Ревматическая лихорадка и стрептококковый тонзиллофарингит – современные аспекты эпидемиологии и диагностики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, доктор медицинских наук Аксенова, Ангелина Васильевна

• Аксенова, Ангелина Васильевна
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Аксенова, Ангелина Васильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА I 1.1.

1.2.

1.3.

1.4.

1.5.

ГЛАВА II 2.1. 2.2. 2.2.1. 2.2.2.

2.2.3.

2.2.4.

2.2.5. ГЛАВА III

3.1.

3.2.

3.3.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Современное состояние вопросов диагностики, клинических проявлений стрептококковой инфекции и постстрептококковых заболеваний Острая ревматическая лихорадка, ревматическая болезнь сердца и р-гемолитический стрептококк группы А -современные эпидемиологические аспекты Диагностика и дифференциальная диагностика тонзиллофарингита

Серологические и иммунологические маркеры острой ревматической лихорадки и стрептококковой инфекции Острая ревматическая лихорадка - клинические проявления на современном этапе МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Клиническая характеристика больных Методы обследования больных Диагностические критерии

Двойное допплер-эхокардиографическое исследование (20-ЭхоКГ)

Бактериологические и иммунологические методы диагностики стрептококковой инфекции Эпидемиологические исследования Статистическая обработка результатов ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ЗАБОЛЕВАНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ СО СТРЕПТОКОККОМ ГРУППЫ А В Г. МОСКВЕ И РФ Хронические фарингиты, назофарингиты, синуситы и риниты: динамика популяционных показателей Эпидемиологические показатели при острой ревматической лихорадке

Эпидемиологические показатели ревматических пороков сердца

7

17

17

18

22

32

40

50 50

53

54

55

56

58

59

59

65

74

ГЛАВАIV

ГЛАВА V

5.1.

5.2.

5.3.

5.4.

5.5.

5.6.

5.6.1.

5.6.2. ГЛАВА VI

ГЛАВА VII

СТРЕПТОКОККОВЫЙ ТОНЗИЛЛОФАРИНГИТ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ - ВОПРОСЫ ЭТИОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ И РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ПОСТСТРЕПТОКОКОВЫЙ СИНДРОМ ПОСТСТРЕПТОКОККОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ -СОВРЕМЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ, ИСХОДЫ Ревматическая лихорадка - различные клинические формы, особенности течения на современном этапе Особенности проявлений возвратного ревмокардита у обследованных больных

Данные аускультации и 20-ЭхоКГ у пациентов с кардитом

Ревмокардит - проспективные наблюдения

Варианты течения ревматической лихорадки и

длительность течения кардита

Внесердечные проявления ревматической лихорадки

Поражение суставов при ревматической лихорадке

Ревматическая хорея

АРТРИТЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ СО

СТРЕПТОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИЕЙ -

НОЗОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА,

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ

КОМПЛЕКСНАЯ ИММУНОДИАГНОСТИКА

СТРЕПТОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ

ПРОЯВЛЕНИЯХ РЛ (КАРДИТ, АРТРИТ, ХОРЕЯ) И

ТОНЗИЛЛОФАРИНГИТЕ

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

89

ГЛАВА VIII ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ПРИЛОЖЕНИЕ 1 ПРИЛОЖЕНИЕ

105

105

112

115

124

132 132 136

164

175 201 203 205 235

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

PANDAS - pediatric autoimmune neuropsychiatrie disorders associated with streptococcal infections - аутоиммунное детское нейропсихическое расстройство, ассоциированное со стрептококковой инфекцией 2D-3xoKT - двойное допплер-эхокардиографическое исследование ААСИ - артрит, ассоциированный со стрептококковой инфекцией АВБ - атриовентрикулярная блокада АДНК-Б - антитела к дезоксирибонуклеазе Б АГ - антиген

АГК - антитела к гиалуроновой кислоте АЛТК - антитела к липотейхоевой кислоте АПСХ-А - антитела к полисахариду А АРР - ассоциация ревматологов России АСЛ-0 - антитела к стрептолизину-О AT - антитела

ВП - выздоровевшие пациенты

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения (WHO - World Health Organization)

ГК - гиалуроновая кислота ДНК -Б - дезоксирибонуклеаза-Б ДРЗ - другие ревматические заболевания ИФА - иммуноферментный анализ

JITK - липотейхоевая кислота МАТ - моноклональные антитела МЛЦТ - микролимфоцитотоксический тест MX - малая хорея

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ОРЗ - острое респираторное заболевание ОРЛ - острая ревматическая лихорадка

ОХТФ - острый или обострение хронического тонзиллофарингита

ПГ - пептидогликан

ПСА - постстрептококковый артрит

ПСЗ - постстрептококковые заболевания

ПСС - постстрептококковый синдром

ПСХ-А - полисахарид группы А

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РБС - ревматическая болезнь сердца

РГ - ритм галопа

РЛ - ревматическая лихорадка

РК - ревматический кардит

РПС - ревматический порок сердца

РХ - ревматическая хорея

СА - стрептококковые антитела

СТА - (3-гемолитический стрептококк группы А

СИ - стрептококковая инфекция

СЛ-0 - стрептолизин-0

СТП - средний темп прироста

СТРА - стрептококковый артрит

СТФ - стрептококковый тонзиллофарингит

ТХ - тахикардия

ТФ - тонзиллофарингит

ХСН - хроническая сердечная недостаточность ХТФ - хронический тонзиллофарингит

ХФНСР - хронические фарингиты, назофарингиты, синуситы, риниты ФП - фибрилляция предсердий ЭС - экстрасистолия

Эхо-КГ - эхокардиографическое исследование

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ревматическая лихорадка и стрептококковый тонзиллофарингит – современные аспекты эпидемиологии и диагностики»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Ревматическая лихорадка (РЛ) является серьезной проблемой современного здравоохранения в связи с сохраняющейся высокой распространенностью ревматических пороков сердца (РПС) у лиц молодого трудоспособного возраста с частым развитием у них временной и стойкой нетрудоспособности [6-8,38-40,41,4748,53,87,88,182].

РЛ этиологически и эпидемиологически тесно связана с респираторной инфекцией, вызванной бета-гемолитическим стрептококком группы А (СГА). Достижения в лечении и профилактике этой инфекции, а также снижение вирулентности циркулирующих антигенов СГА способствовали резкому сокращению заболеваемости РЛ в экономически развитых странах, которое прослеживалось до начала 80-х годов XX века [14,81,82,90,223,231-233].

Однако, начиная с середины 80-х годов XX века, наблюдается значительный подъем заболеваемости стрептококковой инфекцией (СИ) и постстрептококковыми заболеваниями, проявлениями которых стали вспышки РЛ в США и странах Европы, обусловленные возвратом высоковирулентных серотипов стрептококка группы А [1013,55,60,61,144,145,223,231 -233].

Сохраняющаяся высокая частота заболеваемости СИ, быстрое ее распространение, особенно в организованных коллективах, с поражением людей молодого трудоспособного возраста, возможность развития осложнений, приносящих экономический ущерб, определяют значимость указанной инфекции как во врачебном, так и в социальном плане [10-13,228].

РЛ - важнейшее постстрептококковое заболевание, особенно актуально для развивающихся стран, однако периодические вспышки ОРЛ в развитых странах свидетельствуют о недостаточном внимании к этой проблеме и подтверждают актуальность ее изучения [55,181,204,226]. Основная причина РЛ - стрептококковая ангина или фарингит. В связи с этим, представляется важным совершенствование диагностики стрептококковых заболеваний в целом, и уточнение стрептококковой этиологии тонзиллофарингита (ТФ) в частности, что определяет тактику ведения указанных пациентов в последующем [84,86,203,224]. Среди бактериальных возбудителей наибольшее значение принадлежит СГА, который встречается в 32,5-60% случаев острого и обострения хронического ТФ [10,28,29,81,82,191].Концепция диагностики СТФ для практического здравоохранения не разработана, что могло бы помочь в формировании групп риска и совершенствовании первичной профилактики РЛ.

В связи с ростом распространенности неревматических пороков сердца в настоящее время, в частности, кальцинированного аортального стеноза, особый интерес представляет изучение генетического маркера Д 8/17улиц среднего и старшего возраста с диагностированными пороками сердца, у которых отсутствовал ревматический анамнез или имело место атипичное течение кардита или артрита [26,64-66,132,133].

В медицинской печати обсуждаются механизмы развития постстрептококкового артрита (ПСА) и его нозологической принадлежности [ 1 -3,42,146,158,169,171,205].

Актуальность исследования проблемы ПСА определяется его высокой распространенностью в популяции и возможностью исхода в ревматические пороки сердца. Указанное обстоятельство свидетельствует о необходимости детального изучения анамнеза пациентов для последующего определения алгоритма профилактики в

указанной группе [221,222]. Данные об изучении генетических факторов и их роли в развитии ПСА единичны [1-3,139,140,189], а проспективные наблюдения малочисленны и касаются изучения лишь небольшого числа больных [110,157].

Отдельную проблему составляет низкая чувствительность клинических критериев в верификации стрептококковой инфекции, а также в определении ее многообразных проявлений. В настоящее время отечественные и зарубежные исследователи доказали необходимость применения комплекса лабораторной диагностики. Наряду с микробиологическим методом существенную помощь в этой ситуации оказывает иммунологическая диагностика СИ. Эксперты ВОЗ рекомендуют определение антител (AT) к антигенам СГА, как важный этап диагностики данной инфекции [231-233]. При этом принято определять антитела к стрептолизину-0 (CJI-0) и дезоксирибонуклеазе-Б (ДНК-Б) - экстрацеллюлярным ферментам СГА. В тоже время диагностика титров антител только к экстрацеллюлярным продуктам стрептококка, во многих случаях оказывается недостаточной [69,179,186]. Другие компоненты клеточной стенки, такие как группоспецифический А-полисахарид (ПСХ-А), липотейхоевая (ЛТК) и гиалуроновая (ГК) кислоты доказали свою иммуногенность и клиническую перспективность [15,16,28,36,112].

В настоящее время исследования по РЛ малочисленны, мало изучены такие вопросы, как клинические проявления РЛ (кардит, артрит, хорея) в современных условиях, исходы ОРЛ, связь формирования РПС с тяжестью кардита и др. [144,145,194].

Цель исследования

Совершенствование диагностики ревматической лихорадки, постстрептококкового артрита и стрептококкового тонзиллофарингита с

помощью современных клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования.

Задачи исследования

1. Дать оценку эпидемиологической ситуации по стрептококковой инфекции на основании показателей заболеваемости и распространенности ревматической лихорадки, ревматических пороков сердца и хронического фарингита, назофарингита, синусита и ринита среди населения различных возрастных групп г. Москвы и РФ.

2. Уточнить частоту выявления в современных условиях бета-гемолитического стрептококка группы А по данным микробиологических исследований и М-типирования культуры стрептококка группы А в носоглотке больных стрептококковым тонзиллофарингитом и ряде постстрептококковых заболеваний (ревматическая лихорадка, постстрептококковый артрит).

3. Описать клинические особенности стрептококкового тонзиллофарингита с помощью шкалы Сегйог и дать клинико-лабораторную характеристику его исходов, в том числе на основе длительных катамнестических наблюдений.

4. Разработать алгоритм диагностики стрептококкового тонзиллофарингита и его последствий с учетом динамических клинико-лабораторных исследований.

5. Изучить показатели иммунного ответа на клеточные и внеклеточные антигены стрептококка группы А (стрептолизин-О, дезоксирибонуклеаза-Б, А-полисахарид, липотейхоевая кислота, гиалуроноваякислота) и оценить их дифференциально-диагностическую значимость при стрептококковом тонзиллофарингите и различных клинических проявлениях ревматической лихорадки.

6. Уточнить особенности клинических проявлений ревматической лихорадки (кардита, хореи, артрита), в частности постстрептококкового артрита, на современном этапе на основе многолетнего комплексного клинико-инструментального анализа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Показан циклический характер колебаний распространенности и заболеваемости стрептококковых и постстрептококковых заболеваний с подъемом заболеваемости в 1996— 2007 гг. в г. Москве и РФ, что отражает напряженную эпидемиологическую ситуацию по стрептококковой инфекции и является предпосылкой для совершенствования диагностики стрептококкового тонзиллофарингита, учитывая возможность развития инвалидизирующих постстрептококковых заболеваний.

2. Разработан алгоритм ведения больных с острым и обострением хронического тонзиллофарингита, среди которых у 30,3% больных описан постстрептококковый синдром.

3. У больных со стрептококковым тонзиллофарингитом имеет место разнонаправленный характер иммунного ответа на антигены стрептококка группы А, позволяющий оптимизировать тактику ведения соответствующих пациентов. В остром периоде стрептококкового тонзиллофарингита отмечено достоверное повышение титров антител к стрептолизину-О, а в отдаленные сроки - антител к А-полисахариду, дезоксирибонуклеазе-Б, что необходимо использовать для верификации перенесенной стрептококковой инфекции.

4. У пациентов с ревматической лихорадкой отмечается высокая частота латентного (13,4%) и легкого (41%) ревмокардита, что требует дифференцированного подхода и тщательного контроля клинико-инструментальных проявлений ревматической лихорадки, а

также комплексной иммунодиагностики стрептококковой инфекции группы А.

5. Особенностью поражения суставов при ревматической лихорадке на современном этапе является развитие у взрослых так называемого постстрептококкового артрита. Формирование пороков сердца при отдаленных наблюдениях, наличие высоких титров антител к стрептококку группы А и иммуногенетического маркера Д8/17 не позволяет согласиться с мнением о том, что постстрептококковый артрит является самостоятельной формой поражения суставов. Постстрептококковый артрит следует рассматривать в качестве варианта течения ревматической лихорадки на современном этапе, что диктует необходимость проведения вторичной профилактики рецидивов заболевания в этой группе пациентов.

Научная новизна исследования

1. Дана сравнительная характеристика эпидемиологических показателей заболеваемости и распространенности ревматической лихорадки, ревматических пороков сердца, хронического фарингита, назофарингита, синусита и ринита в масштабах г. Москвы и РФ на современном этапе. Исследование позволило оценить уровень и динамику заболеваемости и распространенности указанных заболеваний, а также показало, что, несмотря на тенденцию к снижению показателей, стрептококковая инфекция продолжает наносить значительный ущерб и остается в числе актуальных проблем здравоохранения.

2. В результате катамнестических наблюдений за больными, перенесшими стрептококковый тонзиллофарингит, описаны клинические симптомы постстрептококкового синдрома, диагностированного у 30,3% больных. Выделение данной группы

пациентов позволяет оптимизировать первичную профилактику ревматической лихорадки.

3. Дана оценка и характеристика комплексной иммунодиагностики стрептококковой инфекции, впервые включающей широкий спектр антител. Наряду с общепринятыми антителами к стрептолизину-О использованы такие современные показатели, как антитела к дезоксирибонуклеазе-Б, гиалуроновой кислоте, А-полисахариду, липотейхоевой кислоте, комплексное использование которых позволяет выявить перенесенную стрептококковую инфекцию группы А у 100% больных.

4. Представлена характеристика различных клинических вариантов ревматической лихорадки на современном этапе (латентный кардит, атипичный суставной синдром). Показано, что постстрептококковый артрит является вариантом ревматической лихорадки в рамках так называемой лимитированной формы заболевания, что определяет тактику ведения больных.

Практическая значимость

1. На основании официально издаваемых статистических материалов выявлены и количественно оценены для ревматической лихорадки, ревматических пороков сердца и болезней носоглотки основные параметры - распространенность, заболеваемость, контингента риска в условиях г. Москвы и РФ. Показана высокая эпидемиологическая и социальная значимость проблемы и возможное начало нового подъема заболеваемости данной патологией, которая наносит значительный социально-экономический ущерб и остается в числе актуальных проблем здравоохранения страны.

2. Для дифференциальной диагностики тонзиллофарингита обосновано использование шкалы Сег^ог, которая позволила выявить

стрептококковую этиологию у 62% больных, что необходимо учитывать в практической деятельности врача для раннего назначения антибактериальной терапии с целью проведения первичной профилактики ревматической лихорадки. Предложен алгоритм обследования и тактики ведения больных с острым или обострением хронического тонзиллофарингита.

3. При проспективном наблюдении за когортой больных со стрептококковым тонзиллофарингитом описан постстрептококковый синдром, характеризующийся наличием таких клинических и лабораторных проявлений, как артралгии, кардиалгии, боли в животе, изменения на ЭКГ, повышение СОЭ, С-реактивного белка, и сохраняющимися высокими титрами стрептококковых антител. Выделение постстрептококкового синдрома позволяет проводить дальнейшее углубленное клинико-инструментальное обследование и первичную профилактику ревматической лихорадки.

4. Для диагностики инфекции стрептококка группы А наряду с определением антител к стрептолизину-0 показана необходимость определения антител к дезоксирибонуклеазе-Б, А-полисахариду, липотейхоевой и гиалуроновой кислотам, а для прогнозирования развития кардита и возможного образования порока сердца - антител к липотейхоевой кислоте и А-полисахариду.

5. Особенностями течения ревматической лихорадки на современном этапе являются наличие у 54,4% больных латентного и/или легкого ревмокардита, а также развитие атипичного суставного синдрома у взрослых с коротким латентным периодом, незначительным эффектом от нестероидных противовоспалительных препаратов и пролонгированным течением, что необходимо учитывать в широкой врачебной практике.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику лечебно-диагностической работы ГБУЗ «Городская клиническая больница № 55» Департамента здравоохранения г. Москвы и ГБУЗ г. Москвы «Московский научно-практический Центр оториноларингологии им. Л.И. Свержевского» Департамента здравоохранения г. Москвы. Основные положения диссертации используются в учебном процессе при чтении лекций, проведении практических занятий со студентами IV и V курсов, клиническими ординаторами и интернами на кафедре факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Личное участие автора в разработке проблемы

Для получения достоверных научных данных автором была проведена большая клиническая и лабораторная работа. Осуществлен анализ отечественных и зарубежных источников, посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью и задачами исследования, в период с 1996 по 2012 г. автором лично были проанализированы формы учета ревматических заболеваний, выполнены лабораторные исследования у 1208 пациентов, разработан соответствующий алгоритм обследования пациентов с острым или обострением хронического тонзиллофарингита. Данные исследований вначале были изучены, а затем проанализированы и обработаны самим диссертантом с использованием современных компьютерных статистических программ. Полученные результаты самостоятельно обобщены, подготовлены выводы и практические рекомендации.

Публикации

Основное содержание диссертационного исследования отражено в 42 работах автора, из них 17 статей в журналах, рекомендованных ВАК

Министерства образования и науки Российской Федерации, одна монография и методические рекомендации.

Возможная область применения

Терапия, ревматология, оториноларингология, кардиология.

Апробация работы

Состоялась 29 июня 2012 г. на совместном заседании кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и врачей ГБУЗ ГКБ № 55 Департамента здравоохранения г. Москвы.

Материалы диссертации были обсуждены и доложены на съездах, конгрессах и конференциях Ассоциации ревматологов России в 20032012 гг., съезде кардиологов и терапевтов ЦФО России (Рязань, 2006 г.), VIII, X, XI Всероссийских конгрессах оториноларингологов (Москва, 2009, 2011, 2012 г.), конгрессе «Пожилой человек - качество жизни» (Москва, 2004 г.), VI, VIII Национальных конгрессах терапевтов (Москва, 2010, 2012 г.), XVIII Международном симпозиуме Lancefield по стрептококкам и стрептококковым заболеваниям (Палермо, Италия, 2011 г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 240 страницах и состоит из введения, 8 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, 2 приложений, иллюстрирована 5 клиническими примерами, 56 таблицами и 39 рисунками. Список литературы включает 240 источников, из них 67 отечественный и 173 зарубежных.

ГЛАВАI ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современное состояние вопросов диагностики, клинических проявлений стрептококковых инфекций и постстрептококковых заболеваний

Стрептококковая инфекция (СИ) группы А и постстрептококковые заболевания (ПСЗ) являются актуальной проблемой внутренней медицины [231,233].

По данным ВОЗ, тяжелыми стрептококковыми заболеваниями группы А страдает 18,1 млн. человек. Ежегодно регистрируется 1,8 млн. новых случаев [46,151].

В настоящее время отмечена большая вариабельность в распространении заболеваний, связанных с ревматической лихорадкой, данные колеблются от 1 до 150 случаев на 1000 детей. Отмечен отчетливый дисбаланс эпидемиологических показателей в зависимости от уровня жизни в стране. Так в «развитых странах» общее число детей с «ревматическими поражениями» составляет 1,5 млн., а в странах «третьего мира» оно достигает 30 млн. детей [209,211].

В большей степени социальная значимость ревматического процесса проявляется в его хронизации (ревматическая болезнь сердца, РБС) и формировании ревматических пороков сердца (РПС), следствием которых является стойкая нетрудоспособность и ранняя смертность лиц трудоспособного возраста [15,16]. При этом частота формирования РПС после первой атаки ОРЛ достигает 20-25% уже в детском возрасте[174]. В связи с этим ОРЛ и РПС остаются основной причиной приобретенной патологии сердца и ранней сердечной смерти во многих странах мира [79,80] (Рис. 1).

Рис. 1. Патогномоничные зоны ОРЛ в мире (Вгуап1е(а1, 2009 г.)

В большинстве случаев ревматическая лихорадка является постинфекционным осложнением стрептококкового тонзиллофарингита (СТФ), развиваясь у предрасположенных лиц с выраженным аутоиммунным ответом на эпитопы СГА и перекрестной реактивностью со сходными эпитопами тканей человека (сердце, суставы, ЦНС) [89,93,113]. В патогенезе ОРЛ важную роль играют инфицирование ревматогенным штаммом СГА, индивидуальная генетическая предрасположенность и гиперэргический иммунный ответ организма [209-211].

1.2 Острая ревматическая лихорадка, ревматическая болезнь сердца и Р-гемолитический стрептококк группы А - современные эпидемиологические аспекты

Стрептококки являются представителями нормальной флоры организма человека, колонизируя кожные покровы и слизистые оболочки человека. Источником патогенной инфекции выступают больные люди и носители, редко - больные животные. Для СГА

характерна множественность путей и факторов передачи, однако ведущим является воздушно-капельный путь [71,77].

Восприимчивость к стрептококкам у людей с нормальным иммунным статусом и отсутствием генетической предрасположенности очень низкая [6-8,41,88,129,108].

Роль состояния организма при ОРЛ подтверждается наблюдениями различных клинических исходов в момент вспышки инфекции, вызванной одним штаммом СГА, при этом накопленная за всю жизнь заболеваемость ОРЛ остается постоянной (3-6%) и не зависит от географии или этнической принадлежности, что указывает на важную роль генетических факторов [166,168,170,173]. Уровень заболеваемости ОРЛ в настоящее время, зарегистрированный в развивающихся странах, совпадает с таковым в индустриальных странах первой половины XX века. Принято считать, что снижение заболеваемости ОРЛ в развитых странах связано, в первую очередь, с повышением уровня жизни и медицинского обслуживания [88,182].

Впервые вклад наследственности в развитие ОРЛ был отмечен СИеаМе в 1889г. Так, риск развития заболевания у пациента с отягощенной наследственностью был в пять раз выше, чем в общей популяции [100]. Последующие групповые исследования подтвердили его результаты, в частности, предрасположенность к ОРЛ доказана с помощью исследований близнецов. В настоящее время продолжаются активные поиски гена, отвечающего за предрасположенность к данному заболеванию [105,136,202].

Оценить реальную распространенность СГА в популяции весьма сложно. Это связано с множеством факторов, одним из которых является многообразие клинических форм заболеваний и сопутствующих симптомов. Лишь при ОРЛ, по данным некоторых

авторов, может наблюдаться до 28 клинических симптомов, что затрудняет постановку диагноза [151,186].

До настоящего времени система статистического учета постстрептококковых заболеваний остается несовершенной. В частности, в X пересмотре МКБ (1998) в отличие от предыдущей версии (МКБ-1Х) ОРЛ включена в блок Ю0-Ю2 [32]. В случае длительного мониторинга заболевания, такое несоответствие кодов вносит существенную путаницу. Необходимо отметить, что в России указание на стрептококковую этиологию заболевания производится только в случаях скарлатины, РЛ, ревматических пороков клапанов, а обязательный учет рожистого воспаления прекращен еще в 1959 году [15,16,46].

При оценке особенностей распространенности ОРЛ в зависимости от пола, рядом исследователей приводятся данные о более частом развитии заболевания у женщин (2,5:1) однако, другими авторами не выявлено значимых тендерных различий [134,138].Однозначно доказано более частое поражение детей и молодых людей в возрасте 5-24 лет, которые составляют до 84% от всех заболевших лиц и являются частью молодого работоспособного населения каждого государства. В России в 1998 году РЛ и РПС в среднем стали причиной временной утраты работоспособности в 0,1 случае, среднее время нетрудоспособности составило 2,4 дня на 100 тыс. населения [15-16,17,34,37,46]. По данным ВОЗ, ежегодно в мире появляется около миллиона молодых людей, нуждающихся в операции на клапанном аппарате сердца [231-233]. Потребность россиян в протезировании клапанов составляет 120/1млн. жителей. Учитывая то, что РПС поражает молодое работоспособное население, являясь причиной ранней инвалидизации, становится очевидным, что данная проблема сохраняет актуальность, требуя к себе пристального внимания [17,23,34].

Стрептококковая природа ОРЛ не вызывает сомнений, при этом основанным источником является стрептококковая ангина или фарингит [31,198]. Оба эти заболевания проявляются болью в горле, что является самой частой причиной обращения населения в аптечную сеть [192]. По данным отчета Американской Ассоциации Здравоохранения, боль в горле является одной из наиболее распространенных причин обращения к педиатрам и терапевтам, ежегодно обусловливая более шести миллионов обращений пациентов младше 16 лет и около 1,8 миллиона случаев визитов к врачу молодых людей в возрасте 15-24 лет [4,87]. Крайне важно установить этиологию боли в горле, так как бесконтрольное назначение антибиотиков или недостаточное антибактериальное лечение при этом симптоме может привести к формированию множественной лекарственной устойчивости стрептококка и его мутированию [9,148].

В связи с этим представляется актуальным проведение дифференциального диагноза стрептококковых и вирусных фарингитов, так как тактика ведения и лечения у этих больных различна [76].

В этиологии острого ТФ участвуют как вирусы (риновирусы, ротавирусы, парагрипп, Коксаки), так и бактериальные агенты (стрептококки группы А,С и О; стафилококки, коринебактерии, спирохеты и др.). Среди бактериальных возбудителей наибольшее значение принадлежит СГА, который встречается в 32,5-60% случаев острого и обострения хронического ТФ [29,30]. СГА способен продуцировать ряд биологически активных экстрацеллюлярных веществ, таких как О- и 8-стрептолизины, стрептокиназа, ДНК-Б, обеспечивающих деструкцию клеток макрорганизма и запускающих продукцию огромного количества цитокинов, (ФНО - аир, интерлейкин 1,6, и др.) [30,76].

Наличие у СГА множества дополнительных суперантигенов обуславливает высокую мутагенность и поликлональную пролиферацию Т-лимфоцитов. Среди указанных антигенов выявляют пирогенные экзотоксины (БРЕ-А, 8РЕ- В, ЭРЕ-С, БРЕ-Б), митогенный фактор БРЕ-Р и типоспецифические М-протеины [30,33]. Одним из белков является стрептококковый М-протеин, фиксация которого на поверхности СГА, а также пространственная трансформация в виде а-спирали, приводит к формированию структурной и объемной гомологии с белками человеческого сердца (миозин, а-спиральные белковые молекулы, кератин, тропомиозин и ламинин). Все вышесказанное приводит к перекрестной реактивности антител к СГА с тканями сердца, синовиальной оболочки и мозга, описываемое в научной литературе термином «молекулярная мимикрия» [131]. Эти «высококонсервативные» эпитопы локализуются вблизи 1Ч-концевого участка М-протеина [46,144,145].

1.3. Диагностика и дифференциальная диагностика ТФ

Диагностика ТФ основывается на анализе жалоб и суммировании результатов клинического, оториноларингологического,

бактериологического и иммунологического методов исследования.

Проведение дифференциальной диагностики стрептококкового и вирусного тонзиллофарингитов исключительно по результатам клинического обследования оказывается возможным далеко не всегда. Решающее значение в этих условиях отдается «негативной» симптоматике: клиническим данным, характерным для вирусных инфекций (кашель, ринорея, охриплость голоса, конъюнктивит, диарея). Принимая во внимание эти данные, необходимо разработать алгоритм обследования при «болях в горле» и лихорадке выше 38°С, позволяющий при осмотре пациента и фарингоскопии с той или иной

долей вероятности определить природу инфекции - вирусную или бактериальную- и решить вопрос о необходимости назначения системной антибактериальной терапии. Известно, что к признакам, характерным для вирусного ТФ относятся охриплость голоса, кашель, эрозии на слизистой оболочке, конъюнктивит, диарея, стоматит, ринорея [57,58].

Общими клиническими симптомами стрептококкового тонзиллофарингита являются: болевой синдром в ротоглотке с внезапным началом, эксудативнные и катаральные изменения слизистой, возникновения гнойных пробок в миндалинах, лимфоаденопатия, скарлатиноподобная сыпь на фоне выраженных признаков интоксикации [29].

Первая попытка построения алгоритма дифференциальной диагностики ТФ была предпринята еще в 1975 году, когда В.Т. Walsh с соавторами разработал схему диагностики при «болях в горле» [227]. В 1977 году В.В. Breeze с соавторами [86] составили шкалу, где учитывались сезонность, возраст, пол, характер жалоб и фарингоскопических находок (наличие или отсутствие налетов на миндалинах, гиперемия глотки, лихорадка 37-38°С, увеличение и болезненность передних шейных лимфатических узлов). Шкала Breeze В.В., однако, не получила признания, так как была трудоемка в использовании и затруднительна для запоминания. Значительно более известной стала несложная для повседневного применения шкала Centor R.M., разработанная в 1981 году, но, к сожалению, практически не использовавшаяся в нашей стране. В ней учитывались 4 признака: лихорадка (выше 38°С), увеличение и болезненность регионарных лимфатических узлов, налеты на миндалинах, отсутствие кашля [99]. В 1998 году W.J. Мс Isaac модифицировал шкалу Centor, введя в нее возрастной фактор, что явилось существенным уточнением: дети в

болыпей, нежели взрослые, степени подвержены риску возникновения СИ, поэтому детский возраст становится фактором, повышающим вероятность возникновения фарингита стрептококковой этиологии, тогда как в возрасте, превышающем 45 лет, эта вероятность, напротив, снижается [167].

Дифференциальная диагностика инфекции, вызванной СГА, крайне сложна вследствие отсутствия типичной картины заболеваний (в большинстве случаев) и высокой вероятности ложноположительных результатов стандартных методов обследования. С конца XX века внедрены в клиническую практику различные тест-системы, способные количественно и качественно оценить характер антистрептококкового иммунитета по содержанию специфических стрептококковых антител (AT). Безусловным их преимуществом является возможность получения результата в короткий срок. Однако, несмотря на приемлемую специфичность (95-100%) в отношении стрептококков (диагностическую ценность), чувствительность остается на низком уровне (60-80%), что не позволяет использовать тест системы для скрининга подверженной популяции [131,142,155].

Золотым стандартом диагностики СТФ на протяжении более полувека остается бактериологическое исследование, методика которого впервые была предложена Breese A.L. и Disney F.A. в 1954 г. [82,86], и проведение которой требует нескольких суток. Большинством авторов рекомендовано выполнение посева методом соскоба с задней стенки глотки при наличии отрицательных результатов экспресс-тестов [155]. Однако указанный метод культивации возбудителей не позволяет дифференцировать активную инфекцию от носительства СГА.

Принято считать, что достоверным свидетельством недавно перенесенной стрептококковой инфекции является повышение титров стрептококковых антител, определяемых в парных сыворотках, которое

наблюдается в течение первого месяца от начала заболевания и сохраняющееся не менее 3 месяцев, с последующей нормализацией к концу 6 месяца [56,76].

Несмотря на внедрение диагностических тестов и привлечение внимания врачей к проблеме стрептококковых заболеваний, проблема остается особенно актуальной для закрытых коллективов, где создаются благоприятные условия для длительного персистирования возбудителя. В связи с этим, установление этиологии возбудителя является приоритетом при подозрении на наличие стрептококкового заражения. Указанное обстоятельство позволит снизить вероятность распространения инфекции в коллективе, начать раннее специфическое антибактериальное лечение и, соответственно, уменьшить частоту последующих осложнений [84].

Говоря об особенностях распространения СИ, необходимо назвать характерную черту течения эпидемиологического процесса - двойную цикличность. Помимо интервала в 2-4 года существует интервал в 40-50 лет. В качестве иллюстрации, на рисунке 2 представлена заболеваемость скарлатиной в России за последние 100 лет.

Рис. 2. Заболеваемость скарлатиной в России 1890-1998 (по Н.И. Бри ко, 2001)

Впервые в России официально зарегистрированные случаи заболевания скарлатиной появились в 1891г. с уровнем заболеваемости в 115 случаев в год на 100 ООО населения. Далее в течение десяти лет отмечался постепенный рост числа заболевших, а с 1917-1918 гг. началось снижение уровня заболеваемости до 60-50 случаев на 100 000 населения в год [15,16].

Второй пик роста заболеваемости зарегистрирован в период 19181942 гг. с максимумом в 1930-м, когда число заболевших достигло 462 на 100 000 населения [63]. В этот период началось и снижение смертности от стрептококковых заболеваний (до 30-х годов она составляла 60-85 на 100 000 населения). В предвоенные годы смертность составляла 3, а в первые послевоенные годы - 0,03 случая на 100 000 населения [28].

Третий пик роста заболеваемости скарлатиной отмечен после Второй Мировой Войны с максимумом в 1955 году (531,8 на 100 000 населения) [22].

С 1979-1980 гг. наметилось прочное снижение числа выявления новых случаев стрептококковой инфекции. К концу XX века был достигнут минимальный уровень заболеваемости стрептококковой инфекцией, характерный для межэпидемического периода. Одновременно с этим выявились тенденции к новому росту заболеваемости [11]. К сожалению, нельзя однозначно говорить о снижении числа смертельных исходов стрептококковых заболеваний. В 1994-1997 гг. в Уэллсе было зарегистрировано 1913 случаев инвазивной СГА инфекции с 27% летальных исходов. В России так же есть сообщения об инвазивных СГА инфекциях со смертельными исходами, однако, чаще всего в официальной статистике такие случаи проходят под масками других заболеваний [16].

По данным Carapetis J.R. на начало 2005 года общее число больных ОРЛ/РБС в мире составило 15,6 млн. человек, с приростом в 282 ООО новых случаев и летальным исходом в 233 ООО случаях в год [96]. Подавляющее большинство больных (более 95%) приходится на развивающиеся страны [95,96].

Согласно исследованиям Jaine R. И Backer М. (2008) OPJI остается главной причиной смертности работоспособного населения в Новой Зеландии [138],а РБС - основной причиной кардиологической смертности населения РФ в возрастной группе до 35 лет, превышая по данному показателю гипертоническую болезнь и ишемическую болезнь сердца [10-13].

При проведении ряда исследований было выявлено, что распространение OPJI и других постстрептококковых заболеваний зависит от уровня жизни в стране, что опровергло точку зрения пионеров изучения эпидемиологии OPJI [134,188,190]. В настоящее время максимальный уровень заболеваемости приходится на школьников и молодое население Северной Африки (300/100 ОООнаселения), а минимальное значение для развитых стран существенно ниже (3,4/100 000 населения, Новая Зеландия) [163,164,138]. Нередко в публикациях данная ситуация характеризуется как «показатель, позорящий детское здравоохранение» [132].

После анализа возраста заболевших (поражение наиболее экономически важных слоев общества - молодого работоспособного населения), становится ясно, что ситуация представляет собой порочный круг [62]: РПС приводят к ранней инвалидизации пациентов, в результате чего общество испытывает значительные социально-экономические потери, а с увеличением числа заболевших ухудшается экономическая ситуация в стране [5,14]. Точных цифр по РФ не приводится, но известно, что в Бразилии, один случай заболевания

обходится государству в $320 US в год [218]. Учитывая это обстоятельство, встает вопрос о профилактике болезни.

Первая попытка профилактики РЛ была предпринята Leites B.G. в 1952 году и оказалась весьма удачной. В России профилактика ОРЛ и связанных с ним РПС неразрывно связана с именем академика А.И. Нестерова[41], итогом чего явилось снижение заболеваемости ОРЛ и ее рецидивов, сохранявшееся до середины 80-х годов XX века[6-8,14].В 1984 году комитет экспертов ВОЗ по массовой профилактике ОРЛ и ассоциированных с ней заболеваний (The community control of Rheumatic Fever and Rheumatic Heart Disease) констатировал резкое снижение заболеваемости ОРЛ в развитых странах, отнеся это на счет повышения уровня жизни и улучшения медико-профилактических мероприятий [144,145,231-233]. В последующем отмечено снижение настороженности врачей и интереса научного сообщества к проблеме стрептококковых инфекций (включая ОРЛ и РБС), что не замедлило отразиться на начале подъема заболеваемости. Уже с конца 1980-х годов в литературе отмечено учащение возникновения новых «вспышек» ОРЛ в развитых странах с преимущественным поражением сердца.

К мерам первичной профилактики относится выявление и лечение стрептококкового фарингита антибиотиками. По мнению Kaplan Е.[144], ежегодные дополнительные инвестиции в США в размере 50 ООО долларов на лечение СТФ в течение пяти лет смогут предотвратить возникновение 300000 новых случаев заболевания ОРЛ среди детей школьного возраста, что позволит избежать 500 случаев дорогостоящего оперативного лечения пороков сердца в последующем [231].Залогом эффективности упомянутых мер профилактики является подготовленность персонала и настороженность врачей, особенно при работе с группой повышенного риска в возрасте 5-15 лет.

Эффективность профилактики постстрептококковых заболеваний в мире разная, оставаясь особенно низкой в развивающихся странах [72].

Настороженность врачей крайне важна в диагностике OPJI. По данным Stollerman G.H. [208], именно невнимательность терапевтов послужила основной причиной вспышки OPJI в США в середине 80-х. Большинство экспертов, включая G.H. Stollerman отмечали, что низкая выявляемость ОРД и ее последствий связана во многом с недостаточной информированностью врачей молодого поколения о характере самого заболевания, его осложнениях, факторах риска, необходимости своевременной антибактериальной профилактики тонзиллофарингитов, а также о возможности циркуляции СГА в закрытых коллективах [209].

Доказательством этому послужили вспышки OPJI в США (стране с благоприятными жизненными условиями и благополучной медицинской статистикой) как среди молодых взрослых (солдат-новобранцев) на военной базе в Сан-Диего (Калифорния), а чуть позже и среди детей континентальных штатов (Юта, Огайо, Пенсильвания). Большинство случаев заболевания зарегистрировано в семьях, годовой достаток которых превышал средний по стране (то есть дети получали полноценное питание, возможность своевременного оказания квалифицированной медицинской помощи). В большинстве случаев диагноз OPJI был поставлен с опозданием. После тщательного анализа ситуации были названы следующие причины вспышки OPJI в США в 1985-1987 гг. [98,144-145]: низкая информированность медицинских кадров в отношении встречаемости OPJI, отсутствие действующего алгоритма клинической диагностики острой фазы заболевания, недостаточный объем обследования и лечебных мероприятий при обострении тонзиллофарингита, модификация вирулентности возбудителя.

В последующем это послужило мотивом для проведения в США широкомасштабных работ по выделению «ревматогенных» штаммов, в отличие от ранее описанных «нефритогенных».

Подтверждением актуальности вышеупомянутых работ послужили вспышки тяжелых инвазивных заболеваний, ассоциированных со стрептококковой инфекцией, разразившиеся как в США, так и во многих европейских государствах. Нередко клиническим проявлением инфекции являлся сепсис и/или синдром токсического шока, аналогичных таковому при стафилококковой инвазии. Отличительной чертой вспышек явилось выявление ревматогенных М-1 и М-3 штаммов СГА и кожных покровов (в отличие от носоглоточного кольца) в качестве «ворот инфекции». Наряду с этим кривые заболеваемости стрептококкового шока и ОРЛ в указанных регионах были во многих случаях параллельными по частоте и во времени (1985-1992 гг.) [210].

Наиболее полно современная распространенность ОРЛ/РПС в мире представлена в Атласе ВОЗ [74] (рис. 3).

Рис. 3. Распространение ОРЛ в мире (1УНО 2004)

Наглядно видно, что Россия входит в группу лидеров, уступая первенство лишь Китаю, Индии и некоторым странам Тихоокеанского бассейна. При этом есть и противоположные данные [51], согласно которым в РФ в 2003 г. среди болезней системы кровообращения заболеваемость РБС составила лишь 1,3%, а доля смертности - 1%. Такая значительная разница заставляет задуматься над истинным распространением рассматриваемой патологии в популяции.

Распад СССР, высокие темпы миграции, а также ряд негативных общественно-социальных факторов обуславливает высокую вероятность возникновения вспышек ОРЛ в РФ. В1998 г. РПС были причиной смерти 8687 чел/140 млн. жителей, коэффициент смертности составил 6,0. В 1994 г., распространенность РБС у взрослых россиян составила 230,8, у подростков - 43,8, у детей - 8,8 на 100000 населения, в 1997 г. эти цифры оказались 217,9; 63,9; 12,0, соответственно. Отмечено снижение показателей у взрослых и рост у детей. В 2002 г. ОРЛ в РФ впервые выявлена у 1,9 на 100 000 населения, хронические ревматические болезни сердца - у 10,0, в т.ч. ревматические пороки клапанов - у 7,0/100 000 населения. [17]. В 2005 году рост болезней системы кровообращения у детей в возрасте до 14 лет включительно составил 1,5% за счет повышения частоты выявления РПС. Причиной такой динамики может быть как совершенствование диагностики пороков сердца (по данным 20-ЭхоКГ), так и нерациональное лечение ревматического процесса, недостатки диспансерного наблюдения за данным контингентом [17].

Несмотря на существенные успехи, достигнутые в течение второй половины XX века в лечении и профилактике ОРЛ, в последние 20 лет стало очевидно, что данная проблема требует внимания специалистов. Среди причин сердечнососудистой смертности в возрастных группах до 35 лет ревматические пороки сердца занимают лидирующее положение

в большинстве стран мира, опережая по числу поражений такие заболевания как ИБС и артериальную гипертензию. Несмотря на постулируемое снижение выявляемое™ ОРЛ в экономически развитых странах, доля РПС в большинстве случаев не уменьшилась [159,229].

1.4. Серологические и иммунологические маркеры ОРЛи СИ

Стрептококки являются представителями нормальной флоры организма человека. На основе полисахаридного антигена — «субстанция С» (по Лэнсфильд) — стрептококки делятся на серогруппы (А, В, C,S). СГА на поверхности клетки имеют белковый антиген М, который частично обусловливает вирулентность (препятствует фагоцитозу, угнетает миграцию лимфоцитов). Этот белок определяет типовую специфичность стрептококков. Наиболее ревматогенными являются штаммы М5, Мб, М18 и М24.

СГА вырабатывают более 20 внеклеточных веществ, обладающих антигенной активностью. Наибольшее значение в патогенезе стрептококковых инфекций имеют: стрептокиназа, А-полисахарид (ПСХ-А), дезоксирибонуклеаза-Б (ДНК-Б), гиалуронидаза, эритрогенин, липотейхоевая (ЛТК) и гиалуроновая (ГК) кислоты.

Генетические аспекты РЛ интересовали ученых давно. В 1889 году доктор W.B. Cheadle впервые описал течение РЛ в двух семьях. В XX столетии данной проблемой активно занимался педиатр A.A. Кисель, описавший схожее течение РЛ у детей и их родителей [27]. С этого времени в нашей стране начали заниматься проблемой генетической обусловленностью развития РЛ, используя клинико-генеалогический, генетический, близнецовый и иные методы. К сожалению, в литературе мало описаны результаты этих исследований: до наступления эры генетических маркеров, работы носили наблюдательно-описательный характер.

Классические работы по генетике РЛ принадлежат Л.И. Беневоленской и сотрудникам НИИ Ревматологии РАМН, которые показали, что риск популяционного развития ОРЛ в несколько раз выше имеют: женщины; лица, с ревматическими заболеваниями у родственников первой степени родства; лица с врожденным дефектом соединительной ткани; лица, с хроническими воспалительными заболеваниями рото- и носоглотки [14].

В настоящее время в мире ведутся исследования, направленные на поиск антигена, определяющего развитие ОРЛ. Наиболее подходящим на эту роль большинством авторов признается главный комплекс гистосовместимости (НЬА) [141,183]. Механизм активации НЬА неясен. Одна из теорий свидетельствует о сходствах антигенов СГА и различных классов молекул НЬА. Эта теория хорошо объясняет большое число носителей специфического типа НЬА во время вспышек ОРЛ [6-8]. Теория подтверждается исследованиями связи НЬА-ОК4 и ОРЛ: показано, что антистрептококковая сыворотка проявляет значительную токсичность по отношению к лимфоцитам, несущим ген НЬА-ВЯ4 по сравнению с популяцией отрицательных клеток. На основании данных этих исследований ученые предположили, что существует значительное антигенное сходство между НЬА-В114 и стрептококковыми антигенами, которое ведет к дефектной антигенной презентации НЬА-молекулами [128]. Это, в свою очередь, ведет к патологической продукции цитокинов и выработке антител против белков створок клапанов, миокарда, головного мозга, суставов. Однако, этот феномен регистрируется и в контрольной группе [114]. Согласно другой теории, структурное сходство позволяет стрептококковым антигенам маскироваться под молекулы НЬА и вызывать аномальный иммунный ответ. Помимо этого, существует предположение, что после

связывания с антигенным пептидом некоторые HLA-комплексы могут инициировать активацию Т-клеток [33,129].

Поверхностный аллоантиген В-лимфоцитов 883 описан Patarroye М.в 1979 году. Позже он был переименован в Д8\17 по названию клона антитела, реагировавшего с ним.

Д8/17 моноклональные антитела представляют собой мышиные иммуноглобулины М (IgM), выделенные из селезенки животных после иммунизации их В-лимфоцитами. У здоровых людей описано связывание этих антител с антигенами периферических В-лимфоцитов в количестве 5-7%, в то время как у больных с РБС этот показатель повышается более чем в 4 раза (до 30%)[25,64,149]. Пациент признается «Д8/17 положительным» в том случае, если доля прореагировавших лимфоцитов превышает 12%. Сейчас наиболее объективным методом исследования сыворотки на аллоантиген Д8\17 признан метод непрямого ИФА с последующим разделением клеток на сортере [172].

Аллоантиген Д8/17 рассматривался как маркер предрасположенности к развитию ОРЛ. При исследовании сывороток пациентов, страдающих РБС, положительная реакция выявляется в 60100% случаев [8,24,25,64,197].

E.D. Gray и соавт. выдвинули предположение о хоуминге В-лимфоцитов к фарингеальной ткани здоровых лиц при развитии стрептококковой инфекции. По мнению исследователей, изменение течения болезни и развитие постстрептококковых осложнений обусловлено нарушением хоуминга, в частности отсутствием или эктопией антигена 83.S. 19.23. [127], в норме присутствующего на миндалинах.

В международном многоцентровом исследовании было проведено наблюдение за 14 семьями с ревматическим анамнезом, в результате чего было установлено, что максимальный показатель Д 8\17

положительных результатов характерен для пробандов больных ревматическими пороками сердца, у здоровых сибсов - 14,6%, у отцов и матерей 11,9; 14,6% соответственно [149]. Позже было установлено, что ген наследуется по аутосомно-доминантному типу [24].

Позже ученые отметили, что уровень связывания антигена коррелирует с клиническими проявлениями заболевания. Так, в 1997 году Т.К. Murphy [172] установил связь между детскими аутоиммунными нейрогенными нарушениями, спровоцированными стрептококком (малая хорея, PANDAS, синдром Тоуретта и обсессивно-компульсивные расстройства, вызванные перенесенной стрептококковой инфекцией) и уровнем Д 8/17-положительных B-лимфоцитов. В результате дальнейших исследований было выявлено 85% положительных результатов при PANDAS, 89% - при хорее и только 17% в группе сравнения (тики) [212].

С другой стороны, сопоставление клинической картины и исходов РПС у носителей и «неносителей» аллоантигена B-лимфоцитов, не обнаружило никаких значимых различий [1-3].

Большинство авторов склонно считать, что аллоантиген Д8\17 нельзя рассматривать как истинный генетический маркер PJI, в связи с тем, что некоторое количество положительных клеток обнаруживается и у здоровых людей. В ряде исследований в сыворотке новорожденных детей, чьи матери страдали ревматической лихорадкой или перенесли OPJI, не было выявлено носительства данного антигена [149]. Возможно, в данном случае можно говорить о незрелом иммунопоэзе [49] и ожидать экспрессии данного антигена в более позднем детском возрасте[35].

При анализе фенотипа монозиготных близнецов выявлены различия по степени экспрессии Д8\17, что дает право предположить влияние внешней среды на его формирование [24].

Механизмы связывания Д8\17 и В-лимфоцитов, равно как и значение этого связывания, на настоящий момент остаются неизученными. Известно, что Д8\17 антитела связываются не только с поверхностью В-лимфоцитов, но и обнаруживаются в иных тканях человеческого организма (миокард, гладкие мышцы, скелетная мускулатура, эпителиальные клетки).

В литературе встречаются работы, описывающие этнические различия в уровне экспрессии аллоантигена Д8\17. Было выявлено, что у 90-100% больных РБС в популяции США обнаруживается повышенный уровень Д8\17, в то время, как среди пациентов-индусов регистрируется лишь 66% положительных результатов [120]. По данным И.В. Золкиной, аллоантиген Д8/17 встречается у 9,52% практически здоровых людей. Кроме того, стоит заметить, что наибольшая частота выявления аллоантигена Д8/17 характеризует пробандов и кровных родственников больных, преимущественно матерей [24].

Традиционно представления об иммуногенезе негнойных постстрептококковых заболеваний базировались на учении о главенствующей роли экстрацеллюлярных продуктов СТА в индукции патологических изменений, свойственных указанным проявлениям инфекционного процесса, что нашло свое отражение в диагностике (определение повышенного титра антистрептококковых антител и др.). В середине 60-х годов XX века эта теория была пересмотрена в результате проведения ряда исследований, выявивших способность воспроизведения у животных патоморфологических изменений, характерных для негнойных постстрептококковых заболеваний при введении не только жизнеспособных микроорганизмов, но и убитых микробов, компонентов их клеточной стенки.

В настоящее время пусковым механизмом развития постстрептококковых заболеваний принято считать нарушения в

структуре клеточной стенки стрептококка и высвобождение продуктов биологической деградации. Применение моноклональных антител изменило представления о структуре группоспецифичных детерминант ПСХ-А и их расположения на поверхности клетки. Основой структуры клеточной стенки СГА, обусловливающей их патогенность и одновременно высокую резистентность к действию ферментов макроорганизма, являются группоспецифические полисахариды.Б. Braun в 1983 описал два разных антитела к специфическим детерминантам ПСХ-А. Установлено, что ПСХ-А обладает выраженной биологической активностью, при этом особое место отводится перекрестно реагирующей детерминанте, общей с эпителиальными клетками базальных слоев эпидермиса. Предполагается, что именно эта детерминанта ПСХ-А является группоспецифичной и определяет манифестацию аутоиммунных нарушений после стрептококковой инфекции [18]. Изучение сыворотки больных с OPJI показало, что ПСХ-А содержит 4 разных перекрестно реагирующих детерминанты, что было доказано позднее при проведении аналогичных исследований с использованием моноклональных антител [19]. При изучении свойств ПСХ-А показано, что этот антиген является иммуномодулятором функциональной активности регуляторных Т-лимфоцитов. Высказано предположение, что это свойство связано с его перекрестно реагирующей детерминантной, благодаря которой ПСХ-А, по-видимому, выступает в роли функционального аналога естественных тимических факторов [46]. Существует предположение, подтвержденное рядом данных, что аутоантигены, индуцированные перекрестно реагирующей детерминантной, вызывают повреждение тимуса, приводящие к нарушению дифференцировки Т-клеток и развитию генерализованных аутоиммунных процессов [30,160].

Помимо этого, описана способность перекрестно реагирующих детерминант активировать комплемент (как по классическому, так и по вспомогательному пути), что приводит к изменению цитокинового профиля организма. Отложение СЗ компонента комплемента обнаруживается локально на фрагментах ПСХ-А в составе поврежденных тканей, что повышает потребление кислорода и глюкозы полиморфно ядерными лейкоцитами, снижает фагоцитоз, конкурентно блокируя рецепторы к СЗ на поверхности лимфоцитов, вызывает дегрануляцию и лизис тромбоцитов, вызывая развитие васкулитов [225]. Также показано, что ПСХ-А избирательно повышает проницаемость эндотелия сосудов суставов, чем обуславливает развитие его поражения [198]. Помимо этого, в литературе существует мнение, что ПСХ-А играет решающую роль в развитии неврологических осложнений [64,172]. К сожалению, данные о связи клинических проявлений постстрептококковых заболеваний с уровнем ПСХ-А в доступной литературе представлены недостаточно.

В середине XX века проф. Бэддели в лабораторных условиях из клеточных стенок лактобацил и стафилококковвыделил кислоты, получившие позднее название «тейхоевые кислоты». По химическому составу они являются глицерино- и рибитфосфатные полимеры, в которых гликозильные заместители представлены либо глюкозой, либо аминосахаром [73].

Ковалентная устойчивая связь с пептидогликанами клеточной стенки (липотейхоевые кислоты, ЛТК) диктует их неразрывную связь со всеми процессами гисто- и иммуногенеза. Наряду с другими анионными соединениями ЛТК формируют полиэлектролитный гель и определяют его механические свойства [71]. Также доказана их участие в катионном обмене, межклеточной рецепции, фагоцитозе и вирулентности.

Фундаментальные научные работы с участием ЛТК привели к описанию и расшифровке таких понятий как адгезия, вирулентность, биологическая инвазия имплантов [33,137,195], а также течения отдельных аутоиммунных заболеваний человека. Подтверждена роль ЛТК в изменения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам и в изменении собственных иммунных свойств бактерий. Ведущая роль аутоиммунных процессов в развитии ОРЛ и ее последствий постулирует облигатную вовлеченность ЛТК в ее патогенез [71,102,234].

Для инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами процесс «прилипания» (адгезии) является обязательным условием развития заболевания. Стрептококки группы А обладают более 17 факторами, обеспечивающими «тканевой тропизм», среди которых ЛТК принадлежит ведущая роль. Они ответственны за адгезию СГА к стенкам эпителиальных клеток эукариотов и тем самым обеспечивают вирулентность [106]. В то же время ЛТК обладают собственным токсическим действием на макроорганизм, что отчетливо проявляется септическим шоком, нарушением коагуляции или воспалительными изменениями при их непосредственном парентеральном введении. В ходе развитие заболевания высвобождение ЛТК происходит либо вследствие лизиса СГА или при воздействии Р-лактамных антибиотиков на клеточную стенку микроорганизма [123,176].

Многочисленные исследования липотейхоевых кислот большой группы микроорганизмов показали, что они обладают выраженными антигенными свойствами и способны вызывать в макроорганизме иммунный ответ [102,152,224,237]. Анализ уровня липотейхоевых кислот у больных с ОРЛ, проведенный в немногочисленных исследованиях, не выявил корреляции с клиническими проявлениями. В настоящее время однозначным является лишь мнение о том, что

повышенный титр АТ к ЛТК является фактором риска развития ОРЛ [160,207,224]. Доказано, что ЛТК способна вызывать синтез антифосфолипидных антител, включая антитела к кардиолипину (АКЛ), которые могут участвовать в развитии ревматических тромбоэндокардитов, что приводит к формированию порока сердца на фоне ревматической лихорадки и, возможно, играет патогенетическую роль в прогрессировании пороков [36,37].

Считается доказанным низкая специфичность результатов определения антител к СЛ-0 в отношении последствий СГА инфекции, поскольку указанные АТ вырабатываются и к антигенам стрептококков групп С и О, не связанных с возникновением РЛ[36,57,58,231-233]. Наряду с этим короткий срок нахождения в крови антител к внеклеточным продуктам стрептококка создают определенные трудности для этиологической диагностики поздних проявлений РЛ [36,37,231-233]. Однако до сих пор в практическом здравоохранении для диагностики РЛ не применяются другие группоспецифические антитела, в частности к ПСХ-А, ДНК-Б, ЛТК, ГК, к которым было привлечено внимание еще в конце XX века [36,231-233].

1.5. ОРЛ - клинические проявления на современном этапе

Длительное время во врачебной практике использовался термин «ревматизм», характеризующий, в первую очередь, суставной синдром. В 1929 году существовало несколько определений заболевания, что во многом затрудняло интеграционную работу специалистов: немецкая номенклатура - «острый суставный ревматизм»; английская номенклатура - «ревматическая лихорадка»; французская номенклатура - «острый суставный ревматизм» [20]. В монографии 1932 года Талалаев В.Т. дает следующее определение заболевания: «Острый ревматизм — самостоятельная нозологическая единица, особая болезнь, главной

основой которой является специальное поражение сердечно-сосудистой системы, а основным клиническим и анатомическим симптомом — специфический кардит (эндомиокардит); поражение суставов не является обязательным, и острый ревматизм может протекать, как с поражением суставов, так и без оного» [56]. Изучая морфологию процесса, Талалаев В.Т. сформулировал единый принцип, положенный в основу классификации заболевания — специфическая микропатология с ревматическим кардитом во главе; для поражения сердечно-сосудистой системы характерны эндокардит, лабильность миокардиальной деятельности, лихорадочная реакция субфебрильная (при отсутствии других поражений), ревматические полисерозиты (перикардит в сочетании с миокардитом и лихорадкой, полиартрит с лихорадкой). Тем самым впервые была сформулирована классическая «ревматическая триада», составляющая основу классификации острого ревматизма [56].

В диагностической концепции «ревматизма» (1964г.) академик А.И. Нестеров предложил учитывать 4 показателя: фазу заболевания (активная, неактивная);локализацию поражения (сердце и другие органы); течение процесса (острый, подострый, затяжной, непрерывно рецидивирующий и латентный);выраженность недостаточности кровообращения [41].

Позднее, в конце XX века, благодаря накопленному опыту диагностики и лечения заболевания высказана возможность наличия ревмокардита без порока сердца, а также полного излечения больного, отраженных в графе «ревматизм без признаков сердечных изменений».

Дальнейшее наблюдение за пациентами позволило нивелировать ценность временных интервалов в определении течения болезни (3,6 и 12 месяцев) и сохранить возможность затяжного течения ОРЛ, что соответствует и современным представлениям.

Более строгим стал подход к латентному (то естьв отсутствии документированных признаков ОРЛ в анамнезе) формированию порока сердца, поскольку широкое использование ЭхоКГ позволяло часто выявлять пролапс митрального клапана, врожденную патологию хорд. У больных с «латентным ревматизмом» при последующем инструментальном обследовании диагноз нередко отвергался [20]. В настоящее время в России применяется классификация ОРЛ 2003 года, предложенная Ассоциацией ревматологов России (АРР)[приложение 1].

Таким образом, медицинское сообщество шло к принятию используемого в настоящее время термина «острая ревматическая лихорадка». По мнению ведущих специалистов-ревматологов, этот термин наиболее удачен, так как обращает внимание врача на перенесенную СГА-инфекцию и напоминает о необходимости пенициллиновой терапии и профилактики заболевания [38-39]. В соответствии с рекомендациями ВОЗ в качестве диагностических критериев ОРЛ в Российской Федерации приняты критерии Джонса, видоизмененные с учетом последних рекомендаций ВОЗ и модификаций [231-233].

ОРЛ протекает в виде атак. Важно отметить, что каждая атака рассматривается как новый эпизод заболевания, а не рецидив старого [11,12]. У 90-95% больных ревматическая атака стихает по клинико-лабораторным данным - в течение 12-16 недель и лишь у 5% больных она продолжается более 6 месяцев, то есть принимает затяжное либо хроническое течение [65]. Таким образом, в большинстве случаев ревматический процесс имеет циклическое течение и атака заканчивается в среднем через 16 недель, что соответствует продолжительности стадии мукоидного набухания клапанов [54].

Рецидивы РЛ чаще встречаются в детском, подростковом и юношеском возрасте и развиваются преимущественно у лиц,

перенесших среднетяжелый и тяжелый кардит, особенно в случаях формирования РПС [6,26,78,110].

По мнению большинства авторов, ведущим симптомом первой атаки OPJI, определяющим тяжесть течения и исход заболевания, является кардит [10,11,38,64], в то время как следующие атаки часто характеризуются скрытым течением с преобладанием артрита [110] или хореи [184].

При первой атаке OPJI кардит наблюдается у 40-95% пациентов [1113,83,91,133] и может проявляться кардиомегалией, признаками сердечной недостаточности, вальвулитом [216].

Ведущим симптомом ревматического кардита является вальвулит. Анализ исследований последних 50 лет, позволяет сказать, что клиническая картина и тяжесть течения вальвулита мало изменилась. Edwards W.D. [115]описывает поражение аортального клапана в 100% случаев, митрального в 86%, трехстворчатого - 78%, клапана легочной артерии - 70%. Схожие результаты были получены и другими исследователями [143]. В тоже время, многие авторы описывают преимущественное поражение митрального клапана, а не аортального [64-65,66,235]. Диагностика кардита основывается, в первую очередь, на аускультативных проявлениях формирующегося порока сердца: митральная, аортальная регургитация, низкочастотный мезодиастолический шум («кошачье мурлыканье») [185].

Во избежание гипердиагностики ОРЛ необходимо учитывать возрастные особенности сердечно-сосудистой системы.

Развитие кальцификации клапанного аппарата и расширение митрального и аортального колец нередко сочетается с формированием аортального стеноза и митральной регургитации. Диагностика кальцинированного аортального стеноза (КАС) базируется на выявлении (нередко случайном) у лиц в возрасте старше 65 лет систолического

шума над аортой различной интенсивности, нередко с проведением на верхушку сердца (симптом Галавердена) что заставляет клиницистов с одной стороны ошибочно считать его проявлением ХСН, а с другой (после проведения 20-ЭхоКГ) предполагать наличие РБС. В отличие от последней при КАС створки аортального клапана до последней стадии сохраняют свою подвижность, благодаря отсутствию сращений по комиссурам и первичного поражения аортального кольца. В большинстве случаев КАС сочетается с такими заболеваниями как ИБС и артериальная гипертензии, что вносит дальнейшую неопределенность в оценке инструментальных данных. Также нередки различные эмболические осложнения без четкой связи (в отличие от ОРЛ) с патологией клапанного аппарата сердца. Склонность больных с КАС в отличие от ОРЛ к кишечным кровотечениям в отсутствии язвенной болезни также хорошо известна (синдром Хейде). Также в отличие от больных с ОРЛ триада Робертса при КАС не обладает последовательностью (стенокардия, обмороки, одышка). Первичная диагностика КАС нередко связана с выявлением необъяснимой быстропрогрессирующей ХСН без остальных признаков [26,161,162,175,231].

Рост и развитие сердечнососудистой системы у подростков может сочетаться с появлением шумов в сердце, которые в большинстве случаев обусловлены разностью объемов и перепадами давления крови при прохождении по полостям. Данное обстоятельство может явиться причиной как гипер-, так и гиподиагностики ОРЛ. Нередко клиническая картина заболевания у подростков может проявляться артритом или хореей, при минимальных симптомах кардита. В этом случае ведущую роль в верификации поражений сердца приобретает динамическое 20-ЭхоКГ исследование, позволяющее достоверно оценить состояние внутрисердечной гемодинамики, характер поражения клапанного

аппарата сердца и выявить регургитацию на клапанах левых отделов сердца, являющуюся проявлением вальвулита. Указанный пример послужил основанием для использования результатов 2D-3xoKT в качестве «малых» диагностических критериев ОРЛ [163,187].

До начала применения высокочувствительной 2D-3xoKT диагностики афоничная ОРЛ (20%), то есть без аускультативных симптомов клапанной регургитации, составляла определенные трудности. В настоящее время указанным лицам рекомендована качественная и количественная оценка состояния митрального клапана с определением протяженности утолщения и индекса толщины передней створки [233].

Низкая специфичность качественных изменений клапанного аппарата при РЛ привела к разработке международных и национальных рекомендаций. В отечественных рекомендациях среди инструментальных признаков ревматического поражения клапанов упоминаются как качественные (утолщение створок и их деформация), так и количественные (комбинации, множественность и направленность потоков регургитации) параметры [177, 235].

Сходные утверждения отражены в рекомендациях Новой Зеландии и Австралии, в которых наличие инструментальных признаков вальвулита даже в отсутствии клинической картины может служить диагностическим критерием РЛ в зонах повышенной вероятности болезни [95,96,231].

Данные проспективных наблюдений позволяют утверждать вероятность формирования порока сердца после первичной атаки ОРЛ у детей в 20-25%[6-8,210], а у взрослых этот показатель достигает 39-45%. При этом подавляющее число пороков сердца (75%) формируется в первые 3 года заболевания. В случае развития заболевания в возрасте 23

года и старше вероятность образования комбинированных ревматических пороков сердца составляет 90% и более [94]. Дополнительным фактором пораженности служат повторные атаки РЛ, протекающие без клинических симптомов [199].

Полиартрит развивается в большинстве (60-100%) впервые выявленных случаев ОРЛ и проявляется мигрирующим полиартритом преимущественно крупных и средних суставов [92,199,236], как правило сочетается, с кардитом, но может протекать и изолированно (20% случаев) [215,223].

Преобладающая форма поражения суставов при РЛ в последние годы это преходящий олигоартрит и реже - моноартрит. Принято считать, что суставные изменения подвергаются быстрому обратному развитию после начала терапии противовоспалительными препаратами [216].

Ведущим признаком артрита выступают классические признаки воспаления (rubor, tumor, calor, fimctialaesae) проявляющееся острым началом, лихорадкой, болями в суставах, припухлостью (за счет синовита и поражения периартикулярных тканей), ограниченностью движений [213].

Среди специфических признаков поражения следует назвать вовлечение в процесс крупных и средних суставов, чаще коленных и голеностопных, реже лучезапястных и локтевых. Плечевой сустав поражается крайне редко; характерна диссоциация между скудными клиническими данными и резко выраженной субъективной симптоматикой: мучительные боли в пораженных суставах резко усиливаются при движениях [185,208].

Асимметричность поражения является одной из ведущих характеристик ревматического характера заболевания. При оценке степени поражения, важно учитывать тот факт, что при развитии

гемиплегии, как проявления малой хореи, нарушения в суставах на стороне поражения будут гораздо менее выраженными, нежели на противоположной [52]. Среди других признаков стоит назвать летучесть суставного синдрома: по мере того, как боль и припухлость одного сустава уменьшается, появляются признаки вовлечения в процесс другого сустава; отсутствие деформаций; быстрое обратное развитие патологического процесса на фоне противовоспалительной терапии [4-13,41].

У 10-15% больных отмечаются полиартралгии (в отличие от артрита не сопровождаются ограничением движений, болезненностью при пальпации и другими симптомами воспаления).

В последнее время участились случаи описания в литературе артрита, обладающего следующими клиническими признаками: развитие в течение 2-4 дней после СИ, продолжительность суставного синдрома 2 месяца и более, отсутствие связи с поражением сердца и низкой эффективностью стандартной терапии НПВП [150]. В настоящее указанный артрит описывается термином - постстрептококковый артрит (ПСА), который как и постстрептококковый гломерулонефрит отнесен к постстрептококковым заболеваниям [178], что отделяет их от PJI [75].

Ревматическая хорея (малая хорея, хорея Сиденгама) - это заболевание, возникающее преимущественно в детском и юношеском возрасте, которое относится к «большим» диагностическим критериям ОРЛ [89,97,124].Основой развития хореи при ОРЛ считается появление антибазальных антител, которые оказывают прямое повреждающее действие на мозг [89]. Хорея Сиденгама проявляется хореоподобными симптомами, расстройством статики и координации, мышечной слабостью, сосудистой дистонией, изменением поведения (неустойчивость настроения, раздражительность, плаксивость и т.д.)

[97]. Чаще выявляются симметричные нарушения движений (70%), хотя при ОРЛ описаны случаи гемихореи [117,154,156,240].

В прошлом хорея Сиденгама была основной формой ОРЛ у детей. Частота выявления заболевания снизилась во второй половине XX века в связи со снижением заболеваемости ОРЛ. В наши дни хорея ревматической природы диагностируется у 6-30% больных детей и редко - у подростков. Чаще поражаются лица женского пола [240]. Дебют хореи может наблюдаться через несколько месяцев после перенесенной стрептококковой инфекции [97,104,217], повторные случаи хореи редки [153]. Согласно наблюдению многих авторов, в последние десятилетия отмечается нарастание случаев хореи, как проявления ОРЛ [116,153,184].

Наиболее частым сопутствующим признаком ОРЛ при хорее является кардит (44%), реже - поражение суставов [116]. В том случае, если у пациента наблюдается изолированная хорея, уточненная по результатам КТ или МРТ головного мозга (5-7% случаев от всей ОРЛ), ревматический генез диагностически правомерен только после исключения прочих причин поражения ЦНС[78].

Специфичные кожные проявления ОРЛ (кольцевидная эритема и подкожные узелки) вследствие изменения течения болезни встречаются в настоящее время у детей. Вероятность их определения у взрослых крайне низка. В то же время специфичность и диагностическая ценность кожных признаков ОРЛ остается неизменной.

Современные данные свидетельствуют об актуальности для внутренней медицины всех постстрептококковых заболеваний, в особенности тех, чье прогрессирование влечет за собой инвалидизацию лиц молодого и среднего возраста. В связи с неуклонным ростом распространенности СИ вновь усилился интерес к вопросам диагностики, течения и исходам РЛ.

Остается неясной актуальность указанной проблемы для РФ, отсутствуют данные динамического наблюдения за классическими проявлениями СИ и ОРЛ, не уточнена роль постстрептококкового артрита в генезе осложнений СИ и его связь с возможным развитием ОРЛ, недостаточно освещены в литературе диагностическая ценность различных серологических титров, а также роль иммуногенетического маркера Д 8/17 в возникновении и прогрессировании поражений сердца при СИ.

Все вышесказанное явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Аксенова, Ангелина Васильевна

выводы

1. На основании анализа статистических показателей за период с 1996 по 2007 г. выявлен подъем распространенности инфекции верхних дыхательных путей в г. Москве и в РФ со средним темпом прироста «+» 2% и «+» 4% соответственно и заболеваемости в РФ со средним темпом прироста «+» 3%, что сочеталось с более высокими показателями распространенности ревматической лихорадкой в г. Москве со средним темпом прироста «+» 37%, (2003-2007 гг.). Полученные данные свидетельствуют о сохраняющейся напряженности эпидемиологической ситуации со стрептококковой инфекцией.

2. Высеваемость стрептококка группы А при стрептококковом тонзиллофарингите составила 15,8%, при ревматической лихорадке -23%, при постстрептококковом артрите - 20,6%, что указывает на низкую диагностическую ценность данного исследования и на необходимость комплексного клинико-иммунологического обследования больных, перенесших острые респираторные заболевания стрептококковой природы.

3. Разработанный алгоритм диагностики стрептококкового тонзиллофарингита с учетом шкалы Сеп1;ог с последующим наблюдением больных позволил в 30,3% случаев описать постстрептококковый синдром, который характеризуется наличием артралгий (32%), кардиалгий (20%), болей в животе (9%), изменений на ЭКГ (33%), субфебрилитета (76%), повышенных титров стрептококковых антител (100%), лейкоцитоза (88%). Предпосылкой развития постстрептококкового синдрома является наличие 2-3 -кратного повышения титров стрептококковых антител в раннем периоде стрептококкового тонзиллофарингита.

4. Частота встречаемости высоких титров антител к А-полисахариду, дезоксирибонуклеазе-Б, липотейхоевой кислоте при ревмокардите составила 68, 76 и 72% соответственно; при артрите - к гиалуроновой кислоте и стрептолизину-0 - 86 и 80%; при ревматической хорее - к А-полисахариду и дезоксирибонуклеазе-Б - 90 и 70% соответственно. У 40% больных с ревматическими пороками сердца отмечено повышение антител к липотейхоевой кислоте и у 38% -к А-полисахариду, что целесообразно использовать для прогнозирования развития отдельных форм ревматической лихорадки и формирования пороков сердца.

5. Частота формирования пороков сердца при ревматической лихорадке достоверно зависит от степени тяжести кардита в период атаки заболевания. При легком изолированном кардите пороки сердца диагностированы у 32%, среднетяжелом и тяжелом - у 73% больных (р<0,001). При рецидиве ревматической лихорадки и легком изолированном кардите образование пороков сердца выявлялось достоверно чаще (71,4%), чем при острой ревматической лихорадке (р<0,001), а при кардите средней степени тяжести и тяжелом - у 80% больных.

6. Латентное течение кардита выявлено у 13,4% больных с ревматической лихорадкой. Субклиническое течение заболевания может объяснить выявление новых случаев ревматических пороков сердца без анамнестических указаний на перенесенную ревматическую лихорадку.

7. Особенностями поражения суставов при ревматической лихорадке на современном этапе являются пролонгированное течение суставной атаки у взрослых в сочетании с коротким латентным периодом после перенесенной инфекции стрептококка группы А, а также малая эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики тонзиллофарингита стрептококковой этиологии рекомендовано использовать шкалу Centor, которая уже при первичном осмотре позволяет выделить группу больных, за которыми необходимо проводить динамическое наблюдение, включающее клиническое и ЭКГ - обследование, определение комплекса титров стрептококковых антител (А-полисахарида, дезоксирибонуклеазы-Б, стрептолизина-О, липотейхоевой и гиалуроновой кислот), а также проведение адекватной антибактериальной терапии с целью предотвращения развития постстрептококковых заболеваний.

2. Предполагающим фактором развития постстрептококкового синдрома является наличие комплекса клинико-лабораторных проявлений. Больные, перенесшие стрептококковый тонзиллофарингит и имеющие признаки постстрептококкового синдрома: артралгии, кардиалгии, боли в животе, общую слабость, лейкоцитоз, повышение СРБ и СОЭ, высокие показатели титров стрептококковых антител, субфебрилитет и изменения на ЭКГ, нуждаются в диспансерном наблюдении в течение не менее 6 месяцев.

3. При обследовании больных с постстрептококковым синдромом, рекомендовано проведение 2D-3xoKT, являющейся основой диагностики ревматического кардита, что позволяет не только своевременно диагностировать ревматическую лихорадку, но и осуществлять контроль за исходом заболевания.

4. В план обследования больных с острой ревматической лихорадкой и стрептококковым тонзиллофарингитом необходимо включать набор стрептококковых антител как к клеточным, так и к внеклеточным продуктам стрептококка (А-полисахариду, дезоксирибонуклеазе-Б, стрептолизину-О, липотейхоевой и гиалуроновой кислотам), каждый из которых имеет различную ценность в зависимости от клинических вариантов течения ревматической лихорадки. В первые 2 месяца от начала заболевания целесообразно исследовать антитела к стрептолизину-О, липотейхоевой и гиалуроновой кислотам; в более поздние сроки - антитела к А-полисахариду, дезоксирибонуклеазе-Б и гиалуроновой кислоте. Для прогнозирования развития ревматических пороков сердца рекомендуется динамическое определение антител к А-полисахариду и липотейхоевой кислоте; для подтверждения ревматической природы хореи - динамическое определение антител к дезоксирибонуклеазе-Б.

5. Наличие латентного и/или легкого кардита у 54,4% больных с ревматической лихорадкой диктует необходимость динамического (каждые 6 месяцев) 20-ЭхоКГ обследования.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Аксенова, Ангелина Васильевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абельдяев Д.В., Шостак H.A., Брико Н.И. и др. Нозологическая диагностика и исходы артрита, ассоциированного со стрептококковой инфекцией //Терапевтический архив. - 2007. - Т. 79, № 5. - С. 59-65.

2. Абельдяев Д.В., Шостак H.A., Карпова Н.Ю. и др. Постстрептококковый артрит //Научно-практическая ревматология. -2003. -№ 4.-Р. 77-82.

3. Абельдяев Д.В. Нозологическая диагностика и исходы артрита, ассоциированного со стрептококковой инфекцией: дис... канд. мед. наук. М., 2005.

4. Актуальные вопросы современной ревматологии: сб. науч.тр./под ред. ак. РАМН А.Б. Зборовского. - Волгоград: ООО «Царицынская Полиграфическая Компания», 2007. Вып. XXIV 140с.

5. Александровский A.A., Колпаков Е.В., Романов М.Д. и др. Ревматизм сегодня - региональная характеристика //Российский кардиологический журнал. - 2006. - № 4. - С. 7-13.

6. Анохин В.Н. Варианты аллергической реактивности при ревматизме, их отображение в клинике и в результатах лечения: дис... д-ра. мед. наук. М., 1975.-364 с.

7. Анохин В.Н. Современные взгляды на этиологию и патогенез ревматической лихорадки //Рос. мед. журнал. - 1997. - № 4. - С. 4-11.

8. Анохин В.Н., Новиков Ю.И., Стулова М.А. Современные представления о патогенезе ревматизма //Вопросы ревматизма. -1980.-№2.-С. 3-7.

9. Балабанова P.M., Грншаева Т.П., Современный взгляд на методы диагностики и принципы терапии А-стрептококковой инфекции глотки //Consilium Provisorum. - 2004. - Т. 3, № 6. - С. 22-26.

Ю.Белов Б.С. Острая ревматическая лихорадка и хроническая ревматическая болезнь сердца: диагностика, лечение, профилактика //Consilium Medicum. - 2006. -Т. 4, № 1. - С. 7-15.

Н.Белов Б.С. Острая ревматическая лихорадка: состояние проблемы в начале XXI века //Consilium medicum. - 2007. - № 11. - С. 109-114.

12.Белов Б.С., Гришаева Т.П. Острая ревматическая лихорадка: современные подходы к первичной и вторичной профилактике. //Лечащий врач. - 2007. - № 6. - С. 99-101.

13.Белов Б.С. Прогнозирование течение и исходов ревматизма с использованием генетических маркеров: дис... канд. мед. наук. - М., 1998.- 134 с.

14. Беневоленская Л.И., Бржезовский М.М. Эпидемиология ревматических болезней//М. Медицина. - 1988. - 237 с.

15.Брико Н.И. Болезни, вызываемые стрептококками группы А в начале XXI века: проблемы и перспективы профилактики //Вестн. РАМН. -2001. -№2. - С.3-6.

16.Брико Н.И., Дмитриева Н.Ф., Ещина A.C. Стрептококковая (группы А) инфекция: взгляд на ситуацию, сложившуюся к началу XXI века//Инфекционные болезни. Тезисы конференций. - 2011. -http ://www2 -fesrnu. ru/polTxt/U0010/pulmcl/4/strept 1 .htm

17.Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2002 г. //Здравоохранение Российской Федерации. -2004.-№ 1.-С. 3-18.

18.Григорьева О.С., Базанова Е.А., Семенова E.H. и др. Получение и характеристика моноклональных антител и группоспецифичных антигенных детерминант полисахарида стрептококка группы А //Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2000. - №6. - С. 41-45.

19.Данилова Т.А., Базанова С.А., Григорьева О.С. и др. Изучение специфичности панели моноклональных антител к полисахариду Streptococcus группы А и поиск перекрестных реакций с тканями //Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1998. - №6. - С. 60-64.

20.Дзяк Г.В. Острая ревматическая лихорадка. Принципы диагностики и лечения //Сучасш медичш технологи. - 2009. - № 1. - С. 12-14.

21.Димов Д.М. Постстрептококковый реактивный артрит //Рос. Ревмат. - 1999.-№4.-С.15-20.

22.Додонов В.Н., Северов A.M., Черкасская P.C. и др. Значение некоторых заболеваний верхних дыхательных путей в эпидемическом процессе при стрептококковых инфекциях //Ж. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. - 1978. - №2. - С.107-110.

23.Заболеваемость населения России в 2006 году. Статистические материалы. Часть I. //Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации. М. - 2007. - 1356с.

24.3олкина И.В. Семейные исследования при ревматической лихорадке, ревматических пороков сердца с использованием моноклональных антител Д 8/17: дис... канд. мед. наук-М., 1992. - 123с.

25.Казакова T.B. Выявление аллоантигена В лимфоцитов с использованием моноклональных антител Д8/17 у больных ревматизмом, ревматическими пороками сердца и их родственников //Автореф. дис... канд. мед. наук. - М., 1990. - 32с.

26.Карпова Н.Ю., Шостак H.A., Рашид М.А., Казакова Т.В., Ойноткинова О.Ш. Кальцинированный аортальный стеноз. Монография. //М. Медиа Сфера. - 2011. - 154с.

27.Кисель A.A. Ревматизм у детей, сб. тр. - М.: Медгиз, 1940. - Т.1. -174с.

28.Клейменов Д. А. Эпидемиологическая характеристика стрептококковой (группы а) инфекции, и предложения по улучшению ее иммунологической диагностики. Дисс...канд. мед. наук. - М. -2009.-201с.

29.Крюков А.И., Лучшева Ю.В. Хронический тонзиллит как фактор, вызывающий ревматические заболевания: современный взгляд на проблему//. - 2007. -№ 11.- С. 12-17.

30.Лямперт И.М.//Иммунология. - М., 1988 - 154 с.

31.Мальцева Г.С. Стрептококковая инфекция при хроническом тонзиллите //Consilium Medicum. - 2009. - Т. 3, №11. - С. 1-4.

32.Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10) //ВОЗ, Женева. -1995. -Т. 1, №1. -С.666-674.

33.Мейл Д., Бростофф Д.Ж., Рот Д.Б., Ройтт А. Иммунология //М.: Логосфера. - 2007. - 555 с.

34.Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Государственный доклад о состоянии здоровья населения российской федерации в 2005 году. URL: http://www.bestpravo.ru/fed 2008Í/ data 055/tex 055004 .htm

35.Морозова Е.И. Клинико- диагностическое значение выявления носительства аллоантигена B-лимфоцитов Д 8/17 у больных ревматизмом: дисс... канд. мед. наук. -М., 1992. - 146 с.

36.Мясоедова С.Е. Клинико-иммунологический контроль за течением ревматической лихорадки при дифференцированном лечении и профилактике //автореферат дис... док. мед. наук. - 1999. - 295с.

37.Насонов E.JI. Ревматология. Клинические рекомендации. //М.: ГЭО-ТАР-Медиа. - 2008. - 356с.

38.Насонова В.А. Ревматическая лихорадка (ревматизм) в XX веке //Терапевтический архив. - 1998. - № 9. - С. 41-44.

39.Насонова В.А., Фоломеева О.М. Медико-социальное значение XIII класса болезней для населения России. //Научно-практическая ревматология. - 2001. - № 1. - С. 7-11.

40.Насонова В.А., Кузьмина H.H., Белов Б.С. Классификация и номенклатура ревматологической лихорадки. //Педиатрия. - 2004. -№3.-С. 25-29.

41.Нестеров А.И. Ревматизм. — М., 1973. — 391 с.

42.Носков С.М. Консервативное лечение остеоартроза. //М.: ГЭОТАР-Медиа.-2012.-208с.

43.Пальчун В.Т., Преображенский H.A. Болезни уха, горла, носа - М.: Медицина, - 1978. - 487с.

44.Пальчун В.Т., Крюков А.И. 2001 Оториноларингология. - М.: Медицина, 2001. - 616 с.

45.Пальцун В.Т., Лучихин Л. А., Крюков А.И. Воспалительные заболевания глотки. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. - 288 с.

46.Покровский В.И., Брико Н.И., Ряпис Л.А. Стрептококки и стрептококкозы. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 544 с.

47.Полубенцева Е.И. Ревматические клапанные поражения сердца (механизмы формирования, ранняя эволюция, дифференциальный диагноз) //Автореф. дис.. .д-ра мед. наук. - М.,1995. - 48с.

48.Полубенцева Е.И., Анохин В.Н. Течение и исходы ревматического кардита. Клинико-эхокардиологическое исследование //Ревматология. 1986. - № 4. - С.3-10.

49.Рабсон А, Ройт А, Делвз П. Основы медицинской иммунологии/ Пер. с англ. - М.: Мир, 2006. - 320 с.

50.Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA //Медиа Сфера. - 2002. - 560с.

51.Самородская И.В. Сердечно-сосудистая заболеваемость и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации//Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2005. - №3 -С. 94-100.

52.Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани: руководство для врачей. - М.: Медицина, 1994.-544с.

53.Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е., Миллер O.A. Болезни клапанов сердца. //М.: Практика. - 2012. - 200с.

54.Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия: учебник. - 4-е изд., стереотипное. - М.: Медицина - 1995. - 688с.

55.Стрюк Р.И., Маев И.В. Внутренние болезни. //М.: ГЭОТАР-Медиа. -2008. - 496с.

56.Талалаев В.Т. Острый ревматизм. //М.: Медицина. - 1932. - 152 с.

57.Тотолян A.A. Стрептококковая инфекция. Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней //М. - Медицина - 1992. - Т. 2. - С. 245-260.

58.Тотолян A.A., Беляков В.Д. Стрептококки группы А - возбудители тяжелых стрептококковых инфекций // Информ. бюлл. ГКСЭН. -1994. -№10. -С.1-3.

59.Филатов H.H. Эпидемиологический надзор за стрептококковой (группы А) инфекцией в условиях крупного города//автореф. канд. дисс...М., 1996.

60.Фоломеева О.М., Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболеваний в популяциях взрослого населения России и США //Научно-практическая ревматология. - 2008. - № 4. -С. 4-13.

61.Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Распространенность и социальная значимость ревматических заболеваний в Российской Федерации //Врач. - 2007. - № 10. - С. 3-12.

62.Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В. и др. Смертность от основных болезней системы кровообращения в России. Аналитический обзор данных Госкомстата, Минздрава России, ВОЗ и экспертных оценок по проблеме //Российский кардиологический журнал.-2005.-№ 1.-С. 5-15.

63.Ходырев А.П., Беляков В. Д. Основные итоги изучения эпидемиологии и профилактики ангины //Военно-мед. журнал. -1989. - №2. - С.36-39.

64.Шостак H.A. Новые возможности диагностики и первичной профилактики ревматической лихорадки: — дис... д-ра. мед. наук. — М., 1996. —354 с.

65.Шостак H.A. Ревматический кардит: клинико-морфологическая диагностика, лечение, профилактика //Русский врач. - 2004. - № 4 . -С. 5-9.

66.Шостак H.A., Клименко A.A., Новиков И.В., Андрияшкина Д.Ю., Чурилова М.С. Ревматическая лихорадка — неисчезающее заболевание: состояние вопроса: клинические наблюдения //Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии - 2010. - Т. 6, № 3. -С. 16-18.

67.Шпынев К. В., Кречиков В. А. Современные подходы к диагностике стрептококкового фарингита //КМАХ. - 2007. - Т. 9, № 1. - С. 20-33.

68.Abernethy M., Bass N., Sharpe N. et al, Doppler echocardiography and the early diagnosis of carditis in acute rheumatic fever //Aust. N. Z. Med. -1994.- Vol. 24.-P.530-535.

69.Abeygunawardana C., Bush C.A., Cisar J.O. Complete structure of the cell surface polysaccharide of Streptococcus oralis CI04: a 600-MHz NMR study //Biochemistry. - 1991. - Vol. 30. - P. 8568-8577.

70.Ahmed S., Ayoub E.M., Scornik J.C. et al. Poststreptococcal reactive arthritis. Clinical characteristics and association with HLA-DR alleles //Arthr. Rheum. - 1998. - Vol.41,№6. - P. 1096-1102.

71.Archibald A.R., Hancock I.C., Harwood C.R. Cell wall structure, synthesis, and turnover. - Washington, D.C., American Society for Microbiology: 1993. -P. 381-410.

72.Arguedas A., Mohs E. Prevention of rheumatic fever in Costa Rica //J. Pediatr. - 1992. - Vol. 121. -P. 569-572.

73.Armstrong J.J., Baddiley J., Buchanan J.G., et al. Composition of teichoic acids from a number of bacterial walls // Nature. - 1959. - Vol. 25. -P. 247-8.

74.Atlas of Heart Diseases and Stroke 2004. Rheumatic fever and rheumatic heart disease. URL: http://www.who.int/cardiovascular_diseases/resources/atlas/en/

75.Barash J., Mashiach .E, Navon-Elkan P. et al. Pediatric Rheumatology study group of Israel. Differentiation of post-streptococcal reactive arthritis from acute rheumatic fever // J. Pediatr. - 2008. - Vol. 153, №5. -P. 696.

76.Bartlett J.G. Management of respiratory tract infection, 3rd ed. //Philadelphia. - 2001. - P. 178-182.

77.Beachey E.H., Courtne, H.S. Bacterial adherence: The attachment of group A streptococcus to mucosal surfaces //Rev. Infect. Dis. - 1987. - Vol. 9. -P. 475-481.

78.Behrman R. Nelson Textbook of Pediatrics. 17th ed. - Philadelphia, PA: Saunders, 2004. - P. 2020-2021.

79.Bhardwaj R., Kandoria A., Marwah R., Vaidya P., Singh B. et al. Prevalence of rheumatic fever and rheumatic heart disease in rural population of Himachal-a population based study //J. Assoc. Physicians India.-2012.-№60.-P. 13-14.

80.Birdi N., Hosking M., Clulow M.R. Acute rheumatic fever and poststreptococcal reactive arthritis: diagnostic and treatment practices of pediatric subspecialists in Canada //Reumatol. - 2001. - Vol.28. - P. 16811688.

81.Bisno A.L. Acute pharyngitis //N. Engl. J. Med. — 2001; Vol. 344. - P. 205—211.

82.Bisno A.L., Gerber M.A., Gwaltney J.M. et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Infectious Disease Society of America //Clin. Infect. Dis. - 2002.— Vol.15.-P. 113-125.

83.Bland E.F., Jones T.D. Rheumatic fever and rheumatic heart disease: a twenty year report on 1,000 patients followed since childhood //Circulation. - 1951. - Vol. 4. - P. 836^13.

84.Bloom H.R., Zyzanski S.J., Kelley L., Tapolyai A., Stange K.C. Clinical judgment predicts culture results in upper respiratory tract infections//J. Am. Board Fam. Pract. - 2002. - № 15. - P. 93-100.

85.Braunwald E., Zipes D.P., Libby P. Heart Disease: A textbook of Cardiovascular Medicine, - 6th ed. //Philadelphia: W.B. Saunders Company, - 2001. - 3556p.

86.Breese B.B. A simple score card for the tentative diagnosis of streptococcal pharyngitis //Am. J. Dis. Child. - 1977. - № 131. - P. 514517.

87.Brook I., Dohar J.E. Management of group A beta-hemolytic streptococcal pharyngotonsillitis in children //J. Fam. Pract. - 2006. - Vol. 55, №12. -P. 1-11.

88.Bryant P.A., Robins-Browne R., Carapetis J.R., Curtis N. Some of the People, Some of the Time: susceptibility to Acute Rheumatic Fever //Circulation. - 2009. - Vol. 10. - P. 742-753.

89.Buonuomo P.S., Macchiaiolo M., Toscano A., De Benedetti F., Villani A. et al. Acute rheumatic fever with Chorea //Arch. Dis. Child. - 2013. - Vol 98, №3.-P. 203-208.

90.Burge D.J., De Horatius RJ. Acute Rheumatic Fever. //Cardiovasc. Clin. -1993.-№23.-P. 3-23.

91.Caldas A.M., Terreri M.T., Moisés V.A. et al. What is the true frequency of carditis in acute rheumatic fever? A prospective clinical and Doppler blind study of 56 children with up to 60 months of follow-up evaluation //Pediatr Cardiol. - 2008. - Vol. 29, №6. - P. 1048-1053.

92.Canter B., Olgunturk B., Tunaoglu F.S. Rheumatic Fever in Children Under 5 Years Old 11 Pediatrics. - 2004. - Vol. 114. - P. 329-330.

93.Capar M. Changes in the incidence and clinical picture of rheumatic fever in 6 communities in the Istrian subregion (1962-1986) //Lijec.Vjesh.-1989.-Vol.ll, № 6-7.-P.197-199.

94.Carano N., Bo I., Tchana B., Vecchione E., Fantoni S., Agnetti A. Adams-Stokes attack as the first symptom of acute rheumatic fever: report of an adolescent case and review of the literature //Ital. J. Pediatr. - 2012. - № 30.-P. 38-46.

95.Carapetis J.R., Brown A., Wilson N.J., Edwards K.N.; Rheumatic Fever Guidelines Writing Group. An Australian guideline for rheumatic fever and rheumatic heart disease: an abridged outline //The Medical Journal of Australia. - 2007. - Vol. 186, №. 11.-P. 581-586.

96.Carapetis J.R., Steer A.C., Mulholland E.K., Weber M. The global burden of group A streptococcal diseases //Lancet Infect/ Dis. - 2005. - Vol. 5. -P. 685-694.

97.Cardoso F., Eduado C., Silva A.P., et al. Chorea in fifty consecutive patients with rheumatic fever //Mov. Disord. - 1997. Vol. 12. - P. 701703.

98.Centers for Disease Control. Acute rheumatic fever among army trainees-Fort Leonard Wood Missouri, 1987-1988 //Morb. Mortal Wkly. Rep-1988.-Vol. 37.-P. 519-522.

99.Centor R.M., Witherspoon J.M., Dalton H.P. et al. The diagnosis of sore throat in adults in the emergency room //Med. Decis. Making. - 1981. - № l.-P. 239-246.

100. Chealde W.B. Harvean lectures on the various manifestations of the rheumatic state as exemplified in childhood and early life //Lancet. -1889,-Vol.1.-P.821-832.

101. Chopra P., Gulwani H. Pathology and pathogenesis of rheumatic heart disease //Indian J. Pathol. Microbiol. - 2007. -Vol. 50, №4. - P. 685-697.

102. Clark E.E., Wesley I., Fiedler F. et al. Cryptic genetic diversity in Dientamoeba fragilis //J. Clin. Microbiol.—2000. - Vol. 38. -P. 856-859.

103. Consensus Guidelines on Pediatric Acute Rheumatic Fever and Rheumatic Heart Disease //Indian Pediatrics. - 2008. - Vol. 45, №7. - P. 565-573.

104. Cordoso F., Eduardo C., Silva A.P., Mota C.C.. Chorea in fifty consecutive patients with rheumatic fever // Mov. Disord. - 1997. - Vol. 12.-P. 701-703.

105. Co§an F., Oku B., Cakiris A.et al. No association of the TLR2 gene Arg753Gln polymorphism with rheumatic heart disease and Behfet's disease //Clin. Rheumatol. 2009. -Vol. 28, №12. P. 1385-1388.

106. Courtney, H.S., Hasty, D.L., Dale, J.B. Molecular mechanisms of adhesion, colonization, and invasion of group A streptococci //Ann. Med.—2002. - Vol. 34. - P. 77-87.

107. da Rocha Araujo F.D., de Andrade Goulart E.M., Meira Z.M. Use of Doppler Echocardiography to Support the Decision to Discontinue Secondary Prophylaxis for Patients With Rheumatic Fever and Normal Cardiac Auscultation //Pediatr. Cardiol. - 2012. -Vol. 13.

108. Dagnelie C.F., Bartelink M.L., van der Graaf Y. Et al. Towards a better diagnosis of throat infections (with group A beta-haemolytic

streptococcus) in general practice //Br. J. Gen. Pract. - 1998. - Vol. 48, №427. - P. 959-962.

109. Dajani A., Taubert K., Ferriari P. et al. Committee on rheumatic fever, endocarditis and kawasaki disease of the council on cardiovascular disease in the young of the American Heart Association, Treatment of acute streptococcal pharyngitis and prevention of rheumatic fever: a statement for health professionals/ZPediatrics. - 1995. - Vol. 96. - P. 758-764.

110. De Cunto C.L., Giannini E.H., Fink C.W. et al. Prognosis of children with poststreptococcal reactive arthritis //Pediatr. Infect. Dis. J. - 1988. -Vol. 7, №10.-P. 683-686.

111. Denny F.W. Duckett Jones and Rheumatic Fever in 1986 //Circulation. - 1987. - Vol. 76, №5. - P. 963-970.

112. Dhanda V., Chaudhary P., Toor D., Kumar R., Chakraborti A. Antimicrobial susceptibility pattern of beta haemolytic Group A, C and G Streptococci isolated from North India //J. Med. Microbiol. - 2013. -Vol.62, №3.-P. 386-393.

113. Dodu S.R., Bothig S. Rheumatic fever and rheumatic heart disease in developing countries. World Health Forum.-1989.-Vol. 10, №2.-P.203-212.

114. Donadi E.A., Smith A.G., Louzada-Júnior P. et al. HLA class I and class II profiles of patients presenting with Sydenham's chorea //J. Neurol. - 2000. - Vol. 247, №2. - P. 122-128.

115. Edwards W.D., Peterson R., Edwards J.E. Active valvulitis associated with chronic rheumatic valvular disease and active myocarditis //Circulation. - 1978.-Vol. 57.-P. 181-185.

116. Elevli M., Celebi A., Tombul T., Gokalp A.S. Cardiac involvement in Sydenham's chorea: clinical and Doppler echocardiographic findings //Acta. Paediatr. - 1999. - Vol. 88. - P. 1074-1077.

117. Eshel G., Lahat E., Azizi E. et al. Chorea as a manifestation of rheumatic fever: a 30-year survey (1960-1990) //Eur. J. Pediatr. — 1993. — Vol. 152. - P.645-646.

118. Ferrieri P. Proceedings of the Jones Criteria Workshop //Circulation. -2002. -Vol. 106, №19. - P. 2521-2523.

119. Folger G.M., Hajar R. Jr., Robida A., Hajar H.A. Occurrence of valvar heart disease in acute rheumatic fever without evident carditis: colour-flow Doppler identification //Br. Heart J. - 1992. - Vol. 67, № 6. - P. 434-438.

120. Ganguly N.K., Anand I.S., Koicha M. et al.: Frequency of D8/17 B lymphocyte alloantigen in North Indian patients with rheumatic heart disease //Immunol. Cell. Biol. - 1992. - Vol. 70. - P. 9-14.

121. Gibofsky A., Kerwar S., Zabrinskie J. B. Rheumatic fever. The relationships between host, microbe and genetics //Rheum. Dis. Clen. -1998.-Vol. 24. -P.237-259.

122. Gilliers A. Treating acute rheumatic fever //BMJ. — 2003. — Vol. 327. -P. 631—632.

123. Ginsburg I. Role of lipoteichoic acid in infection and inflammation //Lancet. Infect. Dis.— 2002. - Vol. 2. -P. 171-179.

124. Goetz C. Textbook of Clinical Neurology. - 2nd ed. - Philadelphia, PA: Saunders, 2003. - P.279-291.

125. Goldsmith D.P. Poststreptococcal rheumatic manifestations: an ongoing tale //J. Clin. Rheumatol. - 2010. -Vol 16, № 1. - P. 1-2.

126. Gozii Pirin99ioglu A., Alyan O., Kangin M. et al. A retrospective investigation of clinical and laboratory findings in children with acute rheumatic fever, reactivation and compliance with prophylaxis //Turk. Kardiyol. Dern. Ars. - 2012. - Vol. 40, № 5. - P. 427-435.

127. Gray E.D., Regelmann W.E., Abdin Z. et al. Compartmentalization of Cells Baering "Rheumatic" Cell surface antigens in peripheral blood and tonsils EST rheumatic heart disease //The J. of Infect.Dis.-1987.- Vol. 155, №2.-P.35-37.

128. Guedez Y., Kotby A., El-Demellawy M. et al. HLA class II associations with rheumatic heart disease are more evident and consistent among clinically homogeneous patients //Circulation. - 1999. -Vol. 99, №21.-P. 2784-2790.

129. Guilherme L., Kalil J. Rheumatic fever and rheumatic heart disease: cellular mechanisms leading autoimmune reactivity and disease//.!. Clin. Immunol. - 2010. - Vol.30, №1. P. - 17-23.

130. Gundogdu F., Islamoglu Y., Pirim I. et al. Human leukocyte antigen (HLA) class I and II alleles in Turkish patients with rheumatic heart disease //J. Heart Valve Dis. - 2007. - Vol. 16. - P. 293-299.

131. Hall M.C., Kieke B., Gonzales R., Belongia E.A. Spectrum Bias of a Rapid Antigen Detection Test for Group A B-Hemolytic Streptococcal Pharyngitis in a Pediatric Population //Pediatrics. - 2004. - Vol. 114. - № l.-P. 182-186.

132. Harel L. Rheumatic Fever: A Never-Ending Story? //IMAJ. - 2000. -Vol. 2.-P. 480-481.

133. Harel L., Mukamel M., Zeharia A.et al. Presence of D8/17 B-cell marker in patients with poststreptococcal reactive arthritis //Rheumatol. Int. - 2007. -Vol.27, №8 - P. 695-698.

134. Hewitt D., Stewart A. Some Epidemiological Aspects Of Acute Rheumatism //Brit. J. Soc. Med. — 1952. - Vol. 6. -P.161-168.

135. Hoekstra P.J., Bijzet J., Limburg P.C. et al. Elevated D8/17 Expression on B Lymphocytes, a Marker of Rheumatic Fever, Measured With Flow Cytometry in Tic Disorder Patients //Am. J. Psychiatry. - 2001. - Vol. 158.-P. 605-610.

136. Hua R., Xu J.B., Wang J.C. et al. Association of TNFAIP3polymorphism with rheumatic heart disease in Chinese Han population//Immunogenetics. - 2009. - Vol. 61, № 11-12. - P. 739-744.

137. Hussain M., Heilmann C., Peters G., Herrmann M. Analogs of the extracellular adherence protein (Eap) are conserved and prevalent in clinical Staphylococcus aureus isolates //Clin. Diagn. Lab. Immunol. -2001.-Vol. 8, №6.-P. 1271 -1276.

138. Jaine R., Baker M., Venugopal K. Epidemiology of acute rheumatic fever in New Zealand 1996-2005 //Pediatr. Child. Health. - 2008. - Vol. 44.-P. 564-571.

139. Jansen T. L., Jansen M., Traksel R., et al Aclinical and serocological comparision of group A versus non-group A streptococcus reactive arthritis and throat culture negative cases of poststreptococcal reactive arthritis //Ann. Rheumat. Dis. - 1999. - Vol.58. - P.410-414.

-222140. Jansen T.L., Efde M., Spoorenberg A. Poststreptococcal reactive arthritis (PSRA): a plea for diagnostic criteria //Rheumatology (Oxford). -2005.-Vol. 44, № 1.-P. 136-137.

141. Jhinghan B., Mehra N.K., Reddy K.S. et al. HLA, blood groups and secretor status in patients with established rheumatic fever and rheumatic heart disease //Tissue Antigens. - 1986. - Vol. 27. - P. 172-178.

142. Joslyn S.A., Hoekstra G.L., Sutherland J.E. Rapid antigen detection testing in diagnosing group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis //J. Am. Board. Fam. Pract. - 1995. - Vol. 8, №3. - P. 177-182.

143. Kamblock J., N'Guyen L., Pagis B. et al. Acute severe mitral regurgitation during first attacks of rheumatic fever: clinical spectrum, mechanisms and prognostic factors //J. Heart Valve Dis. - 2005. - Vol. 14, №4.-P. 440-446.

144. Kaplan E.L., Bisno A.L. Antecedent streptococcal infection in acute rheumatic fever //Clinical Infectious Diseases. - 2006. - № 43. - P. 690692.

145. Kaplan E.L., Johnson D.R., Cleary P.P. Group A streptococcal serotypes isolated from patients and sibling contacts during the resurgence of rheumatic fever in the United States in the mid-1980s //J. Infect. Dis-1989.-Vol. 159.-P. 101-103.

146. Keitzer R. Acute rheumatic fever (ARF) and poststreptococcal reactive arthritis (PSRA) //Z. Rheumatol. - 2005. -Vol. 64, №5.-P. 295-307.

147. Kemeny E., Husby G., Williams R.C., Jr. Zabriskie J.B. Tissue distribution of antigen(s) defined by monoclonal antibody D8/17 reacting

with B lymphocytes of patients with rheumatic heart disease //Clin. Immunol. Immunopathol. - 1994. - Vol. 72. - P. 35^13.

148. Kerdemelidis M., Lennon D., Arroll B., Peat B. Guidelines for sore throat management in New Zealand //N. Z. Med. J. - 2009. -Vol. 122, №1301.-P. 10-18.

149. Khanna A.K., Buskirk D.R., Williams R.C. et al. Presens of a non-HLA B-cell antigen in rheumatic patient fever and their families as define by a monoclonal antibody //J. Clin. Invest. - 1988. - Vol.1. - P.821-832.

150. Khriesat I., Najada A.H. Acute rheumatic fever without early carditis: an atypical clinical presentation //Eur. J. Pediatr. - 2003. - Vol. 162. - P. 868-871.

151. Klein J.O. Reemergence of virulent group A streptococcal infections //Pediatr.Infect.Dis.J.-1991 .-Vol. 10, suppl. 10.-P.83-86.

152. Knox K.W., Wicken A.J. Bacterial cell surface amphiphiles //Microbiology. - 1977. - Vol. 3. - P. 256-359.

153. Korn-Lubetzki I., Brand A., Steiner I. Recurrence of Sydenham Chorea. Implications for Pathogenesis //Arch, neurol. - 2004. - Vol. 61. - P. 12011204.

154. Kulkarni M.L., Anees S. Sydenham's chorea //Indian Pediatr. - 1996. -Vol. 33.-P. 112-115.

155. Leung A.K., Newman R., Kumar A., Davies H.D. Rapid antigen detection testing in diagnosing group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis //Expert Rev. Mol. Diagn.—2006. - Vol. 6, № 5. - P. 761-766.

156. Lin W.S., Su W.J., Lin K.L. et al. Hemichorea as a presentation of acute rheumatic fever //Chang Gung Med. J. - 2006.— Vol. 29. - P. 612616.

157. Logan D., McKee P.J. Poststreptococcal reactivearthritis //J. Am. Podiatr. Med. Assoc. - 2006. - Vol. 96, №4. - P. 362-366.

158. Mackie S.L., Keat A. Poststreptococcal reactive arthritis: what is it and how do we know? //Rheumatology (Oxford). - 2004. -Vol. 43, № 8. - P. 949-954.

159. Madden S., Kelly L. Update on acute rheumatic fever: it still exists in remote communities //Can. Fam. Physician. - 2009. -Vol. 55, № 5. - P. 475-478.

160. Malkiel S., Liao L., Cunningham M.W., Diamond B. T-Cell-dependent antibody response to the dominant epitope of streptococcal polysaccharide, N-acetyl-glucosamine, is cross-reactive with cardiac myosin //Infect. Immun. - 2000. - Vol. 68. - P. 5803-5808.

161. Marijon E., Mirabel M., Ferreira B. et al. Rheumatic heart disease: future prospects. //Med. Sci. - 2012. - № 28(6-7). - P.633-638.

162. Marijon E., Celermajer D.S., Tafflet M., El-Haou S., Jani D.N. et al. Rheumatic Heart Disease Screening by Echocardiography The Inadequacy of World Health Organization Criteria for Optimizing the Diagnosis of Subclinical Disease. //Circulation. - 2009. - №120. - P. 663-668.

163. Marijon E., Ou P,. Celermajer D.S. et al. Echocardiographic screening for rheumatic heart disease //Bull. WHO - 2008. - Vol. 2, №86.

164. Marijon E., Ou P., Celermajer D.S. et al. Prevalence of rheumatic heart disease detected by echocardiographic screening //N. Engl. J. Med. - 2007. -Vol. 357.-P. 470-476.

165. Mason T., Fisher M., Kajula G. Acute rheumatic fever in west Virginia. Not just a disease of children //Arch. Intern. Med. - 1991. - Vol. 151. - P. 133-136.

166. McDonald K.T., Walker A.C. Rheumatic heart disease in Aborigenal children in Nothern territory//Med.J.Austr.-1989.-Vol. 150, №9.-P. 503505.

167. Mclsaac W.J., White D., Tannenbaum D., Low D.E. A clinical score to reduce unnecessary antibiotic use in patients with sore throat //Can. Med. Assoc. J. - 1998. - № 158. - P. 75-83.

168. Meador R.J. Acute Rheumatic Fever // Infez. Med. - 2005. - Vol.13, №1. - P. 28-32.

169. Mignemi M.E., Martus J.E., Bracikowski A.C.et al. The spectrum of group A streptococcal joint pathology in the acute care setting //Pediatr. Emerg. Care.- 2012. -Vol. 28, №11. - P. 1185-1189.

170. Millard-Bullock D. Therheumatic fever and rheumatic heart disease control programme-Jamaica //West Indian Med. J. - 2012. -Vol.61, № 4. P. 361-364.

171. Moorthy L.N., Gaur S., Peterson M.G.et al. Poststreptococcal reactive arthritis in children: retrospective study //Clin. Pediatr. - 2009. -Vol. 48, № 2. - P. 174-182.

172. Murphy T.K., Goodman W.K., Fudge M.W. et al. B lymphocyte antigen D8/17: a peripheral marker for childhood-onset obsessive-

compulsive disorder and Tourette's syndrome? //Am. J. Psychiatry. -1997. - Vol. 154. - P. 402-407.

173. Nakashima D., Ueda K., Tsukuda K. et al. Adult-onset acute rheumatic fever//Intern. Med. -2012.-Vol. 51, №19. - P. 2805-2808.

174. Namboodiri N., Remash K., Tharakan J.A., Shajeem O. et al. Natural history of aortic valve disease following intervention for rheumatic mitral valve disease //J. Heart Valve Dis. - 2009. - Vol. 18. - P. 61-67.

175. Narula J., Chandrasekhar Y., Rahimtoola S. Current Perspective Diagnosis of Active Rheumatic Carditis. The Echoes of Change //Circulation. - 1999. - Vol. 100. - P. 1576-1581.

176. Nau, R., Eiffert H. Modulation of Release of Proinflammatory Bacterial Compounds by Antibacterials: Potential Impact on Course of Inflammation and Outcome in Sepsis and Meningitis //Clin, Microbiol, Rev, - 2002. - Vol. 15. - P. 95.

177. New Zealand Guidelines for Rheumatic Fever. Diagnosis, Management and Secondary Prevention. //The National Health Foundation of New Zealand - 2008. - http://www.nhf.org.nz/fiies/Rheumatic%20fever%20guideiine%201.pdf

178. Niewold T.B., Ghosh A.K. Post-streptococcal reactive arthritis and glomerulonephritis in an adult //Clin. Rheumatol. - 2003. - Vol. 22. -P. 350-352.

179. Nitsche-Schmitz D.P.,Chhatwal G.S. Host-Pathogen Interactions in Streptococcal Immune Sequelae //Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2012. -Vol. 6.

180. Nordet P., Lopez R., Duenas A., Sarmento L. Prevention and control of rheumatic fever and rheumatic heart disease: the Cuban experience (19962002) //Cardiovasc. J. Afr. - 2008. - Vol. 19. -P. 135-140.

181. Olivier C. Rheumatic fever - is there still a problem? //J. Antimicrob. Chemother. - 2000. - № 45. - P. 13-21.

182. Omurzakova N.A., Yamano Y., Saatova G.M. et al. High incidence of rheumatic fever and rheumatic heart disease in the republics of Central Asia //The Open Rheumatology Journal. - 2010. - № 4. -P. 39-46.

183. Ozkan M., Carin M., Sonmez G. et al. HLA antigens in Turkish race with rheumatic heart disease //Circulation. - 1993. - Vol. 87. - P. 19741978.

184. Panamonta M., Chaikitpinyo A., Auvichayapat N. et al. Evolution of valve damage in Sydenham's chorea during recurrence of rheumatic fever //Int. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 119, № 1. - P. 73-79.

185. Parrillo S.J. Rheumatic Fever. Clinical and laboratory features of acute rheumatic fever: a 18-year experience //Infez. Med. - 2005. - Vol. 13, № l.-P. 28-32.

186. Patenge N., Fiedler T., Kreikemeyer B. Common Regulators of Virulence in Streptococci //Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2012. -Vol. 16.

187. Polat T.B., Yalcin Y., Akdeniz C. et al. QT dispersion in acute rheumatic fever //Cardiol. Young. - 2006. - Vol. 16, №2. - P. 141-146.

188. Poppi A., Labo G., Lenzi G., Rosa L.Epidemiology of rheumatic fever in a rural district in Italy with particular reference to some environmental factors //Ann. Rheumat. Dis. - 1953. - Vol. 12. - P. 310-14.

189. Poststreptococcal arthritis - Consensus Statement //Can. J. infect. Dis. -1995. - №6 -P.133-135.

190. Quinn R.W., Quinn J.P. Mortality due to rheumatic heart disease in the socioeconomic districts of New Haven, Connecticut //Yale J. Biol. Med. -1951.-Vol. 24, № l.-P. 15-21.

191. Ralph A.P., Carapetis J.R. Group A Streptococcal Diseases and Their Global Burden //Curr. Top. Microbiol Immunol. - 2012. -Vol. 15.

192. Ramakrishnan S., Kothari S.S., Juneja R. et al. Prevalence of rheumatic heart disease: has it declined in India? //Natl. Med. J. India. - 2009. -Vol. 22, №2.-P. 72-74.

193. Remenyi B., Wilson N., Steer A., Ferreira B., Kado J. et al. World Heart Federation criteria forechocardiographic diagnosis of rheumatic heart disease-an evidence-based guideline. //Nat. Rev. Cardiol. - 2012. -№ 9. - P. 297-309.

194. Remond M.G., Atkinson D., White A. et al. Rheumatic Fever Follow-Up Study (RhFFUS) protocol: a cohort study investigating the significance of minor echocardiographic abnormalities in Aboriginal Australian and Torres Strait Islander children //BMC Cardiovasc. Disord. - 2012. -Vol.12, №1.-P. 111-116.

195. Rijnaarts H.M., Norde W., Bouwer E.J. et al. Reversibility and mechanism of bacterial adhesion //Colloids Surf. B: Biointerfaces. - 1995. -Vol. 4.-P. 5-22.

196. Roddy Eio, Jones A.C. Reactive arthritis associated with genital tract group A streptococcal infection //J. Infect. - 2002. - Vol. 45, № 3. - P. 208-209.

197. Rodriguez R.S., Ontiveros P., Torres S. et al. Presence of a non-HLA antigen in B-lymphocytes from patients with rheumatic fever and their relatives defined using monoclonal antibodies //Bol. Med. Hosp. Infant. Mex. - 1990. - Vol. 47. - P. 313-317.

198. Ruddy S., Harris E.D., Sledge C.B. et al. Textbook of Rheumatology. -6th ed. - Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. - 1788p.

199. Rullan E., Sigal L.H. Rheumatic fever //Curr. Rheumatol. Rep. - 2001. -Vol.3, №5.-P. 445-452.

200. Sarakbi H.A., Hammoudeh M., Kanjar I.et al. Poststreptococcal reactive arthritis and the association with tendonitis, tenosynovitis, and enthesitis //J. Clin. Rheumatol. - 2010. -Vol. 16, № 1. -P.3-6.

201. Schaffer F.M., Agarwal R., Helm J. et al. Poststreptococcal reactive arthritis and silent carditis: a case report and review of the literature //Pediatrics. - 1994. - Vol. 93, № 5. - P. 837-839.

202. Schafranski M.D., Pereira Ferrari L., Schemer D. et al. Functional MASP2 gene polymorphism in patients with history of rheumatic fever //Hum. Immunol. - 2008. -Vol. 69, № 5 - P 41-44.

203. Sheeler R.D., Houston M.S., Radke S. et al. Accuracy of rapid strep testing in patients who have had resent streptococcal pharyngitis //J. Am. Board. Fam. Pract. - 2002. - № 15. - P. 261-265.

204. Shrestha N.R., Kalesan B., Karki P.et al. Rheumatic heart disease: pilot study for a population-based evaluation of prevalence and cardiovascular outcomes among schoolchildren in Nepal //BMJ Open. - 2012. -Vol. 2, № 5.-P. 12-16.

205. Shulman S.T., Stevens D. Kaplan E. Streptococcal infections; In clinical aspects, microbiology, and molecular // Pathogenesis, ed. - New York: Oxford University Press - 2000. - P.76-101.

206. Simonini G., Taddio A., Cimaz R. et al.No evidence yet to change American Heart Association recommendations for poststreptococcal reactive arthritis//Arthritis Rheum. - 2009. -Vol. 60, № 11.-P. 3516-3518.

207. Sonnenfeld E.M., Beveridge T.J., Koch A.L., Doyle R.J. Symmetric distribution of charge on the cell wall of Bacillus subtilis //J. Bacteriol. -1985.-Vol. 163, №3.-P. 1167-1171.

208. Stollerman G.H. Current issues in the prevention of rheumatic fever //Minerva Med. - 2002. - Vol. 93, № 5. - P. 371-387.

209. Stollerman G.H. Global changes in group A streptococcal diseases and strategies for their prevention //Adv. Intern. Med. - 1982. - Vol. 27. - P. 373-406.

210. Stollerman G.H. Rheumatic fever in the 21st century //Clin. Infect. Dis. -2001.-Vol. 33, №6.-P. 806-814.

211. Stollerman G.H. Rheumatogenic streptococci and autoimmunity //Clin. Immunol. Immunopathol. — 1991. -Vol. 6. - P. 131—142.

212. Swedo S.E., Leonard H.L., Mittleman B.B. et al. Identification of children with PANDAS by a marker associated with rheumatic fever //Am. J. Psychiatry. - 1997. - Vol. 154. - P. 110-112.

213. Tandon R. Rheumatic fever pathogenesis: Approach in research needs change //Ann. Pediatr. Cardiol. - 2012. -Vol. 5, №2. - P. 169-178.

214. Taneja V., Mehra N.K., Reddy K.S. et al. HLA-DR/DQ antigens and reactivity to B cell alloantigen D8/17 in Indian patients with rheumatic heart disease//Circulation. - 1989. - Vol. 80. - P. 335-340.

215. Tani L.Y., Veasy L.G., Minich L.A., Shaddy R.E. Rheumatic Fever in Children Younger Than 5 Years: Is the Presentation Different? //Pediatrics. - 2003.-Vol. 112.-P.1065-1068.

216. Tantchou Tchoumi J.C., Butera G. Rheumatic valvulopathies occurence, pattern and follow-up in rural area: the experience of the Shisong Hospital //Bull. Soc. Pathol. Exot. - Cameroon. - 2009. -Vol. 102, № 3. -P. 155-158.

217. Taranta A., Stollerman G. The relationship of Sydenham's chorea to infection with group A streptococci //Am. J. Med. - 1956. - Vol. 28, № 2. -P.170-175.

218. Terreri M.T., Ferraz M.B., Goldenberg J. et. al. Resource utilization and cost of rheumatic fever //J. Rheumatol. - 2001. - Vol. 28. -P. 13941397.

219. Tutar E., Alaley S., Yilmaz E. et al. Paststreptococcal reactive artritis in children: is it really a different entity from rheumatic fever? //Rheumatol. Int. - 2002-Vol.22. - P.80-83.

220. Valtonen J.M., Koskimies S., Miettinen A. et al. Varios rheumatic syndromes in adult patients associated with antistreptolysin-0 titres and their differential diagnosis with rheumatic fever//Ann.Rheum. Dis.-1993.-Vol. 52, № 7.-P.527-530.

221. Van Bemmel J.M., Delgado V., Holman E.R.et al. No increased risk of valvular heart disease in adult poststreptococcal reactive arthritis //Arthritis Rheum. - 2009. -Vol. 60, № 4. -P. 987-993.

222. Van der Helm-van Mil A.H. Acute rheumatic fever and poststreptococcal reactive arthritis reconsidered //Curr. Opin. Rheumatol. - 2010. -Vol. 22, № 4. - P. 437-442.

223. Veasy L.G., Wiedmeire S.E., Orsmond G.S. et al. Resurgence of acute rheumatic fever in the intermountain area of the United States //N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 316. - P. 421-427.

224. Vincent M.T., Celestin N., Hussain A.N. Pharyngitis //Am. Fam. Physician. - 2004. -Vol. 69. - P. 1465-1470.

225. Wahi V., Ganguly N.K., Sehgal R. et al. Enzyme immunoassay (ELISA) for the detection of anticarbohydrate antibodies in rheumatic fever and rheumatic heart disease //Jpn. J. Exp. Med. - 1989. - Vol. 59, № 4.-P. 163-166.

226. Wallase M.R., Garts P.D., Paradimos T.J. et al. The return of acute rheumatic fever in yang adults //JAMA. - 1989.- Vol.262. - P.2557-2561

227. Walsh B.T., Bookheim W.W., Johnson R.C., Tompkins R.K. recognition of streptococcal pharyngitis in adults //Arch. Intern. Med. -1975.-Vol. 135.-P. 1493-1497.

228. Watanabe A., Yanagihara K., Matsumoto T. et al. Nationwide surveillance of bacterial respiratory pathogens conducted by the Surveillance Committee of Japanese Society of Chemotherapy, Japanese Association for Infectious Diseases, and Japanese Society for Clinical

Microbiology in 2009: general view of the pathogens' antibacterial susceptibility //J. Infect. Chemother. - 2012. -Vol. 18, № 5. - P. 609-620.

229. Watkins D.A., Zuhlke L.J., Engel M.E., Mayosi B.M. Rheumatic fever: neglected again //Science. - 2009. - Vol. 324, №5923. - P. 37.

230. Weil-Oliver C. Rheumatic fever. Orphanet encyclopedis, Jan 2004.URL:http://www.orpha.net/data/r>atho/GB/uk-RF.pdf

231. WHO Expert Consultation on Rheumatic Fever and Rheumatic Heart Disease (2001: Geneva, Switzerland) Rheumatic fever and rheumatic heart disease: report of a WHO Expert Consultation, Geneva.- 2004.

232. WHO Global Programme for the prevention of rheumatic fever/rheumatic heart disease in sixteen developing countries (AGFUND supported). Meeting of National Programme Managers. Geneva: 46 November 1986. WHO document WHO/CVD/87.1, World Health Organization, Geneva. 1987.

233. WHO. Press Release: attacking the attacker: who steps up its fight against rheumatic fever. - 1999. - 12.

234. Wicken A.J., Knox K.W. Lipoteichoic acids: a new class of bacterial antigen// Science. -1975. -Vol. 187.-P. 1161-1167.

235. Wilson N.J., Neutze J.M. Echocardiographic diagnosis of subclinical carditis in acute rheumatic fever //Int. J. Cardiol. - 1995. - Vol.50, № 1. -P. 1-6.

236. Yamaoka K., Tanaka Y. Jak inhibitor; possibility and mechanism as a new disease modifying anti-rheumatic drug //Jpn. J. Clinic. Immunol. -2009.-Vol. 2.-P. 85-91.

-234237. Yokoyama Y., Harabuchi Y. Decreased serum and pharyngeal antibody levels specific to streptococcal lipoteichoic acid in children with recurrent tonsillitis//Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2002. - Vol. 63. - P. 199207.

238. Zabriskie J.B. Rheumatic fever: The interplay between host, genetic and microbe: Lewis A Conner Memorial Lecture //Circulation.-1985.-Vol.71, № 6.-P.1077-1086.

239. Zabriskie J.B., Kerwar S., Gibofsky A. The arthritogenic properties of microbial antigens. Their Implications in Disease States //Rheum. Dis. Clin. North Am. — 1998. - Vol. 24, № 2. P. 211—226.

240. Zomorrodi A., Wald E.R. Sydenham's Chorea in Western Pennsylvania //Pediatrics. - 2006. - Vol. 117. - P. 675-679.