Синтез и изучение свойств конъюгатов порфиринов с углеводами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.17.05, кандидат химических наук Аксенова, Анна Александровна

• Аксенова, Анна Александровна
• кандидат химических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат химических наук Аксенова, Анна Александровна

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ л

I. ВВЕДЕНИЕ

И. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР "Конъюгаты порфиринов с биомолекулами"

1. Гликоконъюгаты порфиринов

1.1. Методы синтеза гликопорфиринов

1.2. Свойства гликопорфиринов. Влияние структуры на характеристики соединений как потенциальных агентов для ФДТ

2. Синтез и свойства порфирин-нуклеозидов

3. Синтез и свойства липопорфиринов

4. Конъюгаты порфиринов с аминокислотами и пептидами 39 Заключение

III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение

1. Синтез производных феофорбида а и пирофеофорбида а, связанных с моносахаридными остатками простой эфирной связью

2. Синтез производных пирофеофорбида а, связанных с углеводными фрагментами О-гликозидной связью

3. Синтез S-гликозилированных производных пирофеофорбида а

4. Синтез производных пирофеофорбида а, связанных с аномерным центром углевода через спейсерные участки

5.Синтез производных пирофеофорбида а, связанных с углеводом амидной связью

6. Изучение физико-химических характеристик полученных гликоконъюгатов

6.1. Поведение в водных растворах

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ТФП - тетрафенилпорфирин ФС - фотосенсибилизатор ФДТ - фотодинамическая терапия ДДХ - 2,3-дихлор-5,6-дицианбензохинон ЭСП - электронные спектры поглощения ЦЦ - цикло декстрин

ЛПНП - липопротеины низкой плотности I II - гематопорфирин ПГО - производное гематопорфирина ДЦК - дициклогексилкарбодиимид ДМАП - 4-диметиламинопиридин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и изучение свойств конъюгатов порфиринов с углеводами»

Одним из перспективных и быстро развивающихся методов диагностки и лечения злокачественных новообразований является фотодинамическая терапия (ФДТ) рака. Метод основан на способности некоторых соединений - фотосенсибилизаторов (ФС) -преимущественно накапливаться в опухолях и при освещении светом определенной длины волны либо флуоресцировать, обозначая границы опухоли, либо инициировать серию фотохимических реакций, приводящих к разрушению раковых клеток. Современное развитие ФДТ в значительной мере связано с созданием новых ФС, имеющих улучшенные спектральные, фотохимические и биологические характеристики. Поиск ФС нового поколения требует создания модельных структур, позволяющих установить зависимость поведения в биологических условиях от особенностей химического строения сенсибилизатора. Обобщение большого экспериментального материала позволило сделать вывод о том, что наибольшее сродство к опухолям проявляют амфифильные соединения, которые легко встраиваются в плазматическую мембрану. Водорастворимые производные порфиринов, содержащие ковалентно связанные остатки Сахаров, представляют значительный интерес для ФДТ. Введение в состав молекулы ФС моносахаридных фрагментов позволяет целенаправленно регулировать амфифильность ФС, ускорять выведение его из организма и повышать селективность накопления в опухоли. Разработка новых методов синтеза позволит значительно расширить спектр амфифильных сенсибилизаторов, а направленное варьирование числа и состава углеводных фрагментов даст возможность получать сенсибилизаторы, способные избирательно воздействовать на различные ткани организма.

Данная диссертационная работа посвящена изучению методов синтеза порфириновых структур, ковалентно связанных с различными углеводными фрагментами. В качестве исходных соединений для синтеза были выбраны производные природного хлорофилла а - феофорбид а и пирофеофорбид а, которые широко изучаются в настоящее время в качестве ФС для ФДТ рака.

Представленная работа является частью фундаментальных научных исследований, проводимых на кафедре Химии и технологии тонких органических соединений МИТХТ 6 им. М.В. Ломоносова в рамках темы 1Б-4-865 "Синтез супрамолекулярных структур на основе порфиринов, липидов и углеводов с целью изучения жизненноважных процессов, протекающих в клетке".

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

КОНЪЮГАТЫ ПОРФИРИНОВ С БИОМОЛЕКУЛАМИ

Порфирины обладают уникальной структурой и занимают особое место среди биологически активных соединений, принимая участие в фундаментальных процессах жизнедеятельности. В последние годы особый интерес проявляется к сложным моделям, в состав которых помимо порфиринов входят и другие биологически активные соединения. Порфирины, ковалентно связанные с углеводами, липидами, аминокислотами, широко исследуются как потенциальные модели для изучения процессов переноса кислорода, транспорта кислорода, региоседективного катализа. К тому же подобные структуры обладают рядом свойств, позволяющих использовать их в качестве эффективных сенсибилизаторов для фотодинамической терапии рака, а также противовирусных препаратов направленного действия.

При синтезе порфириновых фотосенсибилизаторов обыкновенно преследуют цель увеличения специфичности их взаимодействия с опухолевой тканью, клеткой или субклеточными структурами. В качестве таких ФС несомненный интерес представляют порфиринил-гликозиды, порфиринил-нуклеозиды, порфирины, содержащие остатки аминокислот и олигопептидов, а также других биомолекул.

Заключение диссертации по теме «Технология продуктов тонкого органического синтеза», Аксенова, Анна Александровна

V. ВЫВОДЫ

1. Изучены возможности введения различных углеводных фрагментов в молекулу феофорбида а и пирофеофорбида а по пиррольному кольцу А и по остатку пропионовой кислоты. Осуществлен синтез ряда не описанных ранее водорастворимых производных феофорбида а, ковалентно связанных с остатками 2)-гдюкозы и 2)-галактозы гликозидной, простой эфирной и амидной связями.

2. Разработан метод гликозилирования гидроксипроизводных пирофеофорбида а полными ацетатами Сахаров в присутствии кислот Льюиса.

3. Осуществлен синтез S-гликозилированных производных пирофеофорбида а, обладающих повышенной устойчивостью к гидролизу.

4. Предложены и реализованы методы синтеза гликоконъюгатов пирофеофорбида а со спейсерными участками различной длины между углеводной и порфириновой частями молекулы.

5. Изучены спектральные и физико-химические свойства синтезированнх производных, исследованы их агрегационные свойства в водных растворах.

Заключение.

44 оказаться ценным для изучения тонких механизмов функционирования сложноорганизованных биологических систем и решения различных задач биохимии, химической технологии и медицины. Одной из важных областей использования конъюгатов порфиринов с биомолекулами является фотодинамическая терапия рака. В связи с постоянно растущим интересом к проблемам ФДТ возникает необходимость изучения молекулярных и мембранных механизмов фотодинамического эффекта таких конъюгатов, исследования взаимосвязи между структурой фотосенсибилизаторов и их специфической активностью.

Ш. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение

К настоящему времени синтезировано большое количество гликопорфиринов, однако какого-либо систематического исследования их фотодинамических свойств в литературе не обнаружено. Большинство из описанных гликозилированных порфиринов относится к производным тетрафенилпорфиринов [1-8]. При всей значимости синтетических ФС основные перспективы создания препаратов нового поколения связывают с производными природных хлоринов [108-111]. Эти соединения обладают химической структурой, подобной эндогенным порфиринам, в связи с чем их катаболизм и выведение из организма не вызывают побочных эффектов. Кроме того, они имеют интенсивное поглощение в красной области спектра, для которой ткани более "прозрачны", и обладают низкой темновой токсичностью. Особого внимания заслуживают производные хлорофилла а - феофорбид а и пирофеофорбид о, которые в основном удовлетворяют требованиям, предъявляемым к ФС второго поколения и в настоящее время рассматриваются в качестве альтернативы порфириновым сенсибилизаторам. Производные феофорбида а и пирофеофорбида а являются достаточно устойчивыми соединениями, интенсивно поглощают в области 650-700 нм, имеют удовлетворительные фотофизические параметры (квантовый выход триплетного состояния, квантовый выход синглетного кислорода), хорошо накапливаются в опухолях и вызывают незначительную сенсибилизацию кожи [92, 112-116].

Ограниченное использование данных соединений для ФДТ связано с рядом обстоятельств, включая низкую растворимость в воде и других кровезаменителях, пригодных для внутривенного введения, а также недостаточную селективность накопления в опухолях. С другой стороны, наличие в этих соединениях различных функциональных групп (винильной и карбоксильной) позволяет осуществлять их направленную структурную модификацию в направлении требуемых свойств. Введение полярных углеводных фрагментов позволяет повысить растворимость в воде, что благоприятствует быстрому удалению сенсибилизатора из организма после терапии, а гликозидные остатки могут участвовать в процессах межклеточного узнавания [27, 117118], повышая селективность накопления в раковых клетках. В связи с изложенным была поставлена задача получения различных гликоконъюгатов на основе производных феофорбида а и пирофеофорбида а с целью изучения влияния природы углеводных остатков и типа связи между углеводом и порфирином на физико-химические и биологические свойства соединений как возможных агентов для ФДТ рака.

1. Синтез производных феофорбида а и пирофеофорбида а, связанных с моносахаридными остатками простой эфирной связью.

На первом этапе работы нами были получены гликоконъюгаты феофорбида а и пирофеофорбида а, в которых связь осуществляется по Сб-атому углевода. Преимущество простой эфирной связи в данных соединениях заключается в ее устойчивости к действию ферментов при использовании in vivo [23]. В качестве углеводных заместителей были выбраны производные £>-глюкозы и D-галактозы.

Исходный хлорофилл а выделяли из микроводоросли Spirulina platensis, которая в отличие от большинства зеленых растений продуцирует лишь один тип хлорофилла, что существенно облегчает выделение и очистку пигмента. Феофорбид а (1) получали в соответствии с описанной методикой [119]. Декарбоксилированием последнего в кипящем пиридине [120] в присутствии фторида лития был получен пирофеофорбид а (2).

Многочисленные модификации природных хлоринов обычно связаны с возможностью различных превращений винильной группы в пиррольном кольце А [121]. Для синтеза конъюгатов с простой эфирной связью нами было использовано два метода:

1) присоединение бромистого водорода с образованием соответствующих абромэтильных производных с последующим замещением атома брома на спиртовой остаток [122] (рис. 1);

2) трифторацетатный метод [119, 123] (рис. 2).

Для увеличения селективности реакции и повышения растворимости реагентов в органических растворителях, пригодных для проведения реакции, нами были использованы 1,2;3,4-ди-0-изопропилиден-а-£>-галактопираноза и 1,2,3,4-тетра-<9-ацетил-/?-£>-глюкопираноза, имеющие одну свободную гидроксильную группу.

1) Гидробромирование феофорбида а (1) и пирофеофорбида а (2) проводили свежеприготовленным 40% раствором НВг в уксусной кислоте в течение 24 ч. После удаления кислоты в вакууме получали бромиды (3), (4), которые ввиду их лабильности непосредственно использовали в последующих превращениях. При взаимодействии бромпроизводных (3) и (4) с 1,2;3,4-ди-0-изопропилиден-«-1)-галактопиранозой и 1,2,3,4-тетра-0-ацетил-/?-2)-глюкопиранозой происходит замещение атома брома на спиртовой остаток при Сб-атоме углевода с образованием гликофеофорбида (5а) и гликопирофеофорбидов (6а) и (9а) (рис. 1).

Были изучены различные условия проведения этой реакции. Установлено, что реакция протекает с достаточным выходом только в присутствии основных реагентов, связывающих выделяющийся НВг (безводный поташ или 4-диметиламинопиридин). Однако в этих условиях возможно также протекание конкурирующей реакции элиминирования НВг с образованием винильной группы. Наибольший выход целевого продукта (32, 30 и 21% для соединений (5а), (6а) и (9а), соответственно) получен при медленном прикапывании раствора 4-диметиламинопиридина к смеси бромида с 20-кратным избытком углевода в безводном хлороформе при небольшом нагревании (45-50°С) в течение 2 ч. Образующиеся в качестве побочных продуктов феофорбид а и пирофеофорбид а могут быть выделены из реакционной массы и повторно введены в реакцию.

3): R2= COOCH3

4): R2= H

HOOC

5a): R2=COOCH3 (6a): R2=H

Riooc

7a,6): R2=COOCH3, R3=H (8a,6): R2=H, R3=H (116): R2=COOCH3, R3=CH3 (126): R2=H, R3-CH3 V m

HOOC

1): R2= COOCH3

2): R2= H

OA с

RiOOC

9a,6) iv

Ri=H (a) —R]=CH3 (6) он

Riooc

10a,6) Ri=H (a), CH3 (6)

R,=H(a)-»» R,=CH3(6) смесь изомеров

Рис. 1. Схема синтеза гликозилированных производных феофорбида а пирофеофорбида а (5а,б)-(10а,б).

Реагенты: i) НВг/АсОН; Щ 1,2;3,4-ди-0-изопропилиден-а-/)-галактопираноза; 1,2,3,4-тетра-(9-ацетил-79-/)-глюкопираноза; п>) Me0H/H2S04; v) CF3COOH-H2O; MeONa/MeOH.

Строение продуктов было подтверждено данными ПМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. В спектрах ПМР (5а), (6а) и (9а) (табл. 2) наблюдается исчезновение сигналов в области 6.2 и 7.9 м. д., характерных для винильной группы, и появляются мультиплет в области 5.9-6.05 м.д. и дублет в области 2.1 м.д., характерные для протонов СНз-СН-О-группы. Сигналы л/езо-протонов 5-Н, расположенных наиболее близко к хиральному центру, представляют собой 2 синглета с одинаковой интенсивностью, что указывает на образование эквимольной смеси диастереомеров [23, 123]. Кроме того, наблюдается расщепление сигналов лгезопротонов 20-Н и протонов метальной группы, связанной с асимметричным атомом углерода (СНз-СН-О). Характер сигналов, относящихся к углеводной части молекулы, по сравнению с таковым для исходных углеводов практически не менялся.

Спектры ПМР гликопроизводных феофорбида (5а), (76) аналогичны спектрам гликопроизводных пирофеофорбида (6а), (86), за исключением сигнала протонов 132-Н: Для феофорбидов он представляет синглет в области 6.2 м.д., для пирофеофорбидов -дублет дублетов в области 5.2 м.д.

В электронных спектрах поглощения соединений (5а), (6а) и (9а) наблюдается небольшой гипсохромный сдвиг (на 4-7 нм) по сравнению с ЭСП исходных соединений. Спектры поглощения соединений представлены в табл. 6

Изопропилиденовые защитные группы в соединениях (5а) и (6а) удаляли ТФК-НгО (7:1) в течение 30 мин [24], дезацетилирование (9а) проводили 1% раствором метилата натрия в метаноле [124] с образованием соединений (7а), (8а) и (10а) с выходами, близкими к количественным. Для изучения влияния степени амфифильности гликоконъюгатов на проникновение и накопление фотосенсибилизаторов в злокачественных тканях эти соединения этерифицировали по остаткам пропионовой кислоты метанолом в присутствии серной кислоты. Однако в стандартных условиях метанолиза [120] (5-7% раствор серной кислоты в метаноле, 24 ч) возможно протекание

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Аксенова, Анна Александровна, 2000 год

1. К. Driaf, R. Granet, P. Krausz, M. Kaouadji, F. Tomasson et. al. Synthesis of glycosylated cationic porphyrins as potential agents in photodynamic therapy. // Can. J. Chem, - 1996. - V. 74. - P. 1550-1563

2. P. Maillard, J.-L. Guerquin, M. Momenteau. Glycoconjugated tetrapyrrolic macrocycles. // J. Am. Chem. Soc. 1989. - V. 111. - P. 9125-9127.

3. P. Maillard, J.-L. Guerquin, C. Huel, M. Momenteau. Glycoconjugated porphyrins. 2. Synthesis of Sterically constrained polyglycosylated compounds derived from porphyrins. // J. Org. Chem. 1993,- V. 58 - P. 2774-2780.

4. P. Maillard, J.-L. Guerquin, M. Momenteau. Catalytic properties of iron and manganese glycosylated porphyris. // Tetrahedron Lett. 1991. - У.37. - P. 4901-4904.

5. P. Maillard, S. Vilain, C. Huel, M. Momenteau. Efficient preparation of the aaaa-atropoisomer of meso-tetrakis2-(2,3,4,6-tetraacetyl-0-P-glycosyl)phenyl.porphyrin //J. Org. Chem. 1994. - V. 59. - P. 2887-2890.

6. K. Kohata, Y. Yamaguchi, H. Higashio, T. Odashima, H. Ishii. Synthesis and chromogenic properties of a new water-soluble glycosylated porphyrines. // Chem. Lett. -1992. P. 489-492.

7. Y. Mikata, Y. Onchi, K. Tabata, S.-I. Ogura, I. Okura, H. Ono, S. Yano. Sugar-dependent photocytotoxic property of tetra- and octa-glycoconjugated tetraphenylporphyrins. // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 4505-4508.

8. Y. Mikata, Y. Onchi, M. Shibata, T. Kakuchi, H. Ono, S.-I. Ogura, I. Okura, S. Yano. Synthesis and photototoxic property of tetra- and octa-glyeoconjugated tetraphenylchlorins. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - V. 8. - P. 3543-3548.

9. K. Driaf, P. Krausz, B. Verneuil, M. Spiro, J.-C. Blais, G. Bolbach. Glycosylated cationic porphyrins as potential agents in cancer therapy. // Tetrahedron Lett. 1993. - У. 34. - P. 1027-1030.

10. Y. Sol, P. Branland, R. Granet, C. Kaldapa, B. Yerneuil, P. Krausz. Nitroglycosylated meso-arylporphyrins as photoinhibitors of gram positive bacteria. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - V. 8. - P. 3007-3010.

11. O. Gaud, R. Granet, M. Kaouadji, P. Krausz, J. Blais, B. Bolbach. Synthese et analyse structurale de nouvelles meso-aryl porphyrines glycosylees en vue de e'application en phototheraphy des cancers. // Can. J. Chem. 1996. - V. 74. - P. 481-489.

12. M. Cornia, C. Yalenty, S. Capacchi, P. Gozzini. Synthesis, characterisation and conformation studies of lipophilic, amphiphilic and water-soluble C-glycoconjugated porphyrins. // Tetrahedron. 1998. -V. 54. - P. 8091-8106.

13. M. Cornia, G. Casiraghi, S. Binacchi, F. Zanardi, G. Rassu. facile entry to 5,10,15,20-tetra-C-glycosylporphyrins. // J. Org. Chem. 1994. - V. 59. - P. 1226-1230.

14. N. Ono, M. Bougauchi, K. Maruyama. Water-soluble porphyrins with four sugar molecules. // Tetrahedron Lett. 1992. - V. 33. - P. 1629-1632.

15. А.Ф. Миронов, Г.М. Исаева, В.И. Швец, Р.П.Евстигнеева, А.Н. Степанов, А.А. Перов, С.Е. Куприянов. О гликозилировании оксиалкилзамещенных порфиринов. // Биоорган, химия. 1978. - №10. - С. 1410-1413.

16. A. Bourhim, S. Czernecki, P. Krausz. Glycosylated hematoporphyrins: a new approach in cancer phototherapy. // Carbohydr. Res. 1990. - V. 9. - P. 761-765.

17. G. Fulling, D. Schroder, B. Franck. Water-soluble porphyrin diglycosides with photosensitizing properties.//Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992. -V. 28.-P. 1519-1521.

18. P. Maillard, С. Негу, M. Momenteau. Synthesis, characterisation and phototoxicity of a glycoconjugated meso-monoarylbenzochlorin. // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - P. 3731-3734.

19. H. Li, L. Chuchajowski. Ribofuranosides N-substituted with meso-porphyrin as nucleoside-like compounds. // Tetrahedron Lett. 1994. - V. 35. - P. 1629-1630.

20. I. Silvain, R. Benhaddon, V. Carre, S. Gottas, H. Driguez, R. Granet, M. Guilloton, P. Krausz. Synthesis and biological evaluation of thioglycosylated meso-aryl porphyrins. // J. Porph. and Phthal. 1999. - V. 3. - P. 1-4.

21. H. Hombrecker, S. Ohm, D. Koll. Synthesis of galactopyranosyl substituted porphyrins. // Tetrahedron. 1996. - Y. 52. - P. 5441 -5448.

22. J.-H. Fuhrhop, C. Demoulin, C. Boettcher, J. Koning, U. Siggel. Chiral micellar porphyrins fibers with 2-aminoglycosamide head groups. // J. Am. Chem. Soc. 1992. - V. 114.-P. 4159-4165.

23. З.И. Жилина, Ю.В. Ишков. Синтез димерных порфиринов. // Успехи химии порфиринов. 1999. - Т.2. - С. 7-26.

24. W.-H. Chen, J.-M. Yan, Y. Tagashira, M. Yamaguchi, К. Fujita. Cage molecules with multiple recognition cavities: quadruply cyclodextrin-linked cofacial porphyrins. // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40. - P. 891-894.

25. Y. Kuroda, M. Ito, T. Sera, H. Ogoshi. Controlled electron transfer between cyclodextrin-sandwiched porphyrinand quinones. // J. Am. Chem. Soc. 1993. - У. 115. -P.-7003-7004.

26. Y. Kuroda, T. Sera, H. Ogoshi. Regioselectivities and stereoselectivities of singlet oxygen generated by cyclodextrin sandwiched porphirin sensitisation. Lipoxygenase-like activity. // J. Am. Chem. Soc. 1991. - Y. 113. - P. 2793-2794.

27. Y. Kuroda, T. Hiroshige, T. Sera, Y. Shiroiwa, H. Tanaka, H. Ogoshi. Cyclodextrin-sandwiched porphyrin. // J. Am. Chem. Soc. 1989. - V. Ill. - P. 1912-1913.

28. E. Davoust, R. Granet, P. Krausz, Y. Carre, M. Guilloton. Synthesis of glycosyl strapped porphyrins. // Tetrahedron Lett. 1999. -V. 40. - P. 2513-2516.

29. C. Shell, H. Hombrecker. Synthesis and investigation of glycosylated mono- and diarylporphyrins for photodynamic therapy. //Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,- V. 7. - P. 1857-1865.

30. V. Sol, J.-C. Blais, G. Bolbach, V. Carre, R. Granet, M. Guilloton. Toward glycosylated peptidic porphyrin: a new strategy for PDT? // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - P. 6391 -6394.

31. M. Momenteau, D. Oulmi, P. Maillard, A. Croisy. Photodynamic therapy of cancer II. In vitro photobiological activity of a new series of photosensitizers. The glycoconjugated porphyrins. IISPIE Proc. 1994. - V. 2325. - P. 13-23.

32. У. Krai, J. Sessler, H. Furuta. Synthetic sapphyrin-cytosine conjugates: carriers for selective nucleotide transport at neutral pH. // J. Am. Chem. Soc. 1992.- V. 114. - P. 8704-8705.

33. X. Jiang, R. Pandey, K. Smith. Nucleoside adducts of vinylporphyrins and vinylchlorins. //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1996. -V. 13. - P. 1607-1615.

34. X. Jiang, R. Pandey, K. Smith. Synthesis of nucleoside adducts of porphyrins and chlorophyll derivatives. // Tetrahedron Lett. 1995. - У. 36. - P. 365-368.

35. D. Praseuth, A. Gaudemer, J.-B. Verlhac, I. Kraljic, I. SissoefF, E. Guille. Photocleavage of DNA in the presence of synthetic water-soluble porphyrins. // Photochem Photobiol. — 1986.-V. 44.-P. 717-724.

36. P. Kus, G. Knerr, L. Czuchajowski. First representatives of porphyrinylnucleosides. // Tetrahedron Lett. 1990. -V. 31. - P. 5133-5136.

37. L. Czuchajowski, J. Habdas, H. Niedbala, V. Wandrecar. Porphyrin-uridines as the first water-soluble porphyrin-nucleosides. // Tetrahedron Lett. 1991. - V. 32. - P. 7511-7514.

38. L. Czuchajowski, A. Palka, M. Morre, V. Wandrecar. Porphyrin-nucleosides containing fluorinated nucleobases. // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34. - P. 5409-5412.

39. M. Hisatome., N. Maruyama, T. Furutera , T. Ishikawa. Porphyrins Coupled with Nucleoside Bases. Synthesis and Characterization of Adenine- and Thymine-Porphyrin Derivatives. II Chem. Lett. 1990, - У. 12. - P. 2251-2254.

40. M. Hisatome, N. Maruyama, К. Ikeda, К. Yamakawa. Porphyrins coupled with nucleoside bases. Synthesis and some properties of guanine, cytosine and adenine-thymine derivatives. // Heterocycles 1993. - Y. 36. - P. 441-444.

41. C. Drain, R. Fischer, E. Nolen. Self-assembly of a bisporphyrin supramolecular cage induced by molecular recognition between complementary hydrogen bonding sites. // J.Chem.Soc.Chem.Commun. 1993. - V. 3 - P. 243-245.

42. Т. LeDoan, D. Praseuth, L. Perroauault, M. Chasignol. Sequence-targeted photochemical modifications of nucleic acids by complementary oligonucleotides covalently linked to porphyrins. // Bioconjugate Chem. 1990. - Y. 1. - P. 108.

43. M. Pitie, C. Casas, C. Lacey, G. Pratviel. Selective cleavage of a 35-mer single-stranded DNA containing the initiation codon of the TAT gene of HIV-1 by a tailored cationic manganese porphyrin. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993. -V. 32. - P. 557.

44. A. Boutorine, D. Brault, M. Tacasugi. Chlorin-oligonucleotide conjugates: synthesis, properties and red light-induced photochemicalsequence-specific DNA cleavage in duplexes and triplexes. // J. Am. Chem. Soc. 1996. - V. 118. - P. 9469-9476.

45. H. Thuongi, C. Helene. Sequence-specific recognition and modification of double-helical DNA by oligonucleotides. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993. - V. 32. - P. 666.

46. L. Mastruzzo, A. Woizard, D. Ma, E. Rizzarelly, T. LeDoan. Targeted photochemical modification of HIV-derived oligoribonucleotides by antisence oligodeoxynucleotides linked to porphyrins. // Photochem. Photobiol. 1994,- V. 60. - P. 316-322.

47. J. Sessler, P. Sansom, V. Krai, D. O'Connor, B. Iverson. Sapphyrin-oligonucleotide conjugates. Sequence-specific DNA photomodifying agents with increased binding affinity. // J. Am. Chem. Soc. 1996. - Y. 118. - P. 12322-12330.

48. M. Darren, G. Shaun, J. Sessler, P. Sansom, S. Springs, Y. Ohya. Energy transfer assemblies composed of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugates. // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - P. 5759-5761.

49. A. Harriman, Y. Kubo, J. Sessler. Molecular recognition via base pairing: photoinduced electron transfer in hydrogen-bonded zinc porphyrin -benzoquinone conjugates. // J. Am. Chem. Soc. 1992. - V. 114. - P. 388-391.

50. J. Groves, R. Neuman. Membrane-spanning steroidal metalloporphyrins as site-selective catalysts in synthetic vesicles. // J. Am. Chem. Soc. 1987. - V. 109. - P. 5045-5047.

51. J. Groves, R. Neuman. Regioselective oxidation catalysts in synthetic phospholipid vesicles. Membrane-spanning steroidal metalloporphyrins. // J. Am. Chem. Soc. 1989. -V. 111.-P. 2900-2909.

52. J. Groves, J. Fate, J. Lahiri. Directed multy-heme self-assembly and electron transfer in a model membrane. // J. Am. Chem. Soc. 1994. - V. 116. - P. 5477-5478.

53. M. Nango, A. Mizusana, T. Miyake, J. Yoshinaga. Transmembrane electron transfer catalysed by phospholipid-linked manganese porphyrins. // J/ Am. Chem. Soc. 1990. - V. 112.-P. 1640-1642.

54. E. Hasegawa, Н. Nishide, Е. Tsuchida. Synthesis of a negatively-charged porphyrinatoiron (II) having a phosphoserine group an oxygenation in phospholipid bilayer. // Chem. Lett. 1990. - У. 1. - P. 123-126.

55. E. Tsuchida, E. Hasegawa, T. Komatsu. Synthesis and characterisation of membrane-spanning porphyrinatoiron(II). // Chem. Lett. 1990. V. 1. - P. 389-392.

56. T. Komatsu, K. Nakao, H. Nishide, E. Tsuchida. Octopus-porphyrins: their assembly and oxygen-binding in aqueous medium. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993. - P. 728-730.

57. E. Tsuchida, T. Komatsu, K. Arai, K. Yamada, H. Nishide, C. Bottcher, J.-H. Fuhrhop. Monolayered octopus-porphyrin vesicle: microstructure and oxygen-binding in aqueous medium. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. - P. 1063-1064.

58. E. Hasegawa, H. Nishide, E. Tsushida. Synthesis and negatively-charged porphyrinatoiron(II) having a phosphoserine group an oxygenation in phospholipid bilayer. // Chem Lett. 1990. - V. 1. - P. 123-126.

59. M. Berenbaum, R. Bonnett, P. Scourides. In vivo biological activity of the components of haematoporphyrin derivative. // Br J Cancer. 1982. - V. 45. - P. 571-81.

60. P. Furmanski, C. Longley. Metalloporphyrin enhancement of magnetic resonance imaging of human tumor xenografts in nude mice. // Cancer Res. 1988. - У. 48. - P. 46044610.

61. H. Hombrecker, S. Ohm. An efficient synthesis of tetraaryl porphyrins substituted with ester groups bearing long alkyl chains. II Tetrahedron. 1993. - V. 49. - P. 2447-2456.

62. D. James, N. Swamy, N. Paz, R. Hanson, R. Ray. Synthesis and estrogen receptor binding affinity of a porphyrin-estradiol conjugate for targeted photodynamic therapy of cancer. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - V. 9. - P. 2379-2384.

63. J. Bats, G. Haake, A. Meier, F. Montforts. Synthesis of Oxochlorins from the Red Blood Pigment Heme and Their Transformation into Potentially Biologically Active Chlorin Derivatives. // Liebigs Ann. Chem. 1995. - Y. 9. - P. 1617-1632.

64. E. Sternberg, D. Dolphin, C. Brucker. Porphyrin-based photosensitizers for use photodynamic therapy. // Tetrahedron. 1998. - V. 54. - P. 4151-4202.

65. R. Bonar-Law, J. Sanders. Synthesis, binding properties and self-functionalisation of a steroid-capped porphyrin. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991. - №5. - P. 574.

66. C. Verchere-Beaur; M. Perree-Fauvet; E. Tarnaud; G. Anneheim-Herbelin; N. Bone; A. Gaudemer. New Amino Acid Porphyrin Derivatives. Part II: DNA Binding Studies // Tetrahedron. 1996. - V. 52. - P. 13589-13604.

67. T. Karpishin, T. Vanelly, K. Glover. Copper-driven assembly of a helical-peptide-strapped zinc porphyrin. // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 119. - P. 9063-9064.

68. M. Ushiyama, F. Arisaka, F. Yamamura. Construction of a multiple porphyrin system using a de novo designed peptide porphyrin and hemin. // Chem. Lett. 1999. - №2. - 3. 127-128.

69. G. Geier, T. Sasaki. The design, synthesis and characterisation of a porphyrin-peptide conjugate. // Tetrahedron Lett. 1997. - У. 38. - P. 3821-3824.

70. J. Collman, B. Boitret, L. Fu, J. Galanter, A. Straumanis, M. Rapta. The chloroacetamido group as a new linker for the synthesis of hemoprotein analogues. // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - P. 2308-2309.

71. К. Maruyama, К. Nomura, Н. Tamiaki. Synthesis and properties of porphyrins linked with p-turn oligopeptide. // Peptide Chem. 1990. - P. 323-328.

72. H. Tamiaki, K. Nomura, K. Maruyama. Energy transfer in P-turned peptide-bridged porphyrin-dimers. //Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993,- V. 66. - P. 3062-3068.

73. P. П. Евстигнеева, A.A. Грибков, В.З. Пащенко, Б.Н. Корватовский. Синтез и фотофизические свойства триады метиловый эфир L-тирозина мезопорфирин II -производное хинона. // Биоорган, химия. - 1998. - Т. 24. - С. 682-687.

74. О.Н. Понаморева, В.Д. Румянцева, А.Ф. Миронов, А. В. Чудинов. Синтез фосфоресцентных металлопорфиринов с изотиоцианатной группой. // Биоорган, химия. 1995. - Т. 21. - С. 296-300.

75. S. Matthews, С. Pouton, М. Threadgill. Monofunctional electrophilic and nucleophilic derivatives of meso-tetraphenylporphyrin for attachment to peptides. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. - P. 1809-1811,

76. M. Hamblin, E. Neuman. Photosensitizer targeting in photodynamic therapy. 1. Conjugates of hematoporphyrin with albumin and transferrin. // J. Photochem. Photobiol.- 1994. Y. 26. - P. 45-56.

77. G. Karagianis, J. Reiss, P. Scourides. Preparation and characterization of porphyrin с analogues as agents for photodynamic therapy // Aust. J. Chem. 1993. - V. 46. - P. 17551762

78. R. Bonnett. New photosensitizers for the photodynamic therapy of tumors. // Proc. SPIE.- 1994.-V. 2078.-P. 74-90.

79. J. Hoober, T. Sery, N. Yamamoto. Photodynamic sensitizers chlorophyll: purpurin 18 and chlorin p6. И Photochem. Photobiol. 1998,- V. 48. -P. 579-582.

80. A. Dagan, S. Gatt, S. Cerbu-Karabat, J. Maziere, R. Santus, E. Engelhardt, K. Ych. Uptake by cells and photosensitizing effectivenus of novel pheophorbide derivatives in vitro. // Int. J. Cancer. 1995,- V. 63. - P. 831-839.

81. W. Roberts, F. Shian, J. Nelson, K. Smith, M. Berns. In vitro characterisation of mono-aspartyl chlorin e6 and diaspartyl chlorin e6 for photodynamic therapy. // J. Natl. Cancer Inst. 1998. - V. 80. - P. 330-336.

82. D. Kessel. Determinants of photosensitisation bymono-L-aspartyl chlorin еб. II Photochem. Photobiol. 1989. - V. 49. - P. 447-452.

83. W. Roberts, M. Berns. In vitro photosensitisation. I. Cellular uptake and subcellular localisation of mono-L-aspartyl chlorin e6., chloroaluminium sulfonated phthalocyanine and Photofrin II. // Laser Surg. Med. 1989. - V. 9. - P. 90-101.

84. K. Aizawa, T. Okunaka. H. Kawabe, Y. Yasunaka. Localisation of mono-L-aspartyl chlorin e5.(Npee) in mouse tissue. // Photochem. Photobilo. 1997. -V. 66. - P. 336-345.

85. C. Gomer, A. Ferriano. Tissue distribution and photosensitizing properties of mono-L-aspartyl chlorin e6. in mouse tumor model. I I Cancer Res. 1990. - V. 50. - P. 3985-3990.

86. C. Gomi, T. Nizhizura, O. Ushiroda, N. Ushida, H. Takahashi, S. Sumi. The structures of mono-L-aspartyl chlorin e6. and its related compounds. // Heterocycles. 1998. - V. 48. - P. 2231-2243.

87. J. Silberstein, A. Bromberg, A. Frantz, V. Rosenbach-Belkin. Light-dependent oxygen consuption in BChl-serine-treated melanoma tumors. // Photochem. Photobiol. 1997. -V. 65.-P. 1012.

88. J. Lee, N. Jagerovic, K. Smith. Use of the chlorophyll derivative, pururin-18, for synthesis of sensitizers for use in photodynamic therapy. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1993,- P. 2369-2377.

89. R. Pandey, F. Shiau, A. Sumlin. Structure/activity relationship among photosensitizers related to pheophorbides and bacteriopheophorbides. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994. -Y.4.-P. 1263-1267.

90. A. Kozyrev, G. Zheng, C. Zhu. Synthesis of stable baeteriochlorophyll-a derivatives as potential photosensitizers for photodynamic therapy. // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37. -P. 6431-6434.

91. T. Ando, Y. Suzuki, R. Geka, K. Irie, K. Koshimizu, T. Takemura, S. Nakajima, I. Sakata. New water-soluble pyropheophorbide a derivatives as possible agents for photodynamic therapy of cancer. I I Tetrahedron Lett. V. 32. - P. 5107-5110.

92. K. Smith, S. Lee, F. Shiau et al. Photodynamic therapy and biomedical lasers. / Ed. P. Spinelli, M. Dal Fante, M. Marchesini. London, 1992. Elsevier GB.

93. N. Soukos, M. Hamblin, T. Hasan. The effect of charge on cellular uptake and phototoxicity of polylysine chlorin e6 conjugates. // Photochem. Photobiol. 1997. - V. 65. - P. 723-729.

94. T. Zoladek, N. Nhi, J. Jagiello, A. Graszyk, J. Rytka. Diamino acid derivatives of porphyrins penetrate into yeast cells, induce photodamage, but have no mutagenic effect. // Photochem. Photobiol. 1997 - V. 66. - P. 253-259.

95. Bonnett R. Chemical Aspects of Photodynamic Therapy. /Gordon and Breach Science Publishers. 2000. - 305 P.

96. T.J. Dougherty. Photosensitizers: therapy and detection of malignant tumors. // Photochem. Photobiol. 1987. -V. 45. - P. 879-889.

97. A.F. Mironov, A.N. Kozyrev, A.S. Brandis. Sensitizers of second generation for photodynamic therapy of cancer based on chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives. // Proc. SPIE. 1992. - V. 1992. - P. 204-208.

98. B. Roeder. Photosensitizing properties of phorbides. // J. Photochem. Photobiol. 1990. -V. 5.-P. 519-521.

99. K. Iwai, I. Ido, R. Iwata. Localizing efficiency of 48V. vanadyl-pheophorbide iv tumor as a new tumor imaging agent. // Nuclear Med. Biol. 1989. - У. 16. - P. 783-789.

100. M. Aprahamian, S. Evrard, P. Keller, M. Tsuji. Distribution of pheophorbide a in normal tissues and in experimental pancreatic cancer in rats. // Anti-Cancer Drug. 1993. -V.8.-P. 101-114.

101. B. Roeder, H. Wabnitz. Time resolved fluorescence spectroscopy of hematoporphyrin, pheophorbide a and chlorin e6 in ethanol and aqueous solution. I I J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 1987. -V. 1. - P. 103-113.

102. S. Nakajima, H. Hayashi, Y. Omote, Y. Yamasaki, S. Hirate, T. Maeda, J. Kubo. The tumor-localizing properties of porphyrin derivatives. // J. Photochem. Photobiol. В.: Biol. -1990.-V. 7.-P. 189-198.

103. C. Kieda, M. Monsigny. Involvent of membrane sugar receptors and membrane glycoconjugates in the adhesion of 3LL cell subpopulation to cultured pulmonary cells. // Invasion Metastasis. 1986. - V. 6. - P. 347-366.

104. A.S. Brandis, A. N. Kozyrev, A.F Mironov. Synthesis and study of chlorin and porphyrin dimers with ether lineage. II Tetrahedron. 1992. - V. 48. - P. 6485-6494.

105. Порфирины: структура, свойства, синтез. / Ред. Н. С. Ениколопян. М.: Наука. -1985.-С. 175-194.

106. К. М. Smith. Protoporphyrin-IX: some useful substituent manipulations. // Heterocycles.- 1987.-V. 26.-P. 1947-1963.

107. R. Pandey, A. Sumlin el al. Alkyl ether analogs of chlorophyll a derivatives. Part. I. Synthesis, photophysical properties and photodynamic efficacy. // Photochem. Photobiol. -1996.-V. 64.-P. 194-204.

108. E. Г. Левинсон, А.Ф. Миронов. Синтез модельных порфирин-хлориновых димеров с простой эфирной связью. // Биоорган, химия. 1995. - Т. 21. - С. 230-234.

109. Методы химии углеводов. / Ред. Н. К. Кочетков. М.: Мир. 1967.

110. Р. П. Евстигнеева, А.В. Любешкин, М.В. Аникин, Ю.Л. Себякин, М.С. Бархударян, А.В. Турина, Е.В. Казакова. Новый подход к синтезу 1,2-транс-гликозил-диглицеридов. // Доклады РАН. 1993. - Т. 330. - С. 210-213.

111. Химия углеводов / Н.К. Кочетков, А.Ф. Бочков, Б.А. Дмитриев, А.И. Усов, О.С. Чижов, В.Н. Шибаев. М.: Мир, 1967. С. 223.

112. М. Cerny, J. Vrcos, J. Stanek. Uber die Darstellung von acylierten Derivaten der Glucopyranosylmercaptanen. // Coll. Czesh. Chem. Commun. 1959. - V. 24. - P. 64-69.

113. M. Cerny, J. Pacak. Darstellung von 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glucopyranosylmercaptan und von natrium- und gold-P-D-glucopyranosylmercaptid. // Coll. Czesh. Chem. Commun. 1961. - V. 26. - P. 2084-2086.

114. M. Cerny, J. Stanek, J. Pacak. 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-p-D-galactopyranosylmercaptan und dessen Anwendung zur Synthese von p-D-Thiogalactosiden. // Monatschefte Chemie. 1963. - V. 94.-P. 290-294.

115. D. Hoekstra, N. Duzgunes. Lectin-carbohydrate interactions in model and biological membrane systems. II Subcell. Biol. 1989. - V. 14. - P. 229-278.

116. В.Н. Дворкин, Г. Я. Видершайн. Изучение некоторых факторов, влияющих на взаимодействие углеводсодержащих липосом с галактозоспецифическим лектином. // Биохимия. 1984. - Т. 49. - С. 1862-1866.

117. Р.В. van Seeventer, J.A. van Dorst, J.E. Siemerink, J.P. Kamerlink, J.F. Vliegenthart. Thiol addition to protected allyl glycosides: an improved method for the preparation of spacer-arm glycosides. // Carbohydr. Res. 1997. - V. 300. - P. 369-373.1.l

118. Защитные группы в органической химии. / Ред. Дж. МакОми. М.: Мир. 1976.

119. Методы исследования углеводов. / Ред. А.Я. Хорлин. М.: Мир. 1975. - С. 312.

120. В. Helferich, A. Mitrowsky. Uber N-Glykosyde. // Chem. Ber. 1952. - У. 85. - P. 1 -8.

121. A.Y. Chernyak, G.V. Sharma, L.O. Kononov, P.R. Krighna, A.V. Levinsky. 2-Azidoethyl glycosides: potentially useful for the neoglycoconjugates. // Carbohydr. Res. -1993.-V. 223.-P. 303-309.

122. J. Dahmen, T. Frejd, G. Magnusson, G. Noori. Preparation and applications of 2-bromoetyl glycosydes: synthesis of spacer-arm glycosydes and agglutination inhibitors. // Carbohydr. Res. 1982. -V. 111. -C1-C4.

123. A.S. Fabiano, D. Allouche, Y.-H. Sanejouand, N. Paillous. Synthesis of a new cationic pyropheophorbide derivative and studies of its aggregation process in aqueous solution. // Photochem. Photobiol. 1997. - V. 66. - P. 336-345.

124. R. Margalit, N. Shaklai, S. Cohen. Fluorimetric studies on the dimerisation equilibrium of protoporphyrin IX and its haemato derivative. // Biochem. J. 1983. - V. 209. - P. 547-552.