятное прогностическое значение лимфоплазмоцитарной инфильтрации стромы рака гортани [Вержбицкий Г.В., 1983; Ьагашоге С.Е., 2001], описаны наблюдения дистрофических изменений опухолевых комплексов в зоне контакта с лимфоплазмоцитарным инфильтратом [Алферов В.С.,1995; И^т СС, 2011].

Учитывая вышеуказанный феномен, представляется актуальным изучить возможности усиления лимфоцитарной инфильтрации стромы раковой опухоли гортани применением рекомбинантного интерлейкина -2 (1Ь-2) человека. Известно, что 1Ь-2 направленно влияет на рост, дифференцировку и активацию Т- и В- лимфоцитов. От присутствия 1Ь-2 зависит развитие цитолитической активности натуральных киллеров. 1Ь-2 вызывает образование лимфокин-активированных киллеров и активирует опухоль-инфильтрирующие клетки (№ЛС-001810, утверждено 06.02.08 №01-11/5-08).

В настоящее время селективная активация Т-клеточного противоопухолевого иммунитета рассматривается как наиболее перспективный подход в лечении онкологических больных [Курилин В.В. и соавт.,2010]. Успешное использование в онкологии препаратов рекомбинантного 1Ь-2 человека в качестве компонента комбинированной терапии, химиоиммунотерапии и адаптивной иммунотерапии при раке почки, мочевого пузыря, меланоме, колоноректальном раке, опухолях головного мозга послужили базой для планирования исследования.

Цель исследования Изучить патоморфологические проявления местного и системного противоопухолевого иммунного ответа при местнораспространенных формах рака гортани (Т^Г^оМо) и при применении рекомбинантного интерлейкина-2 человека.

Задачи исследования

1. Изучить гистологические типы и особенности клеточного состава воспалительного инфильтрата в строме опухолевого узла местнораспространенного рака гортани (Т^Г^Мо) при использовании рекомбинантного интерлейкина-2 человека.

2. Изучить интенсивность клеточного воспалительного инфильтрата в строме опухолевого узла местнораспространенного рака гортани (Т^ 4К0М0) при использовании рекомбинантного интерлейкина-2 человека.

3. Исследовать влияние рекомбинантного 1Ь-2 на фагоцитарное и лимфоцитарное звено Т-клеточного противоопухолевого иммунного ответа при раке гортани (Т^МоМо).

4. Исследовать концентрацию 1Ь-6 у пациентов с местнораспространенной формой рака гортани (Т].41ЧоМо) при использовании рекомбинантного 1Ь-2.

Научная новизна

Впервые показано усиление стромальной лимфоцито-плазмоцитарной инфильтрации в раковой опухоли гортани (Т]з1ЧоМо) при применении рекомбинантного 1Ь-2 человека.

Впервые продемонстрировано, что воздействие рекомбинантного 1Ь-2 человека вызывает изменение Т-клеточного противоопухолевого иммунитета при раке гортани (ТьзТЧоМо): в лимфоцитарном звене -увеличение количества СЭ 8-лимфоцитов, В-лимфоцитов, клеток естественных киллеров периферической крови до оперативного лечения; фагоцитарном звене - увеличение нейтрофильной активности до оперативного лечения, с нормализацией исследованных показателей к 6 месяцу после оперативного удаления опухоли.

При применении рекомбинантного 1Ь-2 человека при раке гортани (ТмИоМо) наблюдается снижение концентрации 1Ь-6 в плазме крови, что способствует уменьшению развития воспалительных осложнений в послеоперационном периоде.

Практическая значимость работы

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре патологической анатомии Новосибирского государственного медицинского университета в разделе «Общие вопросы опухолевого роста».

Включение в морфологический анализ опухолевого узла рака гортани, описания клеточной стромальной лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрации внедрено в практику патологоанатомического отделения Городской клинической больницы № 1 (г. Новосибирск).

Изучение клеточной реакции стромы раковой опухоли гортани и системной лимфоцитарной реакции в ответ на селективную активацию Т-клеточного противоопухолевого иммунитета рекомбинантным 1Ь-2 человека позволяет обосновать применение 1Ь-2 больным местно распространенным раком гортани Т].зКоМ0. На основании полученных данных, селективная активация Т-клеточного противоопухолевого иммунитета рекомбинантным 1Ь-2 человека введена в практику предоперационной подготовки больных раком гортани Т^Г^Мо в оториноларингологическом отделении Городской клинической больницы № 1 (г. Новосибирск).

Апробация результатов исследования

Результаты работы доложены и обсуждены на следующих научных конференциях:

- Ежегодная конкурс-конференция студентов и молодых ученых «Авиценна-2009» (Новосибирск, 2009)

- V Региональной конференции молодых ученых-онкологов им. академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2010) заседании Новосибирского научного общества оториноларингологов,

Межрегиональной научно - практической конференция оториноларингологов «Основные направления оториноларингологии» (Барнаул, 2010)

- Юбилейная межрегиональная научно-практическая конференция оториноларингологов, посвященная 75-летию Новосибирского государственного медицинского университета и кафедры оториноларингологии (Новосибирск, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе в изданиях рекомендованных ВАК- 3.

1. Шаталов И.Д., Киселев В.В., Репьев A.A., Киселев А.Б. Оказание специализированной помощи при злокачественных опухолях гортани в г.Новосибирске // Российская оториноларингология. 2010. №2. С.140-143, автора-0,13 п.л.

2. Шаталов И.Д., Киселев А.Б., Андриенко JI.A. Особенности иммунологической реактивности у больных местно-распространёнными формами рака гортани (Ti3NoMo) // Российская оториноларингология. 2010. № 3. С.163-166, автора - 0,17 пл.

3. Шаталов И.Д., Надеев А.П., Киселев А.Б. Патоморфологическая характеристика рака гортани при использовании рекомбинантного интерлейкина-2 человека // Медицина и образование в Сибири: электронный журнал. 2012. №3. 4 е., автора - 0,17 п.л.

4. Шаталов И.Д., Киселев А.Б., Андриенко JI.A. Особенности иммунологической реактивности у больных местно-распространенными формами рака гортани (T1.3N0M0) // Российская оториноларингология. 2010. Приложение № 1. С.418-421, автора - 0,17 п.л.

5. Шаталов И.Д., Киселев А.Б. Восприимчивость к иммуностимулирующей терапии больных местнораспространенными формами рака гортани (Tj^NoMo) // Сибирский онкологический журнал. Приложение № 1. Томск, 2010. С.114, автора - 0,06 п.л.

6. Шаталов И.Д., Надеев А.П., Киселев А.Б. Лимфоплазмоцитарная реакция стромы опухоли при раке гортани при применении цитокинотерапии // Проблемы саногенного и патогенного эффектов эндо- и экзоэкологического воздействия на внутреннюю среду организма: материалы XI Евразийского симпозиума по вопросам фундаментальной и прикладной медицины. Чолпон-Ата, 2012. С.165-167, автора-0,13 п.л.

7. Шаталов И.Д., Киселев А.Б. Отдаленные результаты хирургического лечения больных раком гортани в Новосибирске и Новосибирской области // Авиценна-2009 : сборник материалов ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых. Новосибирск,2009. С. 302 - 303, автора - 0,13 п.л.

8. Шаталов И.Д., Киселев А.Б. Эффективность иммуностимулирующей терапии в условиях in vitro у больных местно-распространенными формами рака гортани (T1.3N0M0) // Перспективы научно-практической оториноларингологии: сборник материалов межрегиональной научно-практической конференции оториноларингологов Сибири и Дальнего востока. Благовещенск, 2010 (выпуск 8). С.144-146, автора - 0,19 п.л.

9. Шаталов И.Д., Киселев А.Б. Иммуностимулирующая цитокин-терапия больных местно-распространенными формами рака гортани (T1.3N0M0) // Основные направления оториноларингологии : сборник статей межрегиональной научно-практической конференции оториноларингологов. Барнаул, 2010. С.136-139, автора - 0,25 п.л.

10. Шаталов И.Д., Киселев А.Б., Ефремов A.B. Влияние IL-2 цитокинотерапии на лимфоплазмоцитарную инфильтрацию опухолевого узла при раке гортаниалов // Сборник материалов межрегиональной научно-практической конференции оториноларингологов, посвященной 75-летию НГМУ Росздрава и кафедры оториноларингологии. Новосибирск, 2010. С.93-97, автора-0,21 п.л.

11. Шаталов И.Д. Киселев А.Б., Кожевников B.C. Лимфоплазмоцитарная инфильтрация местно распространенного рака гортани T^NoMo после цитокинотерапии рекомбинантным IL-2 человека // Современные технологии в оториноларингологии: сборник статей межрегиональной научно-практической конференции оториноларингологов. Барнаул, 2011. С. 145-150, автора - 0,25 п.л.

12. Шаталов И.Д., Киселев А.Б., Кожевников B.C. Влияние IL-2 цитокинотерапии на системный и местный противоопухолевый иммунитет больных местно распространенным раком гортани Ti.4N0M0 // Актуальные вопросы оториноларингологии: материалы межрегиональной научно-практической конференции оториноларингологов Сибири и Дальнего Востока. Благовещенск, 2011. С.176-181, автора - 0,25 пл.

Объем работы. Диссертация изложена на 115 страницах компьютерного текста, содержит 15 таблиц, 30 рисунков. В работе использованы 178 литературных источников, из них - 132 отечественных, 46 - зарубежных авторов.

Материал собран и проанализирован лично автором.

Положения, выносимые на защиту

1. Использование рекомбинантного IL-2 человека при раке гортани T1.3N0M0 усиливает стромальную лимфоцитарно-плазмоцитарную инфильтрацию опухолевого узла.

2. Интенсивность клеточной лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрации в строме опухоли при использовании рекомбинантного IL-2 человека является критерием выраженного местного противоопухолевого иммунного ответа.

3. Применение при раке гортани рекомбинантного IL-2 человека модулирует системный противоопухолевый иммунный ответ.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Шаталов, Илья Дмитриевич

Выводы

1. Применение рекомбинантного 1Ь-2 человека при раке гортани (Т^ИоМо) сопровождалось в 100% наблюдений лимфоцитарным перитуморозным инфильтратом.

2. Использование рекомбинантного 1Ь-2 человека при раке гортани (Т^зМоМо) усиливало интенсивность клеточного воспалительного инфильтрата в строме опухоли - в 50 % наблюдений отмечалась сильная 1-я степень клеточной инфильтрации.

3. Использование при раке гортани (Т].2^Мо) рекомбинантного 1Ь-2 человека приводило к изменению системной противоопухолевой иммунной реакции:

- увеличению содержания СБ 8-лимфоцитов, СБ 20-лимфоцитов, ИК-клеток в периферической крови до оперативного удаления опухоли с последующим их уменьшением (к 6 месяцу);

- увеличению фагоцитарной и микробицидной активности нейтрофилов периферической крови до оперативного удаления опухоли, с последующей (к 6 месяцу послеоперационного периода) нормализацией этих показателей.

4. Применение рекомбинантного 1Ь-2 человека при раке гортани ТмИоМо привело к снижению к 30 суткам концентрации сывороточного 1Ь-6, что уменьшало риск гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде.

Практические рекомендации

1. Применение рекомбинантного интерлейкина-2 человека в комплексе комбинированного лечения может быть рекомендовано при раке гортани Т^оМо.

2. Применение при раке гортани рекомбинантного интерлейкина-2 человека целесообразно в предоперационный период с целью усиления лимфоцитарнарной инфильтрации опухолевого узла.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шаталов, Илья Дмитриевич, 2012 год

1. Абрамов В. В. Асимметрия нервной, эндокринной и иммунной систем /

2. B. В. Абрамов, Т. Я. Абрамова. Новосибирск: Наука, 1996. - 97 с.

3. Абрамов В! В. Нервная и иммунная системы в канцерогенезе / В. В. Абрамов, Д. Н. Егоров, К. В. Вардосанидзе. Новосибирск, 1998. - 102 с.

4. Абызов Р. А. Лоронкология / Р. А. Абызов. СПб., 2004. - 256 с.

5. Акетова Т. А. Возможности комбинированного метода лечения у больных стенозирующим раком гортани ТЗ^ШОМО / Т. А. Акетова, В. П. Бойков // Всероссийский съезд онкологов, 5-й: тез. докл. Казань, 2000.1. C. 272-273.

6. Аксель Е. М. Злокачественные новообразования в странах СНГ / Е. М. Аксель // Материалы 3-го съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 2004.-Ч. 1.-С. 210-211.

7. Алиев Д. А. Современные подходы к организации онкологической помощи больным с опухолями верхних дыхательных путей / Д. А. Алиев, Р. М. Рзаев // Вестник оториноларингологии. 2008. - № 5. - С. 11-13.

8. Алферов В. С. Морфологические и биологические особенности плоскоклеточного рака гортани / В. С. Алферов, А. А. Ахунов, А. И. Павловская // Вестн. оториноларингологии. 1995. - № 6. - С. 27-31.

9. Алферов В. С. Органосохраняющие методы лечения рака гортани: автореф. дис. . д-ра мед. наук /В. С. Алферов. М., 1993. - 40 с.

10. Амирасланов А. Т. Современные подходы к организации онкологической помощи больным с опухолями верхних дыхательных путей / А. Т. Амирасланов // Материалы 4-го съезда онкологов и радиологов. Баку, 2006.-С. 7.

11. Антонив В. Ф. К вопросу о горизонтальной резекции гортани / В. Ф. Антонив // Вопр. клин. ЛОР онкологии. 1972. - №1. - С. 32-36.

12. Антонив В. Ф. Состояние и перспективы развития JIOP онкологии / В. Ф. Антонив, Н. А. Дайхес, X. М. Давудов // Рос. оториноларингология. -2002.-№1.-С. 21-26.

13. Бариляк Ю. Р. Заживление послеоперационной раны у больных после ларингэктомии с учетом различных факторов / Ю. Р. Бариляк // Актуальные вопросы оториноларингологии. М., 1981. - С. 16-18.

14. Вельский Ю. П. Дифференциальная индукция естественной супрессорной активности клеток костного мозга in vivo различными типами опухолей / Ю. П. Вельский, Н. В. Землянская, С. А. Кусмарцев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1995. - № 8. - С. 184-187.

15. Бережная Н. М. Интерлейкин-2 и злокачественные новообразования / Н. М. Бережная, Б. А. Горецкий. Киев: Наукова думка, 1992. - 172 с.

16. Бережная Н. М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз / Н. М. Бережная. Киев: Наукова думка, 1988. - 189 с.

17. Бережная Н. М. Система интерлейкинов и рак / Н. М. Бережная, В. Ф. Чехун. Киев: Наукова думка, 2000. - 224 с.

18. Битюцкий П. Г. Врачебные ошибки в диагностике и лечении рака гортани и гортаноглотки / П. Г. Битюцкий, П. Г. Трофимов // Мед. консультация. 1999.-№2.-С. 40-47.

19. Битюцкий П. Г. Функционально-щадящие операции при комбинированном лечении больных раком гортани: автореф. дис. . д-ра мед. наук / П. Г. Битюцкий. М., 1989. - 36 с.

20. Бойков В. П. Рак гортани (клинико-морфологические особенности, эффективность лечения и индивидуальный прогноз): автореф. дис. . д-ра мед. наук / В. П. Бойков. М., 1989. - 38 с.

21. Бутенко 3. А. Современные представления о вирусном онкогенезе: фундаментальные и прикладные аспекты / 3. А. Бутенко, А. А. Фильченков // Эксперим. онкология. 2000. - № 22. - С. 239-245.

22. Бухман Л. А. Щадящие хирургические методы лечения больных раком гортани: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Л. А. Бухман. Л. - 1971. - 27 с.

23. Вержбицкий Г. В. Гистологическая стадия рака гортани и ее клиническая оценка / В. Г. Вержбицкий // Вопр. клин, и эксперим. морфологии. -Новокузнецк. 1981. - С. 9-12.

24. Вержбицкий Г. В. Клинико-морфологические критерии для прогнозирования и обоснования тактики лечения регионарных метастазов рака гортани / Г. В. Вержбицкий, А. И. Пачес // Опухоли головы и шеи. Томск, 1985. - Вып. 6. - С. 56-60.

25. Вержбицкий Г. В. Клинико-морфологическое обоснование тактики лечения и прогноза рака гортани: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1983. - 37 с.

26. Виксман М. Е. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия: метод, рек. / М. Е. Виксман, А. Н. Маянский. М., 1979. - 68 с.

27. Виноградов В. М. Предоперационное крупнофракционное облучение больных раком гортани и нижнего отдела глотки / В. М. Виноградов, А. М. Филатова, Т. В. Ладанова // Радиология-2000: сб. науч. тр. С. 108— 110.

28. Волегов А. И. Устойчивость организма к злокачественным опухолям / А. И. Волегов. М.: Медицина, 1987. - 240 с.

29. Воложин А. И. Адаптация и компенсация универсальные биологические механизмы приспособления / А. И. Воложин, Ю. К. Субботин. - М.: Медицина, 1987. - 176 с.

30. Вольский Н. Н. Участие супероксидного радикала в митоген-стимулированной пррлиферации лимфоцитов / Н. Н. Вольский, В. А. Козлов // Патогенез хронического воспаления: сб. тез. всесоюз. симп. -Новосибирск, 1991.-С. 12.

31. Гамбург Ю. JL Экстренная трахеостомия при злокачественных опухолях гортани и гортаноглотки / Ю. JI. Гамбург, С. Б. Шахсуварян, М. 3. Григорашвили // ЖУНГБ. 1980. - № 1. - С. 20-25.

32. Горецкий Б. А. Модифицирующее влияние сыворотки крови больных саркомами мягких тканей на продукцию и активность ИЛ-2 / Б. А. Горецкий, Н. М. Бережная, А. Ю. Паливец // Эксперим. онкология. -1989.-№1,-С. 59-61.

33. Гриневич Ю. А. Основы клинической иммунологии опухолей / Ю. А. Гриневич, J1. Я. Каменец. Киев: Здоров"я, 1986. - С. 24-30.

34. Гулиев Н. А. Эпидемиология рака гортани в Азербайджанской республике / Н. А. Гулиев, М. Н. Абдуллаев, Ф. А. Марданлы // Конгресс онкологов закавказских государств, 2-й: тез. докл. Баку, 2001. - С. 66.

35. Гунчиков М. В. Некоторые аспекты лечения и профилактики хронических стенозов гортани / М. В. Гунчиков // Вестн. оториноларингологии. 1996. - № 2. - С. 27-28.

36. Гусев JI. И. Клинические исследования эффективности низкоинтенсивного лазерного излучения в онкологии / JI. И. Гусев, С. Б. Шахсуварян, Р. Ю. Рожнов // Вестн. РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. -2003.-№2.-С. 36-41.

37. Гюнтер В. Э. Материалы с памятью формы и новые технологии в медицине / В. Э. Гюнтер. Томск, 2006. - 316 с.

38. Двойрин В. В. Сравнительный анализ состояния онкологической помощи населению России и некоторых других стран СНГ (по данным статистических отчетов) / В. В. Двойрин, Е. М. Аксель, В. Н. Герасименко. М., 1992. - 294 с.

39. Дильман В. М. Экспериментальная онкология / В. М. Дильман. М.: Медицина, 1983. - 360 с.

40. Добрынин В. А. Лимфоидно-клеточная инфильтрация злокачественных эпителиальных опухолей человека / В. А. Добрынин, С. Б. Петров // Вопр. онкологии. 1988. - № 5. - С. 534-538.

41. Долгих В. Т. Основы иммунопатологии / В.Т . Долгих. Ростов-н/Д.: Феникс. - 2007. - 309 с.

42. Долгов В. Клинико-диагностическое значение лабораторных показателей / В. Долгов. М.: Центр, 1995. - 100 с.

43. Зорин Е. В. Моделирование элементов хронического воспаления в культуре клеток человека / Е. В. Зорин // Патогенез хронического воспаления: сб. тез. всесоюз. симп. Новосибирск, 1991. - С. 23.

44. Кицманюк 3. Д. Здокачественные опухоли головы и шеи / 3. Д. Кицманюк. Томск: ЭТТ, 1998. - 384 с.

45. Кожанов Л. Г. Ларингофиброскопия и микроларингоскопия при комбинированном лечении рака гортани с выполнением экономных операций: автореф. дис. . канд. мед. наук / Л. Г. Кожанов. М., 1983. -23 с.

46. Кожа нов Л. Г. Оценка качества речи у больных после резекции гортани / Л. Г. Кожанов, А. М. Сдвижков, В. Н. Сорокин // Вёстн. оториноларингологии. 2009. - № 2. - С. 23-24.

47. Кожанов Л. Г. Принципы ранней диагностики злокачественных новообразований ЛОР органов / Л. Г. Кожанов, Н. X. Шацкая, Л. А. Лучихин // Вестн. оториноларингологии. 2008. - № 5. - С. 7-10.

48. Козлов В. К. Цитокинотерапия: патогенетическая направленность при инфекционных заболеваниях и клиническая эффективность: рук. для врачей / В. К. Козлов. СПб., 2010. - С. 109-119.

49. Козлова А. В. Опухоли ЛОР органов / А. В. Козлова, В. О. Калина, Ю. Л. Гамбург. -М.: Медицина, 1979. С. 139-140.

50. Комарова В. П. Качество жизни как один из критериев оценки эффективности лечения / В. П. Комарова // Материалы 5-й Всероссийской онкологической конференции. М., 2001. - С. 114.

51. Крыжановский Г. Н. Патологическая физиология нервной системы // Патологическая физиология / под ред. А. Д. Адо, В. В. Новицкого. -Томск, 1994.-С. 414-450.

52. Лапченко С. Н. К вопросу о методах реконструктивной ларингэктомии / С. Н. Лапченко // ЖУНГБ. 1976. - № 2. - С. 75-79.

53. Лапченко С. Н. Реконструкция гортани после субтотального ее удаления / С. Н. Лапченко, В. В. Рево, А. А. Чесноков. М.: Медицина, 1987. - 190 с.

54. Лилеев Д. В. Чрескожная транстрахеальная высокочастотная вентиляция легких при резекции гортани с полимерным эндопротезированием: автореф. дис. . канд. мед. наук / Д. В. Лилеев. М., 2003. - 26 с.

55. Матякин Е. Г. Злокачественные опухоли полости носа и околоносовых пазух / Е. Г. Матякин // Оториноларингология: нац. рук. / под ред. В. Т. Пальчуна. М„ 2008. - С. 502-512.

56. Маянский Д. Н. Диагностическая ценность лейкоцитарных тестов / Д. Н. Маянский, Д. Д. Цырендоржиев, О. П. Макарова: метод, рек. -Новосибирск. 1996. - 32 с.

57. Медик В. А. Статистика в медицине и биологии: рук. в 2-х т. / В. А. Медик, М. С. Токмачев, Б. Б. Фишман; под ред. Ю. М. Комарова. М.: Медицина, 2001. - 352 с.

58. Мингалев Н. В. Клинические и иммуноморфологические особенности рака гортани в диагностике, прогнозировании течения заболевания и выборе метода лечения: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н. В. Мингалев. М., 1998. - 46 с.

59. Митин Ю. В. Заболевание JIOP-органов в странах с жарким климатом / Ю. В. Митин. Киев: Здоров"я, 1990. - С. 74-75.

60. Мицконас А. Рациональный подход к реабилитации ларингэктомированнях больных / А. Мицконас, Р. Кутавичене, И. Анюкштене // Материалы 3-го съезда онкологов и радиологов СНГ. -Минск, 2004. Ч. 1. - С. 366.

61. Мухин В. Н. Особенности обеспечения операций в челюстно-лицевой области / В. Н. Мухин, Н. М. Александров // Клиническая оперативнаячелюстно-лицевая хирургия. СПб: Специальная литература. - 1998. - С. 7-34.

62. Нагоев Б. С. Справочник по иммунологии / Нагоев Б. С. Нальчик, 2002. - 640 с.

63. Огольцова Е. С. Диагностические и тактические ошибки при раке гортани / Е. Г. Огольцова, Е. Г. Матякин. М.: Медицина, 1989. - 223 с.

64. Огольцова Е. С. Злокачественные опухоли верхних дыхательных путей / Е. С. Огольцова. М.: Медицина, 1984. - 224 с.

65. Огольцова Е. С. Статистика и догоспитальная диагностика злокачественных новообразований верхних дыхательных путей в России / Е. С. Огольцова, В. В. Двойрин, В. С. Алферов // Вестн. оториноларингологии. 1994. - № 1. - С. 5-9.

66. Ольшанский В. О. Ошибки в диагностике и лечении рака гортани / В. О. Ольшанский, П. Г. Битюцкий // Ошибки в клинической онкологии: рук. для врачей / под ред. В. И. Чиссова, А. X. Трахтенберга. М.: Медицина, 2001. - С. 226-240.

67. Ольшанский В. О. Рак гортани / В. О. Ольшанский // Оториноларингология: нац. рук. / под ред. В. Т. Пальчуна. М., 2008. - С. 801-811.

68. Ольшанский В. О. Реабилитация больных раком гортани после фронтолатеральной резекции с эндопротезированием / В. О. Ольшанский, В. В. Кешалава, А. Л. Клочихин // Вопр. онкологии. 1985. - № 4. - С. 89-92.

69. Ольшанский В. О. Резекции гортани по поводу рака с эндопротезированием / В. О. Ольшанский, Л. Г. Кожанов // Вестн. оториноларингологии. 1995. - № 4. - С. 8-10. л

70. Ольшанский В. О. Функционально-щадящие операции при комбинированном лечении больных раком гортани / В. О. Ольшанский, П. Г. Битюцкий, Е. И. Трофимов. М., 1991. - 12 с.

71. Пальчун В. Т. Практическая оториноларингология / В. Т. Пальчун, Л. А. Лучихин, М. М. Магомедов. М., 2006. - С. 77-94.

72. Пачес А. И. Злокачественные опухоли рта, глотки, гортани / А. И. Пачес. -М., 1998.-303 с.

73. Пачес А. И. Опухоли головы и шеи / А. И. Пачес. М., 2000. - 480 с.

74. Перелыгин К. В. Возможности хирургической реабилитации больных с опухолевым поражением гортани / К. В. Перелыгин, Б. В. Куц // Рос. оториноларингология. 2006. - № 1. - С. 140-143.

75. Петрова Л. Г. Анестезиологическое обеспечение эндоларингеальных операций / Л. Г. Петрова, Ж. Г. Романова, С. А. Борознин // Материалы 5-го съезда оториноларингологов республики Белоруссия. Минск, 2002. -С.222-223.

76. Писарева Л. Ф.Заболеваемость раком гортани населения Сибири и Дальнего Востока / Л. Ф. Писарева, Б. И. Зырянов, А. П. Бояркина // Опухоли головы и шеи: материалы Всерос. конф. Томск, 1994. - С. 110-113.

77. Плужников М. С. Хронические стенозы гортани / М. С. Плужников, М. А. Рябова, С. А. Карпищенко. СПб., 2004. - 206 с.

78. Погосов В. С. Выбор метода лечения больных раком гортани / В. С. Погосов // ЖУНГБ. 1976. - № 1. - С. 77-82.

79. Решетов И. В. Рак гортаноглотки / И. В. Решетов, В. И. Чиссов, Е. И. Трофимов. М., 2005. - 300 с.

80. Рзаев Р. М. Опыт полного удаления гортани при раке III IV стадии / Р. М. Рзаев // Вестн. оториноларингологии. - 1993. - № 5. - С. 36-38.

81. Рогачикова Т. А. Стенозы гортани при раковом ее поражении / Т. А. Рогачикова // Вопросы клинической онкологии: тр. МОНИКИ. 1976. -Т. 14.-С. 116-117.

82. Романко Ю. С. Клиника, диагностика и лечение рака гортаноглотки / Ю. С. Романко // Возможности и перспективы диагностики и лечения в клинической практике: тез. докл. науч.-практ. конф. М., 1992. - С. 241-243.

83. Светлаков М. И. Раковые опухоли гортани / М. И. Светлаков. М., 1964. -614 с.

84. Свешникова Е. Л. Канцерогенный риск экзогенных и эндогенных факторов в заболеваемости раком гортани / Е. Л. Свешникова // Проблема реабилитации в оториноларингологии: тр. Всерос. конф. с междунар. участием. Самара, 2003. - С. 459^461.

85. Сдвижков А. М. Отдаленные результаты лечения больных раком гортани в Москве / А. М. Сдвижков, Л. Г. Кожанов, Н. X. Шацкая // Вестн. оториноларингологии. 2009. - № 1. - С. 20-22.

86. Смирнов Н. М. Реабилитация больных раком гортани после резекции и ларингэктомии // Проблема реабилитации в оториноларингологии: тр. Всерос. конф. с междунар. участием. Самара, 2003. - С. 463-464.

87. Сорокин В. Н. Акустически последствия удаления гортани / В. Н. Сорокин, В. О. Ольшанский, Л. Г. Кожанов // Труды 3-й сессии Российского акустического общества «Акустика и медицина». М., 1994. -С. 90-91.

88. Справочник по онкологии / Б. Е. Петерсон и др.. М., 1974. - 606 с.

89. Трапезников Н. Н. Справочник по онкологии / Н. Н. Трапезников. М., 1996.-624 с.

90. Трофимов Е. И. Профилактика послеоперационных гнойных осложнений при комбинированном лечении больных раком гортани: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. И. Трофимов. М., 1982. - 29 с.

91. Ушаков В. С. Органосохраняющие операции при раке гортани и способы повышения их функциональной эффективности: автореф. дис. . канд. мед. наук / В. С. Ушаков. М., 1992. - 18 с.

92. Фильченков А. А. Цитокины суперсемейства ЭФР и онкогенов / А. А. Фильченков // Эксперим. онкология. 1998. - Т. 20. - С. 83-108.

93. Хаитов Р. М. Иммунология / Р. М. Хаитов. М., 2000. - 431 с.

94. Хрусталева Е. В. Особенности иммунитета при раке гортани у жителей Алтайского края / Е. В. Хрусталева // Современные проблемы заболеваний верхних дыхательных путей и уха: материалы Рос. науч.-практ. конф. Самара, 2010. - С. 468-469.

95. Хрусталева Е. В. Оценка состояния клеточного и гуморального иммунитета у больных раком гортани в зависимости от распространения опухолевого процесса и этапа лечения / Е. В. Хрусталева // Рос. оториноларингология. 2002. - № 2. - С. 46-51.

96. Чиссов В. И. Злокачественные новообразования в России: статистика, научные достижения, проблемы / В. И. Чиссов // Казанский мед. журн. -2000. № 4. - С. 241-248.

97. Чиссов В. И. Избранные лекции по клинической онкологии / В. И. Чиссов, С. А. Дарьялова. М., 2000. - 225 с.

98. Чиссов В. И. Состояние онкологической помощи населению Российской Федерации в 2004году / В. И. Чисов, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. -М., 2005.-225 с.

99. Чойнзонов Е. J1. Рак гортани. Современные аспекты лечения и реабилитации / Е. J1. Чойнзонов, М. Р. Мухамедов. Томск, 2006. - 280 с.

100. Шабад JI. М. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте / JI. М. Шабад. М.: Медицина, 1967. - 265 с.

101. Шантуров А. Г. Функциональная хирургия рака гортани и вопросы реабилитации / А. Г. Шантуров, Г. А. Фейгин, П. Г. Битюцкий // Диагностика, лечение и организация онкологической помощи больным с опухолями головы и шеи. Томск, 1983. - С. 98-111.

102. Шахсуварян С. Б. Лечебная тактика при стенозирующем стентозе горатни и гортаноглотки / С. Б. Шахсуварян, О. В. Андрианов, С. В. Сусин // Материалы международной конференции оториноларингологов. -Астана-Шымкент, 2005. С. 305.

103. Шахсуварян С. Б. Трахеостомия у больных с опухолями головы и шеи / С. Б. Шахсуварян. СПб: Эскулап, 2004. - 116 с.

104. Юрков А. Ю. Нейровегетативные расстройства у больных раком гортани / А. Ю. Юрков, Т. И. Шустова, В. С. Ушаков // Рос. оториноларингология. 2007. - № 6. - С. 66-71.

105. Юрков А. Ю. Функциональное состояние вегетативной нервной системы у больных с папилломатозом гортани / А. Ю. Юрков, Т. И. Шустова // Рос. оториноларингология. 2004. - № 2. - С. 137-140.

106. Юрков А. Ю. Функциональное состояние вегетативной нервной системы у больных с хроническим гипертрофическим ларингитом / А. Ю. Юрков, Т. И. Шустова // Рос. оториноларингология. 2005. - № 4. - С. 133-137.

107. Atalar В. Use of volumetric modulated arc radiotherapy in patients with early stage glottic cancer / B. Atalar, G. Gungor, H. Caglar // Tumori. 2012. - Vol. 98, №3.-P. 331-336.

108. Babin E. Life after total laryngectomy / E. Babin // Rev. Laryngol. Otol. Rhinol. (Bord). 2011. - Vol. 122, № 5. - 303-309.

109. Baughan P. Urgent suspected cancer referrals from general practice: audit of compliance with guidelines and referral outcomes / P. Baughan, J. Keatings,

110. B. O'Neill // Br. J. Gen. Pract. 2011. - Vol. 61, № 592. - P. 700-706.

111. Eadie T. L. Coping and quality of life after total laryngectomy / T. L. Eadie, B.

112. C. Bowker // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2012. - Vol. 146, № 6. - P. 959-965.

113. Gaissert H. A. The compromised airway: tumors, strictures, and tracheomalacia / H. A. Gaissert, J. Burns //Surg. Clin. North Am. 2010. -Vol. 90, № 5. - P. 1065-1089.

114. Gallegos-Hernández J. F. Partial surgery of the larynx: techniques and outcomes / J. F. Gallegos-Hernández // Cir. 2010. - Vol. 78, № 5. - P. 451455.

115. Ghosh P. Gradual loss of T helper 1 population in spleen of mice during progressive tumor growth / P. Ghosh, K. Komschlies, M. Cippitelli // J. Nat. I. Cane. Inst. 1995. - Vol. 87. - P. 1478-1483.

116. Glynn R. W. Laryngeal cancer: Quantitative and qualitative assessment of research output, 1945-2010 / R. W. Glynn, A. J. Lowery, C. Scutaru // Laryngoscope. 2012 - Vol. 122, № 9. - P. 1967-1973.

117. Haisfield-Wolfe M. E. Perspectives on coping among patients with head and neck cancer receiving radiation / M. E. Haisfield-Wolfe, D. B. McGuire, S. Krumm // Oncol. Nurs. Forum. 2012. - Vol. 39, № 3. - P. 49-57.

118. Hasserjian R. P. Immunomodulator agent-related lymphoproliferative disorders /R. P. Hasserjian, S. Chen, S. L. Perkins // Mod. Pathol. 2009. -Vol. 22, № 12. - P. 1532-1540

119. Isayeva T. Human papillomavirus in non-oropharyngeal head and neck cancers: a systematic literature review / T. Isayeva, Y. Li, D. Maswahu // Med. Head Neck Pathol. 2012. - Vol. 321. - P. 104-120.

120. Johnson E. E. Intratumoral immunocytokine treatment results in enhanced antitumor effects / E. E. Johnson, H. D. Lum // Cancer Immunol. Immunother. -2008.-Vol. 57, № 12.-P. 1891-1902.

121. Jung S. J. Rick factors associated with aspiration in patients with head and neck cancer / S. J. Jung, Kim, D. Y. Joo // Ann. Rehabil. Med. 2011. -Vol. 35, №6.-P. 781-790.

122. Karnowski A. B and T cells collaborate in antiviral responses via IL-6, IL-21, and transcriptional activator and coactivator, Oct2 and OBF-1 / A. Karnowski, S. Chevrier, G. T. Belz //J. Exp. Med. 2012. - Vol. 209, № 11. - P. 20492064.

123. Kasperbauer J. L. Voice rehabilitation after near-total laryngectomy / J. L. Kasperbauer, J. E. Tomas // Otolaryngol. Clin. Morth Am. 2004. - Vol. 37, № 3. - P. 655-677.

124. Kindopp A. S. A new setup for emergency transtracheal jet ventilation / A. S. Kindopp, V. K. Nair // Canad. J. Anaesthesia. 2001. - Vol. 48, № 7. - P. 716-717.

125. Klatka J. Dendritic cell subsets in neoplastic tissue and peripheral blood of laryngeal cancer patients: relation with grade and stage of the disease / J. Klatka, E. Grywalska, J. Tabarkiewicz // Oncol. Rep. 2012. - Vol. 28, № 1.-P. 207-217.

126. Krieg C. Improved IL-2 immunotherapy by selective stimulation of IL-2 receptors on lymphocytes and endothelial cells / C. Krieg, S. Letourneau, G. Pantaleo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. - Vol. 107, № 26. - 1190611911.

127. Kubrak J. Accelerated postoperative radiotherapy in patients with advanced larynx cancer / J. Kubrak, M. Chosia, P. Maj // Otolaryngol. Pol. 2010. -Vol. 64, №7.-P.-60-64.

128. Laramore G. E. Tumors of head and neck / G. E. Laramore, M. D. Coltrera, G. H. Caren // Clinical Oncology. 8. ed., Ed. Ph. Rubin. - Philadelphia: W. B. -2001.-P. 405-461.

129. Lupov I. P. Acquired STAT4 deficiency as a consequence of cancer chemotherapy / I. P. Lupov // Blood. 2011. - Vol. 118, № 23. - P. 60976106.

130. Nguyen N. P. Feasibility of intensity-modulated and image-guided radiotherapy for functional organ preservation in locally advanced laryngeal cancer / N. P. Nguyen // PLoS One. 2012. - Vol. 7, № 8. - P. 67-69.

131. Pantel M. Laryngeal carcinoma: epidemiology, risk factors and survival / M. Pantel, O. Guntinas-Lichius // HNO. 2012. - Vol. 60, № 1. - P. 32-40.

132. Pedersen U. Treatment of tracheal stenosis with resection and primary reconstruction of the airway / U. Pedersen, H. Pilegaard // 5th Eropean Congress of otorhinolaryngology Head and neck Surgary. Rodos. - 2004. -P. 80-81.

133. Penafuerte C. FIST, a sword and shield fusokine for cancer immunotherapy / C. Penafuerte, J. Galipeau // Oncoimmunology. 2012. - Vol. 1, № 2. - P. 224-226.

134. Prehn R. Diagnostic significance of magnetic resonance imaging in preoperative evaluation of patients with laryngeal tumors / R. Prehn, B. Banko // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2011. - Vol. 268, № 1 1k> - P. 617623.

135. Ragin C. C. Determinants of head and neck cancer survival by race / C. C. Ragin, S. M. Langevin, M. Marzouk // Head Neck. 2011. - Vol. 33, № 8. -P. 1092-1098.

136. Rapoport A. The importance of pre-epiglottis space invasion in the treatment planning of larynx and hypopharynx cancer / A. Rapoport, R. A. Botelho // Braz Otorhinolaryngol. 2008. - Vol. 74, № 1. - P. 74-78.

137. Sabatino M. Serum vascular endothelial growth factor and fibronectin predict clinical response to high-dose interleukin-2 therapy / M. Sabatino, S. KimSchulze, M. C. Panelli // J. Clin. Oncol. 2009. - Vol. 27, № 16. - P. 26452652.

138. Schroeder U. Dysplasia and laryngeal carcinoma in situ / U. Schroeder, M. P. Gebhard, B. Wollenberg // HNO. 2012. - Vol. 60, № 1. - P. 41^43.

139. Swenson W. G. Tobacco carcinogen mediated up-regulation of AP-1 dependent pro-angiogenic cytokines in head and neck carcinogenesis / W.

140. G. Swenson, B. R. Wuertz, F. G. Ondrey // Mol. Carcinog. 2011. - Vol. 50, №9. -P. 668-679.

141. Thariat J. Prediction of neck dissection requirement after definitive radiotherapy for head-and-neck squamous cell carcinoma / J. Thariat // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012. - Vol. 82, № 3. p. 367-374.

142. Timmermans A. J. Speech rehabilitation following a total laryngectomy / A. J. Timmermans, M. Krap, F. J. Hilgers // Ned. Tijdschr. Tandheelkd. 2012. -Vol. 119, № 7-8. - P. 357-361.

143. Trzcieniecka-Green A. Quality of life of patients after laryngectomy / A. Trzcieniecka-Green, K. Bargiel-Matusiewicz, J. Borczyk // Physiol. Pharmacol. 2007. - № 5, pt. 2. - P. 699-704.

144. Tu G. Y. Laryngeal cancer: tradition and paradigm shift / G. Y. Tu // Zhonghua Er. Bi. Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2010. - Vol. 45, № 11.-P. 884-886.

145. Wang X. Experimental studies on the antitumor immunity induced by total laryngeal carcinoma RNA- transfected dendritic cells / X. Wang, L. Zhang, X. Du // Lin Chung Er. Bi. Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2010. -Vol. 24, № 18. - P. 843-846.

146. Williamson J. S. Quality of life after treatment of laryngeal carcinoma: a single centre cross-sectional study / J. S. Williamson, D. Ingrams, H. Jones // Ann. Rev. Coll. Surg. Engl. 2011. - Vol. 93, № 8. - P. 591-595.

147. Zhang Z. M. Clinical study of carotid artery rupture in head and neck cancer / Z. M. Zhang, P. Z. Tang, Z. G. Xu // Zhonghua Er. Bi. Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2010. - Vol. 45, № 12. - P. 1025-1028.