Роль неспецифических опухолевых маркеров и клинико-морфологических показателей в диагностике и лечении предрака и раннего рака гортани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Осипов, Виктор Дмитриевич

• Осипов, Виктор Дмитриевич
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Осипов, Виктор Дмитриевич

Синеок сокращений

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Облнгатиые предраковые заболевания гортани

1.2. Рак гортани стадии TI-2N0M0, Характеристика современных методов лечения.-i

1.3. Использование показателей лабораторных методов исследований у больных ранним раком гортани

I А. Реографические методы исследования.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика больных предраковыми заболеваниями гортани

22. Характеристика больных раком гортани стадии TI-2NOMO

2.3. Лабораторные методы исследования.

23-1. Иммунологические методы исследования.

2.3.2, Фагоцитарная и цитохимическая активность неЙрофнльных лейкоцитов.

233. Определение содержания ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротенна (АБГ). альфа-2-макроглобулина (МГ). лак-тоферрниа, иммунных комплексов и иммуноглобулинов класса А, М, G в сыворотке кроан

2.3.4, Содержание ионов К*. Nar в ранней раковой опухоли гортани стадии ТI-2NOMO и лейкоплакиях.

2.3.5. Определение состояния регионарного кровотока при предрахе и раке гортани.

2.4, Методы статистического анализа.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПРЕДРАКОВЫМИ

ЗАБОЛЕВАНИЯМИ И РАННИМ РАКОМ ГОРТАНИ.

3.1. Результаты лечения предраковых "заболеваний гортани

3.2. Результаты лечения больных раком гортани.

3-2J. Хирургический метод лечения

3.2.2. Комбинированный метод лечения {«операция+облучен не ») больных ранним раком гортани.

3.23. Лучевой метод лечения больных ранним раком гортани.

Глава 4, ЛАБОРАТОРНЫЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАРАКЛИНИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ ПРЕДРАКЕ И РАННЕМ РАКЕ ГОРТАНИ НА ЭТАПАХ ЛЕЧЕНИЯ.„„.

4.1. Клеточные факторы иммунитета . ВО

4.1.1. Субпопуляции лимфоцитов у больных с предраком гортани при лечения

4.1.2, Субпопуляции лимфоцитов у больных раком гортани стадии TU2N0M0.

4,КЗ. Фагоцитарная функция лейкоцитов у больных с хроническим гиперпластическим ларингитом и лейкоплакиями

4Л .4. Фагоцитарная функция лейкоцитов у больных раком гортани TI-2N0M0 при лучевом и комбинированном («операцня+облучение») методе лечения.

4.1.5. Щелочная фосфатаза, пероксидаза н гликоген зрелых ней-трофилов при лечении предраковых заболеваний гортани.

4.1.6. Щелочная фосфатаза, пероксидаза н гликоген зрелых ней-трофилов у больных раком гортани стадии T1-2N0M0 при комбинированном лечении («операоня+облучение»).

4.2, Сывороточные факторы неспецнфической резкстенности.

4.2.1. Концентрация сывороточных иммуноглобулинов А, М, G у больных с предраком гортани.

4.2.2. Содержание циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови у больных предраком гортани

4.2.3. Содержание сывороточных иммуноглобулинов А, М, О у больных раком гортани стадии T1-2NOMO.

4.2.4. Содержание циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови у больных раком гортани стадии Т1-2N0M0. ]

4.2.5. Концентрация белков АБГ и МГ в сыворотке крови у больных с ХГЛ и лейкоплакией . ЮЗ

4.2.6. Концентрация сывороточных белков АБГ и МГ у больных раком гортани стадии Т1-2NOMO.

42J. Концентрация белка лактоферрииа при предраке гортани -гиперпластнтческом ларингите и лейкоплакиях.

4.3, Характеристика водно - электролитного баланса в тканях ранней раковой опухоли гортани и в лейкоплакиях

4.4. Определение состояния регионарного кровотока при предраке и раке гортани

Глава 5. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ПРЕДРАКОВЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ И РАКОМ ГОРТАНИ СТАДИИ T1-2N0MG

5.1. Оценка эффективности комплексной тералин у больных с предраковыми заболеваниями гортани

5-2. Оценка эффективности методов лечения у больных ранним раком гортани в зависимости от кл и н икс-морфологичсскнх особенностей опухоли

5,2,1- Хирургическое лечение.

5.2.2. Комбинированный метод лечения по схеме («операщи+облу-чеиие»)

5.2.3. Лучевой метод лечения

5-2-4. Клннико-морфеиюгическне характеристики раннего рака гортани

5.3, Моделирование прогноза раннего рака гортани.

5.4, Анализ информативности исследований белков в крови: ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина, альфа-2-макрогло-булнна и лактофсррина.

5.5, Пути повышения эффективности методов лечения у больных ранним раком гортани.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль неспецифических опухолевых маркеров и клинико-морфологических показателей в диагностике и лечении предрака и раннего рака гортани»

Актуальность проблемы

Распространенность рака гортани составляет 4,0-7,0% от всех злокачественных опухолей человека (Бойков В.П., 1989; Пачес А.И., [997; Кицмаиюк З.Д. с соавт,, 1998; Аксель Е.М., 2004; Мухаммедов P.M., 2005; Rcsta L, et at., 1995; Martinez B.R. et at., 2000). За последние десять лет количество больных, страдающих раком гортани, неуклонно увеличивается вследствие принадлежности его к числу так называемых «индустриальных» опухолей {Вержбицкнй Г.В., 1982; Бойков В.П-, 1989; Свешникова EJL, 2003; Atkins J.P. et al., 1984), при этом важно отметить, что более 70% больных поступает на лечение с III и IV стадией заболевания, что сказывается на результатах лечения этой патологии.

Частота доброкачественных новообразований гортани, по данным различных авторов, составляет 1-2% от fctex заболеваний этого органа (Барадулина М.Г. с соавт., 1980; Кузнецов В.С с соавт , 1982; Дайняк Л.Б. с соавт., 1986; Журба А Н, с соавт., 1988; Барсук ВЛ. с соавт, 1989; Василенко Ю.С с соавт,, 1999; Демченко Е.В., 2003). Согласно классификации Комитета по изучению опухолей головы н шеи {1976 г.} предраковые заболевания гортани подразделяют на две группы;

А. С высокой частотой охпокачествленмя (облнгатиые):

1. папиллома у взрослых;

2. пахидермия;

3. днекератозы (лейкоплакия, лейкокератоз).

Б. С малой частотой оэлокачествления (факультативные):

1. контактная фиброма;

2. рубцовый процесс после хронических специфических инфекций (туберкулез, сифилис, склерома) н ожогов (Пачес А.И.» 2000).

К об л и га тн ому предреку относят и хронический гнперпластнческнй ларингит (Шенталь ВВ, Пачес А.И. с соавт., 1997; Демченко Е.В., 2003), По данным Чумакова Ф,И, с соавт, (2002) хронический гнперпластнческий ларинпгт выявлен в 0,47% при обследовании свыше 70 000 работников промышленных предприятий. Процент озяокачествлення предраковых процессов, по мнению различных авторов, составляет от 5% до 30% (Мирошникова 1982; Трнан-тафилиди ИТ. 1982; Барсук В,П„ 1989; Чумаков Ф.И. с соавт,, 2002).

Одним из ключевых вопросов проблемы охраны окружающей среды и крупных промышленных городах как г. Новокузнецк, является загрязнение атмосферного воздуха, значительная часть загрязнения приходится на долю предприятий черной и цветной металлургии. Загрязнение атмосферного воздуха резко повышается в зонах работы крупных промышленных предприятий. Динамика онкологической заболеваемости населения города за 1992-2002 г,г. свидетельствует, что уровень числа заболеваемости злокачественными новообразованиями в городе увеличился с 299,3 человек а 1992 г. до 334,4 человек на 100 тыс. населения в 2002 г. В структуре онкозаболеваемостн рак гортани стоит на 12 месте, тенденция к увеличению числа больных с згой патологией сохраняется. Его соотношение с другими онкологическими заболеваниями с 1,2% в 1992 г. возросло до 1,7% в 2002 г., а интенсивный показатель с 4t! на 100 тыс населения а 1992 г. до 6,6 - 2002 г.

Вопросы диагностики, клиники, лечения и прогнозирования течения заболевания у больных III и IV стадией рока гортани широко представлены в отечественной и зарубежной литературе (Матякин ЕГ., 1988; Чойнэонов ЕЛ, 1995; Кннманюк З А с соавт. 1998; Мнигалев Н.В., 1998; Пачес АЛ, 2000; Мухамсдов MR, 2005; Reulbadi TJL et aL, 2001; Yilmaz T. et al.,2000; Edwards B.K, cl a], 2002). Что касается предраковых заболеваний гортани и раннего рака гортани, то в этой проблеме остается много спорных, нерешенных вопросов. Возникновение предраковых заболеваний в гортани тесно связано с развитием хронических воспалительных процессов, индуцированных и поддерживаемых комплексным воздействием патогенной микрофлоры и повреждающих факторов внешней среды. Важным является установление взаимосвязей между иммунологической реактивностью организма и развитием воспалительного процесса в гортани, исход которого зависит от состояния клеточных и гуморальных факторов резнстентиосги. Хотя рак гортани в известной мере является «инлустрнальной» патологией и рост показателей заболеваемости связан с влиянием агрессивных факторов внешней среды, в том числе и профессиональных вредностей, не разработаны эффективные подходы для снижения уровня предраковых заболеваний и методы вторичной профилактики рака гортани. Признанные методы лечения рака гортани - лучевой, хирургический и их комбинация в различной последовательности, в основном, направлены на ликвидацию местного очага в гортани и не позволяют достичь полного излечения всех больных даже при раннем раке гортанн стадии TI-2N0MQ (Огольцова Е.С. с соавт,, 1990; Пачес А.И., 2000; Dittz A- ct al., 2002; Hinerman R.W. et аЦ 2002; Нугауагпа М, et аЦ 2002; Malzohn К, ct al, 2002). He отражено в полной мере значение клнннко-лабораторных тестов для оценки эффективности терапии и прогноза при предраковых заболеваниях и раке гортанн стадии T1-2N0M0 (Огольцова Е.С. с со-авт., 1990; Антокнв В.Ф, с соавт,, 2002; Заридзе ДГ„ 2004; Reddy S.P. ei at,, 2001; Szmeja Z et al., 2001; Rzewmcki L el at., 2002).

Между тем результаты экспериментальных исследований н клинических наблюдений свидетельствуют о серьезных изменениях адаптационного статуса н иммунологической реактивности больных с предраковыми заболеваниями и злокачественными опухолями в зависимости от клинической стадии заболевания (Огольцова Е.С., 1990; Балнцкий К.П. с соавт., 1987; Хасаншнна EJB. с соавт., 1997; Киселев АБ. с соавт., 2000; Турусов В.С. с соавт,, 2006; Scola В. et в!. 2001). Изучение гематологических сдвигов и нарушений в различных звеньях иммунной системы у больных со злокачественными новообразованиями может достаточно адекватно отражать тяжесть клинического течения заболевания. В этом плане перспективным является изучение характера реакций организма пациентов с предраковыми и раковыми заболеваниями на различные методы лечения, с тем, чтобы определить возможности использования лабораторных, иммунологических показателей для оценки эффективности терапии и прогноза (Веремеснко К.Н., 1983; Барсук ВЛ1 с соавт, 1989; Петров Р,В, с соавт,, 1997; Бородина В.И., 2000; Долгушин И И. с соавт., 2001; Dong Z- et al., 2004;Trask D K. et aJ„ 2002).

Рост злокачественной опухоли сопровождается глубокими изменениями углеводного, белкового, водно-солевого обмена, приводящих к нарушению гомео-стаза, однако в литературе недостаточно освсикна взаимосвязь местных и общих реакций организма при раннем раке гортани. Не исследованы в полной мере диагностические и прогностические возможности (лабораторных) показателей го-меостаза и морфофункцнональных особенностей опухоли при указанных заболеваниях гортани. В этой связи в последние годы предлагается использовать в качестве неспецифнческих маркеров определение ферментов щелочной фосфатазы, пероксидазы в нейтрофнльных гранулоцитах и сыворотке крови, регуляторная и бактерицидная активность которых имеет важное значение для поддержания струюурно-функциоиального гомеостаза при опухолевых заболеваниях (Коваленко ИХ. с соавт., 1997; Рожинская ЯЛ. с соавт,, 1998; Васильев ДА- с совет., 2001; Любимова Н.В, с соавт,., 2001; ШеЙко Е-А. с соавт,, 2006; Blomgvist С. е[ а!. 1996; Perez М.С. et al . 1996; Baiza -GuOnan LA rt al., 2000),

Одним из перспективных путей диагностики и прогнозирования рецидива опухоли и регионарных метастазов, оценки эффективности проведенного лечения и коррекции проводимого лечения в настоящее время признано исследование сывороточных маркёров опухолевого роста (Блинов Н.Н-, 2001; Миль Е.М. с соавт., 2006; Teknos T.N, et al., 2002). К числу таких маркёров можно отнести два макроглобулнна; ассоциированный с беременностью альфа-2-гликопротенн (АБГ) " альфа-2-макроглобулин (МГ) (Жабин С-Г. с соавт., 1999; Зорина Р.М., 2002; Зорин Н А- с соавт., 2004; Petersen СМ. et al., 1993). Эта белки по своей природе и функции являются ингибиторами протенназ в организме человека и вовлекаются в патогенез злокачественных новообразований на всех его стадиях, начиная с отбора трансформированных клеток н заканчивая процессом днссе-мннацин (Веремсенко К.Н. с соаат., 1988, Зорина P.M., 2002). Макроглобулины принимают участие в регуляции иммунных процессов (Жабин СТ. с соавт., 1999; Зорин RA, с совет., 2004; Stimson WJ4.t 1976; Нош C.H.W., 1980, Stonans IJ, et. al,, 1992). Концентрация АБГ в сыворотке крови повышается у больных с различными локализациями опухоли, в том числе н при раке гортани. Развитие продолженного опухолевого роста и метастазов у больных раком молочной железы и легкого сопровождается повышенным содержанием АБГ н снижением МГ в сыворотке крови в 80-90% случаев, а при благоприятном исходе заболевания уровень белка нормализуется (Мингалёв Н В с соавт. 2001; Зорина P.M., 2002; Bohn Н. el aLt 1981; Schimmi У. et al. 1981; Sarcione E.J. el al., 1983; Wilting N. et al. 1984; Akbasheva A. el aL, 2000; Ludwig T, et al., 2002),

Неспецифнческис маркёры, ассоциированные со злокачественными опухолями, появляются на ранней стадии днеплазин клеток, значительно опережая морфологические изменения в них, и могут служить ранними диагностическими признаками предраковых изменений. Кроме того, их прогностическое значение распространяется на наличие скрытого онкологического процесса н определяет необходимость применения дополнительного лечения, а также играет важную роль в назначении адекватного, эффективного лечения уже в начале развития предраковых заболеваний, так как концентрация неспецифических маркеров является чутким индикатором тяжести течения заболевания. Опухолевые маркеры могут служить в качестве дополнительных информативных критериев при формировании групп лиц, имеющих повышенный риск развития рака (Блинов Н.Н., 2001; Коган ЕА-, 2002; Godin DA. et. al., 2000; Condon L.T. et a]., 2002).

Согласно данным ряда авторов у онкологических больных нарушаются обменные процессы, в том числе водно-солевой баланс. В исследованиях отмечено возрастание содержания ионов калия и натрия в опухолевой ткани по мере увеличения злокачественности и ассоциировано с прогрессией опухолей (Патнн-скнй В.Г., 1981; Балицкий К.Л. с соавт., 1987; Киселев А.Б, с соавт,т 2000; Наэа-ренко ПК, 2002). Однако в литературе отсутствуют сведения о состоянии водно-солевого баланса при предраковых заболеваниях и ранних формах рака гортани. Не установлена связь увеличения ионов калия и натрия в тканях ранних формах рака гортани с повышением степени злокачественности опухоли.

Вместе с тем, в исследованиях последних лет рядом авторов показана достаточно высокая информативность результатов рсографин в различных областях клинической медицины дня получения объективной информации, которая может быть использована в целях диагностики и прогноза (Благовещенская Н.С., 1983; Плепнс О.Я., 1988; Шилловская Т.В. с соавт. 2002). При предраковых заболевакнях и раке гортани отсутствуют сведения о нарушении кровотока в гортани. При этом можно полагать, что оценка изменений выраженности реографических отклонений позволит уточнить стадию рака гортани.

Таким образом» несмотря на предлагаемый некоторыми авторами (Вер* жбицкий Г.В., 1982; Матякнн ЕЛС„ 1988; Огольцова Е.С. с соавт., 1990; Кнцма-нюх ЗД, с соавт, t 1998; Свешникова ЕЛ, 2003; Мухамедов MP., 2005) дифференцированный подход к выбору метода лечения, который базируется иа анализе целого ряда клинико-морфологнческих показателей опухолевого процесса у каждого конкретного больного, результаты лечения раннего рака гортани остаются неудовлетворительными, т.к. не исключается развитие продолженного роста опухоли и регионарных метастазов. До сих пор нет общепринятого мнения о последовательности назначения этапности комбинированного лечения. Это свидетельствует об актуальности разработок по обоснованию использования дополнительных критериев состояния организма и характеристики опухолевого процесса рака гортани, которые могли бы давать дополнительную информацию при дифференцированном выборе метода лечения.

Цель работы:

Определить роль нсспсиифнческих опухолевых маркеров, клиинко-лабораторных н морфологических показателей а диагностике и лечении пред-рака и раннего рака гортани.

Задачи исследований: Установить диагностическую значимость определения концентрации ионов калия и натрия в тканях гортани на ранних стадиях опухолевого процесса при лейкоплакиях и в здоровой слизистой оболочке гортани.

2. Выяснить возможность использования динамики показателей иммунитета и цитохимических параметров зрелых нейтрофилов у больных с предра-ком н ранней стадией рака гортани в качестве прогностического критерия.

3. Определить прогностическую значимость, диагностическую чувствительность и специфичность ассоциированного с беременностью альфа-2-глнхопротенна и альфа-2-макроглобулнна в сыворотке крови у больных с предраком и ранними формами рака гортани.

4- Оценить эффективность реогортанографнн для уточнения диагностики рака гортани н предрака,

5. Провести сравнительный анализ отдаленных результатов различных методов лечения раннего рака гортани в зависимости от морфофункциональных особенностей опухоли.

Научная но и ниш

Впервые выявлена зависимость между степенью злокачественности опухоли н содержанием в ее ткани ноноа калил и нятрня, Установлено, что прн предраке и раннем раке гортани содержание ионов калня и натрия в тканях оггухолн возрастает по сравнению с нормальной слизистой оболочкой.

Определена информативность цитохимических показателей а зрелых ней-трофилах: ферментов (щелочная фосфатаза, псроксидаза) и уровня гликогена для оценки эффективности лечения при предраке н ранних формах рака гортани.

Установлено диагностическое значение рео граф н чес кого исследования кровотока гортани для уточнения предраковых заболеваний и стадии злокачественного процесса (патент на изобретение №2067416 от 10.10,96 г. «Способ диагностики стадии рака гортани»).

Впервые изучена диагностическая чувствительность и специфичность содержания МГ н АБГ в сыворотке крови у больных с об л платным предраком. Установлено. *гто повышение концентрации АБГ н снижение МГ в сыворотке крови является неблагоприятным прогностическим признаком и указывает на высокую вероятность озлокачесталения (патент на изобретение №2260807 от 20.09.2005 г «Способ прогнозирования перехода облигатного предрака а ранний рак гортани у мужчин»).

Отмечена прогностическая значимость определения содержания АБГ и МГ в сыворотке крови больных ранним раком гортани дпя выявления рецидива опухоли н регионарных метастазов, а также для оценки эффективности проведенного лечения.

Установлено, что совокупность прогностически значимых клиннко-морфо-логнческнх и иммунологических признаков у больных ранними формами рака гортани позволяет улучшить диагностику, прогнозирование продолженного роста опухоли и регионарных метастазов, способствует улучшению результатов лечения.

Практическая значимость

Динамическое исследование содержания ассоциированного с беременностью альфа-2-глнкопротеина и альфа-2-макрОглобулииа в сыворотке крови может быть использовано в клинической практике для определения распространенности опухолевого процесса, ранней диагностики продолженного роста опухоли и регионарных метастазов, а также оценки эффективности проведенного лечения у больных ранним раком гортани.

Определение содержания АБГ, МГ и ЛФ в сыворотке кровн у больных с предраковыми заболеваниями можно использовать как информативные показатели для контроля эффективности проведанного лечения в ближайшие и отдалённые сроки наблюдения. Динамическое определение АБГ и МГ в сыворотке крови у больных с предраковыми заболеваниями гортани может способствовать раннему выявлению озлокачествлення процесса гортани.

Лабораторные показатели (фагоцитарная и цитохимическая активность кентрофилов) в совокупности с данными иммунологических тестов, выявленное насыщение ионов калия и натрия при пред раке и раннем раке гортани, коррелирующие со степенью злокачественности опухоли по сравнению со «здоровой» слизистой оболочкой гортани, могут быть использованы для своевременного устранения нарушений гомеостаза и коррекции лечения.

Отмеченные изменения кровотока в гортани в зависимости от реографи-ческих отклонений можно рекомендовать для уточнения диагноза предракоиых заболеваний н объективизации станин опухолевого процесса.

Применение слелеотерапин в пылеопасных цехах промышленных предприятий дает возможность уменьшить рецидивы предраковых заболеваний в гортани на 15%, что сократит группу «риска» по возникновению заболеваний злокачественными новообразованиями гортани. В дополнение к существующим методам лечения целесообразно применять нглорефлексотерпию (ИРТ) нрн предраковых заболеваниях гортани, что позволит сократить сроки лечения этого контингента больных в стационаре на 4-5 дней.

Клнннко-морфо-нммунологическне особенности опухолевого процесса должны использоваться для диагностики, прогнозирования н выбора метода лечения у больных с ранними формами рака гортани,

Положения, выносимые на защиту

1. На основании комплекса патогенетически значимых критериев, характеризующих реакцию организма (система иммунитета, функциональная активность нейтрофилов, уровень сывороточных макроглобулинов АБГ и МП. и изменений, проявляющихся на местном уровне в процессе развития предрака (водно-электролитный баланс, состояние регионарного кровотока гортани), разработай подход для уточнения диагноза и прогнозирования развития предраковых заболеваний гортани н оценки эффективности их лечения.

2. Определение показателей водно-электролитного обмена в ткани раннего рака гортани, уровня сывороточных макроглобулннов АБГ и МГ, оценка регионарного кровотока гортани являются дополнительными диагностическими критериями ДЛЯ уточнения стадии рака гортани, позволяющими выбрать адекватную тактику лечения.

3-Совокупность клннико-морфологических данных (локализация опухоли, анатомическая форма роста, степень злокачественности опухоли) и уровня сывороточных макроглобулннов (АБГ и МГ) являются прогностическими критериями возникновения продолженного роста и регионарных метастазов опухоли, а также показателями эффективности проведенного лечения.

Аиробаиия работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на VI съезде оториноларингологов РСФСР (Оренбург, 1990 г.). На Всероссийской конференции «Опухолей головы и шеи »(Томск, 1994 г.), на XXVIII интернациональном обществе развития онкологии, биологии и медицины (Мюнхен, Германия, 2000 г.). на XIV съезде отоларингологов России (Сочи, 2001 г.), на заседании Ученого Совета института усовершенствования врачей (Новокузнецк, 2002 г.), на региональном научно-практическом семинаре «Современные методы лечения и реабилитации больных раком гортани» (Томск, 2003), на заседаниях научного общества оториноларингологов Кемеровской области г. Новокузнецка (1989 - 2005 г.г.).

Публикации

Результаты исследований опубликованы в 55 печатных работах» отражающих основные положения диссертации из них 15 в журналах, рекомендованных ВАК. Получен патент на изобретение (№2067416 от 10,10.96 г. «Способ диагностики стадии рака гортани») н патент на изобретение (№2260807 от 20.09,2005 г «Способ прогнозирования перехода облнгатного предрака в ранний рак гортани у мужчин»). Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение от 03,05.2006г. «Способ комплексного лечения хронических функциональных расстройств голоса».

Объем и структура диссертации*

Диссертация изложена на 288 страницах, включая 14 рисунков и 56 таблиц в тексте, содержит введение, 5 глав, заключение, выводы. Библиографический указатель включает 317 источников, в том чнеле t92 отечественных и 125 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Осипов, Виктор Дмитриевич

выводы t В тканях обднгатного предрака - лейкоплакии гортани статистически значимо увеличено количество ионов калия и натрия относительно нормы (в 1,4 и 1,5 раз соответственно). В тканях ранней раковой опухоли количество ионов калия н натрия увеличивалось еше больше по сравнению с нормой (в 2,4 и 1,9 раз) прн одновременном увеличении содержания воды (р<0,001), Использование данных критериев улучшает эффективность диагностики предрака и раннего рака гортани,

2. У больных с хроническим птерпластнческим ларингитом выявлено угнетение клеточного и активация аморального иммунитета в сравнении с контрольными значениями, проявившиеся в снижении процентного числа Т «общих» лимфоцитов (р<0,02), Г-«хелперов» (р<0,05), Т-«активлых» лимфоцитов абсолютного н относительного числа (р<0,02; р<0,05). Содержание пнр-кулнруюших иммунных комплексов н сывороточных иммуноглобулинов (G, А, М) прн этом возрастало (р< 0,001; р< 0,002), Проведённое лечение способствовало нормализации вышеуказанных показателей, что позволяет использовать их для оценки его эффективности.

3. При ранних формах рака гортани выявлено более выраженное угнетение клеточного иммунитета: снижение количества Т-^общих» лимфоцитов (абсолютное и процентное их число, р<0,0001); Т-«активнь№> лимфоцитов (абсолютное и процентное количество, р<0,001; р<0,01); Т-«хелперов» (абсолютов и процентное, р<0,01; р<0.03) и абсолютное количество В- лимфоцитов (р< 0,04) относительно контроля. Прн этом увеличивалось содержание циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов А и G (р<0,001), а уровень иммуноглобулина М снижался (р<0.00!). Через 10-12 дней после хирургического лечения показатели клеточного иммунитета повышались до контрольных значений, а показатели гуморального иммунитета оставались неизменными, На втором - лучевом этапе комбинированного лечения отмечено повторное угнетение показателей клеточного иммунитета (р<0,001) пропорциональное полученной СОД (20 Гр, и 40 Гр.), а вышеперечисленные показатели гуморального иммунитета не менялись относительно данных до лечения,

4. Показатели уровня гликогена и ферментов (щелочной фосфатазы и пероксидазы) а периферических зрелых нейтрофнлах при хроническом гиперпластическом ларингите изменялись однотипно: увеличиваясь статистически значимо в период обострения (на 11%, 41% и 8% соответственно) и снижаясь прн эффективном лечении до нормы. При раннем раке гортани данные показатели не отличались от контрольных значений. После хирургического лечения повышался только уровень щелочной фосфатазы (на 37%). Лучевое лечение - СОД 20Гр. сопровождалось повышением уровня гликогена на 10%, а при СОД - 40Гр. увеличением щелочной фосфатазы на 47% н снижением гликогена на 12% по сравнению с данными до лечения.

5. Предраковые заболевания гортани - хронический гиперпластиче-скнй ларингит и лейкоплакии сопровождаются двухкратным повышением уровня ассоциированного с беременностью аз-гликонротеина (АБГ) и снижением в 1,25 раза а; -макроглобулина (МГ) в сыворотке крови по сравнению с нормой, а эффективное лечение этих заболеваний нормализует уровень обоих белков, что в совокупности указывает на них как на маркеры предраковых процессов в этом органе.

6. Ранний рак гортани сопровождается повышением концентрации АБГ в сыворотке крови а 3 раза по сравнению с нормой, а продолженный рост опухоли после неабластнчной операции ила возникновение метастазов повышает ее в 5 раз. Напротив, по сравнению с нормой концентрация МГ статически значимо снижается в 1,35 раз. Эффективное лечение заболевания нормализует сывороточную концентрацию обоих белков, Диагностическая чувствительность количественных показателей обоих макроглобул ннов в крови, составляющая 83-80 %, способствует дополнительному уточнению диагноза и прогноза развития раннего рака гортани.

7. Количественный показатель сывороточного лактоферрина при ХГЛ и лейкоплакиях - отражает степень тяжести воспалительного процесса, повышаясь в 3,8 раза и в 2 раза соответственно в сравнении с контролем и снижаясь после проведённого лечения в 1,4 раза. Повышенный уровень данного белка через год после консервативного лечения ггих заболеваний указывает на хроннзацию воспалительного процесса в гортани.

8. Определение кровотока в сосудах гортани с помощью реовазографин (качественных и количественных показателей) является дополнительным критерием для уточнения дифференциальной диагностики облнгатного пред-рака и рака гортани.

9. Общая пятилетняя выживаемость при хирургическом методе лечения составила - 95,7 % (TI - 500 %, Т2 • 92,9 %). При комбинирован ном методе лечения ("операция + облучение") - 96 % (Т1 - 100 %, Т2 - 94,7 %), Прн лучевом методе лечения, как основном, общая пятилетняя выживаемость не превышала 78,6 % (TI - 87,5 Т2 - 66,6 %).

10. Выявленные иммунологические особенности опухолевого процесса и клинико-морфологичсские критерии подтверждают высокую эффективность тактики дифференцированного подхода к лечению и могут быть использованы для диагностики прогнозирования осложнений и выбора метода лечения у больных ранним раком гортани.

П РАКТИ ч F-СКИ Е РЕ КОМ Б НДА ЦИ И

1. Клинико-морфо-иммунологические критерии опухолевого процесса могут использоваться для диагностики, прогнозирования и выбора метода лечения у больных ранним раком гортани

2. Показатели ассоциированного с беременностью альфэ-2-глико~про-теина и адьфа-2-макроглобулнна а сыворотке крови могут применяться в клинической практике для дифференциальной диагностики предрака, раннего опухолевого процесса, рецидива опухоли и регионарных метастазов, оценки эффективности проведенного лечения у больных.

3. Динамическое определение содержания белка ассоциированного с беременностью альфа-2-глнколротеина в сыворотке крови является информативным тестом у больных с предраковыми заболеваниями гортани и может способствовать раннему выявлению озлокачестнпення процесса в гортани {патент на изобретение Хг2260807 от 20.09,2005 г «Способ протезирования перехода облнгатного предрака в ранний рак гортани у мужчин»).

4. Изменения регионарного кровотока гортани в зависимости от рео-графнчсскнх отклонений качественных и количественных показателей позволяет рекомендовать метол реогортанографни для уточнения диагноза стадии рока гортани и предраковых заболеваний (патент на изобретение ,№2067416 от 10.10.96 г. «Способ диагностики стадии рака гортани»»)'

5. Для профилактики обострений предраковых заболеваний гортани обосновано внедрение спелеотерапнн, что позволит сократить число рецидивов предрака и, тем самым, уменьшить озлокачссталеннс процесса в гортани н уменьшить озлокачествленне процесса в гортани.

Применение нглорефлексотерапнн у больных с предраковыми заболеваниями гортани позволяет уменьшить сроки лечения в стационаре на 4-6 дней

Цсленапраапенное проведение профилактических осмотров рабочих в иы~ .неопасных цехах на промышленных предприятиях на выявление предраковых заболеваний позволяет взять tta диспансерный учет этот контингент больных н установить строгий контроль над этой сформированной группой «риска.».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Согласно классификации Комитета по изучению опухолей головы и шеи (1976 Г.), различают предраковое заболевание с высокой и низкой частотой озлокачествлення. К предраковым заболеваниям гортанн с высокой частотой оз-локачееталення (облнгатные) относят лейкоплакию, пахидермию, папиллому у взрослых [129], К облигатному предраку относят и хронический гнпернла-стический лариппгт [55, 170,182],

Хронические воспалительные процессы в гортанн по данным В.С Кузнецова с соавг [87], А.И. Журбы с соавг. [60], Л.Б. Дайияк с соавт. [52), Ф.И. Чумакова с соавт, П79] составляют от 0,47% до 9.7% из числа обследованных рабочих промышленных предприятий. При этом наиболее упорным течением отличается хронический гнперпластнческий ларингит [52, 55, 138. 163. (79]. Существенной чертой ХГЛ является многообразие вариантов течения болезни с различными клиническими проявлениями [35, 52, 55, 163, 170,178,179,228).

Рак гортанн по литературным данным составляет 4,0-7,0% всех злокачественных опухолей человека [27, 75, 76, 77, 127, 128, 129, 162, 163]. Доля рака гортани среди опухолей верхних дыхательных путей равна 65-70% [39, 40, 77, 109, 112, ИЗ, 128, 129,271, 285], За последние годы отмечается статистически значимый рост заболеваемости раком гортани [5, 120, 128, 129, 174, 271]. Увеличиваются факторы рнска рака гортанн. Одним из основных является контакт с агрессивными агентами внешней среды, в том числе, вредными производственными воздействиями [27,40, 199, 255, 284].

Согласно эпидемиологическим данным, динамика онколошческой заболеваемости населения города Новокузнецка за 1992-2002 гг. свидетельствует о значительном уровне числа заболеваемости злокачественными новообразованиями в городе - с 299,3 в 1992 г. до 334,4 на 100 тыс, населения в 2003 г В общей структуре онкозаболеваемостн рак гортани стоит на 12 месте, тенлекция к увеличению числа больных с этой патологией сохраняется- Его соотношение с другими онкологическими заболеваниями с 1,2% а 1992 г. возросло до 1,75% о 2002 г., а интенсивный показатель с 4.1 лнц на 100 тыс. населения (в 1992 г.) поднялся до 6,6 лнц (в 2002 г.).

Важным фактором, влияющим на эту статистику, яазяются экологически неблагоприятные условия а регионе Юга Кузбасса, высокий процент профессиональной вредности у лнц, работающих на металлургических предприятиях н в угольной промышленности.

Как показали наши данные, подавляющее большинство больных раком гортани, получавших лечение в клинике Новокуэнецкого ГИДУВа за период с 1981 по 1999г, имели III и IV стадии заболевания - 530 пациентов н только у 76 (14%) больных диагностирован ранний рак гортани - стадии TI-2N0M0. Эти показатели отражают слабую онкологическую настороженность врачей, прежде всего оториноларингологов, позднюю обращаемость и неудовлетворительную диагностику рака гортани в Кузбассе, а также свидетельствуют о целесообразности разработки и внедрения в практику подходов по совершенствованию методов лечения больных с предраковыми заболеваниями гортани с целью профилактики злокачественных новообразований и поиску дополнительных критериев ранней диагностики рака гортани

Для решения этой проблемы проведено обобщение и многосторонний анализ клинических наблюдений кафедры оториноларингологии им. проф. А,Н. Зимина Новокузнецкого ГИДУВа за больными с предраком н ранними формами рака гортани за период с 1981 по 1999г.г., которые получали дополнительное лечение и были обследованы с использованием предложенных нами дополнительных методов, не применяющихся при стандартном лечении таких больных.

Для решения ряда клинических вопросов, ранней диагностики, лечения и прогноза предрака и раннего рака гортани былн проведены параклинические методы определения кровотока гортани, лабораторные исследования ферментов (щелочная фосфатаза, перокендаза) и уровень гликогена в зрелых нейтрофнлах, определение ионов калия н натрия в тканях лейкоплакии и ранних формах рака гортани. Исследовались иммунологические данные некоторых звеньев клеточной субпопуляцнн лимфоцитов: Т-«обшис», Т-«хелперы», Т-«супрессоры», Т-«активные», В-янмфоцнты, фагоцитарная активность нейтрофнлов (ФЧ, ФИ, СЭГГ). Исследовались сывороточные факторы неспсиифнческой резистентности: содержание иммуноглобулинов А, М, G и циркулирующие иммунные комплексы, При нммунохимнческих исследованиях определялась концентрация белков ассоциированного с беременностью альфа-2-глнкопротеииа, альфа-2-макроглобулина и лактоферрина.

Среди всех обследованных лиц с предраковыми заболеваниями гортани из 244 человек наиболее часто диагностирован хронический гиперпластиче-скнй ларингит у I7t (70%) пациента, с лейкоплакиями наблюдались 38 (15,7%) больных н в 35 ((4,3%) случаях диагностирована пахидермия

Согласно результатам наших исследований, частота перехода ХГЛ в ранний рак гортани, как вьгяснсно из анамнеза больных, лечившихся по поводу' ХГЛ, в течение от 5 до 10 лет составила 17 (22,4%) случаев от 76 пациентов ранним раком гортани,

По профессиональной принадлежности, как мы установили, предраковыми заболеваниями чаще болели лица, работающие в неблагоприятных условиях, таких как воздействие высокотемпературного режима и металлической пыли на участках с горячим металлом, контакт с кислотами и щелочами, горюче-смазочными средствами: число таких пациентов было 192 (78,8%), Среди больных ранним раком гортани 90.7% составили лица, работающие во вредных производственных условиях. Лица голосо-речевых профессий среди больных с предраком составили 17,2%, при раннем раке гортани - 93% пациентов Очевидно, что в экологически неблагоприятном регионе Юга Кузбасса на развитие и клиническое течение предрака и раннего рака гортани оказывают влияние вышеназванные неблагоприятные экологические факторы, Эти данные свидетельствуют об актуальности формирования профессиональных трупп риска по раку гортани и целенаправленного проведения профилактических осмотров в организованных производственных коллективах, а также внедрение подходов по снижению предраковых заболеваний и профилактике рака гортани,

Для профилактики и лечения больных с хроническими профессиональными заболеваниями гортани мы внедрили среди рабочих пылеопасных цехов КМК ингаляцию н спелсотсрапню. В использовании аэрозолей лекарственных веществ у рабочих промышленных предприятий можно выделить четыре направления: применение аэрозолей лекарственных веществ для профилактики и лечения дни с заболеваниями верхних дыхательных путей, связанных с воздействием пыли и газов раздражающего или аллергнзнрующего действия;

2) введение аэрозолей с целью снижения заболеваемости острыми респираторными заболеваниями;

3) аэрозольная знтидотная терапия;

4) аэрозольная терапия больных с патологическими процессами в гортани, представляющих группу «рискам по злокачествениым новообразованиям.

Благоприятно зарекомендовал метод спелеотерапин. Лечебное воздействие оказывает аэродисперсная среда, которая насыщена сухими аэрозолями хлорида натрия. Частицы хлорида иатрня размером от 2 до 5 мкм проникают в верхние и глубокие отделы нижних дыхательных путей. Использование метода спелеотерапин основано на антибактериальном, противоотёчном и об-щеетимулируюшнм воздействии сухого аэрозоля хлорида натрня.

На периодических осмотрах в пылеопасных цехах КМК было осмотрено 2025 рабочих, Хронический гнпсрпдастнческий ларингит, лейкоплакии, пахидермии выявлены у 142 (7%) обследованных рабочих, Данные пациенты находились под нашим наблюдением в течение 5-летнего срока (1998-2003 г.г.). Этой группе рабочих назначались курсы спелеотерапин 2 роза в год и осмотр оториноларинголога 2-3 раза в год. При обострении процесса в гортанн больные госпитализировались в ЛОР отделение. Число обострений с хроническим гнперпластическим ларингитом, лейкоплакиями и пахидермнями за этот период сократилось на 15% (р<0,05). Прн постоянном наблюдении н лечении этой группы паниеггтов в течение свыше 5 лет мы не отметили озлокачествлення процесса,

С целью уточнения диагностики предрака и стадии рака гортани мы адаптирован! методику реовазографни для определения кровотока гортанн. Сущность реграфнческих исследований сводится к оценке пульсового кровотока, через возникающие колебания электрического сопротивления тканн. При пропускании электрического тока через определённый участок тела или орган меняется сопротивление тканн (импеданс) в связи с изменением кровенаполнения. В систолу - кровенаполнение увеличивается, и сопротивление ткани уменьшается, а в диастолу - сопротивление ткани увеличивается. Так как объём кровотока определяется центральной гемодинамикой и состоянием сосудов данной области, то можно судить о них по меняющемуся сопротивлению с графическим выражением. Анализ реовазографии включает качественный анализ, который помогает определить тип кровообращения (магистральный, коллатеральный), судить о состоянии артериального и венозного кровообращения, артериальных и венозных сосудах, Количественный анализ уточняет состояние сосудов, характеризует интенсивность и объем кровотока исследуемой области, Различают амплитудные, временные и скоростные показатели. Эти основные показатели отражены во II и IV главах диссертации. Мы показали, что данный метод позволяет оценить нарушения кровообращения при предраке и раке гортани в зависимости от выраженности реогра-фнческих отклонений у больных по сравнению с группой здоровых лиц, уточнить распространенность опухолевого процесса по изменению реогра-фнческнх сдвигов по мере утяжеления стадии рака гортани, Полученные данные позволяют рекомендовать рсогортанографню как объективную методику контроля за эффективностью лечебных воздействий прн предраковых изменен них, а главное, данный способ дает возможность объективной оценки пульсового кровотока в сосудах гортани в норме н патологии. ( Гами разработан способ диагностики стадий рака гортани {патент № 2067416, 1996), который позволяет повысить надежность постановки диагноза рака гортани. Использование рсогортаиографнн помогает в определении тактики ведения таких больных в зависимости от стадии заболевания. Реоваэографня, как нес методы функциональной диагностики, должна рассматриваться в комплексе с клиникой.

Как правило, при диагностике и назначении лечения ХГЛ основное внимание направлено на изучение местных изменений, однако очевидно, что течение патологического процесса определяется взаимодействием различных факторов и в большой степени зависит от особенностей реактивности целостного организма. В регуляцию воспалительной реакции вовлекаются нсспе-цифичсские факторы иммунной системы, которые могут как ограничивать, так и усиливать ее, предопределяя, по сути, исход заболевания [53,69, 70, 76, 176, 192, 223, 284]. Показано, что иммунологические нарушения обусловливают развитие неблагоприятного течения хронических воспалительных процессов различной локализации [89t 92,94,132,181,223,231,260, 276].

В этой связи для адекватной оценки степени тяжести и прогнозировании течения ХГЛ представляется целесообразным и перспективным исследование показателей, характеризующих функциональное состояние факторов не-спецнфической защиты организма. При этом ХГЛ и его проявлення в виде лейкоплакий и пахндермий рассматриваются как частный случай медицинской проблемы хронического воспалительного процесса и связанных с ним предраковых состояний гортани, а оценка факторов иммунитета служит своеобразным отражением состояния контроля за этимн процессами со стороны организма. С этой точки зрения лабораторные показатели могут служить для оценки прогноза заболевания и выбора тактики лечения (19, 20, 41,52. 55,81, 178, 186,218].

Состояние нейтрофильных грану лощи ой, которые являются первой линией противоннфекционной защиты, достаточно адекватно отражает способность организма противостоять патологическому процессу. Оцениваемые нами параметры нейтрофнлов, а именно - ферменты (щелочная фосфатаза, пероксидаза) и уровень гликогена свидетельствуют о состоянии их метаболизма, энергетических ресурсов, бактерицидных свойств, а показатели фагоцитоза являются интегральной характеристикой функциональной активности нейтрофнлов [2,18, 34,62. 68,70,97, 100, 118, 139,188, 201,202, 256].

Интересные данные были получены при исследовании взаимосвязи цитохимических показателей, характеризующей активность ферментов (щелочной фосфатазы, иероксидазы) и гликогена в зрелых нейтрофнлах здоровых людей, прн предраковых состояниях и раннем раке гортани, У больных с обострением ХГЛ до лечения определялось статистически значимое увеличение ферментов (щелочной фосфатазы. пероксидазы) и гликогена в зрелых нейтрофнлах. После проведённого стандартного лечения через (0-12 дней продолжалась воспалительная реакция в тканях гортани, что сопровождалось увеличением данных показателей в нейтрофнлах, в то время как у больных, которые получили комплексное лечение с дополнительным назначением нг-лорефлексотерапии, цитохимические показатели снижались, достигая уровня здоровых ЛИЦ,

У больных ранним раком гортани до лечения цитохимические показатели зрелых нейтрофнлов - ферменты (щелочная фосфатаза, пероксидаза) и уровень гликогена, практически не отличались от данных здоровых лиц. Прн комбинированном лечении Соперання+облучение") больных ранним раком гортани через 10-12 дней после операции активность щелочной фосфатазы повышалась почти в 2 раза. На втором зтапе лечения - лучевом, прн суммарной очаговой дозе (СОД) 20 Гр, у больных активность щелочной фосфатазы и пероксидазы оставались практически неизменёнными, а уровень гликогена статистически значимо увеличивался относительно параметров исходных данных. При СОД 40 Гр вновь возрастала в 2 раза активность щелочной фосфатазы, а содержание гликогена статистически значимо уменьшалось. 'Jth изменения отражают реакцию организма на агрессивные терапевтические воздействия, снято иные с повреждением тканей и развитием воспалительной реакции.

У больных ранним раком гортани прослеживается снижение показателен фагоцитарной функции лейкоцитов - фагоцитарного числа, суммарного эффекта поглощения и фагоцитарного индекса еще выраженное, чем при лредра-ке При комбинированном методе лечения ("операция+облученне") после первого этапа лечения - хирургического вмешательства, вышеназванные показатели (ФИ, ФЧ) не отличались от данных больных до лечения. На втором этапе лечения - лучевом, прослеживается угнетение фагоцитарной функции лейкоцитов (ФИ, СЭП, ФЧ) с увеличением СОД 20 Гр и особенно 40 Гр,

Существенная роль иммунной системы в развитии онкологических заболеваний сегодня считается общепризнанной (3, 17, 35, 45, 48, 69, 111. 132. 151, (52, 190, 196, 223, 284], Выше уже отмечалась важная контролирующая функция различных неспецифическнх факторов иммунитета при воспалительных процессах. Мы сочли необходимым оценить клеточные и гуморальные показатели иммунной системы, обеспечивающее формирование иммунного ответа, при предраковых заболеваниях и ранних формах рака гортани 11амн установлено статистически значимое процентное снижение Т-чюбщих» лимфоцитов, Т- «активных» и, напротив, статистически значимое увеличение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и иммуноглобулинов А, М, G до лечения у больных с предраком гортани по сравнению с показателями здоровых лиц. Кроме того, выявлено статистически значимое снижение фагоцитарного числа и увеличения фагоцитарного индекса у больных с ХГЛ до лечения в сравнении со здоровыми лицами. После успешно проведенного лечения эти показатели не отличались от данных здоровых лиц.

У больных раком гортани T1-2NOMO изменения в состоянии клеточного звена иммунитета ещё более выражены, что проявляется снижением абсолютного и относительного количества Т-«общих» лимфоцитов, Т-мактив-ных», Т-«хелперов». При этом статистически значимо уменьшается и абсолютое количество В-лимфошггов, а также показатели фагоцитарной активности нентрофнлов. Концентрации иммуноглобулинов A, G и ЦИК в крови статистически значимо увеличивались, однако концентрация иммуноглобулина М - снижалась. Прн комбинированном лечении ("операцня+облученке") в раннем послеоперационном периоде через 10-12 диен оставалось статистически значимо сниженным число Т- «общих» лимфоцитов (процентное и абсолютное) относительно показателей здоровых лиц, однако они статистически значимо превышали исходные данные у зтих больных. Концентрации ЦИК и иммуноглобулинов А И G не отличались от показателей исходных данных

Прн назначении лучевой терапии, на втором этапе лечения, при увеличении лучевой нагрузки до СОД 40 Гр вновь наблюдалось статистически значимое снижение относительного и абсолютного числа Т - «общих» лимфоцитов. Т- «хелперов» u Т- «активных» лимфоцитов и напротив, статистически значимо повышалась концентрация иммуноглобулинов А, О и ЦИК крови у больных ранними формами рака гортани, а иммуноглобулина М -снижалась ещё значительней.

Выявленные изменения свидетельствуют о том, что наблюдаемые до лечения у больных ранним раком гортани нарушения изучаемых показателей в определенной мере связаны с влиянием опухоли, а сё удаление приводит к частичной или полной их нормализации. На лучевом этапе лечения выявленные изменения связаны, во-первых, с угнетающим влиянием ионизирующего облучения на клеточные факторы иммунитета, во-вторых, активация гуморального иммунитета, о которой можно судить по повышению уровня иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов, свидетельствует о реакции организма на накопление антигенного материала, образующегося в результате повреждающего действия облучения на ткани.

Известно, что у онкологических больных нарушаются обменные процессы, в частности, белковый, углеводный, липидный метаболизм, а также водно-солевой баланс [4, 7, 16, 17, 73, 118. 141, 147, 165, 195, 309]. Согласно данным ряда авторов, содержание ионов калия и натрия в опухолевой тканн возрастает по мере увеличения стспеннэлокачсствснноетн н ассоциировано с прогрессией опухоли [18, 62, 86, 123, 130, 141, N7, 185, 312]. Поэтому оценка состояния ионного содержания в опухоли нлн при предраковых изменениях - лейкоплакиях является информативным показателем, В наших исследованиях показано, что в тканях лейкоплакии отмечалось статистически значимое увеличение содержания ионов калня и натрия. Еще более выраженные изменения наблюдались в тканях злокачественной опухолн гортани, где отмечалось статистически значимое процентное увеличение содержания воды, однако в соседних тканях, не пораженных опухолью, процентное содержание воды было меньше, чем в «здоровой» слизистой оболочке гортани. Это снижение содержания воды, вероятно, свидетельствует о захвате опухолью воды нз соседних, прн.и-гаюших тканей. Количество ионов калня н натрия в раковой опухоли гортани н соседних тканях, не пораженных опухолью, увеличивалось в два раза Более заметное комплексное увеличение содержания воды, ионов калия н натрия отмечалось в периферической части опухолн. что по всей вероятности, связано с наиболее интенсивным ростом опухолн н отражает формирование отёка на границе зоны инвазии опухолн.

Нами установлена значимая связь насыщения ионов калия и натрия в тканях с морфологическими критериями степени прогрессии злокачественности опухоли (чем выше степень прогрессии злокачественности опухолн. тем больше ионов калня и натрия обнаруживается в ей тканях). Результаты этих исследований позволяют улучшить диагностику применить соответствующее лечение н тем самым улучшить исход заболевания.

В литературе существует немало указаний о том, что концентрация сывороточных белков макроглобулинов - ассоциированного с беременностью альфа-2-глнкопротенна (АБГ) и альфа-2-макроглобулнна (МГ), изменяется при злокачественных процессах различных локализаций [15, 67, 102, 124, 204, 207, 213, 226, 238, 279, 290, 308, 309J. Отмечена корреляция изменения их уровня с опухолевой прогрессией. Функциональные свойства этих белков многообразны, они способны ингибировать активность протенназ. тем самым регулируя реакции, зависящие от активности данных ферментов, например, промесс работы системы комплемента, проявляют выраженные иммуносу-прессивные свойства в результате прямого или опосредованного действия посредством ннактивапнн цнтокннов, являющихся медиаторами межклеточных взаимодействий [38, 66,67, 209, 239, 268, 298, 308]. Это помогает понять механизмы столь тесной взаимосвязи уровня этих маркеров и характера злокачественного процесса. Показано, <гто содержание АБГ увеличивается пропорционально росту массы опухоли, у больных раком молочной железы, раком легкого и др., а развитие продолженного роста или рецидива опухоли и метастазов сопровождается повышением концентрации АБГ в сыворотке крови у подавляющего большинства больных с различными локализациями злокачественного процесса (15, 290, 306, 308], И, напротив, эффективное лечение и благоприятное клиническое течение заболевания сопровождаются нормализацией их уровня в крови [!02,124,207,209, 290, 307],

Ранее было показано, что АБГ и МГ обладают диагностической н прогностической информативностью у больных с раком гортани на поздних стадиях заболевания [102, 103), Однако сведений об их информативности при предраковых процессах и раннем раке горганн в литературе мы не встретили, что и послужило основанием для наших исследований.

Применяя современные высокойнформатнвные методы определения макроглобулннов в сыворотке крови, мы изучили диагностическую чувствительность и специфичность ассоциированного с беременностью адьфа-2-гли-копротеина (АБГ) » альфа-2-макроглобулииа (МГ) Для выявления продолженного роста опухоли н регионарных метастазов, а также для оценки качества лечения прн ранних стадиях рака гортани. Наиболее высокая диагностическая чувствительность обнаружена у белка АБГ, При ранних формах рака гортани она составила 83,3 %. Установлено увеличение концентрации АБГ а 3 раза и статистически значимое снижение МГ у больных ранними формами рака гортани до лечения относительно данных здоровых лип. После абла-сгнчной операции через 10-12 дней содержание уровня белков АБГ и МГ нормалнзовмвалось ло уровня, присущего здоровым лицам. Прн продолженном росте опухоли или возникновении метастазов после лечения наблюдалось повышение концентрапни АБГ в б раз относительно данных здоровых ЛИЦ и статистически значимое снижение содержания в сыворотке крови МГ Прн благоприятном исходе лечения концентрация белков находилась на уровне контрольных данных в течение пяти лет наблюдения. Диагностическая чувствительность АБГ прн предраке гортани составила 78,6%. Доказано, что концентрация белка АБГ у больных с облнгвтным предраком увеличивается в 2 раза до лечения, а содержание МГ статистически значимо снижается. После эффективно проведённого консервативного лечения при ХГЛ иди хирургического прн лейкоплакии концентрация белков нормализовалась и ив отличалась от показателей здоровых лиц. При обострении ХГЛ или рецидиве лейкоплакии содержание белков изменялось: АБГ статистически значимо увеличивался, а МГ статистически значимо уменьшался.

Растущая опухоль вызывает разрушение клеток окружения и выделение протеолнтнческих ферментов. Альфа-2-макроглобулнн, связывая ферменты, трансформируется и быстро выводится нз циркуляции крови (в течение 30 минут), вследствие чего, его концентрация в крови больных снижается. В виду невозможности быстрого адекватного биосинтеза МГ в орган юме больного, активизируется биосинтез его структурного и функционального аналога -АБГ. Кроме того, увеличение концентрации АБГ в крови может быть связано с синтезом белка клетками оиухоли. Поскольку АБГ является одним из значительных нммуносупрсссоров, увеличение его содержания в крови направлено на защиту опухоли, Механизм нммуносупрессни может заключаться в блокировании антигенов главного комплекса гнсгосоаместимостн кммумо-компетеитных клеток, к которым АБГ присоединяется. В результате чет лимфоциты и фагоциты лишаются возможности к распознаванию опухолевых клеток (67]. Наши данные свидетел ьствуют, что с помощью детекции уровня белков - макроглобулинов в сыворогке крови можно прогнозировать исход заболевания, оценивать эффективность лечения н распознавать озло-качествленне процесса в гортани на уровне предраковых заболеваний, Получено решение из Федерального института промышленной собственности о выдаче патента на изобретение Ns 2260807 "Способ прогнозирования перехода облнгатного иредрака в ранний рак гортани у мужчин" от 22,03,2005 г

Нами впервые проведены исследования содержания белка лактоферрина у больных с облнгатным ттредраком - ХГЛ до лечения, при этом показано увеличение концентрации лактоферрина в 3.8 раза относительно уровня здоровых лиц. После проведённого лечения концентрация белка уменьшилась в 1,4 раза относительно исходных данных, но превышала значения в группе здоровых лиц, Сывороточный ЛФ в основном продуцируется нейтрофнламн и является одним из факторов неслецифнческой защиты организма, при этом его относят к белкам острой фазы. Лвктоферрнн обладает нммунорегулятор-нымн функциями в отношении процессов фагоцитоза, клеточной адгезии, синтеза «воспалительных» цнтокниоа, таких как IL-1, IL-6, TNF- альфа, Т- и В-лимфоцнтов, цнтостатическим действием на опухолевые клетки, антимикробной активностью [57, ]5бт 157, 220, 230, 232, 252, 273], Это подтверждает его возможное значение в регуляции роста опухолн и реактивности организма при воспалительных заболеваниях и свидетельствует о его информативности в качестве дополнительного тес га для оценки хроннзацин воспаления.

Таким образом, белки АБГ и МГ и пактоферрин могут служить показателями эффективности проведённого консервативного лечения у больных ХГЛ или хирургического лечения у больных с лейкоплакией н пахидермией гортани. Учет концентрации вышеуказанных неспецифическнх онкомарке-ров в сыворотке кровн позволяет более обоснованно сформировать группу риска,

Оценивая результаты лечения больных с предраковым и заболеваниями гортани, мы отметили, что ХГЛ среди других, предшествовавших злокачественной опухоли заболеваний, находится на нервом месте. Это заболевание, так же как лейкоплакию и пахидермию, относят к облнгатному предраку.

Вольные ХГЛ получали консервативное комплексное лечение. Пациентам ежедневно проводились обильные лаважн гортани, антибактериальная терапия, по показаниям назначались физические методы лечения; ультразвук, фонофорез, магнитотерапия, терапевтический лазер, фонопеднческне упражнения.

Значительное место в комплексе лечебных мероприятий при указанной патологии следует отнести сегментарному и общему воздействию физическими методами, направленными на регуляцию деятельности центральной и нераной вегетативной системы, адаптационных механизмов организма Именно с зтой целью мы сочли целесообразным применение иглорефлексо-тералии (ИРТ). Это одни из древнейших методов восточной классической медицины, который и настоящее время широко используется а комплексном лечении при различных заболеваниях [32, 54, 344, 158]. Повышенный интерес к нему практических врачей обусловлен его эффективностью. Существенное значение при этом имеет экономичность, относительная безвредность и техническая простота данного способа лечения. Нами подтверждено, что ИРТ более эффективна при обострении ХГЛ, а также в раннем послеоперационном периоде после удаления предраковых заболеваний в гортани.

Отмечено, что на фоке комплексной терапии у больных, получавших ИРТ, иа 8-Ю день восстанавливался звучный голос, наступало смыкание голосовых складок, исчезала гиперемия слизистой оболочки гортани. Уменьшались парестезии и дискомфорт в гортани. Результаты лечения больных оцени ват ись при осмотре не менее двух специалистов и ларнигостробоско-пнческнми исследованиями у фоннатра. Улучшались лабораторные показатели: статистически значимо увеличивались Т-«активные» лимфоциты, воестанавливалась активность ферментов (щелочная фосфатаза, пероксидаза) и уровень гликогена в зрелых нейтрофилах и показатели фагоцитарной активности лейкоцитов не отличались от нормы. Концентрация иммуноглобулинов А, М, G и уровень ЦИК не отличались от данных здоровых лиц. У больных» не получавших ИРТ, вышеназванные показатели восстанавливались к 14-16 дню лечения.

По нашим данным, нз 244 больных нредраком гортани у 38 (15,7%) пациентов выявлена лейкоплакия. Всем больным с лейкоплакией проведены операции на гортани, большинству нз них (82%) выполнено эндоларингеальное удаление образования. В 18% случаев, когда процесс распространялся на значительное пространство слизистой оболочки, лейкоплакия удалялась под общим наркозом с проведением тнреофнссуры.

Под нашим наблюдением находилось 35 (143%) пациентов с пахидермией гортани. В 60% случаев, когда пахидермия располагалась на голосовых складках, проведено эндоларингеальное её удаление с помощью гортанного выкусывателя. В остальных случаях пациентам проведено консервативное лечение. Примененное лечение у больных с лейкоплакией и пахидермией дало хорошие результаты и оэлокачествлення процесса при динамическом наблюдении до 6 лет не наблюдалось,

Оценивая показатели лечения больных раком гортани стадии TI-2 различными методами - хирургическим, лучевым н комбинированным по общей пятилетней выживаемости, мы отметили, что общая пятилетняя выживаемость прн хирургическом методе лечения составила 95,7% (Т)-100%. Т2-92,9%). Продолженный рост опухоли наблюдался в 13%, а метастазы - в 8,7% случаев Как нами установлено, хирургический метод лечения наиболее эффективен при локализации опухолн в области передней комиссуры, гортанного желудочка, надгортанника, голосовых и желудочковых складок, включая все анатомические формы роста опухолн, однако, предпочтительней прн эдофитной и смешанной форме роста опухолн. Хирургическое вмешательство показано при высокодифференинрованном раке, альвеолярной форме роста, отсутствии па-рабластомзтозной днссеминацни н выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрации стромы опухолн. В эти* случаях мы не наблюдали продолженного роста опухолн н возникновения регионарных метастазов.

Прн комбинированном метоле лечения ("операиия+облучение") общая пятилетняя выживаемость составила 96% (при TI - 100%, при Т2 - 94,7%), однако, продолженный рост опухолн наблюдался реже, чем при хирургическом лечении - только в 8% (Т1 - 16,6%, Т2 - 5.3%), а метастазы в 4%. К этому следует особо добавить, что в этой группе было самое большое число больных в стадии Т2 - 19, Мы провели подробный анализ взаимосвязи клн-нико-морфологическнх данных с эффективностью лечения. Согласно полученным нами данным, комбинированный метод лечения ("операция + облучение"), с анализом отдалённых результатов лечения прн отсутствии регионарных метастазов и продолженного роста опухоли, является эффективным прн опухолях голосовых, желудочковых с кладок и надгортанника, прн всех анатомических формах роста опухолн - экзофнтной, смешанной и эндофнт-ной Метод показан при аысокоднфференцнрованном (CI), умерениоднффе-ренцированнам (С2) и умеренно- и аысокодифференцированном (С 1-2) раке, при акантотичсской н аканготически - альвеолярной микроскопической форме роста, отсутствии или слабой степени парабластоматозной диссемн-нацин опухоли, выраженной ИЛИ слабой степени лимфоплазмоцитарной инфильтрации стромы опухолн, при отсутствии или умеренной степени мито-тнческой активности.

Менее благоприятные исходы лечения по обшей пятилетней выживаемости отмечены у больных при лучевом, как основном, методе лечения -78,6% (прн Т1 - 87,5%, при Т2 - 66,6%). Случаи продолженного роста опухолн также возрастали - 21,4% (прн TI - 12,5%, при Т2 - 33,3%). Метастазы при лучевом методе мы наблюдали. Анализируя отдаленные результаты лечения лучевого метода, следует отметить, что он эффективен при локалиэапин раннего рака гортани в области голосовых и желудочковых складок, особенно при зкзофнтных и смешанных анатомических формах роста опухоли, Лучевое лечение предпочтительнее проводить прн низкодифференцнро-ваином или умеренно дифференцированном раке, при солидно-трабекуляриой форме роста, с отсутствием или слабой степенью парабластоматозной днссс-ми нации, прн выраженной лимфоплазмопитарной инфильтрации стромы опухоли, с отсутствием или слабой степенью митотнческой активности.

Лучевое лечение, как самостоятельный метод, обоснован для умеренно-и недифференцированных зкзофнтных ранних раках гортани голосовых и желудочковых складок, а также свободной части надгортанника.

Эффективность лучевого метода лечения раннего рака гортани, применяемого в качестве самостоятельного, зависит от глубины проникновения опухоли в подлежащие ткани. Имеет значение локализация опухали, Наиболее радиочувствительными являются экзофитные опухоли желудочковой и голосовой складки. Наиболее раднорсзистентные ранние опухоли гортани: фиксированная часть надгортанника, гортанный желудочек, передняя комиссура.

При высокоднфференцированном раннем раке гортани с выраженной лнмфоллазмоцнтарной инфильтрацией стромы, при отсутствии парабластоматозной диссемннации и митотнческой активности, с альвеолярной микроскопической формой роста обосновано применение одного хирургического вмешательства.

При высоко- и умерен недифференцированном нли умерсниодифферсн-цированном раке со слабой или умеренной парабластоматозной диссемн нацией опухоли, а также с умеренной или слабой лнмфонлазмоцитарной инфильтрацией стромы опухоли, с трабекулярной микроскопической формой роста, со слабой или умеренной митотнческой активностью показано комбинированное лечение. Предоперационное облучение предпочтительнее проводить при ннзколнфференцированном раке, при сильной степени парабластоматозной днссеминацни и отсутствии л И м фол л аз м о цитар кой инфильтрации стромы опухоли, при солидной или со скнррозной микроскопической форме роста и сильной митотнческой активности опухоли.

Полученные результаты клинических н совокупность гистологических исследований опухоли свидетельствуют о необходимости дифференцированного подхода к определению тактики лечения. Ив основе клнннко-морфо-логнческого анализа больных ранним раком гортани нами установлено, что прогноз лечёного раннего рака гортани определяется комплексом клиннко-морфологическнх факторов, главными из которых являются: исходная локализация раннего рака гортани, анатомическая форма роста опухоли, степень дифференцировки, парабластоматозная днссемннация, лимфоплазмопнтар-ная инфильтрация стромы опухоли и окружающей ткани, ми готическая активность опухоли и применённый метод лечения В результате создана прогностическая модель с применением математических формул для предсказания развития осложнений опухоли (продолженный рост или возникновение метастазов). В нее вошли пять основных показателей; зндофитная или смешанная анатомическая форма роста опухолн, которая увеличивает шансы развития осложнений в 7,82 раза по сравнению с экзофнтной анатомической формой роста; степень дифференцировки плоскоклеточного рака, умеренно-нлн ннзкоднфференцнрованный увеличивает шансы развития осложнений и 3,65 раза в сравнении с высокодифференцированным раком; умеренная или сильная парабластоматозная диссемниацня опухоли увеличивает шансы осложнений в 5,41 раза по сравнению со слабой диссеминацисй или ее отсутствием, слабая лимфоплазмоцнтарная инфильтрация стромы опухоли или ее отсутствие увеличивает шансы осложнений в 4,36 раза в сравнении с сильной или умеренной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, выраженная/у меренная мнтотнческая активность опухоли увеличивает шансы развития осложнений в 3,45 раза по сравнению со слабой активностью или ее отсутствием Данная математическая модель позволяет сделать выбор возможного оптимального рационального метода лечения раннего рака гортани.

Индивидуальное динамическое исследование иеспецифнческих опухолевых маркеров - АБГ и МГ в сыворотке крови, иммунологический статус, показатели фагоцитоза и клннико-морфологические особенности опухоли способствуют улучшению диагностики и прогнозирования лечения При жёстком контроле больных раннего рака гортани в случаях возникновения операбельных метастазов или продолженною роста опухоли показано комбинированное лечение основного очага и метастазов с выполнением первым этапом хирургического лечения и последующей лучевой терапией. В таких случаях объём хирургического лечения определяется индивиду ально, тем самым улучшаются возможности пятилетней выживаемости больных раком гортани. На основании наиболее значимых клинических, морфологических и иммунологических признаков опухолевого процесса у больных ранним раком гортани мы предложили использовать дополнительные факторы при опенке злокачественности опухолевого процесса в стадии (TI-2).

Первая степень злокачественное™ - прогноз благоприятный. Опухоль экзофитной формы, Высокоднфференцнрованной или сочетание с умеренной степенью дифференпировки. Парабластоматозная опухолевая днссеминаднл отсутствует. Лимфоилазмошпарная инфильтрация стромы опухоли окружающей соединительной ткани выраженная, мнтотнческая активность опухоли отсутствует или слабая. Содержание неспецифическнх опухолевых маркёров АБГ н МГ в сыворотке крови в раннем послеоперационном периоде нормальное. В нашем исследовании в данной группе из 34 больных продолженный рост опухоли наблюдался в двух случаях - 5,9 %г Вторая степень злокачественности - прогноз менее благоприятный Опухоль эндофнтной или смешанной формы. Различной степени дифференпировки. Парабластоматозная опухолевая лнссемииаиня слабая или умеренная. Лнмфоплазмоцнтарная инфильтрация стромы опухоли и окружающей соединительной ткани, а также мнтотнческая активность опухоли умеренная или слабая. Содержание АБГ и МГ в сыворотке крови в раннем послеоперационном периоде статистически значимо не приходит к норме. В данной группе наблюдалось 5 (36,1 %) случаев продолженного роста опухоли из 31 пациента, что статистически значимо (р< 0,001) отличается от показателей первой степени злокачественности опухоли.

Третья степень злокачественности - прогноз неблагоприятный

Эндофнтной формы опухоль- Различной степени днфференцировкн, с преобладанием менее дифференцированных ткани и нх сочетаний. Иарабла-стоматозная опухолевая дисссминация сильная. Лнмфоплазмоцнтарная инфильтрация стромы опухолн и окружающей соединительной ткани отсутствует или слабая. Мнтотическая активность опухоли умеренная или выраженная. Концентрация неспецифических опухолевых маркёров в крови - АБГ в раннем послеоперационном периоде остается статистически значимо резко повышенной нлн даже увеличивается, концентрация МГ в раннем послеоперационном периоде остаётся статистически значимо резко пониженной или уменьшается по сравнению с нх концентрацией у здоровых лиц. В данной группе наблюдалось 8 (72,7 %) случаев продолженного роста опухолн и возникших метастазов из 11 пациентов, что статистически значимо (р< 0,0001) отличается от показателей первой степени злокачественности опухоли.

Одной из основных причин, способствующих возникновению предраковых заболеваний, является воздействие пыли - прежде всего вдыхание металлической, угольной пыли в сочетании с неблагоприятными условиями микроклимата, с загрязнением атмосферного воздуха, голосовой нагрузкой и злоупотребление курением, Более часто профессиональным вредностям подвергаются промышленные рабочие, работающие в пылеопасных цехах металлургической, угольной и нефтяной промышленности. Целенаправленное проведение профилактических осмотров рабочих пылеопасных цехов промышленных предприятий позволяет выявить предраковые заболевания и установить строгий контроль над этой сформированной группой «риска» предраковых заболеваний.

У данной группы промышленных рабочих проводились профилактические мероприятия в виде использования спелеотерапин. Данные профилактические мероприятия позволили уменьшить число рецидивов с предраком гортани на 15% (р<0,00001). Применен метод подсчета кумулятивного показателя в виде графика Каплана-МсЙера по годам, начиная с 1998 г. До 2003 г При обострении процесса в гортанн пациенты госпитализировались в ЛОР клинику. Данным больным проводилось комплексное лечение с применением рефлексотерапии. Лечение и динамическое наблюдение больных с предраковыми заболеваниями должно сопровождаться периодическими исследованиями содержания в крови неспецифических белков макроглобулинов -АБГ и МГ. с целью более раннего выявления озлокачествлення предраковых заболеваний гортани - ХГЛ, лейкоплакии, пахидермии. При строгом контроле в течение б лет и больше за группой пациентов с прелраком гортани (профилактических и лечебных мероприятий) мы не наблюдалн перехода предраковых заболевании в ранний рак гортанн.

Таким образом, результаты проведанных нами исследований имеют теоретическое и практическое значение. Показано, что определение комплекса клинических, параклинических, лабораторных, иммунологических н нмму-нохимическнх показателей, характеризующих состояние организма больного и морфофункинональные особенности опухоли, у больных предраковыми заболеваниями н ранним раком гортанн позволяет повысить точность диагностики, прогноза заболевания, оптимизировать выбор тактики терапии и мониторинг больных после проведенного лечения.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Осипов, Виктор Дмитриевич, 2006 год

1. Авакнмян М.А. Активность щелочной фосфвтаэы не йтроф ильных лейкоцитов у больных н клинике хирургической стоматологии f М.А. Авакнмян, В.А. Киселев // Стоматология . 977. - № 4,- С. 85-86.

2. Лкбашева О.Е. Активность протсолнтичсских ферментов и их ингибн-торов в плазме крови мышей при опухолевом росте / О.Е. Акбзшсва, Г А- Суханова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1999. - Т. 128, -Jfe7.~C.69-72,

3. Аксель Е-М. Злокачественные новообразования в странах СНГ / Е.М. Аксель И Материалы Ш съезда онкологов и радиологов СНГ Минск, 200*1, -4,1. -С,210-211

4. Александров С.Н. Состояние фагоцитарной активности у больных новообразованиями молочной железы / С.Н. Александров, А.В, Каитнн, Г,В, Фа-рафонов// Вопр. онхол, 1981. -Ш. - С.83-84.

5. Аплетова Н.Н. Водный обмен у больных раком желудка / Н.Н. Апле-това U Врачебное дело 1964. - №6. - С.78-82.

6. Алмазов В.А. Фагоцитарна* лктнвность лейкоцитов прн некоторых заболеваниях крови / В.А. Алмазов, Н.Б. Смирнов, А-Г. Хаткнна Н Тер. арх, -1962,- Jfe2, С. 104-108.

7. Алферов В,С- Морфологические и биологические особенности плоскоклеточного рака гортани / В.С- .Алферов, А.А. Ахундов, А,И. Павловская и др. // Вести, оториноларингологии. 1995. - №6. -С.27-31

8. Андреев ВГ. Предоперационная лучевая героиня а лечении распростра-немного рака гортани и гортаноглотки / В.Г Андреев, Ю,С, Романко, Ё.О. Шанмбе-тоа и др. Н Опухоли головы н шеи: Диагностика, лечение: Мат. все рос конфер- Томск, I994.-C.8-I0.

9. Андреев В.Г. Мсгавольтная лучевая терапия мсстнораспространенкого первичного н рецидивного рака гортани, пути повышения ее эффективности: Днсс, . д-ра мед. каук / В.Г. Андреев. М., 1987. - 330 с.

10. Антонив В.Ф. Адоптивная лазерная иммунотерапия и фотодннамиче-екая терапия в ЛОР онкологии / В.Ф. Антонив. А.А. Дмитриев, RA. Дайхес и др, И Вести, оториноларингологии. 1990. -№5. - С.3-8.

11. Антонив В.Ф. Состояние и перспективы развития ЛОР-онкологнн I В.Ф, Антоннв, Н А, Дайхес, Х.М. Давудов // Рос. оториноларингология, 2002, -№1.-021-26.

12. Архипова С.В. Сравнительное изучение уровней иммуноглобулинов н нммуноретуляторных белков при лимфогранулематозе и неходжкинских злокачественных лнмфомах: Днсс. .канд. мед, наук / С.В, Архипова. Новосибирск, 1999, - 140 с.

13. Балицкий К.П. Механизмы противоопухолевой резистентности / К,Л, Балицкий, В.Б Вишшкий, А.Л. Воронцова. Киев; Наукова думка, 1988, -208 с.

14. Балицкий К*. П. Стресс и мегастазирование злокачественных опухолей / К-П. Балицкий, Ю.П. Шмалько. Киев: Наукова думка, 1987. - 248 с,

15. Барадулнна МГ. Предраковые процессы в гортимн / М.Г. Барадулнна. Т.Е. Гош, ГМ. Орлов М.,1980. - 72 с.

16. Барсук В Г1. Днскератозы гортани как предраковые заболевания в цн-томорфологнческом аспекте / В.П, Барсук It Всстн. оториноларингологии. -1975. №4. - С.63-64.

17. Барсук В.П. Предраковые заболевания и ранний рак гортанн ЛШ, Вар-сук, В,0. Ольшанский, М.Г, Сандул, Кишинев; Штиинца, 1989. - 135 с.

18. Берштейн Л.М. О суточном содержании натрия и калия в моче больных раком легкогоI Л,М. Верштейн If Вопр, онкологии. 1970. - K?l.- С.38-42

19. Бнск Б.И. Реовззография: Метод, пособие У Б.И. Биск. Иваново, 1988.-83 с.

20. Благовещенская КС. Дифференциальная диагностика вестибулярных нарушений / Н.С, Благовещенская // Патология уха. Куйбышев, 1983, - С.119-124.

21. Блинов Н.Н. Прогностические факторы в онкологии / Н-Н. Блинов У/ Вопр, онкологии, 2001. - J&3. - С.369-371.

22. Бойков B.IT Рак гортани (клнннко-морфологические особенности, эффективность лечения и индивидуальный подход); Дисс. , д-ра мед, наук У В.П. Бойков. М„ 1989. - 243 с.

23. Бойков В.П. Potb прогноза в выборе оптимального метода лечения больных распространенным раком гортанн / В.П. Бойков УУ Актуальные вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей головы и шеи М„ 1991. - С.70-72.

24. Бойков В,Л. Лечебная тактика по отношению к зонам регионарного метастазировання прн раке гортанн У В.П. Бойков, Е.Г. Матякин, М.Р. Фин-кельштерн // Диагностика, лечение и организация онкопомощн больным опухолями головы и шеи. Томск, 1983. - С. 102-106.

25. JO. Бонд ар ТВ. Экскреция йоды и электролитов у больных раком желудка / Т.В. Бондар // Клиническая хирургия. 1977, №3. - С.67-68.

26. Бондарь И М Лазерные методы лечебной реабилитации онкологических больных / Hii Бондарь, В.И. Горднеико. В.Н. Ззлссскнй И Применение лазеров а хирургии н медицине (Самарканд, 18-20 окт. 1988): Тез. докл. Международ. симпоэ. -М., 1988. ЧЛ. - С.20-21.

27. Бородина В.И. Гомеостатические механизмы пунктурной физиотерапии лрн хронических обструктнвных заболеваниях лй'кнх и гипертонической болезни: Авгореф. днссд-ра. мед. наук / В.И. Бородина. Новосибирск, 2000. - 37с.

28. Василенко 10.С Клинико-морфологинескаи характеристика доброкачественных опухолеподобных образований голосовых складок i Ю-С. Василенко, В.П. Быкова, Н.А Антонова и др. Н Вестн. огорнноларингологни. -1999.-№1 -С.24-27.

29. Васильев Д.А. Активность перокендазы в ткани тела матки человека: связь с клиннко-морфологнческнмн особенностями рака эндометрия / Д,А, Васильев. И-Г. Коваленко, Ю.0- Квачевская и др. I! Вопр. онкологии. 2001-Лз5.-С.575-579.

30. Васильев Н.В, Вопросы иммунологии опухолей / 1Ш.Васнльев, В.В. Го-роднлова, Э-В. Мандрнк. Томск, 1986. - 240 с.

31. Всскс Б. Ракетный нммуноэлектрофорез // Руководство по количественному электрофорезу: Методы н применение: Пер. с англ, / Б. Вееке. М,; Мнр. 1977. - С.58-73,

32. Вержбицкий Г.В, Клнннко-морфологичсские обоснования тактики лечения и прогноза рака гортани: Днсс. ,,, д-ра мед, наук / Г,В, Вержбицкий, -М., 1982, -407с.

33. Вознанов А.Ф. Предрек и ранние формы рака мочевого пузыря t А.Ф- Во-чнанон, A.M. Романснко, НА. Клименко. Киев; Здоровье, 1994. - 224с.

34. Воробьев Ю.И. Выбор тактики лечения злокачественных опухолей головы и шеи / ЮЛ Воробьев И Опухоли головы и шеи: Диагностика, лечение: Мат. Всерос. конф. Томск, 1994 - С Зб-38,

35. Вспомогательная терапия онкологических больны* ! Под ред. А.И. Под-moi ова и Л.А. Барана. Киев' Здоров я, 1988, - 150 с.

36. Габуния Р.И. Радноиммутгологическнн анализ в онкологии /Р-И, Габуния, Г.А. Ткачева. М: Медицина. 1984. -130 с

37. Гаудинь ЭЛ. Обнше биологические и частные практические вопросы лечения рака гортани / ЭЛ. Гаудинь. М.Р. Акерс, Р Я, Грунлмане И Журя, ушных, носовых и горловых болезней. 1977. -№1. - С.80-85.

38. Гланц С Медико-биологическая статистика; Перевод с англ. / С Гданц. М.: Практика. - 1999 - 459с.

39. Городнлова В.В. Иммунобиология опухолевого роста / В.В. Городи-лова. МЛ. Боева. М.: Медицина, 1983. 240 С,

40. Гохман В.Р. Особенности обмена микроэлементов и аитнокендактной активности у больных доброкачественными опухолями н раком гортани: Авто-реф, дисс , , канд. мед, наук / В,Р,Гохман, Новосибирск, 2002. - 17с.

41. Гусаров Ю.П. Влияние химиотерапии на фагоцитарную активность лейкоцитов крови при злокачественных опухолях / Ю.П. Гусаров, Л.Г. Гусарова // Казан, мед. кури. 1973. -№1 - С .63-69.

42. Гутман Л,Б, Реографня в акушерской практике I Л,Б. Гутман, НИ. Солонец, ЮВ, Мельник Киев; Здоров'я, 1983, - 183 с,

43. Дайняк Л,Б. Гипертрофический ларингит I Л,Б. Дайняк, А,И- Алимов, -Ташкент; Медицина, 1986,-46с,

44. Дайхес Н.А. Методы адаптивной иммунотерапии в ЛОР онкологии / Н.А. Дайхес, Х.Ш. Давудов // Вести, оториноларингологии. 1996. - №4. -С.35-38.

45. Демченко Е,В, Диагностика н лечение хронического гиперпластического ларингита 1 Е.В Демченко // Российская оториноларингология. 2003-№4. - С.47-50.

46. Долгушин И-И. Иейтрофнлы н гомеостаз I И.И. Долгушин, О-В. Бухарин. Екатеринбург, 2001. - 248 с.

47. Дюгеев А.Н, Структура и функции человеческого лакгоферрнна; перспективы изучения в акушерстве / А,Н, Дюгеев, А.Н, Шипулин // Акуш. и гн-иекол. 199J. - С.6-9,

48. Елохин A.M. Анализ и управление риском; Теория и практика. / А.Н. Ело-хин, М„ 2002, - 192с.

49. Жабин СП Макроглобулины плазмы крови: структура, биологическая активность, клиническое использование / С-Г, Жабин, А.А. Терентъев, B.C. Горин Новосибирск, 1999 - 251с,

50. Журба АЛ. Хронические заболевания, злокачественные новообразолп-ння гортани и некоторые аолросы их профилактики у рабочих ведущих отраслей промышленности Доибаса: Автореф. дисс. канд. мед. наук / А.Г1, Журба. Киев, 1988.-25 с.

51. Зарндзе Д.Г. Эпидемиология механизма канцерогенеза и профилактики рака / Д.Г. Зарндзе // Материалы Ш съезда онкологов и радиологов СНГ. -Минск, 2004.-С,31-36.

52. Здравоохранение а России: Статистический сборник.- М„ 2001356с.

53. Зорин Н А. Сравнительное изучение альфа-2-макроглобулина и ассоциированных с беременностью альфа-2-глнкопротенна н протеина А как возможных ансмогов / Н,А. Зорин, С-Г. Жабин, Т.И. Белогорлова и др. // Вопр. мед. химии. -1991. -№3, С.48-50.

54. Зорин Н.А. Возможная роль семейства макроглобулинов при раке: Обзор литературы / Н.А. Зорин, С.Г. Жабин, Д.В. Козлов // Вопр. онкологии. -. 994, Т-40. - X? I -3. - С. 18-24.

55. Зорин Н.А. Роль альфа-2-макроиюбулнна при онколошчсскнх заболеваниях /Н.А. Зорин,P.M. Зорина//Вопросы онкологии 2004. - №4. - С.515-519.

56. Зорина P.M. Макро1'.чобулнны: Сравнительная характеристика и уча-спгс в иммунологических процессах: Автореф. дисс. . д-ра бнол. наук / P.M. Зорина, М„ 2002, - 42с,

57. Зурнаджн Ю.Н, Гистохимия гликогена н фосфарилазы в раковых опухолях гортани I Ю.Н, Зурнаджн // Жури, ушных, носовых н горловых болезней. 1965.-№5.-С 22-28.

58. Йегер Л. Клиническая иммунология н аллергология (пер. с немец.) / Л. Йегер, М,: Медицина, 1986.- 435 с.

59. Казначеев 13.П. Современные представления о системе мононуклеар-ных фагоцитов / В. П. Казначеев, Р.Н- Маянскнй // Успехи современной биологии. 1978,-Т.86, Вып.З. -С.415-431.

60. Кейзер Л,С. Физиологические колебания некоторых цнгохнмичсскнх показателей нейтрофнлов периферической крови / Л.С. Кейзер // Лаб. дело-1977. №8, - С467-469.

61. Катамадзе И.Г. Допплеромегрическое исследование кровотока в маточных сосудах у больных раком эндометрия / И.Г. Катамадзе, НЕ. Мешкова, И И. Семёнов И Вопр. онкологии 2002. - №2. - С.232-237.

62. Киселёв А.Б. Содержание марганца в плазме н биоптатс опухолн у больных раком гортани / А Б. Киселёв, А,Р. Антонов, А.Ф, Ефремов и др. Н Иммунореабнлнтаиия 2000. - Лз2, - С.60*61,

63. Китаевич Э Л Трудности и ошибки в диагностике рака гортани / Э.П. Кн-тасвич, А.И, Цыганов//Современные вопросы оториноларингологни Киев, 1970. -С.354-360.

64. Кнцманюк 1.Д. Состояние и перспективы организации диагностики и лечения больных со злокачественными опухолями головы и шеи н Сибнрн / З.Д. Кнцманюк Н Актуальные вопросы клинической онкологии и преканцеро-генеэа- Якутск, 1990.-С. 154-156.

65. Кнцманюк З.Д, Неспецифические факторы иммунитета у больных раком гортани / З.Д Кнцманюк, Е.С. Смолья нинов, Е.Л. Чойнзоиов И Вести, оториноларингологии. 1984.- ХгЗ. - С.41-44.

66. Кнцманюк З.Д. Злокачественные опухоли головы и шеи / З.Д. Кнцманюк, ЕЛ. Чойнзонов. В.Н. Новиков и др, Томск, 1998, - 383с,

67. Коваленко И.Г. Котехолэстрогены: образование, свойства и роль в канцерогенезе / И.Г. Коваленко, О.С. Колесник, Л.М. Берштейн // Вопр, онкологии, 1997. -Т.43, №3. - С.257-262,

68. Ковбасюк Р Ф Об особенностях фагоцитарной реакции кроки у больных с предопухолевымн заболеваниями желудка / Р Ф Ковбасюк. В.А. Вовчук Н Вопр. онкологии. 1969, - №8. - С. 18-22.

69. Коган Е-А. МсшекулярМО-генетические основы канцерогенеза / Е А. Коган // Российский журн. гастроэнтерологии, гепатологин, колопроктологнн. -2002.-N>3.-С.32-36.

70. Коган Е. А. Патоморфология предрака / Е-А, Коган П Российский журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологнн -2002,- №5.-С,54-59,

71. Коноплев О.И. Эндояари нгеал ьиая контактная лазерная хирургия новообразований гортани / О.И. Коноплев // Новости оторнноларннгологин и ло-гопатологин. 2000. - №3. - С!50-162,

72. Конышева Т.В. Иммуноферментный метод определения лактоферрина / Т.В Конышева, О.Ф, Лыкова. С,В. Архнпова и др. // Клин, лаб, диагностика» 1998 - т. - С.33-34,

73. Киевский Н А. Руководство по патологоанэтомнчсской диагностике опухолей человека / Н.А. Краевский, А.В. Смольянннков М.: Медицина, 1997.-479с.

74. Краснльннков Ю.И. Особенности сосудистых реакций у больных хроническими тонзиллитами / Ю.И. Красильни ков // Журн. ушных, носовых н горловых болезней. 1966 - №4 - С. 17,

75. Крохалев А.А. Содержание калия и натрия прн раке желудочно-кишечного тракта до и после операции / А. А. Крохалев, С,Г. Салманов // Вол р. онкологии. 1968. - Т-14, № I. - С.72-73,

76. Кузнецов В.К. Статистическая обработка первичной медицинской информации: Научный обзор / В.К. Кузнецов. М., 1978. - 80с.

77. Лазо ВВ. Некоторые закономерности метастазировання рака гортанн. Вопросы хирургического н комбинированною лечения мегастазон: Латорсф. днссканд. мед. наук / В.В. Лазо. Л-. 1966. - 18с.

78. Лзрик МИ. Оценка цитохимических реакций форменных элементов крови / МЛ. Ларик // Лаб, Дело. 1988. - С.64-66.

79. Лебедев К.А. Иммунограмма в клинической практике / К-А. Лебедев, И.Д. Понякина, М-: Наука, 1990,-223с.

80. Лецкнй В.В. Цитохимическая характеристика лейкоцитов в норме, прн опухолевых и неопухолевых заболеваниях: Авторсф, днсс. . д-ра мед, наук / В.Б, Лецкнй. Л„ 1979. - 33с.

81. Лоцманов Ю.А. Клиника н лечение рецидивов рака гортанн и глотки: Автореф. днссд-ра мед. наук / Ю.А. Лоцманов. Л., 1970. - 29с.

82. Лукина Т.А. Изучение активности псснецнфнческнх фосфатаз н ами-нопептидазы в клетках раковой опухоли желудка У Т-А- Лукина И Ферменты н лабораторной диагностике. М., 1973. - С.24-25

83. Любимова Н.В, Маркёры костного ремоделнрования: Общие представления и клиническое значение прн поражении скелета у онкологических бальных / И В Любимова, Н Е. КушлинскнВ //Вопр. онкологии. -2001. -JfeJ. с. 18-33

84. Матяхнн Е.Г. Диагностика, лечение и профилактика метастазов в регионарные лимфоузлы шеи при раке гортани / Е.Г. Матякин // Журн. ушных, носовых и горловых болезней, 1987, - , - С.9-13,

85. Матякин Е.Г. Клинические аспекты регионарного метастазировання рака языка и гортани: Днсс. д-ра мед. наук / Е.Г. Матякин. М. 1988. - 347с.

86. Маяке кий А.Н. Очерки о нейтрофилс и макрофаге / А.Н. Маянскнй, Д.Н. Маянскнй. Новосибирск, 1983. - 254с.

87. J01. Методика определения концентрации загрязняющих веществ в атмосферном воздухе // Росгидромет, методические рекомендации Л., 1987.-58 с.

88. Миль Б.М. Содержание белка р 53 в сыворотке крови больных распространенным раком молочной железы и его изменение при химиотерапии / Е.М Миль, Д.Б. Коркин, О,В. Мышлякова и др. И Вопр. онкологии. 2006, -№7. -С. 159-163.

89. Мишалев Н.В. Клинические и нммуноморфологичеекке особенности рака гортани в диагностике, прогнозировании течения заболевания и выборе метода лечения: Дисс. д-ра мед, наук / Н.В. Мннгалев Новокузнецк, 1998.-256с.

90. Мнрошникова Е.З. Пахидермия и папилломы гортани / Е.З, Мнрош-ннкоаа, Л.А. Черкасский. Киев: Здоров'я, 1982. - 75с.

91. Мюрофанов В В. Реоваэозкцслографня при болезни Меньера / В В. Митрофанов // Всстн. оториноларингологии. -1972, №3. - С.50-53.

92. Михадкин И.А. Лазеропунктура при болевом синдроме у ЛОР больных в процессе лучевой терапии / И.А. Мнхалкнн. В-Г. Колерова, Д.Д. Тордия и др. If Жури, ушных, носовых и горловых болезней, 1990, - Xs2, - С.68-69

93. Михеев А.Г Модификация метода одновременного азосочетания для выявления щелочен фосфатазы а лейкоцитах крови и костного мозга / AT. Михеев ft Материалы 3-й городской научно- практической конференции врачей: Вып.2. Кемерово, 1970,-СЛ 2-114,

94. Мнухина Г.М, Гиперпластические изменения слизистой оболочки при раке гортани / Г.М. Мнухина // Веста, оториноларингологии, 1965, — №1. - С.73-77

95. Мухамедов М-Р- Новые технологи в лечении и реабилитации больных раком гортани: Автореф. днес. д-ра мед. наук / М-Р. Мухамедов. Томск, 2005,-33с,

96. Наэаренко Г-И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Наэаренко, А.А. Кишкун. М.; Медицина, 2002. - 540с.

97. Насретдинов Т.Х Иммунологический статус больных раком гортани и некоторые вопросы неспецнфнческой иммунотерапии / Т.Х. Насретдинов, В.В, Городинова, B.C. Погосов и др. // Вести, оториноларингологии. 1081. -№4.-С. 56-61.

98. Огольцова Е.С- Профилактика осложнений при радикальном хирургическом лечении рака гортани / Е.С. Огольцова // Опухоли головы и шеи: Сб. тр.: Вып-3. Ташкент: Медицина, (979. -С83-87.

99. Огольцова Е.С. О влиянии на заживление ран лучевой терапии, проведенной до радикальной операции у больных раком гортани / Е.С. Огольцова, С И. Алексеева, М.Е. Пузрнн и др. // Опухолн головы и шен: Сборник науч. тр.: Вып. 4.-М., 1980,-С.33-39.

100. Огольцова Е.С. Злокачественные опухоли верхних дыхательных путей / Е.С- Огольцова, М Медицина, 1984. - 223с

101. Огольцова Е.С. Особенности радикальных операций при раке гортани, анализ осложнений и разработка мер профилактики: Автореф. дисс. д-ра мел, наук / Е.С. Огольцова. М., 1977. - 38с.

102. Окунев И М. К вопросу о волно-солсвом балансе у больных злокачественными опухолями гепатобилдиарной зоны, осложненными механической желтухой / И.М, Окуиев // Актуальные вопросы онкологии. Кемерово, I971.-C289-290.

103. Ольшанский В,О. Современное состояние лечения рака гортани / И.О. Ольшанский, П,Г. Бнтюцкий, СЛ. Дарьялова // Bortp. онкологии. 1987. -№2.-С,83-86.

104. Ольшанский В О. Состояние онкологическая помощи больным со мк> кзчествсвиыми опухолями головы н шеи в РСФСР / В О, Ольшанский. А-И. Пачес // Актуальные вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей головы и шси-М., 1991 -С.5-7.

105. Ольшанский В.О. Хирургические аспекты лечения и реабилитации больных распространенным раком гортани с применением протезов / В,О, Ольшанский, Л.Г Кожанов Н Опухоли головы и шеи: диагностика, лечение; Мат. Всерое конф. Томск, 1994. - С. 103-105.

106. Осталкович В,Е. Реактивность мозговых сосудов при тугоухости по РЭГ! В.Е. Оетапковнч, Н.Н. Бонларенко И Жури, ушных, носовых и горловых болезней. 1977. - №5 - С.73-75.

107. Осипов В.Д. Клннико-лабораторные показатели прн комбинированном методе лечения рака гортани: Днсст канд. мед. наук / В-Д. Осипов. -Томск, 1985. 175с,

108. Панкратов В А Химнолучевое лечение местнораспространеиного рака гортани в сочетании с физическими средствами радиомодифнкацнн / ВА Панкратов, В Г Андреев, В А Рожнов и др. И Вопр. онкологии. 2006. - №2. - С.200-202.

109. Пачсс А.И. Пути изучения злокачественных опухолей головы и шеи / А.И. Пачес Н Опухоли головы и шеи. 1987 - C.5-1S.

110. Пачес ATI Злокачественные опухоли полости рта н гортани ! А. И. Пачес, В.О. Ольшанский, В. Л. Лнэбаев и др. -М.: Медицина, 1988. -304с.

111. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи / А.И. Пачес М.: Медицина, 1997.-479с.

112. Начес А.И. Опухолн головы и шеи / А,И- Пачес,- М; Медицина, 2000. 4&0с.

113. Пяшннскнй В.Г. Водно-солевой обмен и рак i ВТ- Паши не кий. -Томск, 1981, -256с,

114. Петерсон И.С. Значение некоторых цитохимических исследований пе-рифернческой крови при комбинированном лечении рака шейки матки / И.С, Петерсон, МФ. Мамнева // Ферменты в лабораторной диагностике. М., 1973, -С-28-29,

115. Петров РВ. Иммунодиагностика и чму но дефицитов / Р В, Петров, P.M. Хаитов, Б.В, Пинетни // Иммунология 1997. -,№4. - С.4-7.

116. Петрова А.С. Цитохимические методы исследования в диагностике новообразований / А.С.Петрова // В кн.: Ферменты в лабораторной диагностике -М„ 1973. -С.29-31.

117. Писарева Л.Ф. Заболеваемость раком гортани населения Снбнри н Дальнею Востока (1976-1990) / Л-Ф. Писарева, Б.Н Зырянов, А П. Бояркнна // Опухолн головы н шен. Диагностика, лечение: Мат. Всерос. конф. Томск. 1994.-С. 110-113,

118. Плегшс О.Я- Реофафня в оториноларингологии / О.Я. Пдепис- Л,; Медицина, 1988. 125с.

119. Погосов B.C. Выбор метода лечения больных раком гортани / B.C. Логосов // Жури ушных, носовых и горловых болезней,- 1976, №1. - С.77-82.

120. Погосов B.C. Гормональный профиль при воспалительных и опухолевых процессах гортани / ВС. Погосов, Ю.Н. Касаткин, Х.Р. Шадыев, ЛЖ. Смирнова// Журн. ушных, носовых н горловых болезней- 1977. - №1. -С.16-17,

121. Подольская Е В. Предолухолевые заболевания гортани у рабочих «пылевых» профессий и их профилактика / Е В. Подольская // Вест, оториноларингологии. 1989 -№2. - С.67-69.

122. Подорожный А.П. Активность перокендазы нейтрофилов периферической крови при ЖДА / А.П, Подорожный // Проблемы патологии в эксперименте и клинике. Львов, 198!. - Т.5. - C.I32-133.

123. Преображенский Ю.Б. Микроларингоскопия н эндолариигеаяьная микрохирургия / Ю.Б. Преображенский, Д.Г, Чнрешкнн, Н С Гальперина. -М. 3980.-176с.

124. Рафалович МБ, Содержание калия и натрия в эритроцитах и плазме больных со злокачественными и доброкачественными новообразованиями женских половых органов / М-Б. Рафалович, Н,И. Знльберт // Акут и гинекол. -I971.- №9. С.66-67.

125. Ренич Б.А. Загрязнение окружающей среды н здоровье населения; Введение в экологическую эпидемиологию / Б.А. Ревич, М , 2001. - 264с.

126. Рутенбург Д.М. Воспалительные заболевания гортани и трахеи t Д.М- Рутенбург И Хирургические болезни глотки, гортани, трахеи, бронхов и пищевода. М„ 1954. - С.252-28!.

127. Сади вон Л.Г- О лечении фоностеннн методом нглорефлексотералин / Л.Г. Саливои // Вести, оторнноларннгологин. 1988. - №6. — С-23-26.

128. Светланов М.И. Раковые опухоли гортани / М.И. Светлаков,- М., 1964.-310С.

129. Свешникова Е.Л. Канцерогенны й риск экзогенных и эндогенных факторов в заболеваемости рака гортани. Проблемы реабилитации в оториноларингологии t ЕЛ. Свешникова И Труды Всеросс. конф. с международным участием. Самара, 2003. - С.459-461

130. Сенюков М-В. Ранние лучевые реакции слизистой оболочки оерхннх дыхательных путей при гамма- терапии опухолей гортани и гортаиоглотки. нх профилактика и лечение / М.В. Сенюков // Жури, ушных, носовых и горловых болезней 1974.- № 3.- С. 9-13.

131. Сенюков М.В. Тактика и результаты комбинированного лучевого и хирургического лечения больных раком гортани / М.В, Сенюков, Ю.С. Голдо-бенко. Е Ф Мардынскнн и др. // Мед. радиол 1983. - J&9. -С.17-22.

132. Симонова И.А- К вопросу о комбинированном лечении больных раком гортани / И.А. Симонова // Жури, ушных, носовых и горловых болезней. -1963, -№3.-С.9-13.

133. Соколова И И Клннико-лабораторные исследовании в онкологии / И.И. Соколова, Ф.А. Бергут, З.Н. Грачева и др. // Вопр. онкологии, 1983. -Л?1 I. -С.23-27.

134. Сугрова Т.М. Белковые маркёры беременности и рака ! Т.М Сугро-ва, M B, Сидоренко, В.Б. Винницкий //Успехи совр. биологии. 1989, - №3. -С.418-443.

135. Супрунов В,К. Доброкачественные опухоли гортанн. Редкие опухолн гортанн / В.К, Супрунов // Хирургические болезни глотки, гортанн, трахеи, бронхов и пищевода. М.: Медгиз, 1954. - 450с.

136. Суржикова Г,С. Прогностическая ценность цитохимических показателей зрелых нейтрофилов при острых лейкозах / ПС. Суржикова. Дмсс канд. мед. наук, - Томск, 1980. - 161с.

137. Суродейкинл Л Н. Количественная оценка результатов цитохимических исследований крови / Л.Н. Суродейкина, ПН- Шипов // Лаб. дело. 1987 -.№7, - С.529-531

138. Сухарев А-Е. Лактоферрнн и лейкоциты крови у онкологических больных / А.Е. Сухарев. А.А. Николаев, М,Ю. Васильев // Лаб. дело, 1990, -№8, - С,33-35.

139. Сухарев А-Е. Уровень сывороточного лактоферрнна в норме н при патологии //А.Е, Сухарев, А.А- Николаев, М,Ю. Васильев //Вопр. мед. химии, 1990. - J&3, - С.81 -83,

140. Табес на Д.М. Руководство по нглорефлсксотерапнн / Д,М. Табеева-М., 1980.-560 с.

141. Теодор И-Л. Цитологическая диагностика заболеваний ЛОР органов / И.Л Теодор, Ф.И. Чумаков, С.Н, Шктохина и др. М.: МОНИКИ, 1995, - 205с,

142. Тодоров Й. Клинически» лаборягорнис исследовали* в педиатрии / Й. Тодоров. София: Медицина и физкультура, 1963. - 674с

143. Тихонова ИЛ. Некоторые вопросы заболеваемости населения РСФСР злокачественными опухолями головы и шеи I Н.А, Тихонова, Е.В. Козлова, Я Б. Троицкая и др, Н Опухши головы и шеи: Сб. науч. тр.; Вып.4, М., 1980, - С.4&-48

144. Трапезников Н И Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1998г. / Трапезников HJt, Аксель Е.М-. Бармина И М, М, 1999- 192с,

145. Триаитафилнли И Г. Доброкачественные образования, предраковые заболевания гортани и шейной части трахеи / И.Г. Трнантафилндн II Днсс. . док-pa мед. наук. М.г 1982. - 330с,

146. Хрусталева Б.В. Сравнительный анализ иммунного статуса прн раке гортани и хроническом гнперплястнчсском ларингите ' Е.В. Хрусталева ft Вестник оториноларингологии. 2005. - №2. - С-25-27.

147. Цыганов Д.И. Содержание Т-лимфоцитов в крови у больных раком гортани до и «осле операции i А.И. Цыганов, Э В. Лукач, Л.В. Внзиренко И Жури, ушных, носовых и горловых болезней, 1981, - №1 -С,8-9.

148. Чернов Д.Е. К вопросу о прелраке гортани / Д.Е, Чернов ft Журн, ушных, носовых и горловых болезней, 1971. - №5. - С. 03-104.

149. Чирешкнн ДГ Лазерная эндоскопическая хирургия верхних дыхательных путей / Д.Г- Чирешкнн. A.M. Дунаевская. Г-Э. ТимсН. М.: Медицина. 1990 -191с.

150. Чиссов В. И. Пути развития органосохраняющего лечения в онкологии / В.И. Чнссов // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. -Минск, 2004. 4.1. - С.42-46,

151. Чойнзонов Е.Л. Отдаленные результаты лечения больных злокачественными опухолями головы и шеи i Е.Л. Чойнзонов, И В. Терещенко, Э.А, Губерт К Опухоли головы и шеи. Диагностика, лечение; Мат, Всерос. конф, -Томск, I994.-C.133-135.

152. Чойнзонов Е.Л, Рак верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта (эпидемиологические и нчмуновнрусологическне аспекты, оценка эффективности лечения): Автореф. днсс. „ д-ра мед. наук / Е,Л. Чойнзонов. -Томск, 1995. -4бс.

153. Чумаков Ф И- Доброкачественные опухоли, кнеты, гиперпластические и дистрофические заболевания гортани.: Автореф. днсс. д-ра мед. наук / Ф И. Чумаков. М.т 1973. - 35с.

154. Чумаков Ф.И. О распространённости и некоторых особенностях хронического гиперпластнческого ларингита / Ф.И, Чумаков, Т.А, Рогачнкова U Вести, оториноларингологии. 2002. - №2. - С.31-33.

155. Шабал Л.М Предрак в эксперименто-морфологическом аспекте / Л,М, Шабал. М.: Медицина, 967. - 384с.

156. Шабадаш А.Л. Гликоген кроан как гематологический дифференциальный признак / А.Л. Шабадаш // Докл. АМН СССР, (949. - Т.68, №2. -С.389-392.

157. Шварцбурд П.М. Хроническое воспаление повышает риск развития эпителиальных новообразований, индуцируя предраковое мнкроокружение: анализ механизмов днерегуляини / П.М.Шварцбурд Н Bortp. онкологии. 2006. - №2,-0.137-14-1.

158. Шенталь В-В. Практические аспекты диагностики и лечения опухолей головы и шеи / В-В, Шенталь, А.И. Пачес, Г.Д. Таболинская и лр. М-. 1997.-199с.

159. Шейко Е.А. Влияние фотохроытералнн на функциональный потенциал непрофильных гранулоцнтов крови и адаптивный статус детей с осложненными формами гемангном t Е.А Шейка, Е.И.Шнхляров, Е.С.Иваненко // Вопр. онкологии. 2006. - Ш. - С J 55 ) 58.

160. Шидловская Т,В. Показатели элсктроэнцелографни и состояние сердечной деятельности у больных сенсорной тугоухостью радиационного генеза ' Т В. Шидловская, В В. Римар, Т-А. Шидловская // Вести, оториноларингологии, 2002. - -С.7-9

161. Штиль А.А. Иммунологические аспекты рака гортани / А.А. Штиль, А.И. Смолянин // Вести, оториноларингологии, (984. - Xtb. - С.76-79.

162. Штиль А.А, Особенности иммунологических нарушений у больных с предраковыми заболеваниями и раком гортани / А.А, Штиль, А.И. Смолянин U Вестн. оториноларингологии, 1986. - №6. - С.75-79.

163. Штрауб ФБ. Биохимия / Ф Б. Штрауб. Будапешт, 1965. - 772с.

164. Шубнч MX, Цитохимия нейтрофильных лейкоцитов в корме и при некоторых заболевания*: Автореф. дисс. д-ра мед. наук 1 М Г. Шубнч. М., 1967. -45с,

165. Adamik B, Lacioferrin its role in defense against infection and immu-notropic properties {English abstract) / B. Adamik, A. Wlaszczyk H Postcpi. Ilig. Med. Dosw - 1996. - V. 50, N I . - P.33-41

166. Afzal M. Altered membrane sodium transport and the presence of a plasma опаЬзшПке inhibitory factor in acute myeloid leukaemia f M. AfzaJ, H. Bo-btnski НСШ Sri,-1975. V.4S. - P.213-218.

167. Aityra J, Orally administered lacioferrin restores humoral immune response in immunocompromised mice / JArtym, M. Zimecki, M. Paprocka ct al. // Immunol. Lett.-2003. Vol. 89,N 3.-P.9-15.

168. Asplin L.R. Selective upregulated expression function of human alpha-2-macrogtobulin signaling receptor in highly metastatic I-2N prostate careinoma cells f

169. R. Asplin, V.K. Misra, G, Gawdi et. al. // Arch, Biochem, Biophys, 2000. -V383.-P.135-141.

170. Atkins J.P Value of panendoscopy in determination of sccondprimary cancer. A study of 451 cases of head and neck cancer / J.P. Atkins, W.M. Кеалсе. К.A. Young ct a|. It Arch. Otolaring. 1984. - V.l 10, N 8. - P.533-534,

171. Bagatella F Behavior of cancer at the anterior commissure of the larynx /F. Bagatella, L, Biguard // Laryngoscope, 1983. - V, 93. N 3. - P.353-356,

172. Sainton D.T The development of neutrophilic polymorphonuclear leukocytes in human bone marrow, Origin and content of azurophil and specific granules / D.T, Bainton, Y.L UlJyot, M.G Farguhar //1. Exp, Med. 1971. - V, 134. - P.907- 934,

173. Baiza-Gutman L.A, Presence of uterine peroxidase activity in the rat early pregnancy f L.A. Baiza-Gutman, M. M, Florcs-Sanchcz., M. Diaz-Flares e( al. И Int. I, Biochen Cell Biol. 2000. - V.32 - P.255-262.

174. Bauer H.W. Schangerschaftassoziiertes A2-glycoprotein (a2-PAG) 3n Serum von Paiicnten mit Bronchialkarzinomen t H.W. Bauer. C. Gropp, II. Bohn И Prax. Pncumol 1978 - Bd.32. -S. 194-199

175. Bauer H.W. Variations in the level of the pregnancy associated o2-glucoproiein in patients with gynecological cancer / H.W Bauer. H, Kraus И Eur J Cancer. 1980. - V 16. - P, 1475-1480.

176. Ben-Baruch A. Inflammation associated immune suppression in cancer The roles played by cytokines. chemoVines and additional mediators / A. Ben-Baruch // Semin Cancer Biol - 2005. - N 5. - P.510-5 J 2

177. BIOflQgviSt C. Markers of type collagen degradation and synthesis in the monitoring of treatment response in bone metastases from breast carcinoma / C. Btomg-vist. L Risteli el al. // Ibid.- 1996. V.73. - P. 1074-1079.

178. Bohn H, Pregnancy-associated o2-glucoprotein (o2-PAG). lm-po4anee of its determination in malignant diseases / H. Bohn. H.W. Bauer H Med Lab. 1981. - V.9-12.

179. Boffeta P. Risk of cancers of the lung, head and neck in patients hospitalized for alcoholism in Sweden / P Bofietta, W. Ye, H.O. Adarni et. al. // Br J. Cancer -2001 Vol.85 (5). - P.678-682,

180. Berth W. Indentification of u2-macroglobulin as a cytokine Binding plasma protein / W, Borth, T.A. Luger H Bio! Oiern. -1989, V.264. - P.58I7- 5825

181. Bray 1 Projections of alcohol- and tobacco-related cancer mortality in Central Europe /1, Bray, P, Brcnnan, P. Bofletta // Int. J, Cancer-- 2000,- Vol. 87(1). -P. 122-128.

182. Caecavo D. Antimicrobial and immunorcgulatory functions of lactoferrin and its potential therapeutic application / D. Caccavo, N.M. Pcllcgrino, M, Altamura ct, al. //J. Endotoxin, Res 2002. - Vol.8, N6. - P.403-417.

183. Campisi J. Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging good citizens, bad neighbors 1 J. Cfcmpha H Cell. 2005. - V. 120. - P.5123-5125.

184. Condon L.T. Ovcrexprcssion of Bcl-2 in squamous cell carcinoma of die larynx: a marker of radioresistance. lot J Cancer / L.T. Condon, J.N. Ashman. -2002. V, 100, N4. - P.472-475

185. Cumberbatch M. IL-1 beta-induced Langerham' celt migration and TNF-alpha production in human skin: regulation by lactoferrin / M. Cumberbatch, M. Bhushan, R.J. Oearman eL al. // Clin. Exp. Immunol. 2003. - Vol. 132, N2. - P.352-359.

186. Da Dalt S. The lactoferrin tear test in the diagnosis of Sjogren's syndrome t S. Da Dalt, A. Mancada, R Priori et at. И Eur. J, Opthalmol. 1996. - V.6( N3 - P 284-286.

187. Dctvcnne P. Epithelial metaplasia: an inadequate environment fol antitumor immunty? ! P Delvcnne // Trends in immunology. 2004. - V.25. - P.169-172.

188. Dittz A, Organ preservation in advanced laryngeal and hypopharyngeal carcinoma by primary radiochemolhcrapy. Results of a multicenter phase II study / A- Dittz, J. Nolleri. H. Ecket et al. UNO - 2002. -V.50, N2. - P. 146-154

189. Dong Z. Hypoxia selection of death-resistant cells. A role for Bct-x / Z. Dong, J, Wang // J. Biol. Ctiem, 2004. - V 279. - P 9215-9221.

190. Edwards B.K. Annual Report to the Nation on the status of cancer, 19731999, featuring implications of age and aging on U.S. cancer burden / B.K. Edwards, H.L Howe, L A. Ries ct. al. //Cancer. 2002. - Vol 94. - P.2766-2792,

191. Dubin R.F, Secretion of lactoferrin and lysozyme by cultures of human airway epithelium / R.F, Dubin, S.K Robinson, J,H. Wtddieombe ft Am, J. Physiol Lung. Cell. Mol. Physiol. 2004. - Vol.286, N4. - P.L750-L755.

192. Feriito A. Diagnosis and treatment of verrucous squamous cell carcinoma of the larynx: A critical review t A. Fcrlito // Ann. Oto, Lsryng, 1985. - V.94, N6, Pi.I. -P, 575-579,

193. Fleet J.C- A new role of lactoferrin: DMA binding and transcription activation / J.C. Fleet // Nutr. Rev. 1995. - V.53, N8. - P.226-227.

194. Fletcher C.I I. Elective irradiation of subclinical disease in cancer of Head and Neck / С И. Fletcher// Cancer 1972, - V.29, N6. - P. 1450-1454

195. Golusinski W. The Lublanska classification of precancerous lesions of the larynx / W. Golusinski, J.P. Kaczmarek, J. Kaczmarek et. at. tl Otolaryngol. Pol, 200 L - V.55 (I). - P.69-73.

196. Gupta S. Study of activated T cells in man / S. Gupta // Clin. Immunol and Immunopathol. 1986.- V.38,NI. P.93-I0I.

197. I lau J. Characterization of the analogues to human pregnancy-associated a2-giucoproteiri (a2-PAG) isolated in the mouse and rat / J. Hau. T. Porstmann H Labor Anim. 1984, - V. 18. - P 344-348.

198. Hayashtda К Oral administration of lactoferrin inhibits inflammation and nociception in rat adjuvant-induced arthritis / K. Hayashida, Т. Kaneko, T, Takcuchi et. at // J. Vet. Med, Sci. 2004. - Vol.66, N2. - P. 149-154.

199. Hinerman R.W Early laryngeal cancer / R.W. Hinerman, W.M. Mendenhail. R.J. Amdur et. al. //Curr Treat Options Oncol. 2002. -V.3, N1. - P.3-9.

200. Hirayama M. Clinical study of Tla glottic- type cancer / M. Hirayama, H. Takahashi. K. Vao et. al. //Acta Otolaryngol Suppl. 2002- - N547. - P.67-71

201. Hoffman T. The role of natural killer cells in survival functions of large granular lymphocytes including regulation of cell proliferation ! T. Hoffman, M. Fer-rarini // Ibid, 1983 - V.29, N2. - P.323-331.

202. James K. Interaction between cytokines and a2-macroglobulin / K. James // Immunology today. 1990. - V.I I - P.163-166.

203. Jobannsen R. Inhibition of the mixed leucocyte (MLG) by proteins. Mechanism and specificity of the reaction / R. Johannsen, H. Haupt, H, Bohn et. al. // J Immunol. 1976. - V.152. N4. - P.280-285.

204. Kaplow L-S. Histochemical procedure for localising and evalnating, Oncocyte alcaline phosphatase activity in Smears of blood and marrow / L.S. Kaplow.-Blood, 1955, 10 -P 1023-1029.

205. Kuhaida F,P, Pregnancy-associated plasma protein and cxteusive necrosis, Clinical significant predictors of early recurrence in stage I estrogen receptor-negative breast carcinoma I P.P. Kuhaida, J.C, Eggleston // Lab, Tuvest, 1985. -V.53.P.l01-107.

206. Kuhaida F.P. Pregnancy-associated protein A (PAPP-A) clinical significant predictors of early recurrence in stage breast carcinoma / F.P. Kuhaida, M.D, Abe-toff. J.C Eggleston П Hum, Pathol 1995. - V.I6. - P,228-231.

207. Lang R.E, Evidence for the presence of enkefalins on the heart / R.F,. l.aog, K. Hermann, R. Dietz ei. al. // Life Sri. 1983. - V.32, N4. - P.399-406.

208. Lindberg R,D, The rote of irradiation in the managmcnt of head and neck cancer. Analysis of results and causes of failure / R,D- Lindberg, G.H. Pletch // Tu-mori. 1978.-V.64,N3.-P.313-325.

209. Liu L.H. Detection of exon polymorphisms in the human lactoferrin gene / L H. Liu, W. Gladwdl, С Т. Teng H Biochem. Cell. Biol 2002. - Vol, 80, N1. -РЛ7-22.

210. Ludwig T, 'Hie electrical resistance breakdown assay determines the role of proteinases in tumor cell invasion / T. Ludwig, R. Ossig, S. Gracssel et. al. H Amor. I, Physiol, Renal Physol. 2002. - V.319-327.

211. Lydiatt D.D. Mcdical malpractice and cancer orthe larynx / D-D. Lydiatt 11 Laryngoscope. 2002. -V.I 12(3).- P 445-448.

212. MafTci F.A. Levels of antimicrobial molecules dc fens in and lactoferrin arc elevated in the cerebrospinal fluid of children with meningitis / F.A, Maffei, R.P. Heine, M. J. Whalen et. al. //J. Pediatrics 1999- Vol. May, 103 (5), pt,l. - P.987-992,

213. Malzaahn K, Autofluorescencc endoscopy in the diagnosis of early laryngeal cancer and its precursor lesions / K. Malzaahn, T. Dreyer, H, Glanz et al // Laryngoscope. 2002, - V. 112, N3- - P.48B-493,

214. Manchini G. A single radial-diffusion method for the immunological quantitation of protein / G, Manchini, J.P. Vacrman, A.O, Carboncra et. al, // Pro-cides of the biological fluids, Ed. M. Pceters. Amsterdam; L.; N4.: Elsevier, -1964 -P.370-379.

215. Martinez Berganza у Asensio R, Surgeiy of cancer of the larynx. Analysis of the results of our cases >' R, Martinez Berganza у Asensio, J J. Fraile Rodrigo, F. de Miguel Garcia et- al. // An Otorrinolaringol Ibem Am. 2000, - V.27, N5. -P445-455.

216. Matsumoto G. Studies on leukocyte alkaline phosphatase. IV, Analysis of normal values of bone marrow cells / G. Matsumoto // J. Kynskuhemat, Soc,- 1967. V.17, NL- P.9I-I02.

217. Misra U.K. Ligation of the alpha-2-macroglobulin signaling receptor on macrophages induces synthesis of platelet activationg factor / U.K. Misra, S.V. Pizzo №. Cell. Biochem. 1996. - V.61. - P.39-47.

218. Mittal В- Transglottic carcinoma / В, Mittal. V.E. Marks, J H Ogirra II Cancer 1984.- V.S3.- P.15I-I6I.

219. Monti G- Themisterm с fleets of radiotherapy on T- and (^-lymphocytes: An evolution of cellular immunity with standard methods and monoclonal antibodies / G, Monti. L, Gnerrini, E. Magni et, al. // Tumori, 1984, - V.70, N4. - P,228-235.

220. Morra B, Relationships between cervical Laryngology and Otology / B. Morra. G. Cortesina, A, Staffer! 1987, -V.I01, - P.I 168-1174.

221. Munck-Pctcrsen C. Syntesis and secretion of a.ph3-2-macroglobul in by human hepatocytes in culture/С. Munck-Petersen, B.S. Christiansen, Hcickcrtdorfc! et. aL И Europ. V. Cktn. Invest. 1988- - V.18 - P.543-548,

222. Nakajima K- Impact of Preoperative Scrum Carcinocmbryonic Antigen. CA 19-9 and Alpha Fetoprotein Levels in Gastric Cancer Patients f K, Nakajima. T Ochiai, T, Suzuki et. al. // Tumor Biol 1998, - V.I9, N6. - P.464-469,

223. Nakao K. Gastric juice levels of lactoferrin and Helicobacter pylori infection / K. Nakao, I. Imoto, Gabazza eL al. U Scand. J. Gastroenterol. 1997. - V.32, N6.-P.530-534.

224. Nielsen V.M, Topical treatment of Retnks oedema with Beclometha sone dipropianate (BDR) inhalation aerosol / V.M, Nielsen, P.E. Hojeslct t) lourn. Laryngol., O«ol., Rhinol. 1987. - V.10I, N9. - P. 921-924.

225. O'brien С J. Lethal neck dcsseclion with and without radiotherapy: prognostic factors, patterns of reccurence and survival) С J, O'brien. J.W. Suvith. Soong Seng.!/ Amer. J. 1986. - V.IS2, N4. - P.456-463.

226. Onamt K. Pregnancy-associated alpha-2-glueoprotein (PAG) in patients with carcinoma I K. Onami, M. Ohara, H. Yochida et al. U Clin. Immunol. 1979. -V H.-P.307-314.

227. Oslpov V.D. Lacioferrin in chronic hiperplastic laryngitis / V,D. Osipov, T,V. Konysheva//Tumor Biology, 2000.- N113. - P.49.

228. Olsuki K. Amniotic fluid lacioferrin in intrauterine infection / K, Otsuki. A. Yoda, H Saito ct a! tt Placenta 1999. - V, Mar-Apr; 20 (2-3). - P. 75-179,

229. Pera E, Prognostic factors in laryngeal carcinoma / E. Pera, A- Moreno. L. Galindo// Cancer. 1988. - V.58, N4. - P.928-934.

230. Peilanit A- Prispevek к problemy walignizace hnanovych prekanceros / A. Peilanit, L Hybasek, J, Novak ei. al. // Ces Ototor 1986.-VJ5, N4. - P 23 8-245

231. Perez M.C. Role of eosinophils in uterine responses to oestrogen / MC. Perez. E.E. P.D. Eurth, Matzumura el, al. // Biol. Reprod 1996 - V.54 - P,249-254.

232. Petersen CM. Alpha-2-macroglobulin and pregnancy rone protein: serum level alpha-2-macroglobulin receptors, cellular synthesis and aspects of function relation to immunology' / CM. Petersen // Dofh. Med. Bull.- 1993. V.40. - P.409-446.

233. Pickar D. Response of plasma Cortisol and bcta-endorphin immunoreac-Imty to surgical stress / D. Pickar, M.D, Cohen, M. Dubois il Psychopharmacol, Bull. 1982 - V.18, N3. - P.208-211.

234. Piquet J J. Les laryngectomies founctionekkes / J, J. Piquet // Acta otoi-hino-laryng. betg. J984. - V.38, N1. - P.l 1-16.

235. Poissonnet G. Cancer of the larynx and the hypopharynx: anatomy, anaiomopalholody, clinical signals, TNM, therapy / G, Poissonnet, O- Dassonville, X. Pivot et. at. //Bull Cacer. 2000. - V.5. - P.27-38.

236. Porr P.J. Demonstration of alfa-2 pregnancy- associated glucoprotein in serum of men with different localization of Cancer / PJ. Porr, O. Abrudan, D. Dejica // Neoptasma, 1979. - V.26, - P.325-328.

237. Qiu J. Human milk lactoferrin inactivates two putative colonization factors expressed by Haemophilus influenzae / J. Qiu, D.R. Hendrtxson, E,N. Baker et al. ti Prog. Natl, Acad. USA 1998, - V. Oct. 13; 95 (21) - PЛ 2641-12646.

238. Raitiola H. Clottic and supraglottie laryngeal carcinoma: differences in epidemiology, clinical characteristics and prognosis t H. Raitiola, J. Pukandcr, P. Ijjip-pala It Asia. Otolaryngol. 1999. - V, 119(7). - P.847-851

239. Rircher J.A. Invation of the framework by laryngeal cancer, Surgical and radiological implications / J-A. Rircher tt Acta. Otolaryng. 1984. - V.97. - P.392-397.

240. Rous J. Castosti vyskyti a pozdnich uzlinovych metastaz u hemocnych s karctnomen hztanu 1J. Rous, F- A- Mares ti Cs, Otolaryngol. 1986- - V.35, N3- -P 133-141,

241. Rzcwnicki I. Delayed treatment of laryngeal and hypopharynx cancer in die North-Rastem pan of Poland in years 1986-1999 / L Rzewnicki, G, Lucza, E. 01-szewska It Otolaryngol. Pol. 2002, - V.56, N2. - P. 169-171.

242. Salamah A A. Effect of some physical and chemical factors on the bactericidal activity of human lactoferrin and transferrin against Yersinia pseudotuberculosis / A.A. Salamah, A S. at-Obardi ti Now Microbiol 1995, - V.I 8, N3. - P.275-281

243. Sarcione EJ. Demonstration of pregnancy-associated u2-glucoprotein (o2-PAG) in pregnant, estrogen treated, and breast cancer-bearing rats / E.J, Sarcione, D. Dclluomo // Oncodevc!op- Biol. Med. 1981 - V.2. - P.345-354,

244. Sarcione E,J. Pregnancy-associated u2-gtocoprotem (o2-PAG) syntesis by human breast cancer tissue and cultured cell lines f EJ. Sarcione, D. Delluomo. M. Zloty // Int. J. Cancer ~ 1983. V.31 - P, 143-147.

245. Scola B. Management of cancer of the suprag lottis / B. Scola, M- Fernandez-Vega, T, Martinez et, al, //Otolaryngol. Head Neck Surg. 2001 - Vol-100 (1). -P. 86-91.

246. Schimizu Y. Significance of pregnancy-associated o2-glycoproteui (o2-PAG) in patients with breast- Gastric and colorectal cancer / Y- Schimizu, Oshtnak, Y. Nakano et al. // Bikcn J, 1981. - V.24. - P.95-102.

247. Schindler A.M. Hystochemical localization of pregnancy-associated plasma protein A in fetal, infant, and adult organs and comparison between ami sera / A M. Schindler, P. Bischof// Gynecol. Obstet Invest. 1984. - V. 18. - P.88-94.

248. Snyder C-W S. Report of the Task Group on Reference Man / C.W.S, Snyder. M.J. Cook, E.S. Nasseth et. al. // New Jork, 1975. - 496p.

249. Stonans IJ. Lymphokine with the activity of normalization factor: Its interaction with alpha-2-macroglobulin / I.J. Stonans, N.K. Gorltna, 2.P. Orinska et. al // 8 lg Int. Congr. of Immunology Budapest. - 1992. - P.23L

250. Stossel Г. The mechanisms of phagocytosis / "Г. Stossel // Res. G. Reticu-loendothel Soc. 1976. - V.I9, N4, - P 657

251. Szewczyk AJ, Correlation of clinical and histological pictures ot" precancerous conditions and early-stage glottic carcinoma / A J. Szewczyk // Otolaryngol. Pol. 1992. -V.46{5). - P.448-456.

252. Szmeja Z, Laser cordectomyr treatment of precancerous of the larynx / Z. Szmeja. M. Wojtowicz, M. Leswzy"ska et. al, // Otolaryngol. Pol. 2001. -V.55. N3. - P.2S5-257,

253. Tabata K. Measurement of fecal lactoferrin for diagnosis on pediatic gas-trointestinol disease / K. Tabata, R. Matsusa, K. Uchida et al. // Rinsho, Byori, -1997. V.45, N12. - РЛ 201-1203.

254. Teknos T.N. Tumor angiogenesis as a predictive marker for organ preservation in patients with advanced laryngeal carcinoma / T.N. Teknos, С. Cox, M. A. Barrios et. al. // Laryngoscope. 2002. - V. 112. N5 - P 844-851

255. Thomas C. Biochemical markers and hematologicindices in the diagnosis of finctionaliron deficiency / C, Thomas. L Thomas // Clin, Chem. 2002. - V.48, N7,-P. 1066-1076.

256. Thomson A.W, Biological and clinical significance of pregnancy-o.2-glyco-protein (a2-PAG)-A reliew / A.W Thomson. C.H.W, Home // Invest. Cell. Pathol 1980, - V.3, - P.295-309

257. Thomson A,W. Plasma concentrations of pregnancy-associated (^-glycoprotein in patients with leukaemia / A.W. Thomson, S.E. Lcsscls, C.H.W. Home // Acta haejnatol, 1981, - V.66. ^ P.210-213.

258. Thomson A.W. Pregnancy-associated oS-glycaprotein in recurrent oral ulceration and bchcct's syndrome / A.W, Thomson, T. Lehner, M. Adinotfi // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1981. - V.66, - P.33-39.

259. Toderan M.G. The alkaline phosphatase activity of white blood cells / M.G. Toderan // Canad. J. Med. Techn. 1964. - V.26 - P.81-87.

260. Tsuda H. Cancer prevention by bovine lactoferrin and underlying mecha-nisms-a review of experimental and clinical studies / H. Tsuda, K. Sckine, K. Fujita el, al, И Biochem. Cell. Biol. 2002. - Vol.80, N1 P, 131-136.

261. Virtsniemi J.A. Surgical management of irradiation failures in T1-T2 squamous cell carcinoma of the glottic larynx / J.A. Virtanienii. P.P. Hirvikoski, EJ. Kum-pulainen eL aL // Anticancer Res. 2002, - V.2I, N6A. - P.4185-4188,

262. Wolf J.S, Lactofetrin inhibits growth of malignant tumors of the head and neck f J.S. Wolf. D. Li, R J. Taylor et. al. U ORL. J. Otorhinolaryngol. Relat, Spec 2003 Vol. 65, N5. - P.245-249.

263. Yilmaz T. Positive surgical margins in carvcer of the larynx / T. Yilmaz, E. Turan, B. Gursel et, al. H Eur Arch Otorhinolaryngol 2000, - V.l 17, №4 -P.237-247.

264. Ziere GJ. Recognition of lactoferrin and aminopeptidase M-modified lactoferrin by the liver: involvement of proteoglycans and the remnant receptor / GJ. ZitK, J.K Kruijt, M.K. Bijsterbosch et, al. //Biochem. J 1996. -V.313. - P 289-295,

265. Zang E.T. A.L. Reevaluation of the confounding effect of cigarette smoking on the relationship between alcohol use and lung cancer risk, with larynx cancer used as я positive control / E.T, A,L. Zang, EX Wynder H Prcv. Med. 200L -Vol.32(4).-P,359-370,