Получение эффективных фотосенсибилизаторов на основе порфиринов и хлоринов, содержащих длинноцепные β-оксиалкильные заместители тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Решетников, Андрей Валентинович

• Решетников, Андрей Валентинович
• кандидат химических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат химических наук Решетников, Андрей Валентинович

терапии рака

1.2. водорастворимые производные порфиринов

1.2.1. "ФОТОФРИН И". История создания, получение и химический состав

1.2.2. Другие тетрапирролы с порфириновым типом макроцикла

1.2.2.1. Водорастворимые производные порфиринов, содержащие разнообразные ионизированные группы

1.2.2.2. Водорастворимые производные порфиринов, содержащие ковалентно связанные остатки аминокислот

1.2.2.3. Водорастворимые производные порфиринов, содержащие ковалентно связанные остатки Сахаров

1.2.2.4. Водорастворимые производные порфирин-нуклеозидов

1.2.2.5. Водорастворимые конъюгаты порфиринов с прочими биомолекулами

1.3. водорастворимые производные хлоринов и бактериохлоринов

1.3.1. Производные хлоринов и бактериохлоринов, содержащие разнообразные ионизированные группы

1.3.2. Производные хлоринов и бактериохлоринов, содержащие ковалентно связанные остатки аминокислот

1.3.3. Производные хлоринов и бактериохлоринов, содержащие ковалентно связанные остатки Сахаров

1.3.4. Производные хлоринов и бактериохлоринов с нуклеозидами

1.3.5. Конъюгаты хлоринов и бактериохлоринов с прочими биомолекулами

1.4. Патенты в области водорастворимых тетрапиррольных фотосенсибилизаторов для ФДТ

1.4.1. Производные порфиринов

1.4.1.1. "ФОТОФРИН II"

1.4.1.2. Другие ФС порфиринового ряда

1.4.2. Производные хлоринов и бактериохлоринов

1.5. Заключение

2.обсуждение результатов

2.1. Синтез производных дейтеропорфирина-1Х, содержащих в боковых заместителях гидроксигруппу, отдаленную от макроцикла на 3 углеродных атома

2.1.1. Синтез монозамещенных изомерных 1-гидроксиэтильных производных дейтеропорфирина-1Х

2.1.2. Синтез монозамещенных изомерных 1-метил-2-ацетил-3-оксобутильных производных дейтеропорфирина-1Х

2.1.3. Синтез дизамещенных 1-метил-2-ацетил-3-оксобутильных производных дейтеропорфирина-1Х

2.1.4. Получение порфиринов, содержащих 1-метил-З-оксобутильные заместители

2.1.5. Восстановление порфиринов, содержащих 1-метил-З-оксобутильный периферический заместитель

2.2. синтез триметилового эфира 2-дезвинил-2-(1-метил-3-ацетоксибутил)хлорина е6

2.2.1. Присоединение ацетилацетона к хлоринам

2.2.2. Синтез триметилового эфира 2-дезвинил-2-(1-метил-2-ацетил-3-оксобутил)хлорина е6

2.2.3. Синтез триметилового эфира 2-дезвинил-2-(1-метил-3-оксобутил)-хлорина еб(ЬХХ1)

2.2.4. Синтез производных хлорина еб, содержащих 2-(1-метил-3-(ацет)оксибутильный)-заместитель

2.3. получение водорастворимых форм синтезированных фотосенсибилизаторов

2.4. Сравнение влияния вида, количества и положения 3-х типов заместителей на свойства ФС

2.4.1. Определение коэффициента распределения (Кр) между н-октанолом и фосфатным буфером, рН 7,4

2.4.2. Оценка цитЬтоксической и цитофототоксической активности ряда синтезированных ФС

2.4.3. Предположения о влиянии вида, количества и положения 3-х типов заместителей на свойства синтезированных ФС

2.5. Получение липосомного препарата 2,4-ди(1-метил-3-гидрокси)бутил-дейтеропорфирина-IX, изучение его состава и свойств

3. экспериментальная часть

4.вывод ы

5. литература

144

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение эффективных фотосенсибилизаторов на основе порфиринов и хлоринов, содержащих длинноцепные β-оксиалкильные заместители»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время тетрапиррольные соединения (например, порфирины и производные ряда хлорофилла) вызывают большой интерес с точки зрения терапии злокачественных новообразований. В течение последнего десятилетия сформировался соответствующий клинический подход, именуемый фотодинамической терапией опухолей (ФДТ), состоящий в последовательных операциях системного или местного введения соединения (фотосенсибилизатора, ФС) в организм и лазерного облучения опухоли на длине волны, соответствующей одному из максимумов поглощения ФС (как правило, длинноволновому). Одной из проблем такого подхода является повышение селективности накопления ФС в опухоли [1], так как следствием низкой селективности является невысокая эффективность лечения и повышенная чувствительность кожи к дневному свету.

С целью повышения этой селективности использовались такие приемы, как:

1. химическая модификация периферических заместителей ФС [2 - 5] - актуальное и бурно развивающееся направление химии тетрапиррольных соединений, по которому ежегодное количество публикаций составляет несколько сотен;

2. ковал ентное присоединение ФС к моноклональным антителам против опухолеассоциированных антигенов [6, 7];

3. образование нековалентных комплексов ФС с липопротеинами [8];

4. использование ФС в виде липосомных препаратов [9, 10];

5. доставка с помощью векторов, способных селективно связываться с клеточными органеллами раковых клеток [10, 11].

В области синтетических работ по химии тетрапирролов имеется тенденция к созданию соединений с заданными свойствами на основе так называемого структурно-функционального подхода. Этот подход применим, в частности, к конструированию и получению новых фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии опухолей (ФДТ), характеризующихся повышенной туморотропностью и высокой эффективностью разрушения опухолевой ткани при облучении [2, 12 - 16].

Данная работа является логическим продолжением работ, посвященных исследованию химических свойств порфиринов и хлоринов, содержащих остатки Р-дикетонов, и их производных, с целью поиска среди них соединений, обладающих избирательной туморотропностью. По реакции Пономарева [17 - 20], порфирины, содержащие алкоксиметильные или 1-£лк)окси этильные заместители (например, тетраметиловый эфир гематопорфирина-1Х), легко и с высоким выходом реагируют с ацетилацетоном и другими Р-дикетонами в присутствии ацетата цинка с образованием Zn-кoмплeкcoв, из которых кратковременной обработкой НС1 получают порфирины. Целью данной работы был синтез совокупности таких соединений, различающихся природой макроцикла, положением и количеством заместителей, а также синтез ряда их производных, поскольку порфирины, содержащие остатки Р-дикетонов, никогда не исследовались с точки зрения их применимости в ФДТ. То же самое можно сказать и об их производных.

При написании литературного обзора работы ставилась задача собрать справочный материал, который бы охватывал все основные направления и подходы к получению ФС для ФДТ. Ввиду обширности этой задачи и необходимости уложиться в выделенный объем, в обзоре приводятся сведения только о водорастворимых ФС. Цитируемая литература в основном охватывает 1993-1997 годы и практически не перекрывается с приведенной в других обзорах.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ТЕТРАПИРРОЛЬНЫЕ * ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРЫ ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ РАКА

Условные обозначения, принятые в работе:

Русские

Латинские

б- бензол

БОЛ - большие

однослойные липосомы ДП - дейтеропорфирин-1Х ДЦГК - ВД'-дициклогексилкарбо-диимид

Кр - коэффициент

распределения

ЛПНП - липопротеины

низкой плотности

ЛП - липосомный

препарат - здесь: смесь

нагруженных липосом и

несвязавшегося

порфирина;

ЛФ - липосомная форма -здесь: нагруженные

липосомы, отделенные от несвязавшегося ФС; м - метанол

млл

мультиламеллярные липосомы;

МОЛ - малые

однослойные липосомы

НФДТ - направленная

фотодинамическая

терапия опухолей

ПГП - производное

гематопорфирина

р-в Виттига

(этоксикарбонилэтилен)-

трифенилфосфоран

р-р - раствор

св.о. - свободное основание

А -аденозин

Ala - аланин

Alk -алкил

Arg - аргинин

Asp - аспарагиновая

кислота

ВОР - бензтриазол-1-ил-окси-

трис(диметиламино)фо сфония

гексафторофосфат Behl - бактериохлорин BPD-производное бензопорфирина Bu - бутил (-С4Н9) С -цитидин Chi - хлорин СЫеб - хлорин ее Chol - холестерин dRib - дезоксирибоза еРС- яичный

фосфатидилхолин Et - этил G-гуанозин Gal - галактоза Glu - глюкоза Gly - глицин 3Н-Т - тимидин, меченный по 3'- и 5'-положениям тритием Hex - гексил (-СбНп) His - гистидин HpD - hematoporphyrin derivative Im - имидазол Lac - лактоза Leu - лейцин

NMor - морфолин N-Py+:C5H5N+-PGA - полиглюта-миновая кислота Ph(o): -C6H4-R(opto) Ph(m): -СбН4-Ы(мета) Ph(p): -C6H4-R(napa) Met - метионин Por - порфирин РРя - феофорбид а Рг - пропил Ру(т):

-CsH3N(-R)(MeTa) Ру+(т):

-C5H4N+-Me(-R)(MeTa) Ру(о): -C5H3N(-R)(opto) Ру+(о):

-C5H4N+-Me(-R)(opTo) РУ+(Р):

-C5H4N+-H(-R)(napa)

Руг - пиррол

Rib - рибоза

Sac - моносахарид

SDC-натрия

дезоксихолат

Ser -серин

SuOH-

-N-оксисукцинимид Т - тимидин ТНРС-л«езо-тетра[.м-гидроксифенил]хлорин Thr - треонин

1 2

т- толуол Lys - лизин Tos- тозил

ФИТ - фотоиммунотоксин M - по умолчанию 2Н TPS - 2,4,6

ФДТ - фотодинамическая Mal - мальтоза триизопропилбензол-

терапия опухолей Мап - маннит сульфонилхлорид

ФС Me - метил TPPS - сульфированные

фотосенсибилизатор(ы) Melm - 1-метилимидазол мезо-тетрафенилпорфирины

хм - хлористый метилен Ts-тозил

х- хлороформ U-уридин

Un - ундецил (-СцН2з)

Vi- винил

1.1. Тетрапиррольные соединения как фотосенсибилизаторы для

фотодинамической терапии рака.

В 1908 г. В. Хаузманн впервые подробно описал действие тетрапиррольного ФС гематопорфирина-IX (Рис. 1), получаемого из крови, на клетки и животных (цит. по [21]). В 1913 г. Ф. Мейер-Бетц ввел себе гематопорфирин-IX, чтобы изучить его биологическое действие (цит. по [22]). Его работа, как и работа его предшественника, не вызвала резонанса в области клинических исследований рака, но способствовала интенсивному исследованию процессов фотодинамического разрушения

(фотодеструкции) клеток.

В 1942 г. X. Аулер и Г. Банцер (цит. по [21, 22]) сообщили о сродстве гематопорфирина-IX к новообразованиям, что позже было подтверждено в работе Фигге и сотр. (1948) (цит. по [22]), где обсуждалась флюоресценция опухолеассоции-рованных порфиринов под лампой Вудса. Дальнейшее развитие ФДТ было в основном связано с олигомерными производными гематопорфирина-IX, о которых подробно говорится ниже.

В 1970-х гг [23] были in vitro исследованы на предмет фотоцитотоксичности наиболее распространенные порфирины (протопорфирин-IX, гематопорфирин-1Х, дейтеропорфирин-IX, 2,4-диацетилдейтеропорфирин-1Х, мезопорфирин-IX и ряд других), а в 1980-х синтезировано большое число разноообразных 2,4-ди(а-алкоксиэтильных) производных гематопорфирина-IX [24] (подробнее см. в обзоре [21]). Наибольшую активность проявили порфирины, обладающие промежуточной полярностью, причем активность возрастала с ростом липофильности (увеличение

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Решетников, Андрей Валентинович

4. ВЫВОДЫ

1. Разработан метод синтеза 1-метил-2-ацетил-3-оксобутил-замещенных (по положениям 2- или 4-) производных дейтеропорфирина-IX и 2-дезвинил-хлорина еб.

2. Разработан метод синтеза 1-метил-З-оксобутил-замещенных (по положениям 2-или 4-) производных дейтеропорфирина-IX и 2-дезвинил-хлорина ее.

3. Разработан метод синтеза моно- и дизамещенных порфиринов (по положениям 2-и/или 4-) и 2-дезвинил-хлорина ее с 1-метил-З-гидроксибутильным радикалом.

4. Щелочным или кислотным гидролизом синтезированных метиловых эфиров ФС получен ряд водорастворимых амфифильных ФС, Кр которых изменяется в интервале 3,289,5. Предложен способ получения стабильных в процессе хранения и пригодных для приготовления инъекционных растворов водорастворимых форм этих ФС, заключающийся во взаимодействии свободных кислот порфиринов и хлоринов с раствором основания - линейного или циклического первичного или вторичного амина, аминокислоты или соли аминокислоты.

5. Показано, что ФС, содержащие гидроксигруппы, отдаленные за счет С-С-связей от макроцикла на 3 углеродных атома, обладают большей химической стабильностью и липофильностью и проявляют повышенную специфическую фотодинамическую активность в тестах in vitro.

6. Получен липосомный препарат 2,4-ди(1-метил-3-гидроксибутил)-дейтеропорфирина-IX, за счет чего повышена эффективность действия этого ФС in vitro в 2,5 раза. Изучены состав, стабильность и биологическая активность данного липосомного препарата и показано, что он содержит несвязанный ФС/мембраносвязанный ФС/внутрилипосомный ФС в соотношении 31/>54/<14 ±4 %. Препарат химически стабилен и имеет биологическую активность в 2,5 раза превышающую таковую для свободного ФС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Решетников, Андрей Валентинович, 1999 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Иванов А.В. Фотодинамическая терапия опухолей: пути повышения эффективности. // Медицинская физика. -1996. - Т. 3. - С. 55-60.

2. Boyle R.W., Dolphin D. Structure and Biodistribution Relationships of Photodynamic Sensitizers. // Photochem. Photobiol -1996. - V. 64. - N 3. - P. 469-485.

3. A.V.Ivanov, A.V.Reshetnickov, V.I.Shvets, G.V.Ponomarev. Structure-activity relationship for a series of porphyrin photosensitisers (Part I). // Abstracts of 7th International Conference "Laser Applications in Life Sciences". - Bratislava, Slovakia. - 5-7 August. -1998.

4. Иванов A.B., Решетников A.B., Дмитриев A.A., Градюшко А.Т., Швец В.И., Пономарев Г.В. Структурно-функциональные зависимости для некоторых порфириновых фотосенсибилизаторов. // Материалы второго съезда фотобиологов России. - Пущино, 812 июня 1998. - С.362-364.

5. Reshetnickov A.V., Yashunsky D.V., Shvets V.I., Moser J.G., Ponomarev G.V. A novel approach to the synthesis of porphyrin and chlorin type photodynamic sensitisers. // Abstracts of XVI Mendeleev Congress on General and Applied Chemistry (Section of Life Chemistry). -Russia, SPb. - 25-29 May 1998. - P. 99-100.

6. Yarmush M.L., Thorpe W.P., Strong L., Rakestraw S., Toner M., Tompkins R. Antibody Targeted Photolysis. // Crit. Rev. Therap. Drug Carr. Syst. -1993. - V. 10,- N 3. - P. 197-252.

7. Klyashchitsky B.A., Nechaeva I.S., Ponomarev G.V. Approaches to targetted photodynamic tumor therapy. //J. of Controlled Release. -1994. - V. 29. - P. 1-16.

8. Dagan A., Gatt S., Cerbu-Karabat S., Maziere J.-K., Maziere C., Santus R., Engelhardt E.L., Yeh K.A., Stobbe C.C., Fenning M.C., Chapman J.D. Uptake by cells and photosensitizing effectiveness of novel pheophorbide derivatives in vitro. // Int. J. Cancer. - 1995. - V. 63. - P. 831-839.

9. Yemul S., Berger C., Estabrook A., Suarez S., Edelson R., Bayley H. Selective killing of T-lymphocytes by phototoxic liposomes. // Pros. Natl. Acad. Sc. USA. -1987. - V. 84. - P. 246.

10. Bergstrom L.C., Vucenik I., Hagen I.K., Chernomorsky S.A., Poretz R.D. In-vitro photocytotoxicity of lysosomotropic immunoliposomes containing pheophorbide a with human bladder carcinoma cells. //J. Photochem. Photobiol. B-Biol. -1994. - V. 24. - N 1. - P. 17-23.

11. Akhlynina T.V., Jans D.A., Rozenkranz A.A., Statsyuk N.V., Balashova I.Y., Toth G., Pavo I., Rubin A.B., Sobolev A.S. Nuclear targeting of chlorin еб enhances its photosensitizing activity. II J. Biol. Chem. -1997. - V. 272. - N 33,- P. 20328-20331.

12. Pandey R.K., Shiau F.-Y., Sumlin A.B., Dougherty T.J., Smith K.M. Structure/activity relationship among photosensitizers related to pheophorbides and bacteriopheophorbides. // Bioorg. and Med. Chem. Lett. - 1992. - Vol.2/5. - P.491-496.

13. Pandey R.K., Shiau F.-Y., Smith N.W., Dougherty T.J., Smith K.M. Syntheses of water-soluble cationic porphyrins and chlorins // Tetrahedron. - 1992. - Vol.48. - N36. - P.7591-7600.

14. Jiang X., Pandey R.K., Smith K.M. Synthesis of nucleoside adducts of porphyrins and chlorophyll derivatives. // Tetrahedron Lett.-1995. - Vol.36. - N3. - P.365-368.

15. Jiang X., Pandey R.K., Smith K.M. Nucleoside adducts of vinylporphyrins and vinylchlorins. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1996. - P.1607-1615.

16. Pandey R..K., Sumlin A.B., Constantine S., Auodia M., Potter W.R., Bellnier D.A., Henderson B.W., Rodgers M.A., Smith K.M., Dougherty T.J. Alkyl ether analogs of chlorophyll a derivatives. 1. Synthesis, photophysical properties and photodynamic efficacy. // Photochem. andPhotobiol. - 1996. - Vol. 64. - NI. - P.194-204.

17. Пономарев Г.В. Взаимодействие мезо-диметиламинометилэтиопорфирина с СН-кислотамиЛХГС. - 1976. - N 10. - С.1422.

18. Пономарев Г.В. Взаимодействие мезо-диметиламинометилэтиопорфирина-I с нуклеофилами в присутствии ацетата цинка. //ХГС. - 1980. - N 7. - С. 943-948.

19. Пономарев Г.В., Кириллова Г.В., Шульга A.M. Синтез новых производных дейтеропорфирина-IX взаимодействием тетраэфиров гематопорфирина-IX с ацетилацетоном в присутствии ацетата цинка. II ХГС. -1991. - N 11. - С. 1564-1565.

20. Пономарев Г.В., Шульга A.M. Необычные превращения <?мг/-дигидроксихлоринов в ацетилацетоне в присутствии ацетата цинка: первый синтез бисхлоринов, диацетилциклопропилхлоринов и .мезо-диацетилметилоктаэтилпорфирина. //ХГС. - 1992. - N 1.- С.126-8.

21. Vallès M.A. HpD and second generation photosensitisers for the photodynamic therapy of cancer. // Afinidad.-1993. - V.50. - N.448. - p.469-479.

22. Hillegersberg R. van, Kort W.J., Wilson J.H.P. Current Status of Photodynamic Therapy in Oncology. // Drugs. - 1994. - V.48. - N.4. - p.510-527.

23. Kessel D. Effects of Photoactivated Porphyrins at the Cell Surface of Leukemia L1210 Cells. II Biochemistry. -1977. - V. 16. - P. 3443-3449.

24. Evensen J.R., Sommer S., Rimington С., Moan J. Photodynamic therapy of C3H mouse mammary carcinoma with hematoporphyrin di-ethers as sensitizers. // Br. J. Cancer. - 1987. -V.55. - N5. - p.483-486. // C.A. -1987. - V.107. - N9. - 73463r.

25. Пономарев Г.В., Красновский А.А., Назарова О.В., Сухин Г.М., Ярцев Е.И. Экспериментальное обоснование разработки средств диагностики и фотодинамической терапии на основе порфиринов. // Тезисы докладов Симпозиума "Медико-биологические аспекты изучения и применения порфиринов". - Таллинн, 1989. - с.62-63.

26. Bommer J.C., Sveida Z.J., Burnham B.F. Further studies on the relationship between tetrapyrrole structure and usefulness as photosensitizers. // Proc. 1st Int. Conf. Clinical Applications of Photosensitization for Diagnosis and Treatment. - 1986. - p. 129.

27. Pat. 4,709,022 (11/1987) USA / Sakata I., Nakajima S., et.al. Pheophorbide Derivatives and Alkaline Salts Thereof. // C.A. -1985. - V.103. - N15. - 123271s.

28. Pat. 4,675,338 (06/1987) USA / Bommer J.C., Burnham B.F. Tetrapyrrol Therapeutic Agents. // C.A. - 1986. - V.105. -N15. - 133666e.

29. Dougherty T,J. Photodynamic Therapy. // Photochemistry and Photobiology. -1993. - V. 58. - N6. - p.895-900.

30. Гавриленко Я.В., Миронов А.Ф., Ермаков E.B., Капитаненко A.M., Соколов В.И., Соколов Д.С., Нижник А.Н., Чибис О.А., Синев Ю.В. Опыт диагностики рака желудка методом внутригастральной люминесценции гематопорфирина при гастроскопии. // Тезисы докладов III Всесоюзной Конференции по химии и биохимии порфиринов. -Самарканд, 1982. - с.218.

31. Pandey R.K., Dougherty Т.J., and Smith K.M. Synthesis of Hematoporphyrin Dimers and Trimers With Ether Linkages. // Tetrahedron Letters. - 1988. - V.29. - N37. - p.4657-4660.

32. Pat. 5,028,621 (07/1991) USA/ Dougherty T.J., Potter W.R., Weishaupt K.R. Drugs comprising porphyrins. // {as a continuation of Pat. 4,866,168 of 09/1989 and Pat. 4,649,151 of 05/1984}// C.A. - 1984. - V.101. -N14. - 116725y.

33. Kessel D., Thompson P., Musselman В., Chang C. Chemistry of hematoporphyrin-derived photosensitizers. // Photochem. Photobiol. - 1987. - V.46. - p.563-568.

34. Dougherty T.J., Studies on the structure of porphyrins contained in Photofrin II. // Photochem. Photobiol. - 1987. - V.46. - p.569-573.

35. Bellnier D.A., Ho Y.-K., Padney R.K., Missert J.R. and Dougherty T.J. Distribution and elimination of Photofrin II in mice. // Photochem. Photobiol.-1989. - V.50. - p.221-228.

36. Clesy P.S., Hai T.T., Henderson R.W., Thuc Le van. The Chemistry of Pyrrolic Compounds. XLV Haematoporphyrin Derivative: Haematoporphyrin Diacetate as the Main Product of the Reaction of Haematoporphyrin with a Mixture of Acetic and Sulfuric Acids. // Aust. J. Chem. -1980.-V.33.-p.585-97.

37. Кулиш М.А., Нефедова И.В., Миронов А.Ф. Анализ производных гематопорфирина-1Х с помощью ВЖХ. // Тезисы докладов IV Всесоюзной Конференции по химии и применению порфирите. - Ереван, 1984. - с.28.

38. Миронов А.Ф. Использование порфиринов для диагностики и терапии рака. // Тезисы докладов V Всесоюзной Конференции по координационной и физической химии порфиринов. - Иваново, 1988. - с.13.

39. Пономарев Г.В., Шульга A.M. Первый синтез бис-порфиринов, ковалентно связанных по циклопентановым кольцам. // ДАН СССР. - 1983. - т.271. - N2, с.365-367.

40. Pandey R.K., Shiau F.-Y., Medforth C.J., Dougherty T.J., and Smith K.M. Efficient Synthesis of Porphyrin Dimers With Carbon-Carbon Linkages. // Tetrahedron Letters.- 1990. - V.31. -N6, p.789-792.

41. Moan J. and Berg K. Photochemotherapy of cancer: experimental research. // Photochem. Photobiol. -1992. - V.55. - p.931-948.

42. Jin R.-H., Aoki S., Shima K. A new route to water-soluble porphyrins: phosphonium and ammonium type cationic porphyrins and self-assembly. // Chem. Commun. - 1996. - p. 19391940.

43. Moan J., Western A., Rimington C. // Photomodification of porphyrins in biological systems. In Photosensitization (G.Moreno, R.Pottier, G.Truscott, eds.). - Berlin, 1988. - NATO ASI Series. Springer Verlag. - V.15. - p.407-418.

44. Berg K., Madslien K., Bommer J.C., Oftebro R., Winkelman J.W., Moan J., Light indused relocalization of sulfonated meso-tetraphenylporphynes in NHIK 3025 cells and effects of dose fractionation. // Photochem. Photobiol. -1991. - V.53. - p.203-210.

45. Villanueva A., Jori G. Pharmakokinetic and tumour-photosensitizing properties of the cationic porphyrin meso-tetra(4N-methylpyridyl)porphine. // Cancer Lett.- 1993. - V.73. - p.59-64.

46. Groves J.T., Matsunaga A. Designed double-strand DNA cleavage with chelate-appended porphyrins. // Bioorg. and Med. Chem. Lett-1996. - V.6. -N13. - p.1595-1600.

47. Kuroda Y., Hiroshige Т., Sera Т., Shiroiwa Y., Tanaka H., Ogoshi H. Cyclodextrin-sandwichedporphyrin. II J.Am. Chem. Soc. -1989. - V.111. -p.l912. //СЛ.-1989. - 114533w.

48. Oulmi D., Maillard P., Guerquin-Kern J.-L., Huel C., Momenteau M. Glycoconjugated porphyrins. 3. Synthesis of flat amphiphilic mixed meso-(glycosylated aryl)arylporphyrins and mixed meso-(glycosylated aryl)alkylporphyrins bearing some mono- and disaccharide groups. // J. Org. Chem.-1995. - V.60. - N6. - p.1554-1564.

49. Li H., Czuchajowski L. Ribofuranosides N-Substituted with meso-Porphyrin as Nucleoside-Like Compounds. // Tetrahedron Lett.-1994. - V.35. - Nil. - p.1629-1630.

50. Kus P., Knerr G., Czuchajowski L.First representatives of poфhyrinylnucleosides. // Tetrahedron Lett.-1990. - V.31. - p.5133. // C.A. -1991. - V. 114. - N3. - 24464c.

51. Perree-Fauvet M., Verchere-Beaur K., Tarnaud E., Anneheim-Herbelin G., Bone N., Gaudemer A. New Amino Acid Porphyrin Derivatives. Part I: Synthesis. // Tetrahedron. -1996. - V.52.-N43.-p.l3569-13588.

52. Moan J., Peng Q., Evensen J.F., Berg K., Western A., Rimington C., Photosensitizing efficiencies, tumor- and sellular uptake of different photosensitizing drugs relevant for photodynamic therapy of cancer. // Photochem. Photobiol. - 1987. - V.46. - p.713-721.

53. Schneider H.-J., Wang M. DNA Interactions with Porphyrins Bearing Ammonium Side Chains. //J. Org. Chem.-1994. - V.59. - N24. - p.7473-7478.

54. A.c. 857138 (11/1979) СССР / Кириллова Г.В., Яшунский В.Г., Бабушкина Т.А., Пономарев Г.В. Способ получения 2,4-ди-(а-алкоксиэтил)-6,7-ди-(2-карбалкоксиэтил)-1,3,5,8-тетраметилпорфиринов. // Б. К- 1981. - № 31. - с.115 // С.А. 1982. - V.96. - N5. -35331.

55. Кириллова Г.В., Пономарев Г.В. Общий метод модификации природных порфиринов. // Тезисы докладов V Всесоюзной конференции по координационной и физической химии порфиринов.- Иваново, 1988. - с.56.

56. (a) Ivanov A.V., Gradyushko А.Т., Laptev V.P., Panferova N.G., Varlamov V.P., Klyashchitsky B.A., Reshetnickov A.V., Ponomarev G.V., Pharmacokinetics of 2,4-di(a-methoxyethyl)deuteroporphyrin-IX ("Dimehin") and its complex with chitosan in mice with tumors. //SPIE Proceedings, CIS Selected Papers "Laser Use in Oncology". -1996. - V. 2728. -p.181-193. (6) Ivanov A.V., Gradyushko A.T., Laptev V.P., Panferova N.G., Ponomarev G.V., Reshetnickov A.V. 2,4-Di(a-methoxyethyl)deuteroporphyrin-IX ("Dimehin") as a photosensitizer for photodynamic therapy. // Thesis of 12th Iternational Congress on photobiology.- Austria, Vienna, 1996. - p.287.

57. Назиров Ш.Б., Литвин Г.Д., Кац B.A., Кириллова Г.В., Колобанов A.C. Сравнительная оценка фотодинамической активности ряда сенсибилизаторов порфириновой природы. // Тезисы докладов XIII Выездной Сессии Всесоюзного семинара по химии порфиринов и их аналогов. - Самарканд, 1991. - с. 126.

58. (a) Kessel D., Dougherty T.J., Truscott T.G., Photosensitization by diporphyrines joined via methylene bridges. // Photochem. Photobiol. - 1988. - V.48. - p.741-744. (6) Kessel D., Chang C.K., Henderson B.W. Photosensitization with methylene-linked porphyrin dimers, // J. Photochem. Photobiol. В Biol. -1993. - Y.18. - p.177-180.

59. Hill J.S., Kahl S.B., Kaye H.N., Stylli S.S., Koo M.-S., Gonzales M.F., Vardaxes M.J., Johnson C.I. Selective tumor uptake of a boronated porphyrin in an animal model of cerebral glioma. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1992. - V.89. - p.1785-1789.

60. Gonsalves A.M.D.R., Johnstone R.A.W., Pereira M.M., Desantana A.M.P., Serra A.S., Sobral A.J.F.N., Stocks P.A. New procedures for the synthesis and analysis of 5,10,15,20-tetrakis(4-sulfophenyl)porphyrins and derivatives through chlorsulfonation. // Heterocycles. -1996. - V.43. - N4. - p.829-838.

61. H.I.Pass, Photodynamic therapy in oncology: mechanisms and clinical use. // J.Nat. Cancer Inst. - 1993. - V.85. - N6. - p.443-456. Русский перевод - Х.И.Пасс, Фото динамическая терапия в онкологии: механизмы и клиническое применение. // Физическая медицина. - 1993. - т.З. - №3-4, с.5-21.

62. Berg К., Prydz К., Moan J., Photochemical Treatment with the Lysosomally Localized Dye Tetra(4-Sulfonatophenyl)Porphine Results in Lysosomal Release of the Dye But Not of beta-N-Acetyl-D- Glucosaminidase Activity. // Biochim. Biophys. Acta. - 1993. - V. 1158. -N3. - p.300-306.

63. Venema F., Rowan A.E, Notle R.J.M. Binding of Porphyrins in Cyclodextrin Dimers. // J.Am.Chem.Soc.-1996. - V. 118. - p.257-258.

64. Ribo J.M., Farrera J.A., Valero M.L., Virgili A. Self-assembly of cyclodextrins with meso-tetrakis(4-sulphonatophenyl)porphyrin in aqueous solution. // Tetrahedron. -1995. - V.51. - N12. - p.3705-3712.

65. Karagianis G., Reiss J.A., Scourides P.A. Preparation and Characterization of Porphyrin с Analogues as Agents for Photodynamic Therapy. //Aust. J. Chem. -1993. - V.46. - p.1755-1762.

66. Tronconi M., Colombo A., DeCesare M., Marchesini R., Woodburn K.W., Reiss J.A., Phillips D.A., Zunino F. Biodistribution of haematoporphyrin analogs in a lung carcinoma model. // Cancer Lett.-1995. - V.88. - p.41-48.

67. (a) A.V.Reshetnickov, T.A.Babushkina, V.I.Shvets, G.V.Ponomarev. Synthesis of new photosensitisers with peripheral 3-hydroxybutyl substituents. // Abstracts ofVIIIth International Conference on Spectroscopy and Chemistry of Porphyrins and Their Analogs. - Minsk, Belarus, 24-29 September 1998. - P. 146. (б) Решетников A.B., Бабушкина Т.А., Кириллова Г.В.,

Пономарев Г.В. ПОРФИРИНЫ 39. Синтез и химические превращения порфиринов и хлоринов с 1-метил-2-ацетил-3-оксобутильными заместителями. // ХГС. - 1999. - в печати.

68. Carofiglio Т., Fornasier R., Lucchini V., Rosso С., Tonellato U. Very Strong Binding and Mode of Complexation of Water-Soluble Porphyrins with a Permethylated P-Cyclodextrin. // Tetrahedron Lett- 1996. - V.37. - N44. - p.8019-8022.

69. Strauss M.W., Koenig K., Miller K., Rueck A., Schneckenburger H., Steiner H. Meso-tetm(A-carboxyphenyl)porphyrin - fluorescence behaviour, photodynamic treatment and tissue distribution. //Proc. SPIE. - 1994. - V.2078 (PDT). - p.515-520. // C. A. - 1994. - V.121. - N7. -77413m.

70. Uno Т., Hamasaki К., Tanigawa M., Shimabayashi S. Binding of meso-tetrakis(N-methylpyridinium-4-yl)porphyrin to double helical RNA and DNA center dot RNA hybrids. // Inorg. Chem.-1997. - V.36. - N8. - p. 1676-1683.

71. Verchere-Béaur К., Perrée-Fauvet M., Tamaud Е., Anneheim-Herbelin G., Bone N., Gaudemer A. New Amino Acid Porphyrin Derivatives. Part II: DNA Binding Studies. // Tetrahedron. -1996. - V.52. - N43. - p.13589-13604.

72. Petho G., Luigi M. Interaction between cationic porphyrins and nucleic acids. // Gyogyszereszet. -1993, V.37. - N10. - p.763-765. // C. A. 1995. - V.121. - N21. - 248769р.

73. McClure J.E., Baudouin L., Mansuy D., Marzilli L.G. Intercalations of DNA with a new electrone-deficient tentacle porphyrin: meso-tetrakis [2,3,5,6-tetrafluoro-4-(2-trimethylammoniumethylamine)phenyl]porphyrin. // Biopolimers. - 1997. - V.42. - N2. - p.203-217.

74. Kawakami Т., Igarashi S. Synthesis of new water-soluble porphyrins containing phosphonoxy groups and their adsorption property to deoxycholic acid and calcium carbonate. // Nippon Kagaku Kaishi. -1994. - V.4. - p.396-398.

75. Wang L., Tang F., Chen H. Effect of substituenta attached at benzaldehyde on the synthesis and properties of porphyrins. // Fenxi Huaxue. - 1993. - V.21. - N6. - p.665-8. // C. A. - 1994. -V.120. - N5.

76. (a) Berg K., Peng Q., Nesland J., Moan J. Sellular responses to photodynamic therapy // Proc. SPIE (PDT). - 1994. - V.2078. - 278-285. // С. A. - 1994. - V.121. - N7. - 77404j. (b) Berg K., Moan J. // Lysosomes and microtubules as targets for photochemotherapy of cancer. Photochem. andPhotobiol. - 1997. - V.65. - N3. - p.403-409.

77. Peng Q., Ma L.-w., Berg K., Moan J. Effect of sulfonation on the photosensitizing efficiency of aluminium phthalocyanine and meso-tetraphenylporphine in photodynamic therapy of cancer.// Proc. SPIE(PDT). - 1994. - V.2078. - 258-267. // C. A.-1994. - V.121. - N7. - 77402g.

78. Ando A., Kumadaki I. Synthesis of fluorine analogs of natural porphyrins potentially useful for diagnosis and therapy of cancer. // Heterocycles. -1996. - V.42. - N2. - p.885-899.

79. Ziolkowski P., Milach J., Symonowicz K., Chmielewski P., Latosgrazinsky L., Marcinowska E. 5,20-Bis(4-sulphophenyl)-10,15-bis(2-methoxy-4-sulphophenyl)-21-thiaporphyrin as a new potent sensitizer in photodynamic therapy. // Tumori. - 1995. - V.81. - N5. - p.364-369.

80. Hombrecher H.K., Ohm S., Koll D. Synthesis of Galactopyranosyl Substituted Porphyrins. // Tetrahedron. - 1996. - V.52. - N15. - p.5441-5448.

81. Gaud O., Granet R., Kaouadji M., Krausz P., Blais J.C., Bolbach G. Synthesis and structural analysis of novel meso-glycosylarylporphyrins for application to oncological phototherapy. // Canad. J. Chem. - 1996. - V.74. - N4. - p.481-499.

82. Driaf K., Granet R., Krausz P., Kaouadji M., Thomasson F., Chulia A.I., Verneuil В., Spiro M., Blais J.C., Bolbach G. Synthesis of glycosylated cationic porphyrins as potential agents for photodynamic therapy. // Canad. J. Chem.- 1996. - V.74. - N8. - p.1550-1563.

83. Фролова E..И., Иванова Е.М., Комарова Н.И., Райт А.С., Власов В.В., Пономарев Г.В., Кириллова Г.В. Порфириновые производные олигонуклеотидов. 1. Синтез производных олигонуклеотидов, несущих 2,4-ди-(а-(2-гидроксиэтокси)-этил)-дейтеропорфирин-1Х или его металлокомплексы и исследование окислительной модификации ДНК этими производными. //Биоорг. хим.-1993. - т. 19. - №4. - с.439-454.

84. Нечаева И.С., Митина В.Х., Пономарев Г.В., Клящицкий Б.А. Фотоиммунотоксины -новые сенсибилизаторы направленного действия для фотодинамической терапии опухолей. // ХФЖ. -1993. - т. 27. - № 10. - с.7-16.

85. Oseroff A.R., Ohuoha D., Hasan Т., Bommer J.C. and Yarmush M.L., Antibody-targeted photolysis: selective photodestruction of human T-cell leukemia cells using monoclonal antibody-chlorin e6 conjugates. // Proc. Natl. Acad. Set USA. - 1986. - V.83. - p.8744-8748.

86. F.N. Jiang, D.S. Liu, H. Neyndorff, M. Chester, S. Jiang and J. Levy, Photodynamic killing of human squamos cell carcinoma cells using a monoclonal antibody-photosensitizer conjugate. II J. Natl Cancer Inst.- 1991. - V.83. - p. 1218-1225.

87. Hasan Т., Lin A., Yarmush D., Oseroff A. and Yarmush M., Monoclonal antibody-chromophore conjugates as selective phototoxins, //,/. Controlled Release. - 1989. - V.10. -p.107-117.

88. Davis N., Liu D., Jain A.K., Jiang S.-Y., Jiang F., Richter A., Levy J.G. Modified polyvinyl alcohol-benzoporphyrin derivative conjugates as photodynamic agents. // Photochem. Photobiol. -1993. - V.57. -p.641-647.

89. Knorre D.G., Vlassov V.V., Zarytova Y.F., Lebedev A.V., Fedorova O.S. // Design and targeted reactions of oligonucleotide derivatives. - FL, 1994. - CRC Press: Boca Raton.

90. Boutorine A.S., Brault D., Takasugi M., Delgado O., Helene C. Chlorin-Oligonucleotide Conjugates: Synthesis, Properties, and Red Light-Induced Photochemical Sequence-Specific DNA cleavage in Duplexes and Triplexes. И J. Am. Chem. Soc. - 1996. - V. 118. - p.9469-9476.

91. Anneheim-Herbelin G., Perree-Fauvet M., Gaudemer A., Helissey P., Giorgi-Renault S., Gresh N. Porphyrin-Netropsin: a Potential Ligand of DNA. // Tetrahedron Lett. - 1993. - V.34. -N45. - p.7263-7266.

92. Scheming A.P.H.J., Feiters M.C., Notle R.J.L. An Amphiphilic Porphyrin with Unexpected Aggregation Behaviour. // Tetrahedron Lett. - 1993. - V.34. - N44. - p.7077-7080.

93. Митина B.X., Нечаева И.С., Пономарев Г.В., Решетников А.В., Клящицкий Б.А., Ковал ентное присоединение биологически активных веществ к полимерам. Водорастворимые конъюгаты порфиринов с агарозным носителем. // Биоорганическая химия. - 1995. - т.21. - №4, с.301-307.

94. (а) Решетников А.В. Гидразидная модификация порфиринов и получение фотоиммунотоксинов для направленной фотодинамической терапии опухолей. Изучение потенциального рынка этих препаратов. // Дипломная работа. МИТХТ им. М.В.Ломоносова. - 1995. - с. 1-146. (б) Решетников А.В., Пономарев Г.В. Моновосстановление и гидразидная модификация гематопорфирина-IX с целью получения фотоиммунотоксинов для ФДТ. // Тезисы VII Международной конференции по химии порфиринов и их аналогов. - СПб, 1995. - с.55-56.

95. В.Х.Митина, Н.Е.Клещевникова, Л.М.Филиппова, Б.А.Клящицкий, Ковалентные и нековалентные комплексы порфиринов с альбумином плацентарной сыворотки крови человека. //ХФЖ. -1991. - с.35-40.

96. R.K.Pandey, D.A. Bellnier, K.M.Smith and T.J.Dougherty, Chlorin and porphyrin derivatives as potential photosensitizers in photodynamic therapy. // Photochem. Photobiol. -1991. - V.53. -p.65-72.

97. Pat. 5,378, 835 (01/1995) USA / Nakazato M. Method of Producing Water-soluble Sodium Pheophorbide a. II C.A. - 1993. - V.l 17. - 178303y.

98. Lotjonen S., Hynninen P.H., A convenient method for the preparation of chlorin ев and rhodin g7 trimethyl esters. //Synthesis. -1980. - p.541-543.

99. Pat. 5,330,741 (07/1994) USA / Smith K.M., Lee S.-J. Long-wavelength Water Soluble Chlorin Photosensitizers Useful for Photodynamic Therapy and Diagnosis of Tumors. // C.A. -1994. - V. 119.-244560z.

100. Kostenich G.A., Zhuravkin I.N., Zhavrid E.A., Experimental Grounds for Using Chlorin E(6) in the Photodynamic Therapy of Malignant Tumors. // J. Photochem. Photobiol. -1994. -V.22. - N3. - p. 211-217.

101. (а) Иванов A.B., Жукова O.C., Михайлова JI.M., Ермакова Н.П., Градюшко А.Т., Лаптев В.П., Панферова Н.Г., Леонтьев А.Н., Кохановский Р.Е., Решетников А.В., Швец В.И., Пономарев Г.В. Оценка биологической активности комплекса хлорина ев ("Фотодитазина"). // Тезисы докладов второго съезда фотобиологов России. - Пущино, 1998. С. (б) A.V.Ivanov, L.M.Mikhailova, G.V.Ponomarev, V.I.Shvets, A.T.Gradyushko, T.N.Guseva-Donskaya, A.V.Reshetnickov, O.S.Zhukova, N.P.Ermakova, V.P.Laptev, N.G.Panferova, A.N.Leontyev, R.E.Kokhanovsky. Biological evaluation of water-soluble chlorin еб complex "Photodithazine". // Thesis of VHIth International Conference on Spectroscopy and Chemistry of Porphyrins and Their Analogs. - Minsk, Belarus, 1998.

102. Sahai D., Lo J.L., Hagen I.K., Bergstrom L., Chernomorsky S., Poretz R.D., Metabolically Convertible Lipophilic Derivatives of pH- Sensitive Amphipathic Photosensitizers. // Photochem. Photobiol -1993. - V.58. - N6. - p.803-808.

103. Smith K.M., Lee S.-J., Shiau F.-Y., Pandey R. K., Jagerovic N. Synthesis of chlorin and bacteriochlorin-type photosensitizers for photodynamic therapy. // Photodynamic Therapy and Biomedical Lasers. (Spinelli P., Dal Fante M., Marchesini M., eds.) - London, 1992. - Elsevier, GB.

104. Mironov A.F., Lebedeva V.S. Cyclic N-Hydroxyimides in a Series of Chlorins and Porphyrins. // Tetrahedron Lett. -1998. - V.39. - p.905-908.

105. Kusch D., Meier A., Montforts F.-P. Synthesis and Characterization of Amphiphilic Chlorins for Photodynamic Tumor Therapy (PDT). // Liebigs Ann. Int. Ed. - 1995. - P. 10271032.

106. Pont F., Jacobs N.J., Montforts F.-P. Formation of chlorins by oxidation of deuteroporphyrin with Horseradish Peroxidase. // Tetrahedron Letters. - 1997. - V.38. - N36. -P.6383-6384.

107. Mironov A.F., Second generation photosensitizers based on natural chlorins and bacteriochlorins. // SPIE Proceedings, CIS Selected Papers "Laser Use in Oncology". - 1996. -V. 2728. - P. 150-164.

108. Pandey R.K., Shiau F.-Y., Sumlin A.B., Dougherty T.J., Smith K.M. Synthesis of new bacteriochlorins and their antitumor activity. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett. -1994. -V.4. - N10. - P.1263-1267.

109. Mironov A.F., Efremov A.V., Efremova O.A., Bonnett R. Novel chlorins with a Ô-lactone ring. // Mendeleev Commun. -1997. - P.244-245.

110. Kozyrev A.N., Zheng G., Zhu CF., Dougherty T.J., Smith K.M., Pandey R.K. Synthesis of stable bacteriochlorophyll a derivatives as potential photosensitizers for photodynamic therapy. // Tetrahedron Letters. -1996. - V. 37. - N36. - p.6431-6434.

111. Forsyth T.P., Nurco D.J., Pandey R.K., Smith K.M. Synthesis and structure of a 5,15-bis(4-pyridyl)purpurin. // Tetrahedron Letters. -1995. - V.36. - N50. - p.9093-9096.

112. Lee S.-J.H., Jagerovic N., Smith K.M. Use of the Chlorophyll Derivative, Purpurin-18, for Syntheses of Sensitizers for Use in Photodynamic Therapy. // J.Chem.Soc. Per kin Trans. 1. -1993. - p.2369-2377.

113. Adams K.R., Berenbaum M.C., Bonnett R., Nizhnik A.N., Salgado A., Vallès M.A. Second Generation Tumour Photosensitisers: the Synthesis and Biological Activity of Octaalkylchlorins and Bacteriochlorins with Graded Amphiphilic Character. // J. Chem. Soc. Per kin Trans. 1. -1992.-p.1465-1470.

114. Morlet L., Vonarx V., Foultier M.T., Gouyette A., Stewart C., Lenz P., Patrice T. In vitro and in vivo spectrofluorometry of a water-soluble meta-(tetrahydroxyphenyl)chlorin (m-THPC) derivative. II J. Photochem. Photobiol. B- Biol. -1997. - V.39. - N3. - p.249-257.

115. S.L. Rakestraw, W.E. Ford, R.G. Tompkins, M.A.J. Rodgers, W.P. Thorpe and M.L. Yarmush, Antibody-targeted photolysis: In vitro immunological, photophysical and cytotoxic properties of monoclonal antibody-dextran-Sn(IV) chlorin eg immunoconjugates. // Biotechnol. Prog. - 1992. - V.8. - p. 30-39.

116. B.A. Goff, M. Bamberg and T. Hasan, Photoimmunotherapy of human ovarian carcinoma cells ex vivo. // Cancer Res. - 1991. - V.51. - p.4762-4767.

117. Goff B.A., Hermanto U., Rumbaugh J., Blake J., Bamberg M., Hasan T., Photoimmunotherapy and biodistribution with an OC125- chlorin immunoconjugate in an in vivo murine ovarian cancer model, // Br. J. Cancer. -1994. - V.70. - N3. - p.474-480.

118. Goff В.A., Blake J., Bamberg M.P., Hasan T. Treatment of ovarian cancer with photodynamic therapy and immunoconjugates in a murine ovarian cancer model. // British J. Cancer. -1996. -V. 78. - N8. - p.l 194-1198.

119. LuX.M., Fishman A.G., Stevens E., Lee T.T., Strong L., Tompkins R.J., Yarmush M.L., Sn-chlorin E6 antibacterial immunoconjugates: an in vitro and in vivo analysis, II J. Immunol. Meth. -1992. - V.156. - p.85.

120. Пат. России 2063971 (11/1993) / Миронов А.Ф., Нокель А.Ю., Скобелкин O.K., Чиссов В.И., Соколов В.В., Странадко Е.Ф. Способ получения производного гематопорфирина. // Б.И. -1996. - №20. - с. 207 // СЛ. -1997. - V.126. - N23. - 305494z.

121. Pat. 5,059,619 (10/1991) USA / Haeger B.E., Lawter J.R., Naringrekar V.H., Cucolo M.C. Stable freeze-dried polyhematoporphyrin ether/ester.

122. Pat. 5,244,914 (9/1993) USA / Clauss S.L., Pastel M.J., Zawadzki R.K. Stable porfimer sodium compositions and methods for their manufacture.

123. Пат. России 11160710 (04/1984) / Жамкочан Г.А., Кириллова Г.В., Пономарев Г.В., Романычев Ю.А., Сухин Г.М., Черненко О.В., Ярцев Е.И., Яшунский В.Г. Водорастворимые соли 2,4-ди(а-метоксиэтил)-дейтеропорфирина-1Х, обладающие способностью локализоваться в раковых тканях. // Б.И. - 1996. -№7. И С.А. - 1997. - V.126. - N4. -59813г.

124. a).Pat. 4,634,557 (01/1987) USA / Sato H., Deuteroporphyrin Derivative or Salt Thereof. // b).Pat. 59-6745 (01/1984) Japan// C.A. -1986. - V.104. -N19. - 164499m.

125. Pat. 5,451,599 (09/1995) USA / Graczyk A., Konarski J. Complex salts of hematoporphyrin and of its derivatives, their synthesis, and therapeutic agent. // C.A. - 1993. -V.l 19.-203851b.

126. Пат. России 2074718 (10/1993) / Сухин Г.М., Чиссов В.И., Румянцева В.Д., Миронов А.Ф., Печерских Е.В., Мененков В.Д. Способ изучения малигнизации тканей у экспериментальных животных. // Б.И. - 1997. - №7. - с. 142-143. // С.А. - 1997. - V.127. -N12. - 158774f.

127. Pat. 5,053,423 (10/1991) USA/Liu D. Compositions for photodynamic therapy.

128. Pat. 5,225,433 (07/1993) USA/Dougherty T.J., Potter W.R., Weishaupt K.R. Treatment of tumours using chlorins.

129. Pat. 4,656,186 (04/1987) USA / Bommer J.C., Burnham B.F. Tetrapyrrol Therapeutic Agents. // C.A. -1987. - V.106. - Nil. - 85048b.

130. Pat. 4,977,177 (11/1990) USA / Bommer J.C., Burnham B.F. Tetrapyrrol Polyaminomonocarboxylic Acid Therapeutic Agents. // C.A. - 1987. - V.107. - N15. - 134134h.

131. Pat. 5,004,811 (04/1991) USA / Bommer J.C., Burnham B.F. Tetrapyrrol Aminocarboxylic Acids.

132. Mayhew E., Vaughan L., Panus A., Murray M., Henderson B.W., Lipid-Associated Methylpheophorbide-A (Hexyl-Ether) as a Photodynamic Agent in Tumor-Bearing Mice. // Photochem. Photobiol. - 1993. - Y.58. - N6, p.845-851.

133. Pat. 4,965,064 (10/1990) USA / Karasawa M., Uchimoto M., Kawabe H., Otani Т., Aizawa K. Pheophorbide Derivatives. // C.A. -1990. - V.l 12. - N9. - 76802q.

134. Pat. 5,492,924 (02/1996) USA / Gatt S., Dagan A. et.al. Phorbine Derivatives and Their Use in the Diagnostics and Therapy of Cancer. // C.A. -1995. - V.l 23. - N3. - 32863h.

135. К. Hyvarinen, J. Helaja, P. Kurchen, I. Kipelainen, P.H. Hynninen. H-l and C-13 NMR spectra of the methanolic allomerization products of 13(2)-(R)-chlorophyll a. // Magnetic Resonance in Chemistry. -1996. - V. 33. - N8. - p. 646-656.

136. Pat. No. 5,459,159 (10/1995) USA / Pandey R.K., Dougherty T.J. Pyropheophorbides and Their Use in Photodynamic Therapy. // C.A. - 1990. - V.l 13. - N7. - 58795f.

137. Smith K.M., Goff D.A., Simpson D.J. Meso Substitution of Chlorophyll Dervatives: Direct Route for Transformation of Bacteriopheophorbides d into Bacteriopheophorbides c. // J. Am. Chem. Soc. -1985, - V.107, - P. 4946-4954.

138. Pat. 5,002,962 (03/1991) USA / Pandey R.K., Dougherty T.J. Photosensitizing Agents.

139. Pat. 5,308,861 (05/1994) USA / Aizawa K., Kuroiwa Y. Therapeutic agent for treating atherosclerosis of mammals. // C.A. -1993. - V.l 18. - 161058v.

140. Berg K., Western A., Bommer J.C., Moan J., Intrasellular localization of sulfonated meso-tetraphenylporphyns in a human carcinoma cell line. // Photochem. Photobiol. - 1990. -V.52. - p.481-487.

141. Иванов A.B., Решетников A.B., Жукова О.С., Карменян A.B., Пономарев Г.В. // неопубликованные данные. - 1998.

142. Fischer Н., Orth Н. // Die Chemie des Pyrrols. - v.2, 1 Hälfe. - Akademische Verlagsgesellschafts M.B.H. - Leipzig, Austria. - 1937. - s. 416.

143. (a) Schümm O. Some new procedures for obtaining hemin derivatives. (Ger.). // Z. Physiol. Chem. - 1928. - v.176. - p 122-6. / C.A. - 1928. - V. 22. - P. 3168; (b) Schümm О. Preparations of hemin derivatives by pyro reactions. (Ger.). // Z. Physiol. Chem. - 1928. - v. 178. - p. 1-18 /

С.А. - 1929. - V. 23. - P. 153; (с) Schümm О. The preparation of hemin derivatives by thermal reactions (Ger.). // Z. Physiol. Chem. 1929. - v.181. - p.141-75. / C.A. - 1929. - V. 23. - P. 2984;

144. Burbidge P.A., Collier A.N., Jackson A.N., Kenner G.W. The Protone Magnetic Resonance Spectra of Porphyrins. Part V. Syntheses and Spectra of Some weso-Methylated Porphyrins. // J. Chem. Soc. (B). -1967. - p.930.

145. Bonnett R., Campion-Smith I.H., Page A.J. // Protodevinylation: the Schümm reaction of vinylporphyrins. - J. Chem. Soc., Perkinl. -1977. - p.69-73.

146. Page A.J. II Ph.D. Thesis. - London. - 1968.

147. Fischer H., Orth H. // Die Chemie des Pyrrols. - v.2, 1 Hälfe. - Akademische Verlagsgesellschafts M.B.H. - Leipzig, Austria. -1937. - s. 304.

148. Caughey W.S., Alben J.O., Fujimoto W.Y., Lyndal York J. Substituted deuteroporphyrins. I. Reactions at the periphery of the porphyrin ring. // J. Org. Chem. - 1966. - V.31. - N8. -p.2631-40.

149. Brockmann H. Jr., Bliesener K.M., Inhoffen H. Zur Weiteren Kenntnis des Chlorophylls und des Hämins. 20. Formyl und Acetyl - substituierte Deuteroporphyrine. II Liebigs Ann. Chem. -1968.-B.718.-S.148-61.

150. Миронов А.Ф., Румянцева В.Д., Кулиш М.А., Кондукова Т.В., Розынов Б.В., Евстигнеева Р.П. Синтез и свойства мезо-ацетилзамещенных порфиринов. /IЖОХ-1971. -T.XLI.-Вып. 5. - С.1114-1118.

151. Smith K.M., Fujinari Е.М., Langry К.С., Parish D.W., Tabba H.D. Manipulation of Vinyl Groups in Protoporphyrin IX: Introduction of Deuterium and Carbon-13 Labels for Spectroscopic Studies. // J. Am. Chem. Soc. -1983. - V. 105. - p.6638-46.

152. Пономарев Г.В., Наср-ала C.M., Бабаш Т.А., Евстигнеева Р.П. Ацетилпорфирины. // ХГС -1970. - №9. - С.1203-1207.

153. Пономарев Г.В., Наср-ала С.М., Миронов А.Ф., Румянцева В.Н., Евстигнеева Р.П., О введении ацетильной группы в мезо-положение порфиринового ядра. // ЖОХ. - 1970. -т. 40. - Nl.-c.247.

154. Clezy P.S., Diakiw V. The chemistry of pyrrolic compounds. XXIX. Synthesis of some derivatives of deuteroporphyrin-IX. II. Aust. J Chem. - 1975. - V.28. - p.1589-1604.

155. Пономарев Г.В. Формилпорфирины и их производные в химии порфиринов. (Обзор). II ХГС. - 1994. - N 11/12. - с.1669-1696.

156. Пономарев Г.В. Синтез и свойства оснований Шиффа .мезо-формилпорфиринов. (Обзор). И ХГС. - 1996. - N 11/12. - с.1472 - 1493.

157. Пономарев Г.В. Диметиламинометилпорфирины. Синтез и свойства (Обзор). //ХГС-1997.-N 10.-С. 1299-1344.

158. Dolphin D., Wick А. // Tabulation of infrared spectral data. - J. Wiley & Sons, NY, London, Sydney, Toronto. - 1977. - P. 179-180.

159. Bellamy L.J. // The Infra-Red Spectra of Complex Molecules. - Chapman and Hall, London. -1975.-P. 160-162.

160. Решетников A.B., Жигальцев И.В., Коломейчук C.H., Каплун А.П., Швец В.И., Жукова О.С., Карменян А.В., Иванов А.В., Пономарев Г.В. Получение и некоторые свойства липосомного препарата 2,4-ди(1-метил-3-гидроксибутил)дейтеропорфирина-1Х. // Биоорганическая химия. -1999. - в печати.

161. Пономарев Г.В., Кириллова Г.В., Яшунский Д.В. Реакции порфиринов, содержащих 1-(алкокси)этильные- или 1-(алкокси)метильные- группы, с нуклеофилами в присутствии ацетата цинка - новый перспективный метод модификации природных порфиринов. // ХГС. -1999. - в печати.

162. Карнаух И.М., Московкин А.С., Пономарев Г.В. Масс-спектры порфиринов, содержащих остатки Р-дикетонов. //ХГС. -1993. - N 11.- С.1478-1483.

163. Пономарев Г.В., Кириллова Г.В., Розынов Б.В., Богданова И.А. О восстановлении боргидридом натрия сложноэфирных группировок в порфиринах. // ХГС. - 1973. - N6. -С.860.

164. Пономарев Г.В., Севастьянова Л.Р. // Тез. докл. VII Международн. конф. по химии порфиринов и их аналогов. - Санкт-Петербург. -1995. - С. 48.

165. Alberts В., Bray D., Lewis J., Raff M, Roberts К., Watson J. II Molecular Biology of the Cell. New York: Garland Publishing, Inc. 2nd ed. -1989. - V. 1. - P. 380.

166. (a) [123]. (б) Назиров Ш.Б., Литвин Г.Д., Кац B.A., Кириллова Г.В., Колобанов А.С. // Тезисы докладов XIII Выездной Сессии Всесоюзного семинара по химии порфиринов и их аналогов. 21-25 Октября 1991. Самарканд, Узбекистан. С. 126. (в) [56а], (г) S.Fickweiler, R.-M. Szeimies, C.Abels, G.V.Ponomarev, F.Hofstadter, O.S.Wolfbeis, M.Landhalter. Phototoxicity studies of 2,4-di(a-methoxyethyl)deuteroporphyrin-IX ("Dimehin") in vitro. // Photoder-matol. Photoimmunol. Photomed. -1998. - V. 14. - P. 125-131.

167. (а) Миронов А.Ф. // Тезисы докладов VВсесоюзной Конференции по координационной и физической химии порфиринов. - 12-15 мая 1988. - Иваново, Россия. - С. 13. (б) [30]. (в) [120].

168. Решетников А.В., Ребеко А.Г., Абакумова О.Ю., Цветкова Т.А., Карменян А.В., Пономарев Г.В., Иванов А.В. // неопубликованные данные. -1999.

169. Harrigan P.R, Wang K.F., Redelmeyer Т.Е., Wheeler J.J., Cullis P.R. Accumulation of doxorubicin and other lipiphylic amines into large unilamellar vesicles in response to transmembrane pH gradients. // Biochim. Biophys. Acta. -1993. - V. 1149. - P. 329-338.

170. Cullis P.R, Hope M.J., Bally M.B., Madden T.D., Mayer L.D., Fenske D.B. Influence of pH gradients on the transbilayer transport of drugs, lipids, peptides and metal ions into large unilamellar vesicles. // Biochim. Biophys. Acta. -1997. - V. 1331. - P. 187-211.

171. Gregoriadis G., Ryman B.E. Lysosomal localization of (3-fructofuranosidase-containing liposomes injected into rats. Implication in the treatment of genetic disorders. // Biochem. J. 1972. - V. 129. - N2. - P. 123-133.

172. Mayer L.D., Bally M.B., Hope M.J., Cullis P.R. Technics for encapsulating bioactive agents into liposomes. //Chem. Phys. Lip. -1986. - V. 40. - P. 333-345.

173. New R.R.C., ed. // Liposomes: a practical approach. Oxford: IRL Press at Oxford University Press. -1993. - P. 186.

174. Mayer L.D., Bally M.B., Loughrey H., Massin D., Cullis P.R. Liposomal vincristine preparations which exibit decreased drug toxicity and increased activity against murine LI210 and P388 tumors. // Cancer Res. -1990. - V. 50. - P. 575-579.

175. Gregoriadis G., Kirby C. // Biotechnology. - 1984. -Nil. - P. 979-984.

176. Lurie E., Kaplun A., Vassilenko I., Dubovskii P., Shvets V. Interaction of N-(2-hydroxybenzyl)-(Q-aminocarbonic acids, novel amphipathic fatty acid derivatives, with membrane: partition coefficients. // Biochim. Biophys. Acta. - 1995. - V. 1235. - P. 256-262.

Посвящение

Я благодарен тем, чье участие помогло сделать эту работу лучше:

Гелию Васильевичу Пономареву, вдохнувшему в нее жизнь, моей жене, Миле, за внимание, долготерпение и помощь,

маме, Татьяне Михайловне, и братьям, Ярославу и Евгению, за неоднократно преодоленное от Урала расстояние и практическую помощь,

Виталию Ивановичу Швецу, способствовавшему выполнению литературной части работы в Университете Турку, Финляндия, и не терявшему оптимизма относительно ее завершения,

Татьяне Александровне Бабушкиной (ГНЦ РФ Институт Биофизики) за терпение, человеческое тепло, а также съемку и помощь в интерпретации около 100 'Н-ЯМР-спектров.

Александру Петровичу Каплуну, проф. каф. биотехнологии МИТХТ, за участие в моей судьбе, расположение и продуктивные идеи в работе над липосомной формой одного из синтезированных соединений,

Александру Юделевичу Закгейму, преп. каф. хим. реакторов и их моделирования МИТХТ и замечательному человеку, за неизменно доброе и вдохновенное отношение, а также товарищескую помощь в разработке технологии получения хлорина ев,

проф. Вадиму Сергеевичу Репину (Кардиологический Науч. Центр РАМН), давшему надежду что-то понять в клеточной биологии на англ. яз. и придававшему мне веры в свои силы,

проф. Эркки Сойни, за повторное приглашение в лабораторию медицинской физики и химии Университета Турку, Финляндия, где и была завершена эта работа, терпеливое и доброжелательное отношение,

Ольге Валерьевне Есиповой, доц. каф. биотехнологии МИТХТ, за интерес и помощь,

Татьяне Ильиничне Головановой, зав. отделом аспирантуры МИТХТ, чье доверие, способствовавшее получению Именной Стипендии Президента РФ для аспирантов 19971998 г., я, надеюсь, оправдал,

Андрею Валентиновичу Иванову (РОНЦ РАМН), вдохновившему на совместную работу и с вниманием относившемуся к работе над данной диссертацией,

Рудольфу Филипповичу Бауму и Вячеславу Владимировичу Ашмарову (ЗАО "ВЕТА") за материальную поддержку и техническую помощь в организации производства хлорина вб в т.ч. для синтеза имеющихся в работе производных хлоринового ряда,

Татьяне Николаевне Гусевой-Донской (ЗАО "ВЕТА"), за плодотворное сотрудничество,

Вере Михайловне Иншаковой, уч. секретарю ИБМХ РАМН, за доверие и поддержку,

и, наконец, но далеко не в последнюю очередь, моим друзьям, Сереже Тарасевичу, Мише Родионову и Алексею Ребеко за материальную и духовную помощь и поддержку.