Провоспалительные цитокины и реактанты острой фазы воспаления при заболеваниях суставов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Трофименко, Наталья Александровна

• Трофименко, Наталья Александровна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Трофименко, Наталья Александровна

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ СУСТАВОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Распространенность и особенности клинического течения ревматоидного артрита и других заболеваний суставов.

1.2. Этиология и патогенез ревматоидного артрита.

1.3. Современные методы дифференциальной диагностики заболеваний суставов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 .Характеристика групп обследованных и методов исследования.

2.2. Клиническая характеристика больных с ревматоидным артритом.

2.3. Критерии активности РА.

2.4. Лабораторные методы исследования.

2.5. Методы статистической обработки полученных результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Общеклинические, лабораторные показатели при различных степенях активности РА и других заболеваниях суставов.

3.1.1. Уровни СОЭ и С-реактивного белка (СРБ) при ревматоидном артрите, реактивном артритах, системной красной волчанке и ос-теоартрозе.

3.1.2. Уровни ревматоидного фактора и циркулирующих иммунных комплексов в крови больных при заболеваниях суставов.

3.2. Показатели гуморального иммунитета у больных при заболеваниях суставов.

3.2.1. Концентрация сывороточных иммуноглобулинов при заболеваниях суставов.

3.2.2. Содержание в крови антигенспецифических иммунных комплексов, состоящих из альфа-2-макроглобулина и IgG (МГ-IgG) при заболеваниях суставов.

3.2.3. Изменения СЗ, С4 компонентов комплемента в крови здоровых и больных при аутоиммунных заболеваниях суставов, а также реактивном артрите и остеоартрозе.

3.2.4. Провоспалительные цитокины в крови больных при заболеваниях суставов.

3.3. Показатели острофазовой реакции при заболеваниях суставов

3.3.1. Уровни металл-транспортирующих белков в крови больных

РА и других заболеваний суставов.

3.3.2. Ингибиторы протеиназ при заболеваниях суставов.

3.3.3. Содержание альбумина, орозомукоида и общего белка в крови больных при заболеваниях суставов.

ГЛАВА 4. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ И ПРИМЕРЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

СУСТАВОВ.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Провоспалительные цитокины и реактанты острой фазы воспаления при заболеваниях суставов»

Заболевания суставов относятся к числу распространенных заболеваний, зачастую поражающих лиц трудоспособного возраста и приводящих к стойко прогрессирующей инвалидизации. К наиболее типичным и часто встречающимся заболеваниям суставов относятся ревматоидный артрит (РА) и остео-артроз (OA). Реактивный и волчаночный артриты встречаются реже, но имеют не менее тяжелое течение и сложности в диагностике. Характерной чертой РА является появление в плазме крови ревматоидных факторов (РФ) — комплексов из собственных иммуноглобулинов и аутоантител против них (Пономарева A.M. и соавт., 1989; Абраменко Т.В. и соавт., 1998; Потемкина Е.Е. и соавт., 1999). Их удается обнаружить у 65-85% больных РА на поздних стадиях заболевания, а на ранних - не более чем у 50%. Данные антитела нередко выявляются в крови и при других коллагенозах (Jansen A.L., е.а., 2002; Bas S., е.а., 2003: Opez-Hoyos М., е.а., 2004). Предполагается, что одной из основных причин заболеваний суставов является наследственная предрасположенность вследствие мутаций генов, кодирующих белки соединительной ткани (Cvetkovic J.T., е.а., 2002; Pantsulaia I., е.а., 2002; Rovetta G., е.а., 2002). Для возникновения патологических изменений в суставе необходимым условием является наличие первичного очага (очагов) воспаления инфекционной или травматической природы (Havenaar Е.С., е.а., 1997; Bingham С.О., 2002; So А.К., е.а., 2003).

Дифференциальная диагностика заболеваний суставов, особенно на ранних этапах развития, даже сегодня представляет собой достаточно трудную задачу. Для ее решения используется широкий комплекс клинических, рентгенологических и лабораторных методов исследования, но полученные результаты имеют доказательную значимость, чаще всего, лишь при далеко зашедших стадиях заболеваний и высокой степени активности РА (Потемкина Е.Е. и соавт., 1999; Заболотных И.И., 2005; Kozora Е., e.a.,Dayer J.M.,

2002). Следовательно, дифференциальная диагностика достаточно распространенных заболеваний суставов и суставных синдромов является актуальной задачей для современной терапии и оправдывает поиск новых дифференциально-диагностических подходов.

Цель работы:

Повысить эффективность дифференциальной диагностики заболеваний суставов.

Задачи работы:

1. Оценить диагностическую значимость показателей негативных и позитивных реактантов воспалительной реакции при ревматоидном, реактивном, волчаночном артритах и остеоартрозе.

2. Определить содержание провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1Р и ИЛ-6) и острофазовых белков у больных РА в зависимости от степени активности и длительности заболевания.

3. Установить уровни общего и специфического антителогенеза при РА в сравнении с другими заболеваниями суставов.

4. Разработать алгоритм диагностики заболеваний суставов на основе полученных результатов.

Научная новизна работы состоит в проведении многофакторного сравнительного исследования широкого комплекса показателей сывороточных белков, вовлекаемых в реализацию различных механизмов воспаления при ревматоидном и реактивном артритах, остеоартрозе и системной красной волчанке. Установлено, что РА отличается от других коллагенозов и воспалительных заболеваний суставов высоким уровнем биосинтеза провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3 и ИЛ-6), лактоферрина, антитромбина Ш и С-3 компонента комплемента, концентрации которых в крови при РА существенно возрастают, превышая уровни соответствующих показателей при других заболеваниях суставов. Концентрации белков системы комплемента

С-4), ингибиторов протеиназ (аг-макроглобулина, ai -антитрипсина) и трансферрина в крови практически не меняются, за исключением высокой степени активности РА.

Концентрации других реактантов острой фазы воспаления (орозомукоида и церулоплазмина) достоверно повьппались при всех заболеваниях суставов. Исключение составил неизменный уровень церулоплазмина при остеоартрозе.

Показано, что антителогенез при РА сопровождается не только повышением уровней сывороточных иммуноглобулинов классов G, А, М, а также ревматоидного фактора (РФ), но и повышением в крови антигенспецифиче-ских иммунных комплексов, состоящих из а2-макроглобулина и аутоантител класса G, концентрация которых возрастает более интенсивно, нежели концентрация РФ при увеличении степени активности процесса. Впервые выявленные нами иммунные комплексы МГ-IgG, присутствующие в невысоких концентрациях в крови всех здоровых лиц и больных остеоартрозом, реактивным артритом и волчаночными артропатиями, свидетельствует об их им-мунорегуляторной роли в организме. Многократное (от 4 до 32 раз) увеличение циркулирующих в крови иммунокомплексов МГ-IgG при РА указывает на глубокую степень дискоординации иммунитета при данном заболевании.

При помощи математического многофакторного анализа установлено, что наиболее высокой специфичностью и чувствительностью по отношению к РА обладают антигенспецифические иммунные комплексы МГ-IgG, а также РФ, и, в меньшей степени, лактоферрин и антитромбин III.

Практическая значимость работы заключается в создании уточненного алгоритма дифференциальной диагностики заболеваний суставов и оценке степени активности РА. Разработанный нами способ диагностики РА на основе изменения коэффициента концентраций лактоферрина и антитромбина III позволяет отличить это заболевание от другой патологии суставов уже на ранних этапах его развития. Уточненный дифференциально-диагностический алгоритм для РА включает в себя не только общепринятые клинические, рентгенологические и лабораторные данные, но и ряд дополнительных лабораторных показателей. Он обладает доказательной значимостью при одновременно резко увеличенных в крови концентрациях МГ-IgG, ЛФ, антитромбина Ш и их коэффициента. По чувствительности и специфичности он превосходит алгоритмы, основанные на оценке СОЭ, концентраций в крови СРБ и иммуноглобулиновых фракций. Эти же показатели положены в основу алгоритма оценки степени активности РА. В дополнение к ним предлагается использовать определение ИЛ-1р и ФНО-а для уточнения степени активности ревматоидного артрита.

Положения, выносимые на защиту:

1. Среди заболеваний суставов ревматоидный артрит отличается высокими темпами прироста концентраций про воспалительных цитокинов (ФНО-а, HJI-ip, ИЛ-6) и лактоферрина на фоне относительной интактности концентраций ингибиторов протеолитических ферментов (а2-макроглобулина, a i-антитрипсина) и С-4 компонента системы комплемента.

2. При заболеваниях суставов на фоне усиленного общего антителоге-неза, что выражается в увеличении в крови уровней иммуноглобулинов G, А, М, у больных ревматоидным артритом повышается содержание циркулирующих иммунных комплексов, состоящих из а2-макроглобулина и IgG (МГ-IgG).

3. Высокой чувствительностью и специфичностью в дифферинциаль-ной диагностике заболеваний суставов обладают: комплексы МГ-IgG, ревматоидный фактор, лактоферрин и антитромбин Ш. Провоспалительные цито-кины и другие реактанты острой фазы воспаления имеют меньшую чувствительность и специфичность.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Трофименко, Наталья Александровна

ВЫВОДЫ

1. Воспалительная реакция при РА характеризуется повышением про-воспалительных цитокинов (IL-6, IL-ip, ФНО-а), циркулирующих иммуно-комплексов MT-IgG, лактоферрина и антитромбина Ш на фоне относительно слабо выраженных количественных изменений других реактантов острой фазы воспаления (альфа-1-антитрипсина, а2-макроглобулина и трансферри-на). При других заболеваниях суставов таких закономерностей не выявлено.

2. Уровни в крови провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1р) синхронно повышались у больных РА в зависимости от степени активности, а также длительности заболевания и по темпам прироста значительно превосходили соответсвующие показатели у пациентов с PEA, OA и СКВ.

3. Концентрации в сыворотке крови позитивных реактантов воспаления - антитромбина III и лактоферрина достоверно превышали норму только при РА, а их увеличение было прямо пропорционально степени активности заболевания.

4. Содержание в крови орозомукоида было повышенным, а трансфер-рина и С4 компонента системы комплемента достоверно не отличалось от нормы при всех изученных заболеваниях суставов, тогда как уровни а-2-макроглобулина, альфа-1-антитрипсина и СЗ компонента комплимента увеличивались только при 3 степени активности РА.

5. Концентрации основных классов сывороточных иммуноглобулинов (G, А, М) возрастали в зависимости от степени активности и длительности РА, но по темпам прироста существенно уступали циркулирующим иммуно-комплексам MT-IgG и ревматоидному фактору. При других заболеваниях суставов содержание комплексов MT-IgG не отличалось от показателей у здоровых лиц.

6. У больных РА значимой диагностической чувствительностью и специфичностью обладают иммунокомплексы МГ-IgG, ревматоидный фактор, лактоферрин и антитромбин Ш, а также коэффициент ЛФх AT Ш.

Традиционные показатели остроты воспаления - СОЭ и СРБ, широко w используемые в клиническои практике, уступают им по чувствительности.

7. Предложенный алгоритм комплексной оценки лабораторных показателей воспаления можно использовать для дифференциальной диагностики заболеваний суставов и оценки степени активности воспаления у больных РА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для дифференциальной диагностики РА целесообразно пользоваться разработанным нами способом, основанном на определении коффициента концентраций лактоферрина и антитромбина Ш (К=[ЛФ]х[АТ III]). При значении этого коффициента более 0,45 с вероятностью более 95% прогнозируется РА, а при меньшем его значении данный диагноз исключается. Выполнение теста базируется на коммерчески доступных сертифицированных диагностических тест-системах. По специфичности и чувствительности предлагаемый способ существенно превосходит такие широко используемые показатели, как СОЭ и СРБ.

2. Уточненный алгоритм дифференциальной диагностики РА должен включать в себя помимо клинических и рентгенологических показателей лабораторные тесты на белки, показатели которых обладают достаточной специфичностью и чувствительностью по отношению к данному заболеванию. К ним относятся определение антигенспецифических иммунных комплексов МГ-IgG, а также РФ, для корректного определения, которого необходимо использовать иммуноферментный метод. В качестве подтверждающих методов целесообразно применять вышеописанный способ или концентрации лактоферрина и антитромбина III.

3.Среди лабораторных тестов, позволяющих уточнить стадию РА предпочтение следует отдавать высокочувствительному и специфичному имму-ноферментному методу определения комплексов МГ-IgG и РФ. В качестве подтверждающих тестов можно использовать в порядке убывания информативности чувствительные, но лишенные специфичности показатели, такие как провоспалительные цитокины (ФНО-а, ИЛ-1р), СРБ и СОЭ.

4. Представленные нами новые методы диагностики основаны на применении относительно недорогих коммерческих тест-систем, доступных клиническим больницам и диагностическим центрам.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Трофименко, Наталья Александровна, 0 год

1. Абраменко Т.В. Определение ревматоидного фактора в сыворотке крови больных методом латексной агглютинации/ Т.В. Абраменко, М.А. Мяч-кова, Т.А. Эмирова и др.// Клин. лаб. диагн. 1998. - № 4. - С. 40-42.

2. Балабанова P.M. К вопросу о совершенствовании рабочей классификации ревматоидного артрита/ Р.М.Балабанова, В.А. Насаонова// Научно-практическая ревматология. -2001.-№ 5.-С-91-95.

3. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит с системными проявлениями (клиника, лечение, прогноз). Автореф. дис. .докт.мед.наук/Р.М. Балабанова. -Москва, 1990.-35с.

4. Барановский П.В. Методика определения активности комплемента по альтернативному пути/ П.В. Барановский, Б.И. Рудык, Ю.М. Смишук //Иммунология. 1987. - № 6. - С. 75.

5. Бененсон Е.В. Иммунорегуляторные нарушения при серонегативном и серопозитивном ревматоидном артрите / Е.В .Бененсон, А.Ш. Сейсенба-ев//Тер. архив. 1983. - т. 55, № 7. - С. 42-46.

6. Барнс К.Г. Ревматоидный артрит. Клиническая ревматология. Под редакцией ХЛ.Ф.Каррея/М.- Медицина, 1990. -С. 53-85.

7. Везикова Н.Н. Радионуклидная диагностика локального воспаления при ревматоидном артрите/ Н.Н. Везикова, В.К. Игнатьев //Тер. архив. — 1995. №12. - С.43-45.

8. Градов А.П. Концептуальные основы определения медико-экономической эффективности лечебных процессов/ А.П. Градов, В.Б. Гриневич// Гедеон Рихтер в СНГ. 2000. - №3. - С. 5-8.

9. Заболотных И.И. Болезни суставов. Руководство для врачей/ Забо-лотных И.И. СПб.: Спец. Лит.- 2005. -220с.

10. Зборовский А.Б. Антитела к фибриллярным Ранняя диагностика фармакотерапия ревматоидного белкам скелетной мышцы в диагностике ревматоидного артрита/ А.Б. Зборовский, И.П. Гонтарь, О.И. Емельянова и дрУ/Тер. Аахив. 1995. - № 8. - С. 43-45.

11. Зорин Н.А. Белки плазмы и сыворотки крови доноров/ Н.А. Зорин, С.Г. Жабин, О.Ф. Лыкова и др.//. Клин. лаб. диагн.- 1992.- С. 9-10,13-15.

12. Зорина В.Н. Концентрация комплексов макроглобулин IgG, как возможный критерий для прогнозирования гестоза и оценки степени его тяжести/ В.Н. Зорина, P.M. Зорина, В.Г. Левченко и др. // Клин. лаб. диагн. -2001. - №8. - С.48-49.

13. Иванова М.М. Деформирующая артропатия кистей при системной красной волчанке/ М.М. Иванова, А.П. Жорняк, А.В.Смирнов, В.А.Носо-нова// Клиническая медицина. 2002. - №4. — С.62-64.

14. Каневская М.З. К проблеме ревматоидной нефропатии/ М.З. Каневская, В.А. Варшавский/ЛГерапевтический архив. -2003. -К95. -С.24-29.

15. Каратеев Д. Е. Основные тенденции вариабельность РА: результаты многолетнего наблюдения/ Д.Е. Каратеев// Научно практическая ревматология. 2004. - №1 - С.7-12.

16. Каратеев Д.Е. Синовиальная оболочка на ранней стадии ревматоидного артрита: клинико-морфологические сопоставления / Д.Е.Каратеев, С.Г. Радинска-Лоповок, В.Н. Насонова и др. //Терапевтический архив. -2003. -№5. -С. 12-20.

17. Каримов М.Ю. Особенности изменения кровотока коленного става у больных с ревматоидным артритом по данным ангиографии/ М.Ю. Каримов и др. //Медицинская визуализация.-2002.-№2.-С.31-132.

18. Коларов 3. а- 2 макроглобулин в сыворотки и синавиальной жидкости больных ревматоидным артритом и остеоартрозом/З.Коларов, Р.Стои-лов, М.Балева и др.//Тер. архив. 2000. - №5. - с. 17-19.

19. Кремнева О.В. Ревматоидный артрит: влияние болезни на социальные аспекты качества жизни/О.В. Кремпева, Г.Б. Колотова //Научно-практическая ревматология. — 2004. №2. — с.14 -18;

20. Куревина Л.В. Определение в сыворотке крови уровня иммуноглобулинов А, М и G для диагностики ревматоидного артрита/ Л.В. Куревина //Врачебное дело. 1979. - № 6. - С. 17-19.

21. Лобзин Ю.В. Растворимые рецепторы ФНО альфа с молекулярной массой 55 кДа при ревматоидном артрите: клиническое значение / Ю.В. Лобзин, К.З. Жданов, Д.А. Гусев и др. //Клиническая едицина.-2003.-№4.-С.42-46.

22. Лукина Г.В. Применение моноклональных антитела к фактору некроза опухоли (ремикейд) при ревматоидном артрите: предварительные результаты/ Г.В. Лукина, Я.А. Сепидин, Н.В. Чичасова //Терапевтический архив. -2003. -№5. -С.9-12.

23. Мазуров В.И. Ревматоидный артрит/ В.И. Мазуров, А.М. Лила. -СПб.: Мед. Масс. Медиа, 2000. 96с.

24. Москалевич Б. Ревматические заболевания проблема, недооцениваемая общественным здравоохранением в Польше/ Б. Москалевич // Научно-практическая ревматология. - 2001. - №1. - С. 11-15.

25. Мурадянц А. Ранний ревматоидный артрит: вопросы дифференциальной диагностики// А. Мурадянц, Н.Шостак, Т.Логинова и др.//Врач -2003.- №5. С.37-39

26. Мясоедова С.Е. Оценка секреторного и гуморального иммунного ответа на групповой полисахарид А при ревматоидном артрите/ С.Е. Мясоедова, Д.В. Андреева, В А. Бобков и др. //Клин. лаб. диагн. -1996. № 4. - С. 43-45.

27. Насонова В.А. Медико-социальное значение Х1П класса болезней для населения России/ В.А. Насонова, О.М. Фоломеева//Научно-практичес-кая ревматология. 2001. - №1. - С. 7-11.

28. Насонов Е.Л. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания больных ревматоидным артритом: Метод, пособие для врачей/ Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасов, Г.Р. Имаметдинова. М., 2003. - 32 с.

29. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине)/ Е.Л. Насонов— М.: Анко, 2000. -143с.

30. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарты лечения./ Е.Л. Насонов // РМЖ. 2001. - №9 - Вып.7-8. - С.265-270.

31. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли./ Е.Л. Насонов //РМЖ. 2001. - №9. - Вып.7-9. - С.280-284.

32. Насонов Е.Л. Проблема остеопороза в ревматологии/ Е.Л. Насонов, И.А. Скрипникова, В.А. Насонова М.: СТИН. -1997. - 429с.

33. Насонов E.JI. Противовоспалительная терапия ревматических болезней/ Е.Л. Насонов М.: М-СИТИ, 1996.- 345 с.

34. Насонов Е.Л. Ранняя диагностика, фармакотерапия ревматоидного артрита: новые рекомендации для ревматологов и терапевтов / Е.Л. Насонов //Врач. 2002 . -№9. -С.3-7.

35. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит: терапевтические проблемы/ Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасова//Врач. 1999. - №5. - С. 7-10.

36. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит. Клинические рекомендации. Ревматология/ Е.Л. Насонов- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.- С.25-72

37. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации/Е.Л. Насонов//Р.М. Ж.- 2002.-№10.-Вып.6.-С.11—23.

38. Павлов В. Реабилитация при ревматоидной кисти/В. Павлов//Врач.-2003-№1.-С.5-6.

39. Панченко О.Н. Иммуноферментный анализ естественных антител к эндогенным биорегуляторам у больных системной красной волчанкой/ О.Н. Панченко, М.А. Мягкова, И.П. Киселев и др. //Клин. лаб. диагн. 2002. -№ 3. - С.36-37.

40. Перепельченко А.И. Применение флугалина и профенида у больных ревматоидным артритом/ А.И. Перепельченко, Б.Е. Борисюк, Е.П. Буллах и соавт.//Врачебное дело. 1988. - № 6. - С. 30-40.

41. Пономарева A.M. Определение ревматоидного фактора класса IgG методом иммуноферментного анализа при ревматоидном артрите/ A.M. Пономарева, О.В. Денисова, М.Ю. Попков и др. //Иммунология. 1989. - № 3. -С. 89-91.

42. Сабадышин Р.А. Биохимические и иммунологические тесты в дифференциальной диагностике деформирующего артроза и ревматоидного артрита/ Р.А. Сабадышин, Б.И. Рудык, П.В. Барановский //Врачебное дело. -1988. № 6. - С.36-38.

43. Сигидин А.Я. Ревматоидный артрит./ А.Я. Сигидин, Г.В. Лукина.— М.: АНКО, 2001. -328 с.

44. Суарес-Альмазор М. Доказательная медицина. Ежегодный справочник. Выпуск 1, перевод с англ./ М. Суарес-Альмазор, У. Фостер. Лондон: ИЗДАТЕЛЬСТВО, 2001. - С. 1269-1296

45. Тимофеев В.Т. Иммунологические аспекты диагностики ранней стадии ревматоидного артрита/В.Т.Тимофев, Н.А.Шостак, Т.К.Логинова и др.//Тер. архив. 2000. - №5 - С. 19-25;

46. Третьяков С.В. Дифференциальная диагностика суставного синдрома. Лечение: Учебное пособие/ С.В. Третьяков, Л.Ю. Зюбина, Л.А. Шпа-гина и др. Новосибирск, 2003. - 99с.

47. Уланова Е.А. Роль надсигментарых и сигментарных вегетативных нарушений в формировании мышечного синдрома ревматоидного артрита/ Е.А. Уланова, Е.С. Мач, Ю.О. Корсакова//Тер. архив. 2002.-№5.- С.60-63

48. Флетчер Р., Флетчер Э., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины./ М.: Медиа Сфера 1998 - 352с.

49. Фоломеева О.М. Заболеваемость населения России ревматическими болезнями в начале нового столетия./О.М. Фоломеева, Т.В. Дубина, Е.Ю. Логинова и др.//Терапевтический архив. -2003. -№5. -С.5-9.

50. Фоломеева О.М. Заболеваемость населения России ревматическими болезнями в 2001-2002 годах./ О.М. Фоломеева, И.А.Тарасова, Т.В. Дубина //Научно-практическая ревматология. -2004. -№2. -С.4-7.

51. Цыбулько С.В. Клинико-иммунологические аспекты поражения почек при ревматоидном артрите/ С.В. Цыбулько, А.А. Баранов, Н.И. Кор-шкнов и дрУ/ Клин. Медицина. 2001. - №.7. - С.52-55.

52. Чемерис Н.А. Диагностическое значение антител к циклическому цитруллиннированному пептиду при ревматоидном артрите/ Н.А. Чемерис, Е.Л. Насонов //Клиническая медицина. 2005.- №8.-С.48-53.

53. Чичасова Н. В. Современные подходы к оценке активности ревматоидного артритаУ Н. В. Чичасова, М. Б. Насонова, О. В. Степанец и др.//Тер. архив. 2002. - № 5. - С.57-60.

54. Шостак Н.А. Клинико-иммунологические особенности раннего ревматоидного артрита/ Н.А.Шостак, А.А.Мурадянц, Т.К.Логинова и др.// Научно-практическая ревматология. -2004. -№ 1.-С.-15-17.

55. Adam С. Inhibition of neutrophil elastase by the alpha 1-proteinase inhibitor-immunoglobulin A complex/ C. Adam, J.G. Bieth//FEBS Lett. 1996. -Vol.385(3) - P.201-204.

56. Allaire S.H. The costs of rheumatoid arthritis/ S.H. Allaire, M.J. Pra-shker, R.F. Meenan // Pharmacoeconomics. 1994. - № 6. - P. 513-522.

57. American College of Rheumatology Ad Hoc Commit on Clinical Guidelines. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 1996. - Vol.:39. - P.723—731.

58. Arend W.P. The mode action of cytokine inhibitors/ W.P. Arend // J. Rheumatol Suppl. 2002. - Vol.65. - P. 16-21.

59. Arvidsson N.G Concordant message of different inflammatory markers in patients with rheumatoid arthritis./ N.G. Arvidsson, B. Gudbjornsson, R. Hal-lgren et al. //Ups. J. Med. Sci. 1998. - Vol. 103(1) -P.35-42.

60. Backhouse M.E. Economic evaluation bibliography/ M.E. Backhouse, R.J. Backhouse, S.A. Edey // Health Econ. 1992. - № 1 (suppl). - P. 1-236.

61. Baier A. Apoptosis in rheumatoid arthritis./ A. Baier, I. Meineckel, S. Gay, et al.// Curr. Opin. Rheumatol. 2003. - Vol.l5(3) - P.274-279.

62. Bas S. Anti-cyclic citrulinated peptide antibodies, IgM and IgA rheumatoid factors in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis/ S. Bas, S. Genevay, O. Meier et al.//Arthritis Rheum. 2003. - Vol.48(4). - P.982-992.

63. Beekman B. Fluorogenic MMP activity assay for plasma including MMPs complexed to alpha 2-macroglobulin./ B. Beekman, J.W. Drijfhout, H.K. Ronday, et al.//Ann. NY Acad. Sci. -1999.-Vol.878-P. 150-158.

64. Beyeler C. Polymorphonuclear elastase-alphal-proteinase inhibitor (elastase-alphal antitrypsin) in patients with rheumatic diseases: influence of disease activity/ C. Beyeler, R.E. Banks, H.A. Bird.//J Rheumatol. 2000. -Vol.27(l)-P.15-19.

65. Biesiada L. Current opinions of immunological processes in rheumatoid arthritis during pregnancy./ L. Biesiada, G. Krasomski, H.Tchorzewski //Pol. Merkuriusz. Lek. 2001. - Vol.l0(60) - P.477-479.

66. Birkenmeier G. Targetting the proteinase inhibitor and immune modulatory function of human alpha 2-macroglobulin./ G. Birkenmeier// Mod. Asp. Immunobiol. 2001. - Vol.2. - P. 32-36.

67. Bingham C.O. The pathogenesis of rheumatoid arthritis: pivotal cytokines involved in bone degradation and inflammation./ C.O. Bingham// J. Rheumatol. Suppl. 2002. - Vol.65 - P.3-9.

68. Bloom B.S. Cost of treating arthritis and NSAID-related gastrointestinal side-effects/ B.S. Bloom // Aliment. Phannacol.Ther. 1988. - Vol.2(suppl I). -P. 131-138.

69. Brown A.N. Diagnosis and management of early rheumatoid arthritis/ A.N. Brown // J.S.C. Med. Assoc. 2003. - Vol.99(10) - P.296-302.

70. Burger D. High-density lipoprotein-associated apolipoprotein A-l: the missing link between infection and chronic inflammation?/ D. Burger, J.M. Dayer// Autoimmun. Rev. 2002. - Vol.l(l-2) - P.l 11-117.

71. Chikanza I.C. Juvenile rheumatoid arthritis: therapeutic perspectives./ I.C. Chikanza// Pediatr. Drugs. 2002. - Vol.4(5). - P.335-348.

72. Chijiwa T. Serum transferrin receptor levels in patients with rheumatoid arthritis are correlated with indicators for anaemia/ T. Chijiwa, K. Nishiya, K. Has-himoto//Clin Rheumatol. 2001. - Vol.20(5). - P.307-313.

73. Choi J.W. Nitric oxide production is increased in patients with rheumatoid arthritis but does not correlate with laboratory parameters of disease activity./ J.W. Choi// Clin Chim Acta. 2003. - Vol.336(l-2) -P.83-87.

74. Cogalgil S. Levels of antioxidant proteins and soluble intercellular adhesion molecule-1 in serum of patients with rheumatoid arthritis/ S. Cogalgil, S. Taysi// Ann. Clin. Lab. Sci. 2002. - Vol.32(3). - P.264-270.

75. Conn D.L. Resolved: Low-dose prednisone is indicated as a standard treatment in patients with rheumatoid arthritis./ D.L. Conn// Arthritis. Reum. -2001.-Vol.45(5).-P. 462-467.

76. Cogalgil S. Levels of antioxidant proteins and soluble intercellular adhesion molecule-1 in serum of patients with rheumatoid arthritis/ S. Cogalgil, S. Taysi// Ann. Clin. Lab. Sci. 2002. - Vol.32(3). - P.264-270.

77. Dayer J.M. The saga of the discovery of IL-1 and TNF and their specific inhibitors in the pathogenesis and treatment of rheumatoid arthritis./ J.M. Dayer// Joint Bone Spine. 2002. - Vol.69(2). - P.123-132.

78. Desser L. Oral therapy with proteolytic enzymes decrease excessive TGF-beta levels in human blood./ L. Desser, D. Holomanova, E. Zavadova et al.// Cancer Chemother. Pharmacol. 2001. - Vol.47(Suppl. 1) - P. 10-15.

79. Dicou E. Increased frequency of NGF in sera of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus patients./ E. Dicou, C. Masson, W. Jabbour et al Л Neuroreport. 1993. - Vol.l3;5(3). - P.321-324.

80. Emery P. Early referral recommendation for newly diagnosed rheuma-toid arthritis: evidence based development of a clinical guide./ P. Emery, F.C. Breedveid, M. Dougados et al.//Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol.61. - P.290—297.

81. Elixhauser A. Health care cost-benerit and cost-effectiveness analysis (CBA/CEA) from 1979 to 1990: a bibliography/ A. Elixhauser// Med.Care. 1993. - Vol.31(suppl. 31).-P.1-149.

82. Felts W. The economic impact of the rheumatic diseases in the United States/ W. Felts, E. Yelin // J.Rheumatol. 1989. - Bd 16. - P. 867-884.

83. Feurherm A. Elevated levels of osteoprotegerin (OPG) and hepatocyte growth factor (HGF) in rheumatoid arthritis./A. Feurherm, M. Borset, C. Seidel et al// Scand. J. Rhematol. 2001. - Vol.30(4) - P.229-234.

84. Guillen С Iron, lactoferrin and iron regulatory protein activity in the synovium; relative importance of iron loading and the inflammatory response/ C. Guillen, I.B. Mclnnes, H. Kruger, J.H. Brock// Ann. Rheum. Dis. 1998. -Vol.57(5). -P.309-314.

85. Harris E., D. JR. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implications for therapy/ E. Harris IIN. Engl. J. Med. 1990. - Vol.322. - P. 1277 - 1289.

86. Havenaar E.C. Do synovial fluid acute phase proteins from patients with rheumatoid arthritis originate from serum?/ E.C. Havenaar, R.J. Dolhain, G.A. Turner et al.// Glycoconj J.- 1997.-Vol. 14(4)-P.457-465.

87. Hidaka T. Dynamic changes in cytokine levels in serum and synovial fluid following filtration leukocytapheresis therapy in patients with rheumatoid arthritis./ T. Hidaka, A. Suzuki, M. Kawakami et al.// J. Clin. Apheresis. 2001. -Vol. 16(2). -P.74-81.

88. Jiang К. T cell activations for the pathogenesis of rheumatoid arthritis./ K. Jiang, Y. Chen, C.S. Xu, J.N. Jarvis// Clin. Exp. Immunol. 2003. -Vol.131(1) -P.61-67.

89. Jongen-Lavrencic M. Elevated levels of inflammatory cytokines in bone marrow of patients with rheumatoid arthritis and anemia of chronic disease/ M. Jongen-Lavrencic, H.R. Peeters, A. Wognum et al.//J. Rheumatol. 1997. -Vol.24(8).-P. 1504-1509.

90. Jonsson B. Locomotion status and costs in destructive rheumatoid arthritis. A comprehensive study of 82 patients from a population of 13,000/ B. Jonsson, C. Rehnberg, L. Borgquist et al J! Acta Orthop.Scand. -1992. Vol. 63. - P. 207-212.

91. Kagari T. Essential role of Fc receptors in anti-type II collagen antibody-induced arthritis./ T. Kagari, D. Tanaka, H. Doi et al.// Immunol. 2003. - Vol.l70(8). - P.4318-4324.

92. Kamper E.F. The effect of disease activity related cytokines on the fibrinolytic potential and cICAM-1 expression in rheumatoid arthritis./ E.F. Kamper, L.T. Kopeikina, P. Trontzas et al./ J. Rheumatol. 2000. - Vol.27(ll). -P.2545-2550.

93. Kozora E. Inflammatory and hormonal measures predict neuropsychological functioning in systemic lupus eryhematosus and rheumatoid arthritis patients./ E. Kozora, M. Laudenslager, A. Lemiiex et a.// J. Int. Neuropsychol. -2001. Vol.7(6). - P.745-754.

94. Kramer J.S. Social and economic impacts of four musculoskeletal conditions: a study using national community based data/ J.S. Kramer, E.H. Yelin, W.V. Epstein // Arthritis Rheum. 1983. - Vol.26. - P.901-907.

95. Kullich W. Effects of the chemokine MIP-1 alpha on anemia and inflammation in rheumatoid arthritis/ W. Kullich, F. Niksic, K. Burmucic et al. //Z. Rheumatol. 2002. - Vol.61(5). - P.568-576.

96. Kumar-Mangalam A. Gold sodium thiomalate (GSTM) inhibits lipo-polysaccharide stimulated tumor necrosis factor-alpha through ceramide pathway./ A. Kumar-Mangalam, A. Aggarwal, S. Naik// Cell. Immunol. 2002. - Vol.219(l). -P.l-10.

97. Lacki J.K. Immunoglobulin A-alpha-1-antitrypsin complex in rheumatic diseases./ J.K. Lacki, K. Klama, S.H. Mackiewicz// Mater. Med. Pol. 1996. -Vol.28(4).- P. 138-140.

98. Lindqvist E. Course of radiographic damage over 10 years in a cohort with early rheumatoid arthritis./ E. Lindqvist, K. Jonsson, T. Saxne et al.//J. Rheum. 2003. - Vol.30. - P.2535-2539.

99. Lizzio M.M. ACTH, Cortisol and prolactin in active rheumatoid arthritis./ M.M. Lizzio, E.M. Ferlisi, V. Massafra et al.// Clin. Rheumatol. 2002. — Vol.21(4)-P.431-428.

100. Louro M.O. Immunochemical and enzymatic study of ceruloplasmin in rheumatoid arthritis./ M.O. Louro, J.A. Cocho, A. Mera et al.//J. Trace. Elem. Med. Biol. 2000. - Vol.l4(3). - P.174-178.

101. Markenson J.A. Worldwide trends in the socioeconomic impact and long-term prognosis of rheumatoid arthritis/ J.A. Markenson // Semin.Arthritis Rheum. 1991. - Vol.2 l(suppl. 1).-P. 4-12.

102. Maltseva N.V. The comparison of immunoregulatory properties of alpha 2-macroglobulin and pregnancy-associated alpha 2-glycoprotein./ N.V. Maltseva, N.A. Zorin// Russian J. Immunol. 1997. - Vol.2(2). - P.97-102.

103. Mau W. Prediction of permanent work disability in a follow-up study of early rheumatoid arthritis: results of a tree structured analysis using RECPAM/ W. Mau, M. Bommann, H. Weber // Br.J.Rheumatol. 1996. - Vol. 35. - P. 652-659.

104. McCoy J.M. The role of prostaglandin E2 receptors in the pathogenesis of rheumatoid arthritis./ J.M. McCoy, J.R. Wicks, L.P. Audoly// J. Clin. Invest. -2002. Vol.110(5). - P.651-658.

105. Meenan R.F. The impact of chronic disease: a sociomedical profile of rheumatoid arthritis/ R.F. Meenan, E.H. Yelin, M. Nevitt el al.// Arthritis Rheum. -1981. Vol. 24. - P. 544-549.

106. Moore A.R Destruction of articular cartilage by alpha 2-macroglobulin-elastase complexes: role in rheumatoid arthritis./ A.R. Moore, A. Appelboam, K. Kawabata et al.// Ann. Rheum. Dis. 1999. - Vol.58(2). - P. 109-113.

107. Nagler RM. Salivary gland involvement in rheumatoid arthritis and its relationship to induced oxidative stress/ RM. Nagler, F. Salameh, A.Z. Reznick et al.// Rheumatology (Oxford). 2003. - Vol.42(10). - P. 1234-1241.

108. Nakano S. Characteristics of the protease activity in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis./S. Nakano, T. Ikata, I. Ki-noshita et al.// Clin. Exp. Rheumatol. 1999. - Vol.l7(2). - P.161-167.

109. Nuki G. The economics of arthritis/ G. Nuki, R Brooks, W. Buchanan // Bull.Rheum.Dis. 1973. - Vol.23. - P.726-733.

110. O'Dell J.R. Treating rheumatoid arthritis early: a window of opportunity?/ J.R. O'Dell// Arthritis Rheum. 2002. - Vol.46. - P.283-285.

111. O'Dell J. Ревматоидный артрит. Секреты ревматологии. Под редакцией д. м н. проф. В. Н. Хирманова/ J. O'Dell/ М.-СпБ.: Бином-Невский диалект, 1999.-С. 151-154.

112. Orem A. Autoantibodies against oxidatively modified low-density lipoprotein in patients with Behwet's disease./ A. Orem, G. Cimsit, O. Deger, B. Vani-zor, S.C. Karahan //Dermatology. 1999. - Vol. 198(3). - P.243-246.

113. Pantsulaia I. Genetic and environmental influences on IL-6 and TNF-alpha plasma levels in apparently healthy general population./1. Pantsulaia, S. Tro-fimov, E. Kobylansky et al// Cytokine. 2002. - Vol.l9(3). - P.138-146.

114. Pejovic M. Determination of the apparent synovial permeability in the knee joint of patients suffering from osteoarthritis and rheumatoid arthritis./ M. Pejovic, A. Stankovic, D.R. Mitrovic// Br. J. Rheumatol. 1995. - Vol.34(6). -P.520-524.

115. Petropoulou P. Measurement of both native and inactivated forms of alphal proteinase inhibitor in human inflammatory extracellular fluids/ P. Petropoulou, Z. Zhang, M.A. Curtis et al.//Clin Periodontol. 2003. - Vol.30(9). -P.795-801.

116. Renkawitz R. Molecular aspects of glucocorticoid hormone action in rheumatoid arthritis./ R. Renkawitz, M. Eggert// Cytokines Cell. Mol. Ther. 2002. - Vol.7(2). - P.61-69.

117. Reboud-Ravaux M. Elastase inhibitors/ M. Reboud-Ravaux //J. Soc. Biol. 2001. - Vol.l95(2). - P.143-150.

118. Rothfiiss J. Socioeconomic Evaluation of Rheumatoid Arthritis and Osteoarthrosis: A Literature Review/ J. Rothfuss, W. Май, H. Zeidler et al.// Semin. Arthritis. Rheum. 1997. - Vol. 26(5). - P. 771-779.

119. Rovetta G. Prevalence of C282Y mutation in patients with rheumatoid arthritis and spondylarthritis/ G. Rovetta, M.C. Grignolo, L. Buffiini et al.// Int. J. Tissue. React. 2002. - Vol.24(3). - P.105-109.

120. Saraux A. Value of antibodies to citrulline-containing peptides for diagnosing early rheumatoid arthritis/ A. Saraux, J.M. Berthelot, V. Devauchelle et al.//J. Rheum. 2003. - Vol.30. - P.2535-2539.

121. Scott D. Disease activity assessment in rheumatoid arthritis./ D. Scott, P. Van Reil, D. van der Yeijde et al.// The EULAR handbook of standard methods. -1995.- Uppsala., P.l-30.

122. Shingu M. Role of oxygen radicals and IL-6 in IL-1-dependent cartilage matrix degradation/ M. Shingu, T. Isayama, C. Yasutake et al7/ Inflammation. — 1994. Vol. 18(6). - P.613-623.

123. So A.K. Arthritis is linked to local and systemic activation of coagulation and fibrinolysis pathways/ A.K. So, P.A. Varisco, B. Kemkes-Matthes et al.// J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol.l(12). - P.2510-2515.

124. Sommers L.S. Clinician-directed hospital cost management for total hip anhroplasty patients/ L.S. Sommers, D.J. Schurman, J.Q. Jamison et al.// Clin.Orthop. 1990. - Vol.258. - P. 168-175.

125. Schumacher H.R. Early arthritis clinics. Much early arthritis is unclassified./ H.R. Schumacher // J. Rheum. 2002. - Vol.29. - P.2258-2260.

126. Stucki G. Critical appraisal of economic evaluations: the example ofmisoprostol-prophylaxis of antirheumatic drug-induced gastropathy/ G. Stucki,

127. Sangha // J.Rheumatol. -1994. Bd 53. - P. 37-45.

128. Stuhlmuller B. Identification of known and novel genes in activated monocytes from patients with rheumatoid arthritis/ B. Stuhlmuller, U. Ungethum, S. Scholze et al Л Arthritis Rheum. 2000. - Vol.43(4). - P.775-790.

129. Sung J.Y. Methotrexate suppresses the interleukin-6 induced generation of reactive oxygen species in the synoviocytes of rheumatoid arthritis. / J.Y. Sung, J.H. Hong, H.S. Kang et al.// Immunopharmacology. 2000. -Vol.47(l). -P.35-44.

130. Takemura S. T cell activation in rheumatoid synovium is В cell dependent./ S.Takemura, P.A. Klimuk, A. Braun et al.//J. Immunol. 2001. -Vol.l67(8). - P.4710-4718.

131. Taysi S. Lipid peroxidation, some extracellular antioxidants, and antioxidant enzymes in serum of patients with rheumatoid arthritis/ S. Taysi, F. Po-lat, M. Gul, R.A. Sari, E. Bakan// Rheumatol, bit 2002. - Vol.21 (5). - P.200-204.

132. Tchetverikov I. MMP profile in paired serum and synovial fluid samples of patients with rheumatoid arthritis./ I. Tchetverikov, H.K. Ronday, B. Van El et al.// Ann. Rheum. Dis. 2004. - Vol.63(7). - P.881-883.

133. Tchetverikov I. Active MMPs captured by alpha 2 macroglobulin as a marker of disease activity in rheumatoid arthritis./ I. Tchetverikov, N. Verzijl, T.W. Huizinga et al.// Clin. Exp. Rheumatol. 2003. - Vol.21(6). -P.711-718.

134. Tchetverikov I. Matrix metalloproteinases 3, - 8, - 9 as markers of disease activity and joint damage progression in early rheumatoid a rthritis./

135. Tchetverikov, L.R. Lard, J. DeGroot et al.// Ann. Rheum. Dis. 2003. -Vol.62(ll).-P. 1094-1099.

136. Telfer J.F. Proinflammatory cytokines increase iron uptake into human monocytes and synovial fibroblasts from patients with rheumatoid arthritis/ J.F. Telfer, J.H. Brock// Med. Sci. Monit. 2004. - Vol.l0(4). -P.91-95.

137. Trontzas P. Comparative study of serum and synovial fluid interleukin-11 levels in patients with various arthritides/ P. Trontzas, E.F. Kamper, A. Pota-mianou et al.// Clin. Biochem. 1998. - Vol.31(8). - P.673-679.

138. Vogelgesang S. Нетрудоспособность. Секреты ревматологии. Пер. с англ./ S. Vogelgesang- М СПб.: БИНОМ - Невский диалект, 1999. -С.724-731.

139. Walker J.S. Anti-inflammatory effects of opioids./ J.S. Walker// Adv. Exp. Med. Biol. 2003.-Vol.521.-P.148-160.

140. Wolfe F. Comparative usefulness of C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate in patients with rheumatoid arthritis/ F. olfe //J.Rheumatol. -1997. Vol.24(8). -P.1477-1485.

141. Wu S.M. Mechanism of hypochlorite-mediated inactivation of proteinase inhibition by alpha 2-macroglobulin./ S.M. Wu, S.V. Pizzo// Biochemistry. -1999. Vol.38(42).-P. 13983-13990.

142. Yelin E. For the National Arthritis Data Work Group. The economic cost and social and psychological impact of musculoskeletal conditions./ E. Yelin, L.F. Callahan// Arthritis Rheum.- 1995.-Vol.38.-P. 1351-1362.

143. Wolfe F. Comparative usefulness of C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate in patients with rheumatoid arthritis //J Rheumatol. 1997 Aug;24(8): 1477-85.

144. Wu S.M., Pizzo S.V. Mechanism of hypochlorite-mediated inactivation of proteinase inhibition by alpha 2-macroglobulin. Biochemistry. 1999. 38(42): 13983-13990.

145. Zwicky R., Muntener K., Goldring M.B., Biaci A. Cathepsin В expression and down-regulation by gene silencing and antisens DNA in human chond-rocites//Biochem. J. 2002. - 367(Pt 1). - 209-217.

146. Zapico I. A DNA polymorphism at the alpha2-macroglobulin gene is associated with the severity of rheumatoid arthritis./ I. Zapico, E. Coto, A. Rodriguez, C. Alvarez, J.C. Torre, V. Alvarez //J. Rheumatol. 2000. - Vol.27(10) -P.2308-2311.

147. Zeidler H. Epidemiology and economics of NSAID-induced gastro-pathy /Н. Zeidler // Scand. J. Rheumatol. 1992. - Vol. 92. - P.3-8.

148. Zoli A. Prolactin/cortisol ratio in iiieumatoid arthritis./ A. Zoli, E.M. Fer-lisi, M. Lizzio et al.// Ann. N.Y. Acad. Sci. 2002. - Vol.966. - P.508-512.

149. Zwicky R. Cathepsin В expression and down-regulation by gene silencing and antisens DNA in human chondrecites/ R. Zwicky, K. Muntener, M.B. Goldring et al.//Biochem. J. 2002. - Vol.367(Pt.l). - P.209-217.