Прогностическое значение концентрации фибриногена в остром периоде ишемического инсульта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат биологических наук Лянг, Ольга Викторовна

• Лянг, Ольга Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Лянг, Ольга Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о патогенезе и терапии церебрального ишемического инсульта.

1.2. Состояние системы гемостаза у больных с ишемическим инсультом.

1.3. Биологическая роль фибриногена.

1.4. Внутрисосудистая функциональность фибриногена.

1.5. Критические сердечно-сосудистые состояния и концентрация фибриногена.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн исследования, клиническая характеристика больных.

2.2. Схема лечения.

2.3. Лабораторные исследования.

2.4. Статистический анализ.

ГЛАВА III. ДИНАМИКА КОНЦЕНТРАЦИИ ФИБРИНОГЕНА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА.

ГЛАВА IV. ПОРОГОВЫЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ФИБРИНОГЕНА В ПРОГНОЗЕ ЛЕТАЛЬНОГО ИСХОДА И РАЗВИТИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ.

4.1. Пороговые концентрации фибриногена в прогнозе летального исхода и развития геморрагической трансформации у больных с ишемическим инсультом без проведения тромболитической терапии.

4.1.1. Баланс маркеров регуляции сосудистого тонуса и фибриногена в прогнозе развития геморрагической трансформации и летального исхода у больных в остром периоде ишемического инсульта без проведения тромболитической терапии.

4.2. Пороговые концентрации фибриногена в оценке безопасности и эффективности тромболитической терапии у больных с ишемическим инсультом.

4.2.1. Баланс концентрации фибриногена и маркеров фибринолиза в прогнозе эффективности тромболитической терапии у больных в остром периоде ишемического инсульта.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение концентрации фибриногена в остром периоде ишемического инсульта»

Актуальность. Нарушения мозгового кровообращения на сегодняшний день широко распространены и занимают ведущее место среди причин смертности и инвалидизации населения в России и за рубежом. В развитых странах заболеваемость инсультом составляет 2,9 на 1000 населения, удваиваясь после 55 лет с каждым десятилетием жизни; острые нарушения мозгового кровообращения вызывают 27-30% всех летальных исходов, из них около 85% имеют ишемическое происхождение. В России частота различных форм цереброваскулярной патологии составляет около 20% среди лиц трудоспособного возраста, ежегодно в стране возникает около 450 000 случаев заболевания [24].

Среди различных форм нарушений мозгового кровообращения наибольшую распространенность имеет ишемический инсульт. По данным международных мультицентровых исследований соотношение ишемического и геморрагического инсультов составляет в среднем 5,0-5,5 к 1 (т.е. 80-85 и 15-20% соответственно). Смешанные инсульты составляют 10% всех < инсультов [59].

Церебральный ишемический инсульт является в настоящее время одной из наиболее значимых медицинских и социальных проблем в связи со значительной частотой его развития, высоким процентом неблагоприятных клинических и функциональных исходов заболевания [24]. Исход ишемического инсульта зависит от многих факторов: тяжести состояния пациента при поступлении, типа инсульта, локализации и объёма очага поражения, возраста, наличия сопутствующих заболеваний [21]. В различных исследованиях было показано, что ценность в прогнозе исходов ишемического инсульта имеют не только клинические, но и некоторые биохимические показатели, такие как глюкоза, С-реактивный белок, гомоцистеин, фибриноген [103, 117,125,148].

Как известно, фибриноген участвует в реакциях коагуляционного каскада, будучи фактором свертывания крови, и именно от концентрации фибриногена напрямую зависит количество образовавшегося фибрина [106]. Фибриноген также является неспецифическим острофазным воспалительным белком [9]. Повышенная концентрация фибриногена отражает остроту воспаления и дизрегуляцию гемостатического баланса, ассоциирована с выраженностью атеросклероза, субклиническим поражением сосудов [9, 107, 116]. Дизрегуляция системы гемостаза является одним из центральных, универсальных звеньев патофизиологии ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК). Независимо от причин и механизмов их развития, в ее основе лежат повышение свертывающих и депрессия противосвертывающих свойств крови, уменьшение атромбогенного резерва сосудистой стенки, существенное ухудшение гемореологических свойств, а также нарушение реактивности клеток крови и эндотелия [42].

Некроз ткани мозга, вызванный гипоксическим воздействием при ишемическом инсульте, сопровождается выраженной воспалительной

V ' < " 1 реакцией [21]. Биологический смысл повышения концентрации фибриногена как белка острой фазы воспаления при ишемическом повреждении мозга заключается в образовании фибринопептидов, обладающих противовоспалительной активностью [87]. Для фибриногена, как и для большинства белков острой фазы, характерны постепенное нарастание концентрации в течение первых двух суток от начала заболевания, инициировавшего острый воспалительный ответ, и ассоциация его концентрации с активностью и стадией воспалительного процесса [73].

В исследованиях, посвященных концентрации фибриногена, как фактора свертывания, было выявлено, что высокая концентрация фибриногена более 4 г/л является предиктором повторных тромботических осложнений, а низкая менее 2 г/л - фактором риска геморрагических осложнений при ишемическом инсульте [4].

Последние исследования показали, что фактором риска внутримозговых кровоизлияний может являться и повышенная концентрация фибриногена [162]. Парадоксальное повышение концентрации фибриногена, являющегося фактором риска тромботических осложнений, у больных с внутримозговыми кровоизлияниями позволяет предположить важную роль повышенной концентрации фибриногена в прогнозе осложнений ишемического инсульта, в том числе и геморрагической трансформации [36, 160].

Назначение больным тромболитической терапии, которая в настоящее время является наиболее безопасным и эффективным методом реперфузионной терапии при ишемическом инсульте в первые 4,5 часа от начала развития симптоматики [177], проводится по клиническим показаниям и не учитывает состояние системы гемостаза в прогнозе возможных осложнений и функционального восстановления [19, 62]. Принимая во внимание биологическую роль фибриногена, лабораторно обоснованная антитромботическая терапия может повышать вероятность хорошего функционального восстановления и снижать риск летального исхода и геморрагических осложнений, в частности, геморрагической трансформации (ГТ) при тромболизисе.

С учетом вышеизложенного, была сформулирована цель исследования: определение пороговых значений концентрации фибриногена в прогнозе осложнений и функционального восстановления у больных в остром периоде ишемического инсульта.

В рамках поставленной цели решались следующие задачи: 1. Определить прогностическую значимость концентрации фибриногена в динамике наблюдения по осложнениям ишемического инсульта у больных с проведением и без проведения тромболитической терапии;

2. Выявить и оценить пороговые значения концентрации фибриногена в прогнозе осложнений ишемического инсульта у больных без проведения тромболитической терапии;

3. Выявить и оценить пороговые значения концентрации фибриногена в прогнозе осложнений ишемического инсульта у больных с проведением тромболитической терапии;

4. Оценить пороговые значения концентрации фибриногена в прогнозе эффективности тромболитической терапии у больных с ишемическим инсультом;

5. Оценить пороговые значения концентрации фибриногена в прогнозе функционального восстановления у больных с ишемическим инсультом с проведением и без проведения тромболитической терапии.

Научная новизна работы:

Впервые у больных в остром периоде церебрального ишемического» инсульта выявлено, что наиболее значимая прогностическая ценность концентрации фибриногена наблюдается у больных без тромболитической терапии на 4 сутки от начала развития заболевания, а у больных с проведенной тромболитической терапией - исходно при поступлении. Впервые проведена многофакторная оценка значимости скрининговых коагулологических тестов в прогнозе летального исхода и геморрагической трансформации и обоснована актуальность исследования концентрации фибриногена.

Выявлено 4 диапазона концентрации фибриногена у больных без тромболитической терапии в прогнозе летального исхода, развития симптомной и асимптомной геморрагической трансформации, функционального неврологического восстановления. Продемонстрирована и обоснована взаимосвязь объема очага поражения, сопутствующих заболеваний, течения заболевания и указанных осложнений с концентрацией фибриногена. На основании полученных данных предложена шкала пороговых значений концентрации фибриногена, отражающая результаты исследования.

Определено 3 пороговых значения концентрации фибриногена у больных с тромболитической терапией в прогнозе летального исхода, развития симптомной и асимптомной геморрагической трансформации, функционального неврологического восстановления. В работе впервые изучена и оценена концентрация фибриногена в качестве лабораторного критерия безопасности и эффективности тромболитической терапии.

Впервые установлена взаимосвязь с концентрацией фибриногена и прогностическая значимость исходного концентрационного баланса маркёров регуляции сосудистого тонуса ренина, эндотелина-1 и натрийуретического пептида С-типа (МТ-рго-СКР) в развитии геморрагической трансформации у больных без тромболитической терапии и предложено обоснование их взаимосвязи с концентрацией фибриногена.

Показано, что концентрация фибриногена является одним из ключевых и независимых элементов , в механизмах прямой и обратной связи между V фибринолитическими и антифибринолитическими процессами на примере изучения у больных с проведением тромболитической терапии концентрации ИАП-1 и Б-димера, силы и направленности их взаимосвязи между собой и концентрацией фибриногена.

Практическая значимость:

Концентрация фибриногена предложена как один из лабораторных критериев оценки эффективности и безопасности тромболитической терапии у больных с ишемическим инсультом. Также, в комплексе с определением концентрации фибриногена предложено дополнительное исследование ИАП-1 и Э-димера, что повышает прогностическую значимость предварительной оценки эффективности ТЛТ.

Рекомендовано больным с ишемическим инсультом без проведения ТЛТ определение концентрации фибриногена на 3-4 сутки от начала заболевания в качестве лабораторного критерия прогноза дальнейшего течения инсульта и функционального восстановления при наличии ГТ. В качестве прогностических маркёров развития ГТ при поступлении в стационар предложено определение концентрационного баланса маркёров регуляции сосудистого тонуса - ренина, эндотелина-1 и ]ЧТ-рго-СКР.

Предложено использовать концентрацию фибриногена в качестве критерия риска геморрагической трансформации при назначении и коррекции антиагрегантной и антикоагулянтной терапии больным с ишемическим инсультом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Концентрация фибриногена обладает наибольшей значимостью по сравнению со скрининговыми коагулологическими тестами в прогнозе развития осложнений у больных с ишемическим инсультом.

2. Диапазоны риска геморрагической трансформации и функционального исхода формируются возрастающими пороговыми значениями концентрации фибриногена.

3. У больных с ишемическим инсультом без проведения тромболитической терапии концентрация фибриногена наиболее значима на 4 сутки наблюдения, что совпадает с завершением периода формирования очага поражения, и взаимосвязана с объемом очага поражения, возрастом, наличием сопутствующих заболеваний, течением и функциональными исходами ишемического инсульта.

4. Концентрация фибриногена на 4 сутки наблюдения взаимосвязана с исходным балансом маркёров регуляции сосудистого тонуса, сопряженного, в свою очередь, с развитием геморрагической трансформации.

5. У больных с ишемическим инсультом и проведением тромболитической терапии концентрация фибриногена наиболее значима при определении перед проведением тромболитической терапии и взаимосвязана с эффективностью и безопасностью тромболитической терапии.

6. Исходная концентрация фибриногена у больных с ишемическим инсультом и проведением тромболитической терапии является одним из ключевых и независимых элементов в механизмах прямой и обратной связи между фибринолитическими и антифибринолитическими процессами.

Внедрение в практику. Результаты исследований используются в лечебной работе и внедрены в практику нейрореанимационных и неврологических отделений ГКБ № 20 и ГКБ № 31 г. Москвы.

Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях, проводимых на кафедре фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ, на факультете повышения квалификации профессорско-преподавательского состава медицинских ВУЗов и факультете усовершенствования врачей.

Апробация диссертации. Материалы диссертации были доложены и рекомендованы к защите на совместной научной конференции кафедры

• I ■ I , 1 фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ и НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО РНИМУ (11.11.2011г).

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 5 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Лянг, Ольга Викторовна

ВЫВОДЫ

1. У больных с ишемическим инсультом концентрация фибриногена обладает наибольшей значимостью в прогнозе осложнений по сравнению со скрининговыми коагулологическими тестами. При отсутствии тромболитической терапии наиболее значимая концентрация фибриногена отмечается на 4 сутки наблюдения. Индекс точности прогностической модели составил 90,2%, р=0,014. При проведении тромболитической терапии наиболее значимой является исходная концентрация фибриногена. Индекс точности прогностической модели составил 91,7%, р=0,007.

2. Концентрация фибриногена на 4 сутки наблюдения у пациентов с ишемическим инсультом без проведения тромболитической терапии в диапазоне 200-350 мг/дл характеризуется умеренным шансом выживаемости и отсутствия геморрагической трансформации, 351-430 мг/дл - высоким риском асимптомной геморрагической трансформации без летального исхода, 431-560 мг/дл - риском симптомной геморрагической трансформации и летального исхода, уровень более 560 мг/дл - высоким риском летального исхода.

3. Концентрация фибриногена более 431 мг/дл на 4 сутки наблюдения у больных с ишемическим инсультом без проведения тромболитической терапии в диапазоне наличия симптомной геморрагической трансформации и летального исхода ассоциируется с исходными, при поступлении больных в стационар, высокими концентрациями регуляторов сосудистого тонуса -ренина, эндотелина-1 и натрийуретического пептида С-типа. Асимптомная геморрагическая трансформация характеризуется обратной ассоциацией концентрации фибриногена на 4 сутки наблюдения с исходной концентрацией эндотелина-1.

4. У больных с ишемическим инсультом и проведением тромболитической терапии исходная концентрация фибриногена в диапазоне от 200 до 330 мг/дл характеризуется наименьшей частотой геморрагической трансформации и летального исхода и отсутствием симптомной геморрагической трансформации; 330-385 мг/дл - наличием асимптомной геморрагической трансформации с геморрагическим инфарктом 1 типа без летального исхода; 385-423 мг/дл - повышением риска асимптомной геморрагической трансформации с геморрагическим инфарктом 2 типа, симптомной геморрагической трансформации, повышением частоты летального исхода. Исходный уровень фибриногена более 423 мг/дл сопряжен с высокой частотой симптомной геморрагической трансформации и летального исхода.

5. Вероятность хорошего функционального восстановления у больных с ишемическим инсультом при отсутствии тромболитической терапии достоверно повышается с концентрацией фибриногена менее 350 мг/дл на 4 сутки наблюдения в 6,1 раза по индексу Бартел (95%ДИ 2,4-16,0 р<0,001), при проведении тромболитической терапии снижается риск плохого функционального восстановления у больных с исходной концентрацией фибриногена менее 330 мг/дл в 3,3 раза по индексу Бартел (95%ДИ 1,6-8,7 р<0,001).

6. Исходная концентрация фибриногена у больных с ишемическим инсультом и проведением тромболитической терапии прямо коррелирует с концентрацией ИАП-1 и Б-д и мера, а также ассоциирована с направленностью и силой взаимосвязи между собой ИАП-1 и Б-димера при оценке совокупной корреляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Определение концентрации фибриногена рекомендуется больным с ишемическим инсультом при поступлении в стационар в качестве одного из критериев назначения ТЛТ для предварительной оценки её безопасности и эффективности. Дополнительное исследование концентрации ИАП-1 и Б-димера позволяет повысить прогностическую значимость предварительной оценки эффективности ТЛТ.

2. Больным с ишемическим инсультом без проведения ТЛТ рекомендуется определение концентрации фибриногена на 3-4 сутки от начала заболевания в качестве лабораторного критерия прогноза дальнейшего течения инсульта и функционального восстановления при наличии ГТ. В качестве прогностических маркёров развития ГТ при поступлении в стационар больных указанной категории рекомендуется определение концентрационного баланса маркёров регуляции сосудистого тонуса - ренина, как системного вазоконстриктора, эндотелина-1, как локального вазоконстриктора и КТ-рго-СЫР, как маркера локальной вазодилятации.

3. Концентрацию фибриногена рекомендуется использовать в качестве критерия риска ГТ при назначении и коррекции антиагрегантной и антикоагулянтной терапии больным с ишемическим инсультом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Лянг, Ольга Викторовна, 2012 год

1. Андреенко, Г.В. Методы исследования фибринолитической системы крови / Г.В. Андреенко. М.: МГУ, 1981. - 132 с.

2. Аракелян, A.A. Роль цитокинов при ишемическом инсульте / A.A. Аракелян, A.C. Бояджян, М. Петрек и др. //. Клин. Мед. 2005. - Т. 83. - № 10. - С. 22-24.

3. Аронов, Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза / Д.М. Аронов. М.: Триада-Х, 2000. - 411 с.

4. Афанасьев, Б.Г. Нарушения свертывания крови, фибринолиза и кининогенеза при ишемическом инсульте. (Диагностика, прогноз, профилактика и лечение) : автореф. дисс. . докт. мед.наук / Б.Г. Афанасьев. Москва, 2000. - 31 с.

5. Балуда, В.П. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов, И.К. Тлепшуков. М., 1995. - 244 с.

6. Баркаган, З.С. Новые методы лабораторной диагностики диссеминированного внутрисосудистого свертывания : методические рекомендации / З.С. Баркаган и др. М., 1989. - 24 с.

7. Баркаган, З.С. Новый метод определения антитромбина III и его диагностическое значение / З.С. Баркаган и др. // Клиническая лабораторная диагностика. -№ 7. 2004. - С. 18-21.

8. Баркаган, З.С. Основы диагностики нарушений системы гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот М.: Ньюдиамед-АО, 2001.-224 с.

9. Баркаган, З.С.Современные проблемы диагностики и патогенетической терапии синдрома диссеминированноговнутрисосудистого свертывания крови / Баркаган З.С., Лычев В.Г., Бишевский К.М. // Тер.архив. 1979. - № 9. - С. 11-18.

10. Баскова, И.П. Свертывание крови. Большой практикум по физиологии человека и животных / И.П. Баскова. Под ред. Б.А.Кудряшова. М. : Высш. шк., 1984. - 623 с.

11. Бахов, Н.И. Роль нейтрофилов в регуляции метаболизма тканей / Н.И. Бахов, Л.З. Александрова, В.Н. Титов // Лаб. дело. 1988. - № 6. - С. 3-12.

12. Бойчук, Н.В. Гистология : учебник для вузов / Бойчук Н.В. и др. -ГЭОТАР-МЕД, 2001. 672 с.

13. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Международный Медицинский Журнал. 2001. - №3. -С.25-28.

14. Верещагин, Н.В. Интенсивная терапия острых нарушений мозгового кровообращения / Н.В. Верещагин, М.А. Пирадов // Медицинская газета. -№ 43. 1999. - С. 19-23.

15. Вольф, М. Лечение ферментами : монография / М. Вольф, К. Рансбергер; ред. В. 3. Горкин ; пер. с англ. Ю. И. Лашкевич. М. : Мир, 1976.-240 с.

16. Герасимов, А.Н. Медицинская статистика / А.Н. Герасимов. М. : Медицинское информационное агентство, 2006. - 480с.

17. Голухов, Г.Н. Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте : методические рекомендации № 34 / Г.Н. Голухов и др. М., 2007. -68 с.

18. Грицюк, А.И. Практическая гемостазиология / А.И. Грицюк, А.Н. Амосова, И.А. Грицюк. Киев : Здоровье, 1994. - 256 с.

19. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. -М., 2001.-325 с.

20. Гусев, Е.И. Неврология и нейрохирургия. В 2 томах / Е.И. Гусев, А.Н. Коновалов, В.И. Скворцова. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2010. - 1048 с.

21. Гусев, Е.И. Полиморфизм генов фибриногена у больных с ишемическим инсультом / Е.И. Гусев и др. // Журн. неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 2008. - №4. - С. 191-194.

22. Гусев, Е.И. Проблема инсульта в России / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, Л.В. Стаховская // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008. - №9 (108). - С. 3-7.

23. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. М.: ТРИАДА, 2005. - 277 с.

24. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков : пособие для врачей /В.В. Долгов, О.П. Шевченко М., 2002. - 67 с.

25. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений обмена липидов : учебное пособие / В.В. Долгов и др. М.,1999. - 56 с.

26. Долгушин, И.И. Нейтрофилы и гомеостаз / И.И. Долгушин, О.В. Бухарин. Екатеринбург : УрО РАН, 2001. - 283 с.

27. Домашенко, М.А. Дисфункция эндотелия в остром периоде ишемического инсульта : автореф . канд. мед. наук / М.А. Домашенко. М., 2006. - 31 с.

28. Елыкомов, В.А. Способ определения количества растворимого комплекса фибрин-мономера в плазме крови : авторскоесвидетельство № 1371219 / В.А. Елыкомов, А.П. Момот. СССР. -1987.

29. Зубаиров, Д.М. О непрерывности процесса гемокоагуляции в организме / Д.М. Зубаиров // Казанский медицинский журнал. 1961. - №2.-С. 16-24.

30. Иванов, О.И. Обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам / О.И. Иванов, О.И. Погорелюк. М.:Медицина. - 1990. - 218 с.

31. Ионова, В.Г. Патогенетические аспекты гемореологических нарушений при ишемических сосудистых заболеваниях головного мозга : автореф. дис. . докт. мед. наук / В.Г. Ионова. М., 1994. -42 с.

32. Клиническое руководство по лабораторным тестам / Под ред. Н. Тица.-М., 2003.-756 с.

33. Кочетов, А.Г. Клинико-лабораторная оценка системы гемостаза у больных гипертонической болезнью при лечении индапамидом и периндоприлом : автореферат дис. . канд. мед. наук / А.Г. Кочетов. -М., 1999.-29 с.

34. Кудряшова, О.Ю. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и ее роль в развитии атеросклероза и его осложнений /О.Ю. Кудряшова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - №8. - С.65-70.

35. Куликов, А.Н. Фармакотерапия острых коронарных синдромов (II) / А.Н. Куликов // ФармИндекс Практик. 2005. - № 9. - С.1-16.

36. Курашвили, JI.B. Липидный обмен при неотложных состояниях / Л.В. Курашвили, В.Г. Васильков. Пенза, 2003. - 202 с.

37. Ланг, Т.А. Описание статистики в медицине. Руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А.Ланг, М.Сесик. М. : Практическая медицина. - 2011. - 477с.

38. Лихачев, С.А. Ишемический инсульт: современные методы лабораторного мониторинга антитромботической терапии : учебно-методическое пособие / С.А. Лихачев, Ю.И. Степанова, И.А. Гончар. Минск, 2008. - 72 с.

39. Луговская, С.А. Структура и функции моноцитов и макрофагов / С.А. , Луговская // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - №9. -С.10-16.

40. Лупинская, З.А. Эндотелий сосудов основной регулятор местного кровотока / З.А. Лупинская // Вестник КРСУ. - 2003. - № 7. - С.43-56.

41. Марри, Р. Биохимия человека. В 2-х томах. / Марри Р. и др. Пер. с англ. -М. : Мир, 2009. Т.1. 384 с. - Т.2 415 с.

42. Мартынов, А.И. Артериальная гипертония и транзиторные ишемические атаки у пожилых больных / А.И. Мартынов, Г.Н. Гороховская // Сборник научных трудов «Естествознание и гуманизм». 2005. - Т.2. - Вып.5. - С. 17-21.

43. Медведь, Л.В. Мультидоменная структура молекулы фибриногена / Л.В. Медведь, C.B. Литвинович // Биохимия животных и человека. -1989 .-Т. 13.-С.18-27.

44. Молекулярная биология клетки в 3-х томах / Б. Альберте и др. М. : Мир, 1994.-1558 с

45. Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. СПб. : ФормаТ, 2006. -208 с.

46. Мухин, Н.А. Активность ренина плазмы фактор риска и самостоятельная мишень антигипертензивной терапии: роль алискирена / Н.А. Мухин, В.В. Фомин // Consilium medicum. - 2009. -№10.-С. 54-61

47. Орлов, С.В. Гемореология и гемостаз при ишемических инсультах у больных с метаболическим синдромом : автореф. . канд. мед. наук / С.В. Орлов. М., 2006. - 27 с.

48. Пантелеев, М.А. Практическая коагулология / М.А. Пантелеев и др. Под ред. А.И. Воробьева. М. : Практическая Медицина, 2011.-192 с.

49. Панченко, Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский. М. : Спорт и культура. - 1999. - 462 с.

50. Патологическая физиология / Под. ред. А.Д. Адо и Л.М. Ишимовой. -М.: Медицина, 1980. 535 с.

51. Петри, А. Наглядная медицинская статистика / А. Петри, К. Сэбин. -Москва : Гэотар-Медиа, 2010.-169 с.

52. Плавунов, Н.Ф. Ведение больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения на догоспитальном этапе / Н.Ф. Плавунов и др. М., 2010.-34 с.

53. Рагино, Ю.И. Взаимосвязь окисленного фибриногена с нарушениями гемостаза и функции эндотелия при инфаркте миокарда / Ю.И. Рагино и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, изд. РАМН. 2008.-Т. 145.- №4.- С.389-391.

54. Ройтберг, Г.Е. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система / Г.Е. Ройтберг, A.B. Струтынский. М.: Бином, 2007. - 862 с.

55. Скворцова В.И. Роль клопидогреля во вторичной профилактике ишемического инсульта / В.И. Скворцова, JI.B. Стаховская // Фарматека.- 2007.- №9/10. С.4-9.

56. Скворцова, В.И. Ишемический инсульт / В.И. Скворцова, М.А. Евзельман. Орел, 2006. - 404 с.

57. Скворцова, В.И. Лечение ишемического инсульта / В.И. Скворцова, H.A. Шамалов, М.К. Бодыхов // Трудный пациент. 2007. - №6. -С.7-13.

58. Скворцова, В.И. Ведение больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения на доргоспитальном этапе / В.И. Скворцова, Н.Ф. Плавунов, А.Н. Бойко и др. Москва, 2010. - 35 с.

59. Смертина, Е.Г. Система гемостаза в остром и восстановительном периодах ишемических инсультов : автореф. . канд. мед. наук / Е.Г. Смертина. М., 2008. - 31 с.

60. СПСС (SPSS): искусство обработки информации. Под редакцией А. Бююль, П. Цёфель / Москва, Санкт-Петербург, Киев: ТИД «DiaSoft» -2005.-602 с.

61. Суслина, З.А. Антитромботическая терапия в ангионеврологии / З.А. Суслина, М.М. Танашян. М.: Мед.книга, 2004. - 110 с.

62. Суслина, З.А. Гемореология и гемостаз при инсультах / З.А. Суслина, A.B. Ерофеева, М.М. Танашян, В.Г. Ионова // Неврол. вестн. 2005. -т. XXXVII. - №3/4. - С.5-10.

63. Суслина, З.А. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия / З.А. Суслина, М.М. Танашян, В.Г. Ионова. М.: Медицинская книга, 2005. - 248 с.

64. Танашян, М.М. Гемореология и гемостаз у больных с ишемическим инсультом при различной степени поражения магистральных артерийголовы / М.М. Танашян и др. // Неврологический журнал. 2001. -Т.6.-№3.-С.4-9.

65. Терещенко, С.Н. Тромбозы и тромбоэмболии при хронической сердечной недостаточности и их профилактика / С.Н. Терещенко, Т.М. Ускач, А.Г Кочетов. М., 2004. - 86 с.

66. Ферстрате, М. Тромбозы / М. Ферстрате, Ж Фермилен. М. : Медицина, 1986. - 333 с.

67. Шамалов, H.A. Связь факторов регуляции сосудистого тонуса с развитием геморрагической трансформации у больных с ишемическим инсультом / H.A. Шамалов, А.Г. Кочетов, И.М. Шетова и др. // Журн неврол и психиатр, приложение Инсульт. 2011. - №4. -С. 12-17.

68. Шабалина, A.A. Гемостаз и биохимические маркеры повреждения ткани мозга при атеротромботическом и лакунарном подтипах ишемического инсульта : автореф. . канд. мед. наук /A.A. Шабалина. -М., 2009.-31 с.

69. Шевченко, О.П. Белки острой фазы воспаления / О.П. Шевченко // Лаборатория. 1996. - №1. - С.3-6.

70. Ярилин, A.A. Основы иммунологии : учебник / Ярилин A.A. М. : Медицина. - 1999. - 607 с.

71. Ясаманова, А.Н. Тромбоцитарно-сосудистый, плазменно-коагуляционный гемостаз и липиды крови в остром периоде ишемического инсульта / А.Н. Ясаманова, М.Ю. Мартынов, H.H. Судмол // Клиническая медицина. 2001. - Т.79. - №4. - С.21-25.

72. Adams, H.P. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment / H.P. Adams et al. // Stroke. 1993. - Vol. 24 (1). - P. 35-41.

73. AHA/ASA Scientific Statement Guidelines for the Early Management of Patients With Ischemic Stroke 2005 Guidelines Update / Stroke. 2005. -№36.-P. 916.

74. Allen, C.L. Oxidative stress and its role in the pathogenesis of ischaemic stroke / C.L. Allen, U. Bayraktutan // Stroke. 2009. - № 4(6). - P. 461470.

75. Altman, D.G. Statistical guidelines for contributors to medical journals / D.G. Altman, S.M. Gore, M.J. Gardner, S.J. Pocock // BMJ. 1983. -№286.-P. 1489-1493.

76. Astrup, J. Cortical evoked potential and extracellular K+ and H+ at critical levels of brain ischemia / J. Astrup et al. // Stroke. 1977. - Vol 8. - №1. -P.51 - 57.

77. Astrup, J. Thresholds in cerebral ischemia the ischemic penumbra / J. Astrup, B.K. Siesjo, L. Symon // Stroke. - 1981. - №12. - P.723-725.

78. Azizova, O.A. Effects of oxidized fibrinogen on the functions of blood cells , blood clotting , and rheology / O.A. Azizova et al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2007. - №144 (3). -P.397-407.

79. Banati, R.B. Cytotoxicity of Microglia / R.B. Banati al. // Glia. 1993. -№7.-P.lll-118.

80. Baumann, H. The acute phase response / H. Baumann, J. Gauldie // Immunologie Today. 1994. - №2. - P.74-80.

81. Belo, L. LDL size, total antioxidant status and oxidised LDL in normal human pregnancy: a longitudinal study / L. Belo et al. // Atherosclerosis. -2004. №177 (2). - P.391-399.

82. Bom, J.G. Cardiovascular risk factors. Review of possible causes of heart and vascular diseases / J.G. Bom, M.L. Bots, D.E.Grobbee // Ned Tijdschr Geneeskd. 2002. - №146(25). - P. 1169-1174.

83. Borner, К. Enzymatische Bestimmung des Gesamt Cholesterins mit dem Greiner Selective Analyzer (GSA-11) / К. Borner, S. Klose // J. Clin. Chem. Biochem. 1977. - №15. - P.121-130.

84. Bots, M.L. Level of fibrinogen and risk of fatal and non-fatal stroke. EUROSTROKE: a collaborative study among research centres in Europe / Bots M.L. et al. // J Epidemiol Community Health. 2002. - №56 (suppl 1). -P.14-18.

85. Brott, T. Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale / T. Brott et al. // Stroke. 1989. - №20. - P. 864-870.

86. Brown, L. D. Interval estimation for a binomial proportion / L.D. Brown, T.T. Cai, A. Dasgupta // Statistical science. 2001. - № 2. - P. 101-133.

87. Carty, C.L. Interaction between Fibrinogen and IL-6 Genetic Variants and Associations with Cardiovascular Disease Risk in the Cardiovascular

88. Health Study / C.L. Carty, P. Heagerty, S.R. Heckbert et al. // Annals ofi

89. Human Genetics. 2009. - № 74. - P. 1-10.

90. Cocho, D. Pretreatment hemostatic markers of symptomatic intracerebral hemorrhage in patients treated with tissue Plasminogen Activator / D. Cocho et al. // Stroke. 2006. - № 37(4). - P.996-999.

91. Cook, N.S. Fibrinogen as a major risk factor in cardiovascular disease /

92. N.S. Cook, D. Ubben // TIPS II. 1990. - P.444-451.11

93. Copley, A.L. The endo-endothelial fibrin lining. A historical account / A.L. Copley // Thromb Res Suppl. 1983. - №5. -P.l-26.iii

94. DeGraba, T.J. Progression in Acute Stroke : Value of the Initial NIHS Stroke Scale Score on Patient Stratification in Future Trials / T.J. DeGraba et al. // Stroke. 1999. - №30. - P.1208-1212.

95. Dell, R.B. Sample Size Determination / R.B. Dell, S. Holleran, R. Ramakrishnan // ILAR Journal. 2002. - № 43-44. - P.207-213.

96. Dziedzic, T. Clinical significance of acute phase reaction in stroke patients / T. Dziedzic // FrontBiosci. 2008. - №13. - P.2922-2927.

97. El Menyar, A.A. The effect of high plasma levels of angiotensinconverting enzyme (ACE) and plasminogen activator inhibitor (PAI-1) on the reperfusion after thrombolytic therapy in patients presented with acutet