Пути улучшения результатов лечения больных местно-распространенным и метастатическим раком ободочной кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Савина, Ирина Александровна

• Савина, Ирина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Савина, Ирина Александровна

Введение.3 стр.

Глава 1 Обзор литературы.8 стр.

Глава 2 Общая характеристика методов исследования.34 стр.

Глава 3 Влияние объема оперативного вмешательства на показатели выживаемости больных раком ободочной кишки с отдаленными метастазами.

44 стр.

Глава 4 Влияние химиотерапии на показатели выживаемости больных метастатическим раком ободочной кишки после паллиативных операций.53 стр.

Глава 5 Перспективные методы адьювантного лечения у больных раком ободочной кишки с метастазами в регионарных лимфатических узлах.

Оценка токсичности применения новых препаратов.67 стр.

Глава 6 Целесообразность адьювантного лечения у пациентов раком ободочной кишки II стадии. Ретроспективный анализ.

Токсичность адьювантной химиоиммунотерапии.79 стр.

Глава 7 Обсуждение результатов и заключение.83 стр.

Выводы.104 стр.

Форма внедрения (практические рекомендации).106 стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пути улучшения результатов лечения больных местно-распространенным и метастатическим раком ободочной кишки»

Актуальность темы.

В подавляющем большинстве стран в последние десятилетия выявляется четкая тенденция к увеличению частоты опухолей ободочной кишки. В ряде стран Запада рак легкого, молочной железы и ободочной кишки являются причиной более чем 50% всех смертей от злокачественных новообразований. Наиболее высокие уровни заболеваемости и смертности населения от рака ободочной кишки регистрируются в США, Великобритании, Германии, самый высокий темп прироста отмечен в регионах с исходно низким уровнем заболеваемости, например в Японии (Parkin D.,1999). В России заболеваемость раком ободочной кишки неуклонно возрастает, превысив аналогичные показатели для рака прямой кишки. В 2000г рак ободочной кишки занимал 5-е место, причем у мужчин эта локализация составила 4,9% (пятое место) в структуре онкологической заболеваемости, у женщин -6,6% (третье место) (Чиссов В.И. и Старинский В. В., 2001). В 2002 г. в структуре смертности от злокачественных новообразований ободочная кишка заняла 3-е ранговое место у лиц обоего пола, причем у мужчин -четвертое (4,6%), а у женщин - третье (8,2%, соответственно) (Чиссов В.И. с соавт., 2002).

Максимальные уровни заболеваемости отмечены в Санкт-Петербурге и Москве. Показательной является динамика заболеваемости в Санкт-Петербурге. Число первичных больных в городе с 1980 по 2000 гг. увеличилось в 2,3 раза среди мужчин и в 1,6 раза среди женщин (Мерабишвили В.М., 2002). В 2001г. рак ободочной кишки занял третье место у мужчин (8,1% всех злокачественных новообразований) и второе у женщин (9,5% соответственно).

В динамике распределения вновь выявленных больных по стадиям процесса в Санкт-Петербурге за последние годы обращает на себя внимание тот факт, что у большинства пациентов выявлены опухоли в III и IV стадиях. Так, в 1999г. больных с III стадией выявлено 56,5%, с IV- 23,9%. В 2000г. - 54,9% и 20,8% соответственно. В 2001 г. у 52,5% обнаружены опухоли ободочной кишки в III стадии, и у 21,7% пациентов IV стадия заболевания (Мерабишвили В. М., 2002). Таким образом, около 75% больных раком ободочной кишки имеют распространенные и метастатические формы при первичном выявлении заболевания.

В России летальность на первом году с момента установления диагноза достигла в 1999г. - 42,1% а в 2001г. - 39,4% (Чиссов В.И. с соавт., 2002). В Санкт-Петербурге одногодичная летальность существенно не изменяется в последние годы и составляет в 1999г. - 38.9%, в 2000г. - 49,8%, а в 2001г. -35,7% (Мерабишвили В.М., 2002). Эти данные свидетельствуют о том, что фактически, число больных с IV стадией заболевания может достигать 40% и более. Таким образом, не вызывает сомнения актуальность поисков решения проблемы лечения больных с диссеминированным процессом. Эффективные пути решения могут быть найдены как при изучении влияния объема оперативного вмешательства на показатели выживаемости больных (с учетом того, что именно хирургическое лечение является основным при раке данной локализации), так и при анализе эффективности системного лекарственного воздействия до и после операции.

Около половины «радикально» прооперированных пациентов в дальнейшем погибают от прогрессирования заболевания (Моисеенко В.М., 2000). Это означает, что к моменту выявления первичной опухоли у многих больных уже имеются отдаленные метастазы, которые невозможно выявить на момент хирургического вмешательства даже с помощью самых современных методов. Из вышеизложенного можно сделать вывод, что для адекватного лечения больных недостаточно только оперативного вмешательства. Необходимо адьювантное системное лекарственное лечение (Моисеенко В.М., 2000). В течение 40 лет единственным эффективным препаратом при раке ободочной кишки оставался 5-фторурацил (5-ФУ) - производное фторпиримидина. Девяностые годы ознаменовались внедрением новых цитостатиков и элементов биотерапии (вакцины, монокпональные антитела). Стандартная комбинация 5-фторурацил+фолиниевая кислота (Лейковорин, Лв) (режим Mayo) является достаточно токсичным лечением (Haller D.G. et al., 1996). Как повлияет на частоту осложнений профилактического лечения добавление к этой схеме новых, высокоэффективных при этой локализации рака, препаратов? Не потребуется ли интенсивное лечение для купирования таких осложнений? Следует подчеркнуть, что адьювантная химиотерапия проводится с профилактической целью, при этом не обладает 100% эффективностью, и отсутствуют высокоэффективные методы определения индивидуальной чувствительности к цитостатикам. Нерешенным вопросом остается целесообразность проведения адьювантного лечения в группе больных с местно-распространеными опухолями без регионарных метастазов (T4N0M0). Несмотря на проведение масштабных мультицентровых исследований (IMPACT В2, NSABP С01-04) проблема пока не решена, а адьювантную терапию рекомендуется назначать индивидуально (молодой возраст больного, низкая дифференцировка опухоли, повышение уровня канцероэмбрионального антигена выше нормы через 4 недели после операции). Насколько токсично лечение этой группы больных при отсутствии доказанной эффективности?

Таким образом, в проблеме лечения рака ободочной кишки, как локализованных, так и диссеминированных форм остается ряд нерешенных вопросов. Цель работы.

Заключается в изучении путей улучшения результатов лечения больных местно-распространённым и метастатическим раком ободочной кишки. Задачи исследования.

1. Изучить влияние паллиативных операций при метастатическом раке ободочной кишки на показатели общей выживаемости больных.

2. Изучить влияние химиотерапевтического лечения после паллиативных операций на показатели выживаемости больных диссеминированным раком ободочной кишки.

3. Изучить токсические эффекты адьювантного лечения моноклональными антителами в монорежиме и в комбинации с цитостатиками (5-Фторурацил+лейковорин) у больных раком ободочной кишки с регионарными метастазами.

4. Изучить токсичность новой комбинации иринотекана + 5-фторурацил + лейковорин по сравнению со стандартной комбинацией 5-Фторурацил + лейковорин.

5. Изучить показатели общей выживаемости у больных раком ободочной кишки стадии T4N0M0.

6. Изучить токсичность адьювантной химиоиммунотерапии у больных раком ободочной кишки стадии Т4 NOMO.

Научная новизна исследования заключается в том, что впервые по отечественным данным изучены показатели общей выживаемости у больных раком ободочной кишки стадии T4N0M0 после радикального хирургического вмешательства, а также токсические эффекты адьювантного химиотерапевтического лечения больных этой стадией заболевания. У больных раком ободочной кишки изучены токсические эффекты лечения новыми препаратами: моноклональным антителом в монорежиме и в комбинации со стандартной химиотерапией (5-ФУ+лейковорин), а также иринотеканом в комбинации с 5-ФУ+лейковорин, в сравнении со стандартным лечением. Изучено влияние объема операции при наличии отдаленных метастазов на показатели выживаемости у больных раком ободочной кишки, а также влияние химиотерапии на показатели выживаемости больных после циторедуктивных операций.

Научно-практическая значимость заключается в том, что полученные результаты позволяют прогнозировать и своевременно купировать осложнения адьювантного лечения больных раком ободочной кишки стадий II и III. Результаты изучения объема оперативных вмешательств при метастатической стадии заболевания позволяют рекомендовать выполнение циторедуктивных операций (при технической возможности и соответствующем состоянии больного), и проведение в последующем химиотерапии.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Савина, Ирина Александровна

104 Выводы

1. Циторедуктивные операции показаны больным раком ободочной кишки с отдаленными метастазами, так как обеспечивают большую продолжительность жизни по сравнению с симптоматическими вмешательствами (медиана общей выживаемости 12,8 мес. и 4,1 мес. соответственно, р< 0,05). При этом предпочтительнее полная циторедукция (там, где это возможно), которая сопровождается большей продолжительностью жизни больных (медиана общей выживаемости 23,5 мес. по сравнению с частичной 11,5 мес., р< 0,03)

2. Проведение химиотерапевтического лечения после циторедуктивных операций позволяет увеличить продолжительность жизни больных (медиана общей выживаемости 14,1 мес. и 8,1 мес. соответственно, р< 0,05) раком ободочной кишки с отдаленными метастазами

3. Объём оперативного вмешательства (р<0,05), проведение противоопухолевой химиотерапии (р=0,011) наряду с распространенностью опухолевого процесса (р<0,05), являются важнейшими независимыми прогностическими факторами, определяющими продолжительность жизни больных раком ободочной кишки с отдаленными метастазами

4. Пассивная иммунотерапия мышиным моноклональным антителом эдреколомабом в монорежиме или в комбинации с химиотерапией хорошо переносится больными и является перспективным методом адьювантного лечения больных раком ободочной кишки с метастазами в регионарных лимфоузлах (Т1-4 Ы+ МО)

5. Учитывая оригинальный механизм действия и синергизм с фторпиримидинами включение в схемы адьювантной химиотерапии иринотекана весьма перспективно, однако сопровождается увеличением частоты побочных токсических реакций по сравнению со стандартными схемами химиотерапии (с 26,6% до 100%, р<0,05)

6. Высокая частота прогрессирования заболевания (39,3%) после оперативного лечения по поводу рака ободочной кишки Т41Ч0М0 позволяет считать целесообразным проведение рандомизированных исследований с целью оценки эффективности адьювантного лечения у этой категории больных.

Форма внедрения (Практические рекомендации).

1. Больным раком ободочной кишки с отдаленнными метастазами рекомендовано выполнение циторедуктивных операций (при резектабельности опухоли и операбельности пациента).

2. После выполнения подобных операций рекомендовано проведение химиотерапии (схемами на основе фторпиримидинов).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Савина, Ирина Александровна, 2004 год

1. Аксель Е. М. , Ушакова Т. И. Статистика заболеваемости и смертности от рака ободочной и прямой кишки. В кн. Новое в терапии колоректального рака / Под ред.: Переводчиковой Н. И. М., 2001. - С. 6-9.

2. Александров В.Б., Сухов Б.С., Александров К.Р. Хирургическое лечние метастазов колоректального рака в печень. // Мат. V ежегодной Росс, онкологической конференции. М., 2001. - С. 110-111.

3. Ананьев B.C., Голдобенко Г.В., Черкес В.Л. Рак ободочной кишки. В кн. Рак ободочной и прямой кишки. М. - Медицина., 1997. - С. 103-107.

4. Березкин Д. П. Принципы и методы постановки индивидуального прогноза у больных основными формами злокачественных опухолей. Автореф. дис. на соиск. учен. ст. д.м.н. Л. 1972. -50с.

5. Бохман Я. В., Лившиц М. А., Винокуров В. Л. Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб. - Гиппократ, 1993. - 223с.

6. Вагнер Р. И. Паллиативная хирургия в комплексном лечении онкологических больных // Тезисы III ежегодной Росс, онкологической конф. -СПб., 1999.-С. 186-187.

7. Васильев С. В. Расширенные резекции кишечника у больных с осложненным раком левой половины толстой кишки // Актуальные проблемы колопроктологии. СПб., 1993. - С. 61 - 63.

8. Васильев С. В., Котиашвили В. Н., Клименко А. Н., Оношко М. В., Чания 3. Д., Баскин Г. М. Субтотальная колэктомия при осложненном раке левой половины ободочной кишки \\ Актуальные проблемы колопроктологии. Н. Новгород, 1995. - С. 80 - 82

9. Вишневский В.А., Чжао А. В., Икрамов Р.З., Гусейнов Э. К. Результаты резекции печени при её метастатическом поражении. // Мат. Конф. Диагностика и лечение опухолей печени. СПб., 1999. - С. 37.

10. Ганичкин А.М. Рак толстой кишки. Л.: Медицина. -1970. - 416с.

11. Ганичкин А. М., Яицкий Н. А. Осложненные клинические формы рака толстой кишки // Клин. Хирургия. 1977. - № 5. - С. 19 - 22.

12. Гарин А.М. Российским онкологам о Таксотере, Кампто и Граноците. -М., 1997. -68 с.

13. Гарин А.М. Место и значение антиметаболитов в химиотерапии злокачественных опухолей. М. - 1998. - 54с.

14. Гарин А.М. Рак толстой кишки. Современное состояние проблемы. -М., 1998. -58 с.

15. Гарин А.М. Химиотерапия диссеминированного рака ободочной кишки. Очередность назначения цитостатиков // Практ. Онкология. 2000. - №1. -С. 27 - 30.

16. Герштейн Е. С., Кушлинский Н. Е., Трапезников Н. Н. Изучение механизмов передачи митогенных сигналов факторов роста как основа для создания и использования новых противоопухолевых препаратов // Вопр. Биол. Мед. Фарм. Химии. 1999. - № 3. - С. 3 -12.

17. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика. - 1999. - 500 с.

18. Гранов А.М., Гранов Д.А, Тарасов П.Г. Лечение злокачественных опухолей печени при первичном и метастатическом раке //1 Съезд онкологов стран СНГ. -М„ 1996. С. 334.

19. Гринев М.В., Абдусаматов Ф.Х. Циторедукгивные операции в лечении колоректального рака IV стадии // Вестн. Хирургии. 1998. -Т. -157, № 6. -С. 29 - 34.

20. Зборовская И. Б. Молекулярно- биологические исследования онкогенов и генов супрессоров в практике клинической онкологии. В кн. Канцерогенез / Под ред.: Заридзе Д. Г. - М. - Научный мир. - 2000. - С. 361-379.

21. Классификация злокачественных опухолей. Международный Противораковый Союз / Под ред.: Блинова H.H. 6-е Изд. - СПб. -Эскулап., 2003. - С.70 -72.

22. Кныш В. И., Элмурадов А. Н. Ананьев В. С. Паллиативные резекции и экстирпации при раке прямой и ободочной кишки // Вопр. Онкологии. -1987. -№ 12. С. 89-92.

23. Мельников Р. А., Снешко Л. И. Анатомо-онкологическое обоснование субтотальной колэктомии при раке поперечно-ободочной кишки. Л., 1969. -76 с.

24. Мельников Р. А., Снешко Л. И. О рациональном объеме хирургических вмешательств при раке желудочно-кишечного тракта // Итоговая конференция Научно Исследовательского Института Онкологии им. проф. Петрова Н. Н. - Л., 1970. - С. 124 -127.

25. Мельников Р. А., Гуляев А. В., Правосудов И. В. Прогнозирование отдаленных результатов радикальных операций в оценке эффективности лечения рака ободочной кишки //VI Съезд онкологов УССР. Киев., 1980. -С. 349 - 350.

26. Мельников Р. А., Симонов Н. Н., Правосудов И. В. и др. Диагностические ошибки и неадекватная лечебная тактика при опухолях толстой кишки // Вестн. Хирургии. 1987. - № 6. - С. 105 - 108.

27. Мельников Р. А. Современное состояние вопросов распознания и лечения колорекгального рака // Современное состояние проблемы колоректального рака. Тез. Межгосуд. симпозиума СПб., 1993. - С. 54 - 56.

28. Моисеенко В.М., Орлова Р.В. Адьювантное лечение больных раком ободочной кишки // Практическая онкология. СПб. - 2000. - № 1.- С. 19-23.

29. Моисеенко В.М. Адьювантное лечение больных раком ободочной кишки // Мат.\/ Ежегодной Российской онкологической конференции. М., 2000. - С. 21 - 23.

30. Онкологическая служба Санкт-Петербурга в 2001г. Ежегодник популяционного ракового регистра / Под ред.: Мерабишвили В. М. СПб. -Изд-во НИИХ СпбГУ. - 2002.- С.27-28

31. Патютко Ю.И., Черкес В.Л., Ананьев В.С., Сагайдак И.В. Лечение распространенных форм колорекгального рака. В кн. Рак ободочной и прямой кишки / Под ред.: Кныша В. И. М.: Медицина., 1997. - 303с.

32. Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Котельников А.Г., Туманян А.О. Повторные резекции печени при первичном и метастатическом раке // Хирургия. М. -1999. -№ 3.-С.4-6.

33. Патютко Ю.И., Сагайдак И.В. Современные подходы к лечению при метастатическом поражении печени у больных колоректальным раком. В кн. Новое в терапии колоректального рака / Под ред.: Переводчиковой Н. И. М. -2001. - С. 49-56.

34. Химиотерапия опухолевых заболеваний / Под. ред.: Переводчиковой Н. И. М. - 2000. - 390 с.

35. Переводчикова Н.И. Химиотерапия метастатического колоректального рака. В кн. Новое в терапии колоректального рака / Под. ред.: Переводчиковой Н. И. М. - 2001. - С. 63-71.

36. Переводчикова Н.И. Новые подходы к терапии колоректального рака. В кн. Новое в терапии колоректального рака / Под. ред.: Переводчиковой Н. И. -М. -2001. -С 5-7.

37. Пророков В.В., Потемкин В. А., Герштейн Е.С. и др. Гормональная чувствительность и показатели 10- летней выживаемости у больных раком толстой кишки // Мат. V Всероссийского съезда онкологов. Казань., 2000. -С.254 - 256.

38. Пунт К. Системная терапия распространенного колоректального рака: современное состояние вопроса // Мат. V ежегодной российской онкологической конференции. М., 2000. - С.63 - 65.

39. Симонов Н. Н., Правосудов И. В., Гуляев А. В. Современные тенденции в развитии проблемы колоректального рака //1 Съезд онкологов стран СНГ. -М., 1996.-Часть 1.-С. 362.

40. Симонов Н. Н., Гуляев А. В., Правосудов И. В. и др. Современные направления в диагностике и лечении колоректального рака // Вопр. Онкологии. -1997. №1. - С. 27-31.

41. Симонов Н. Н., Мосидзе Б. А. , Рыбин Е. П. Обширные резекции печени и реконструкция желчевыводящих путей при опухолях и паразитарных кистах. // Вопр. Онкологии. -1998. №3. - С. 346 - 349.

42. Симонов H.H., Правосудов И. В., Гуляев А. В., Халтурин В. Ю., Ушверидзе Д. Г. Современные принципы хирургического лечения рака ободочной кишки. // Практическая онкология. СПб. - 2000. - № 1. - С. 14 -19.

43. Симонов H.H. Хирургическое лечение рака прямой кишки при наличии отдаленных метастазов. Циторедукгивные, паллиативные, симптоматические операции. // Практическая онкология. СПб. - 2002. - № 2. - С. 130-134.

44. Снешко Л. И. Химиохирургическое лечение рака толстой кишки // Труды I Съезда онкологов РСФСР. Уфа, 1973. - Часть 2. - С. 304 - 306.

45. Снешко Л. И. Клинико-анатомическое обоснование границ резекции при раке ободочной кишки // Советская Медицина. -1975. №2. - С.56 - 60.

46. Снешко Л. И. Профилактика рецидивов и метастазов рака толстой кишки. -Л.: Медицина, 1976.-65 с.

47. Снешко Л. И., Симонов Н. Н., Бернштейн М. И., Мельников Р. А. Методы колопластики после резекции прямой и сигмовидной кишки по Гартману // Вестник Хирургии. 1977. - №12. - С.34 -36.

48. Колоректальные новообразования / Под ред.: Стирнса М. В. М.: Медицина, 1983. - 252 с.

49. Тюляндин С.А. Адьювантное лечение рака толстой кишки. В кн. Новое в терапии колоректального рака / Под ред.: Переводчиковой Н. И. М., 2001.-С.74.

50. Холдин С.А. Новообразования прямой и сигмовидной кишки. М.: Медицина, 1977. - 504 с.

51. Цырлина Е. В., Мерабишвили В. М., Берштейн В. М. Представление о гормонозависимых опухолях // Гормонозависимые опухоли / Под ред.: Хансона К. П. Мат. IX Всеросс. конф. онкологов. СПб., 2002. - С. 21-24.

52. Чиссов В.И., Вашакмадзе J1. А., Сидоров Д.В. Рак толстой кишки. В кн. Избранные лекции по клинической онкологии / Под. ред.: Чиссова В.И., Дарьяловой С. Л. М., 2000. - С.468 - 479.

53. Злокачественные новообразования в России в 2000 году (заболеваемость и смертность) / Под ред.: Чиссова В.И., Старинского В.В. М., МНИОИ им. П.А. Герцена. - 2001. - 262 с.

54. Состояние онкологической помощи населению России в 2001 году / Под ред.: Чиссова В.И., Старинского В.В., Петровой Г.В. М., МНИОИ им. П.А. Герцена. - 2002. - 263 с.

55. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб.: ВмедА, 2002 - 266 с.

56. Яицкий Н. А., Гелазония Р. В., Котиашвили В. Н. Хирургическая тактика при распространенном раке ободочной кишки // Хирургия. 1989. - № 5. -С.51-54.

57. Яицкий Н. А., Васильев С. В., Котиашвили В. Н. Субтотальная колэктомия при раке левой половины ободочной кишки, осложненном кишечной непроходимостью. В кн. Новые технологии в хирургии. Уфа., 1994. - С. 130-132.

58. Яицкий Н. А., Седов В. М. Лечение неосложненного рака ободочной кишки. В кн. Опухоли кишечника . СПб., 1995. - 376с.

59. Яицкий H.A., Айвазян И. А., Оношко М. В., Клименко А. Н. Опыт лечения запущенных форм рака толстой кишки у пожилых больных. // Мат. 1россиийской гастроэнтэрологической недели. СПб., 1995. - Т.5, №3. - С. -270.

60. Ackland S. Р, Moore М., Jones М. A meta analysis two randomised trials of early chemotherapy in asymptomatic metastases colorectal cancer // Proc Am Soc Clin Oncol. -2001. - Vol. 20. - abstract 132(a).

61. Adam R. The importance of visceral metastasectomy in colorectal cancer // Ann. Oncol. 2000 - Vol. 11, № 3. - P. 29-36.

62. Adkins J. C., Spencer С. M. Edrecolomab // Drugs. 1998. - Vol. 55. - P. 619 -626.

63. Adson M. A., Van Heerden J. A., Adson M. H. Resection of hepatic metastases from colorectal cancer //Arc. Surg. 1984. - Vol. 119. - P. 647-651.

64. Advanced Colorectal Cancer Meta analysis Project. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: evidence in terms of responce rate // J. Clin. Oncol. - 1992. - Vol.10.- P.896-903.

65. Allegra C.J., Grem J.L. Antimetabolites In: Cancer. Principles and Practice of Oncology. / 5th Ed. De Vita V.T, Hellmann S., Rosenberg S. Lippincott-Raven.-Philadelphia., 1997. - P.432-452.

66. Allen-Mersh J., Earlam S., Fordy C. Quality of life and survival with continuous hepatic after floxuridine infusion for colorectal liver metastases // Lancet. -1994. -Vol. 344.-P. 1255-1259.

67. Armand J. P., Ducreux M., Mahjoubi M. Cpt-11 (irinotecan) in the treatment of colorectal cancer // Engl. J. Cancer. -1995. -Vol.31 A.- P. 1283 -1287.

68. Ausfield F., Schroeder J. M., Curreri A. R., Five years experience with 5-fluorouracil // JAMA. 1962. - Vol. 181.- P 295.

69. Baker L. H., Talley R. W., Matier R. Phase III comparison of the treatment of advanced colorectal cancer with bolus weekly 5-FU vs. methyl-CCNU plus bolus weekly 5-FU // Cancer. -1976. Vol.38. - P - 11.

70. Blottiere H. M., Steplewski Z., Herlyn D. Human anti-murine immunoglobulin responses and immune functions in cancer patient receiving murine monoclonal antibody therapy // Hum. Antibody Hybridomas. 1991. - Vol. 2. - P. 16 -25.

71. Bugat R., Rougier Ph., Douillard J.Y. Irinotecan (Cpt-11) an effective agent in pretreated colorectal cancer // 5th Int. Cong. Anticancer Chem. Paris. -1995. -. P. 761.

72. Buroker T. R., O'Connell M. J., Wieand H. S. Randomized comparison of two schedules of fluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer // J. Clin. Oncol. -1994. Vol. 12. - P. 14 - 20.

73. Cady B., Jenkins R. L., Steele J. D. Surgical margin in hepatic resection for colorectal metastases: a critical and improvable determinant of outcome // Ann. Surg. 1998. - Vol. 227. - P. 566 - 571.

74. Cohen A., Minsky B., Schilsky R. Cancer of colon. ln:Cancer. Principles and Practice of Oncology / 5th ed. By V. De Vita, S. Hellmann. S. Rosenberg. -Lippincott-Raven Publishers. Philadelphia., 1997. - Chapter 32. - P.971-1251

75. Corcolo A., Borsos T. Lysis of a hapten- labeled cells by anti-hapten Ig G complement: effect of cell hapten density.// J. Immunology.- Vol.128.-P.1118-1121.

76. Cortner J. and Vande Woude G. F. Essentials of molecular biology. In Cancer: Principles et Practice of Oncology / 5th ed. By V. De Vita, S. Hellmann. S. Rosenberg. Lippincott-Raven Publishers.- Philadelphia., 1997. - Chapter 1. -P. 3-33.

77. Cunningham D., Pyrhonen S., James R. D. Randomized trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer // Lancet. 1998. - Vol. 352. -P.1413 -1418.

78. D' Anglensa M., Brennan M. F., Fortner J. S. Ninety-six five year survivors after liver resetion for metastases from colorectal cancer // J. Am. Coll. Surg. Vol. 185.-P. 554-559.

79. De Gramont A., Krulik M., Cady J. High-dose folinic acid and 5- fluorouracil bolus and continuous infusion in advanced colorectal cancer // Eur. J. Cancer.- 1988. Vol. 24. - P. 1499 -1503.

80. De Gramont A., Figer A., Seymour M. Leucovorin and 5-FU with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer // J. Clin. Oncol.- 2001. Vol. 18. - P. 2938 - 2947.

81. De Takats P., Kerr D. J., Cohen A. M., Kemeny N. E., Kohne C., Wils J. Intraarterial chemotherapy worthwhile in the treatment of patients with unresectable hepatic colorectal metastases? // Eur. J. Cancer. 1996. - Vol. 32, №13 - P. 2195-2205.

82. Dias-Rubio E., Saenz J. Management of advanced colorectal cancer // 11th2 International Congr. on Anti-Cancer Treatment. Book of abstract . - Paris., 2001.-P.109 -112.

83. Doci R., Gennari L., Bignami P. One hundred patients with hepatic metastases from colorectal cancer treated by resection: analysis of prognostic determinants // Br. J. Surg. -1991. Vol. 78. - P.797 - 801.

84. Douillard J.Y., Lehur P. A., Vignoud J. Monoclonal antibody specific immunotherapy of gastrointestinal tumors. // Hybridoma. 1986. - Vol. 5 (suppl.1).-P.139 -149.

85. Douillard J.Y., Cunningham D., Roth A. D. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicenter randomized trial // Lancet. 2000. - Vol. 355. - P. 1041 -1047.

86. Erlichman C., O'Connel M., Kahn M. International Multicentre Pooled analysis of B2 colon cancer trials (IMPACT B2) investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer // J. Clin. Oncol. -1999. Vol. 17.-P. 1356-1363.

87. Ewing J. Neoplastic diseases / 6 Ed. Philadelhpia., W. B., Sanders., 1928. -P. 71-76.

88. Fidler I., Kripke M. Metastases results from preexisting variant cells within a malignant tumor // Science. 1997. - Vol.197. - P. 893 - 899.

89. Figueredo A., Fine S., Maroun J. Adjuvant therapy for stage III colon cancer following complete resection // J. Cancer prevention and control. 1997. - Vol.1 (4). - P. 304-319.

90. Finan P. J. Marshall R. J., Cooper E. H., Giles G. R. Fuctors affecting survival in patients presenting with synchronous hepatic metastases from colorectal cancer: a clinical and computer analysis // Br. J. Surg. 1985. - Vol. 72. - P. 373 - 377.

91. Fisher B., Fisher A. Biologic aspects of cancer-cell spread // Proceedings of the Fifth National Cancer Conference.- Philadelhpia, Pennsylvania., Lippincott., 1965. -P.105 -122.

92. Fogler W. E., Klinger M. R., Abraham K. C. Enhanced cytotoxicity against colon carcinoma by combinations of noncompeting monoclonal antibodes to the 17-1A antigen // Cancer Res. 1988. - Vol.48. - P. 6303 - 6308.

93. Fong Y., Cohen A.M., Fortner J.G. Liver resection for colorectal metastases // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol.15. - P. 938 - 946.

94. Fong Y, Salo J. Surgical therapy of hepatic colorectal metastasis// Semin. Oncol. -1999. Oct. 26, №5,- P. 514-523.

95. Frodin J. E. Harmenberg U., Biberfeld P. Clinical effects of monoclonal antibodies (Mab 17-1 A) in patients with metastatic colorectal carcinomas // Hybridoma. 1988. - Vol. 7. - P 309 - 321.

96. Gandia D., Abigerges D., Armand J. P. Cpt-11 inducted cholinergic effects in cancer patients // Clin. Oncol. 1993. - Vol.11. - P. 196 - 197.

97. Garth H., Quin J. Surgical treatment of liver metastases in patient with colorectal cancer // Cancer. 1993. - Vol.71, № 2 - P. 4252 - 4261.

98. Giovanella B. P. DNA-topoisomerasal- targeted chemotherapy of human colon cancer in xenografts // Sci. 1989. - Vol. 246. - P. 1046 -1048.

99. Grem J. L., Mc Atee N. Murphy R. E. A pilot study of interferon alfa 2 in combination with fluorouracil plus high dose leucovorin in metastatic gastrointestinal carcinoma // J. Surg. Oncol. 1991. - Vol. 9. - P 1811 - 1820.

100. Haga Y., Sivinski C. L., Kay H. D. Biologic responses to multiple high doses of murine monoclonal antibody (17-1 A) in pancreatic cancer patients // Antibody, Immunoconjugates and Radiopharmaceuticals. -1992. Vol.5. - P. 179 -190.

101. Hagipantelli R., Saliba F., Misset J. L. Pathophysiology and therapy of irinotecan inducted delayed onset diarrhea: a prospective assessment // ASCO. -1995.-abstr. 1499.

102. Haller D. G., Catalano P. J. Mac Donald J. S., Mayer R. J. Fluorouracil, leucovorin and levamisole adjuvant therapy for colon cancer. Preliminary results of INT-089 // Proc. ASCO. 1996,- Vol.15.-№ 209.

103. Hardy K. J., Fletcher D. R., Jones R. M. One hundred liver resection including comparison to non-resected liver mobilized patients // Austr. N. Z. J. Surg. 1998. - Vol.68. - P.716 - 721.

104. Heidelberger C., Chaudhuri N. K., Danneberg P. Fluorinated pyrimidines, a new class of tumor-inhibitory compounds // Nature. -1957. Vol.179. - P.663.

105. Herlyn M., Steplevski Z., Herlyn D., Koprowsky H. Colorectal carcinoma-specific antigen: detection by means of monoclonal antibody // Proc. of the National Academy of Sciences USA. 1979. - Vol.76. - P.1438 - 1442.

106. Higgins G. A., Amadeo J. H., Mc Elhinney J. Efficacy of prolonged intermittent therapy with combined 5- fluorouracil and methyl-CCNU following resection of carcinoma of large bowel // Cancer. 1984. - Vol. 53. - P. 1-8.

107. Hohenberger P. Schlag P., Herfarth C. Reoperation in colorectal carcinoma with curative intention // Schweizerische Med. Wochenschrift. 1992. - Vol. 122.-P. 1079-1086.

108. Hohenberger P. Principles of surgical oncology. In The Oxford Text Book of Oncology. / ed. By Souhami R. L ., Tannock I., Hohenberger P., Horiot J. C. Oxford university press., 2002. - Vol.1.- P.353 -355.

109. Hughes K. S., Simon R., Songhorabodi S. Resection of the liver for colorectal carcinoma metastases: a multi-institutional study of patterns of recurrence // Surgery -1986. Vol.100 - P. 278 - 284.

110. Kemeny N. E., Younes A., Seiter K. Interferon alfa-2a and 5-fIuorouracil for advanced colorectal carcinoma // Cancer. 1990. - Vol. 66. - P.2470 - 2475

111. Kehler C., Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificy // London. J. Nature. -1975. - Vol.256. - P. 495-497.

112. Kunimoto T., Nitta K., Tanaka T. Antitumor activity of 7-ethyl-10 (4-(1-piperidino)-1-piperidino) carbonyloxy - camptothecin, a novel water-soluble derivative of camptothecin, against murine tumors //Cane. Res. - 1987. - Vol. 47.- P. 5944 - 5947.

113. Lau W. Y., Leung T. W., Leung K.L. Cytoreductive surgery for hepatocellular carcinoma. //J. Surg. Oncol. -1994. Vol. 3, № 3. - P. 161 -166.

114. Laurie J.A, Moertel C.G., Fleming T. R. Surgical adjuvant therapy of large bowel carcinoma. An evaluation of levamisole and the combination of levamisole and fluorouracil // J. Clin. Onclol. -1989. Vol. 7. - P.1447 - 1456.

115. Leborgne J., Douillard J.Y. Kremer M. Preliminary results of cytotoxic monoclonal antibody treatment in pancreatic adenocarcinoma and bile duct carcinoma // Ann. Chir. 1990. - Vol. 44. - P. 338 -341.

116. Levine A. W., Ponegon W. L., Irwin M. Adenocarcinoma of the colon with hepatic metastases: fifteen- year survival // JAMA. 1982. - Vol. 257. - P. 2809 -2810.

117. Leichman C. G. Molecular assistant of response in colorectal cancer: A fork in the road // Ed.: Perry M.C. ASCO. - Educational book. - 2001. - P. 317-324.

118. Liencfeld A. M., Liencheld D. E. Selected Statistical Procedures. New York Oxford University press. - 1980.- 537p.

119. Liotta L., Stetler-Stevenson W. Principles of molecular cell biology of cancer: cancer metastasis // Principles and Practice of Oncology. 5th Eds.: De Vita., Hellman S., Rosenberg S. - on CD-ROM. - Chapter VII.

120. Lopes-Ladron A, Bofill J. S. Postoperarive chemotherapy vs. observation after resection liver metastases in patients with colorectal cancer // Ann. Oncol.-Book of 27th ESMO Congr. 2002. - Vol.13. - Suppl.5. - Abstr.322.

121. Malafosse R., Penna Ch., Cunha A. Sa., Nordlinger B. Surgical management of hepatic metastases from colorectal malignancies // Ann.Oncol. 2001.- Vol.12. -P.887 - 894.

122. March J.D., Bertino J.L., Rome J.S. Sequential methotrexate, 5- fluorouracil and leucovorin in metastatic colorectal cancer. A controled comparison of two intervals between drug administration // Proc. ASCO. 1989. - abstr.103.

123. Mach J. D. Monoclonal antibodes. In Oxford Textbook of Oncology. /Ed.:by Peckham M., Pinedo H., Veronesi U. Oxford University Press.,1996. - Chapter 1.8. -P. 1143-1156.

124. Mellstedt H., Frodin J. E., Masucci G. Mab 17-1A used for therapy of patients with metastatic colorectal carcinomas. In Cancer therapy. / Ed.: by Beger H. B. Springer Velag., 1989. - P. 42 - 49.

125. Meropol N., Creaven P. J., Petrelli N. J. Metastatic colorectal cancer: advances in biochemical modulation and new drug development // Semin. Oncol. -1995. Vol. 22. - P.509 - 524.

126. Michel G., Castaigne D., Prade M. La chirurgie de reduction tumorale dans les cancer epitheliaux de lovare: agressive ou mesuree? Initiale ou secondare? // Pathol. Biol. -1991.- Vol 39., № 9. P.826 - 827.

127. Minsky B. D., Miles C., Rich T. A. Potentially curative surgery of colon cancer. Patterns of failure and survival //J. Clin. Oncol. -1988. -Vol.6. P. 106.

128. Moertel C. G., Hanley G. A. The effect of measuring error on the results of therapeutic trials in advanced cancer // Cancer. -1976. Vol.38. - P.379 - 388.

129. Moertel C.G, Fleming T.R., MacDonald D.S. Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colorectal cancer// N. Engl. J. Med. 1990. -Vol. 322. - P. 352-358.

130. Moertel C.G., Fleming T.R., MacDonald T.R. Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy for stage II Dukes'B colon cancer // J. Clin. Oncol. -1995. Vol.13. - P. 2936-2943.

131. Navaratnam R.M, Chowaniec J., Winslet M.C. The molecular biology of colorectal cancer development and the associated genetic agents // Ann. R. Coll. Surg. Engl. 1999. - Vol. - 61. - № 5. - P. 315-319.

132. Nielsen J. Balslev I., Jensen H. E. Carcinoma of the colon with liver metastases // Acta. Scand. 1971. - Vol. 137. - P. 463 - 465.

133. Nordlinger B., Jaeck D., Guiguet M. Resection chirurgicale des metastases hepatiquete de I Association Française de Chirurgie // Springer-Verlag. Paris., 1992.-P.141 -159.

134. Nordlinger B. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on1568 patients // Cancer. 1996. - Vol. 77. - P. 1254 - 1262.

135. O'Connel M., Mailliard J., Mac Donald J., et al. An intergroup trial of intensive course 5-FU and low dose leucovorin as surgical adjvant therapy for high risk colon cancer// Proc. ASCO. 1993. - Vol. 12 ,-abstr. 190.

136. Onik G., Rubinsky B., Zemel R. Ultrasound-guided hepatic cryosurgery in the treatment of metastasis colon carcinoma: preliminary results // Cancer. 1991. -Vol. 67.- P. 901-907.

137. Osako T., Miyahara M., Uchino S. Immunohistochemical study of c-erb B2 protein in colorectal cancer and the correlation with patient survival // Oncology. -1998. -Vol.55., №6. P. 548-555.

138. Parkin D. Global cancer statistics // Cancer J. Clin. -1999. Vol. 49. - P.33 -64.

139. Pazdur R. A., Ajanj J. A., Patt Y. Z. Phase II study of fluorouracil and recombinant alfa-2a-interferon in previously untreated advanced colorectal carcinoma // J. Clin. Oncol. 1990. - Vol. 8. - P.- 2027 - 2031.

140. Pinedo H.M., Peters G. J. 5-Fluorouracil: biochemistry and pharmacology // J. Clin. Oncol. -1988. Vol. 6. - P. 1653 -1664.

141. Radinsky R., Aukerman S., Fidler I. The pathogenesis of cancer metastasis: relevance to biotherapy. In Principles of Cancer Biotherapy / 3d. Edition. Ed.: Oldman R.K. - N.Y. Kluwer Academic Publishers., 1998. - P.16-38.

142. Rosenberg S. A. Principles of cancer management: Surgical oncology. In Principles and Practice of Oncology./ 5th Ed.: De Vita V.T, Hellmann S., Rosenberg S. Lippincott-Raven. - Philadelphia., 1997. - Chapter 15. - P. 295 -306

143. Rothenberg M. L., Leckardt J. R., Kuhn J. Phase II trial irinotecan in patients with progressive or rapidly recurrent colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 1996. -Vol.14 (4). - P. 1128 -1135.

144. Rustum Y. M. Modulation of fluoropyrimidines by leucovorin: rational and status // J. Surg. Oncol. -1991. suppl. 2. - P. 116 -123.

145. Sakata Y., Suzuki H., Kamataki H. Preventive effect of TJ-14, a Kampo medicine on diarrhea inducted by irinotecan // ASCO. 1994. - abstr.1578.

146. Saltz L. B., Cox J., Blanke C. Irinotecan plus 5-FU and leucovorin for metastatic colorectal cancer // N. Engl. J. Med. -2000. -Vol. 343. -P. 905 914.

147. Saltz L. B., Douillard J.Y, Pirotta N. Irinotecan plus fluorouracil\ leucovorin. Metastatic Colorectal Cancer: a new survival standart // The Oncologyst. 2001 .Vol. 6. - P. 81-91.

148. Samowitz W. S., Curtin K., Schaffer D. Relationship of Ki-ras mutations in colon cancers to tumor location, stage and survival: a population based study // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev . -2000. -Vol. 9., № 11. P. 1193 -1197.

149. Sargent D. J., Goldberg R.M., Jacobson S.D. Pooled analysis of adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients // N. J. Engl. Med. -2001.-Vol. 345. P. 1091 -1097.

150. Scheele J., Stangl R., Altendor-Hofmann A. Hepatic metastases from colorectal carcinoma: impact of surgical resection on the natural history // Br. J. Surg. 1990. - Vol. 77. - P. 1241 - 1246.

151. Scheele J., Stangl R., Altendor-Hofmann A. Indicators of prognosis after hepatic resection for colorectal secondaries // Surgery. 1991. - Vol. 110. - P.13 -29.

152. Scheele J. Stangl R., Altendorf-Hofmann A. Resection of colorectal liver metastases // W. J. Surg. 1995. - Vol. 19. - P.59 - 71.

153. Scheithauer W., Rosen H., Kornek G. Randomised comparison of combination chemotherapy plus supportive care with supportive care alone in patients with metastatic colorectal cancer // Br. Med. J. 1993. - Vol. 306. - P. 752 - 755.

154. Schrag D., Gelfand S., Bach P., Begg C. Adjuvant chemotherapy for stage B2 colon cancer: insight from a SEER-Medicare cohort // Proc. ASCO. 2001. -abstr. 488.

155. Silen W. Hepatic resection for metastases from colorectal carcinoma is of dubious value // J. Arch. Surg. 1989. - Vol.124., № 9. - P. 1021 -1024.

156. Taal B. G. , Van Tinteren H., Zoetmulder F. Adjvant 5-FU plus levamisole in colonic or rectal cancer: improved survival in stage II and III // Br. J. Cancer. -2001. -Vol. 85.-P. 1437-1443.

157. Tebbutt N.C, Cunningham D. An overview of the role adjuvant chemotherapy in Dukes'B colorectal cancer // 11th International Congress on Anti-Cancer Treatment. Book of abstract.- Paris., 2001. - P. 43 - 44.

158. The Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group. Expectancy or primary chemotherapy in patient with advanced colorectal cancer: a randomized trial // J. Clin. Oncol. 1992. - Vol.10. - P. 904 -911.

159. Thrion P., Piedbois P., Buyse M. Alfa-interferon does not increase the efficacy 5-fluorouracil in advanced colorectal cancer // Br. J. Cancer. 2001. - Vol. 84. -P.611 - 620.

160. Tranberg K., Bergmanrk S. Metasatic liver tumors of the liver. In Surgery of the Liver and Biliary Tract / Ed.: Blumgard L. H. Churchill Livingstone. -Edinburg., 1994. - P.-1371 - 1397.

161. Van Cutsem E., Cunningham D., Ten Bokkel., Huinink W. Open-label confirmatory multicentre phase II study of irinotecan Hcl (Cpt-11) and 5-FU-resistant colorectal cancer // 6th EORTC \ CITCCG Symp. Nijmegen. 1996. - P. 456 - 459.

162. Vogel I., Soeth E., Reder C. Disseminated tumor cells in the blood and \ or bone marrow in patients with colorectal carcinoma are an independent prognostic factor // Ann. Oncol. 2000. - Vol. 11.- Suppl.4 (43). - abstract 183.

163. Vugrin D. The role of chemotherapy and surgery in the treatment of retroperitoneal metastases in advanced nonseminomatous testis cancer // Cancer. -1985. Vol. 55 - P. 1874 -1878.

164. Wadler S., Schwartz E.L. , Goldman M. Fluorouracil and recombinant alfa-2a-interferon: an active regimen against advanced colorectal cancer // J. Clin. Oncol. -1989.-Vol. 7.-P. 1769-1775.

165. Wadler S., Schwartz E. L. Role of interferon as modulator of fluoropyrimidines: reply to a recent editorial // Ann. Oncol. -1997. Vol. 8. - P. 139 -140.

166. Williams N. S, Northover J.M., Arnot S.J. Colorectal tumors. In Oxford Textbook of Oncology. Part: Gastrointestinal tumor. // Ed. Pinedo M., Peckham M., Veronesi U. Oxford university press on disk.,1996. - Chapter VII.

167. Windle R., Bell R.E., Shaw D. Five year results of a randomised trial of adjuvant 5-fluorouracil in colorectal cancer // Br. J. Surg. 1987. - Vol.74. - P. 569 - 572.

168. Wolmarc N. Manounas E. Rockette H. The relative efficacy of 5-FU+levamisole and 5-FU + leucovorin + levamisole in patients with Dukes'B and C carcinoma of the colon: first report of NSBAP C-04 / / Proc ASCO. -1996.-abstr. 444.

169. Wong R. and De Cosse J. Cytoreductive surgery // Gynecology et Obstetrics.- 1990. Vol. 170. - P. 276-280.

170. Wood C. B, Gillis C. R, Blumgart L. H. A retrospective study of the natural history of patients with liver metastases from colorectal cancer // Clin. Oncol.-1976. Vol.2. -P.285-288.

171. Ychou M., Rougier Ph., Oberling F. A phase II randomized study of Cpt-11 in colorectal cancer refractory to 5-FU with preventive treatment of delayed diarrhea using acetorphan //ASCO. 1996.- abstr. 488.

172. Colorectal Cancer Collaborative Group. Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: systematic review and meta-analysis // Ed.: Zalcberg M. Br. Med. J.- 2000. - Vol. 321., № 2. - P.531 - 535.