Синтез и химические превращения производных левопимаровой кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Узбеков, Арсен Рузалинович

• Узбеков, Арсен Рузалинович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Узбеков, Арсен Рузалинович

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 6 КАРКАСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТИПА «ПТИЧЬЯ КЛЕТКА»: СИНТЕЗ, НЕКОТОРЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

1.1 Методы получения

1.2 Синтез азот- и нитрозамещенных каркасных соединений

1.3 Синтез серосодержащих аналогов каркасных соединений

1.4 Димеры

1.5 Пептиды, макроциклы и краун-эфиры

1.6 Реакция Байера -Виллигера

1.7 Синтез разнообразных производных

1.8 Биологические свойства 37 Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез новых производных левопимаровой кислоты по реакции 42 дильса-альдера

2.2 Синтез 6-гидроксикаркасных производных хинопимаровой 48 кислоты

2.3 Синтез водорастворимых каркасных производных 52 хинопимаровой кислоты

2.4 Синтез галогензамещенных каркасных производных 60 хинопимаровой кислоты

2.5 Синтез серосодержащих каркасных производных хинопимаровой 63 кислоты

2.6 Синтез 6-О-ацилатов и карбаматов каркасных производных 73 хинопимаровой кислоты

2.7 Биологическая активность синтезированных соединений

2.7.1 Анальгетическая активность и острая токсичность соединения 2

2.7.2 Гепатопротекторная и желчегонная активности соединений 2, 78 7а и

2.7.3 Противовирусная активность соединений 29, 35, 36, 39, 58, 64, 81 65, 73, 75, 76, 81,

2.7.4 Противогипоксические свойства соединений 39, 52, 57 и 77

2.7.5 Заключение

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Экспериментальная часть к разделу 2.1

3.2 Экспериментальная часть к разделу 2.2

3.3 Экспериментальная часть к разделу 2.3

3.4 Экспериментальная часть к разделу 2.4

3.5 Экспериментальная часть к разделу 2.5

3.6 Экспериментальная часть к разделу 2.6. 131 ВЫВОДЫ 149 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 150 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 152 ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и химические превращения производных левопимаровой кислоты»

ВВЕДЕНИЕ

Природные дитерпеновые кислоты группы абиетана, растительные метаболиты, выделяемые из живицы хвойных пород древесины, представляют несомненный интерес из-за их доступности и широкого спектра биологической активности. Основным компонентом живицы Pinns Sylvestris является левопимаровая кислота (30-35%), которая, как известно, легко вступает в реакцию диенового синтеза. Данные о фармакологической активности производных левопимаровой кислоты в основном касаются соединений, полученных по реакции диенового синтеза с хинонами. Следует отметить, что аддукты диенового синтеза левопимаровой кислоты с хинонами при воздействии УФ-облучения посредством внутримолекулярной циклизации приводят к каркасным у-дикетонам и соединениям типа «птичья клетка». Интерес к синтезу разнообразных каркасных производных типа "птичья клетка" связан со скудностью литературных данных об их трансформациях и обнаружением у них новых интересных физиологических свойств (лечение нейродегенеративных расстройств, противовирусные, противоопухолевые и др. свойства). В связи с этим синтез новых производных левопимаровой кислоты с использованием современных синтетических методов является актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по теме «Терпеноиды, алкалоиды, липиды: выделение, изучение в природном сырье, синтез, трансформации, зависимость "структура-активность» (№ Гос. регистрации 01.20.1458023), при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН №8, федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (гос. контракт № 14.740.11.0367), грантов Президента РФ для поддержки ведущих научных школ (НШ-7014.2012.3, НШ-1700.2014.3).

Целью работы является разработка методов синтеза новых производных левопимаровой кислоты - соединений с потенциальной физиологической активностью.

Осуществлен синтез новых диеновых аддуктов левопимаровой кислоты с использованием в качестве диенофилов А^-тозилхинонимина, 5-гидрокси-1,4-нафтохинона (юглона), 2-ацетил-1,4-бензохинона, 2-(метоксикарбонил)-1,4-бензохинона и 2-(2',4'-диоксо-5'-тиазолидинилиден)уксусной кислоты.

Разработан метод введения гидроксильной группы в каркасные производные хинопимаровой кислоты. Предложен удобный метод введения галоид-функции в каркасные производные хинопимаровой кислоты: в каркасную и дитерпеновую часть молекулы. На основе реакции 6-хлорацетоксизамещенного каркаса с 1,3-Диаминопропаном синтезировано бимолекулярное линкерносвязанное каркасное производное по положению С-6.

Впервые осуществлен синтез серии О- и ТУ-гликоконъюгатов с каркасным дитерпеновым фрагментом. Предложен способ получения водорастворимого 6-О-сульфатного каркасного производного хинопимаровой кислоты.

Выполнен цикл исследований по направленному синтезу новых серосодержащих каркасных производных хинопимаровой кислоты. Предложен способ получения 16-сульфанил-15-<жш-«птичьих клеток», в том числе и Б-замещенных. Восстановлением каркасного тиоксокетона синтезирована тиа-«шичья клетка».

Среди новых производных левопимаровой кислоты найдены новые терапевтически перспективные соединения, проявляющие анальгетические, гепатопротекторные, желчегонные, гипоксические и антивирусные (против вируса гриппа А/СаП&гта/07/09(НШ1)) свойства.

Автор выражает глубокую признательность академику РАН Юнусову М.С. и д.х.н., проф. Ф.З. Галину за научные консультации, внимание и поддержку.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР КАРКАСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТИПА «ПТИЧЬЯ КЛЕТКА»: СИНТЕЗ, НЕКОТОРЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ

СВОЙСТВА

Химия органических полициклических каркасных соединений бурно развивается последние 50 лет и находит важное фармацевтическое применение. Интерес к этому виду соединений связан с обнаружением у аминозамещенных адамантанов (известные препараты амантадин, мемантин и ремантадин) антивирусной активности: против вируса гриппа, гепатита С, вируса иммунодефицита человека и невралгии опоясывающего лишая [1]. Изучение фармакологии производных адамантана стимулировало поиск подобной активности у их структурных аналогов - полициклических каркасных соединений типа «птичья клетка» (производных пентацикло[6.2.1.02'6.03'10.05'9]ундекан-8,11 -диона и

пентацикло[6.4.0.02'7.03'".06'10]додекан-9,12-диона). Так, имеются сообщения о антигрибковой и антимикробной активности производных каркасных тетраамино-пентациклоундеканов [2]. Цитотоксичность

пентациклоундекановых пептидов по отношению к человеческим клеткам МТ-4 на несколько порядков ниже, чем токсичность используемых в настоящее время антивирусных препаратов ритонавира и лопинавира [3].

Помимо интересных биологических свойств, найденных у этих представителей поликаркасных соединений, они нашли применение в качестве хиральных лигандов для катализа асимметрических реакций Дильса-Альдера [4] и Михаэля [5], в качестве строительного блока для энантиоселективного алкилирования [6], для энантиоселективного распознавания хиральных аммонийных солей [7], краун-эфирные производные - для селективного разделения ОН-ионов фторированных спиртов [8].

В данном литературном обзоре приведены методы получения каркасных соединений типа «птичья клетка» и некоторые реакции с их участием, так как химия последних крайне обширна и охватить ее всю в данном литературном обзоре не представляется возможным.

1.1 МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ

О синтезе дикетонов 1, 2 путем ультрафиолетового облучения аддуктов диенового синтеза я-бензохинона с циклопентадиеном или циклогексадиеном впервые сообщено Куксоном в 1958 году [9] (схема 1). В дальнейшем неэмпирические теоретические исследования формальной алкен-ендион внутримолекулярной фотоциклизации выполнены группой А.П. Марчанда [10].

(СН2)П

4

О 1 п=1 2 п=2

Реагенты и условия: а) СРБ или циклогексадиен; Ь) ЦУ.

Схема 1

Дитерпенсодержащие пентациклододеканы получены фотолизом диеновых аддуктов левопимаровой кислоты и «-бензохинона или его производных [11-13]. При этом исход фотоциклизации зависит от растворителя (схема 2, табл. 1). Фотолиз хинопимаровой кислоты За в пирексовом сосуде в растворе этилацетата или петролейного эфира (фракция 40-70 °С) с почти количественным выходом приводит к каркасному у-дикетону 4а, тогда, как в растворе бензола или 1,4-диоксана образуется окса-«птичья клетка» 5а [12]. Согласно [11], при облучении метанольного

раствора метилового эфира хинопимаровой кислоты образуется каркасный у-дикетон 4Ь. Позднее [12] эти результаты были скорректированы и было показано, что образуется два продукта - каркасный у-дикетон 4Ь и окса-«птичья клетка» 5Ь в соотношении 1:1. Таким образом, фотолиз в растворе метанола сопровождается реакцией трансаннулярной циклизации с участием растворителя. Следует отметить, что не все производные хинопимаровой кислоты вступают в реакцию трансаннулярной циклизации с участием метанола. В эту реакцию не вступают сама хинопимаровая кислота За и ее 3-ацетиламинопроизводное. В случае метил-, хлорзамещенных хинопимаровых кислот, метиловых эфиров хлор- и 3-ацетиламинозамещенных хинопимаровых кислот, атака нуклеофила происходит по кето-группе, находящейся в у-положении к атому заместителя [12] (схема 2). В табл.1 показана зависимость и соотношение продуктов фотолиза хинопимаровой кислоты и ее производных от растворителя. Как видно из таблицы, наличие хлора в молекуле хинопимаровой кислоты стимулирует образование окса-«птичьей клетки».

иоос

5а К——Н, 5Ь (Ч=Р?2=Ме, (^Н, 5с К=К2=Н, К,=Ме, 5(1 К=Н, Я,=Р2=Ме, 5е К=К2=Н, ^=01, 5f Р=Н, ^=01, К2=Ме, 5д К=К2=Ме, [^=01, 5И К=Ме, К,=С1, Р2=Н, 51 К=В2=Н, ^МНАс, 5] К=Ме, К^НАс, К2=Н, 5к К=Я2=Ме, И^ЫНАс

За К=К1=Н,

4а К=К1=Н,

ЗЬ К=Ме, ^=4, Зс К=Н, К,=Ме, 3с1 К=Н, Р,=С1, Зе Р=Ме, ^=01,

4Ь Р=Ме, К,=Н, 4с К=Н, К,=Ме, 4й К=Ме, К!=С1, 4еР=Н, ^МНАс,

Зf 13=Н, ^МНАс, Зд И=Ме, Р?,=МНАс

41 К=Ме, [^МНАс

Реагенты и условия: а) ЦУ; Ь) ЦУ.

Таблица 1.1

Зависимость и соотношение продуктов фотолиза хинопимаровой кислоты и

ее производных от растворителя

Исходная Продукты фотолиза, их соотношение

хинопимаровая метанол этилацетат петр. эфир бензол диоксан

кислота

За, Я^Я^Н 5а 4а 4а 5а 5а

ЗЬ, Я=Ме, 4Ь + 5Ь, 4Ь 4Ь 4Ь 4Ь

Я!=Н 1:1

Зс, Я=Н, 5а 4с - 4с + 5с, -

Я,=Ме 1:3

за, я=н, 5Г 5е 5е 5е -

Я,=С1

Зе, Я=Ме, 5g 4(1 +5Ь, 5Ь 4й +511, -

Я,=С1 1:7 1:1.7

м, я=н, 4е +51, 1:9 51 + не 4е 51 + -

Я1=ЫНАс идентиф. продукт, 5.3:1 2 не идентиф. продукта

3§, Я=Ме, 4Г+5к, 4Г+не + 5], 6:1 5] -

Я^ЬШАс 2.3:1 идентиф. продукт, 2:1

Показано, что в растворе ацетонитрила в реакцию внутримолекулярной [2+2]-фотоциклизации может вступать трициклический эпоксиендион 6 [14]. В результате реакции с выходом 21% образуется <жс<я-«птичья клетка» 7 (схема 3). Следует отметить, что не все эпоксиеноны вступают в реакцию фотоциклизации, это зависит от геометрии молекулы [14, 15].

6 7

Реагенты и условия: а) ЦУ (21% 7).

Схема 3

На образование продуктов реакции фотолиза значительно влияет структура исходного субстрата. Так, фотолиз 1,2,3,4-тетрахлор-9,9-диметокситрициклического диола 8 в ацетоне сопровождается фотоокислением с образованием кетола 9 с выходом 44% [16] (схема 4).

Реагенты и условия: а) ЦУ (44% 8).

Схема 4

Бициклическое производное со структурой декациклогенэйкозана синтезировано по следующей последовательности реакций: внутримолекулярная [6+2]-фотоциклизация диенового аддукта циклопентадиена и 1,4-нафтохинона дала гексациклопентадека-10,12-диен-2,8-дион 10, который легко вступил в реакцию с 1,4-бензохиноном с образованием аддукта 11, последующий фотолиз которого в ацетоне, хлористом метилене или в твердом состоянии в тонком слое привел к бициклу 12 с количественным выходом [17] (схема 5).

Реагенты и условия: а) ЦУ (80%) 10); Ь) и-бензохинон (91% 11); с) ЦУ (100% 12).

1.2 СИНТЕЗ АЗОТ- И НИТРОЗАМЕЩЕННЫХ КАРКАСНЫХ

СОЕДИНЕНИЙ

Аминосодержащие каркасные соединения проявляют широкий спектр биологической активности [1]. Способы их получения весьма разнообразны. Ряд различных ди- и тетрааминопроизводных окса-«птичьей клетки» синтезированы в работах южноафриканских ученых [18-23]. Кипячением смеси дитозилата пентациклоундекана 13 с А^-бензил-А/Г -трет-бутоксикарбонил диамином в ацетонитриле в течение 36 часов получены И-защищенные пентациклоундеканы 14 и 15. Бензильные группы соединений 14 и 15 удалены действием водорода на 10% палладии на угле в метаноле, в присутствии формиата аммония с образованием А^-трет-бутоксикарбонил диаминопентациклоундеканов 16 и 17. Снятием гарега-бутоксикарбонильных защитных групп соединений 16 и 17 посредством действия НС1 в метаноле получены целевые тетрааминопроизводные 18 и 19 с выходом 86% и 71% соответственно. Для образования дипиперазинзамещенного

пентациклоундекана 20 дитозилат пентациклоундекана 13 обрабатывали пиперазином в хлористом метилене при -78 °С (схема 6).

Оптически активная аминокислота 21 получена в несколько стадий из дикетона 1 [24]. Оптически активный монокетон 22 получен по схеме представленной ниже, затем на его основе получен гидантоин 23, гидролиз которого Ва(ОН)2 приводит к аминокислоте (-)-21 (схема 7). Ряд аминокислот получен этими же авторами исходя из трисгомокубана [25].

Bn—N

N—Bn

n'^-NH HN^'n n^NH HN-^'n

-NH HN I I Boc Boc

14 n=1

15 n=2

NH HN-I I Boc Boc

16 n=1

17 n=2

О о

N N 20

H H

nfC.......1

18 n=1 NH2 H2N 19 n=2

Реагенты и условия: а) УУ'-бензил-Л^'-третбутоксикарбонил диамин, СН3СЫ, кипячение под Ы2, 48 часов; Ь) 10% Рё/С, НСО(ЖН4, МеОН, Аг, кипячение 16 часов; с) 12М НС1/МеОН, 12 часов (86%) 18, 71%) 19); а) СН2С12, -78 °С, пиперазин (68% 20).

Схема 6

(-)-23 (")"21

Реагенты и условия: a) Baker's yeast или HLADH; b) NH2NH2; с) КОН (68%); d) Cr03, АсОН (76% (+)-22); е) NaCN, (NH4)2C03 (83% (-)-23); f) Ва(ОН)2 (67% (-)-21).

Схема 7

Для синтеза 5-лактамов и 8-лактонов оказалось весьма удобным взаимодействие ПЦУД-8,11-диона 1 с КаСЫ в водной среде [26, 27]. В зависимости от способа обработки реакционной массы, можно получить как кетон 24, так и триол 25 (схема 8). Не все лактамы подвергаются гидролизу с

образованием лактонов [28]. Так, цианогидроксилактам легко подвергается гидролизу, как в кислых, так и в щелочных условиях. Аминогидроксилактам устойчив к щелочному гидролизу, но легко дает дигидроксилактон при кипячении в HCl.

О

CN ОН

2Ь

NH ОН

24

Реагенты и условия: а) NaCN, Н20

Схема 8

еън

N ОН

25

Реакция оксакттичьих клеток» с первичными аминами, амидами, тио-и карбамидами положена в основу получения дитерпеновых <яза-«птичьих клеток» 26-35 в работе [29] (Схема 9). Этими же авторами синтезированы бимолекулярные линкерно-связанные производные аза-«птичьих клеток» [30].

ROOC

ROOC

26 R

27 R;

28 R

29 R

30 R

31

32

33

34

35

:Ri=H, R3=4-Py, 94%, =Ме, R^H, R3=(CH2)2OH, 72%, =H, Ri=CI, R3=Bn, 60%, =H, Ri=CI, R3=COCH=CH2, 99% =R1=H, R3=CONHBn, 86%, =R!=H, R3=CONHAII, 76% =R1=H, R3=COCyt, 93%, =R,=H, R3=CONH2, 50%, =R1=H, R^CSNHAc, 99% =H, R-|=CI, R3=CONHPh, 69%

Реагенты и условия: a) R2NH2, молекулярные сита 4-Ä, 1,4-диоксан, кипячение.

Схема 9

Ди- и тетранитропроизводные получены группой А. П. Марчанда [31]. Попытка получения тетранитропроизводного из ПЦУД-8,11-диоксима по

предложенной ниже стратегии к успеху не привела, в результате получена нитро-<яз<я-«птичья клетка». Тогда авторы применили следующую стратегию: поставили кетальную защиту на одну кето-группу, после ряда указанных на схеме 10 реакций получили динитропроизводное 36, затем, сняв кетальную защиту, в две стадии получили тетранитропроизводное 37.

36 37

Реагенты и условия: а) (СН2ОН)2, p-TsOH, D-St; b) NH2OH, HCl, NaOAc, EtOH; c) Br2, NaHC03, ДМФА, 0 °C, затем Оэ, CH2C12, 0 °C; d) NaBHU, 60% EtOH; e) K3Fe(CN)6, NaN02, водн. MeOH, NaOH; f) конц. H2S04, CH2C12; g) 98% HN03, NH4N03, CH2C12, кипячение 1 час, затем 30% H202, кипячение 1 час.

Схема 10

1.3 СИНТЕЗ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ

В литературных источниках описано о невозможности получения или стабильности только в растворе дитионового производного, синтезированного при действии на дикетон 1 различных сульфирующих реагентов - SiS2, B2S3 или бис(трициклогексилолово) сульфида [32, 33]. При обработке дикетона 1 газообразными H2S и HCl в среде метанола в зависимости от продолжительности реакции образуются различные продукты [34]. Проведение реакции в течение 1-1.5 ч приводит к двум монотиапроизводным, увеличение времени реакции до 3-5 ч дает тиа-«птичьи клетки» 38 и 39 с выходами 21 и 24% соответственно (схема 11).

38 39

Реагенты и условия: а) Н28 (г), НС1 (г), МеОН.

Схема 11

Показано, что неустойчивый кетотион 40, полученный взаимодействием дикетона 1 с сероводородом в среде трифторуксусной кислоты, при кипячении в бензоле легко претерпевает тримеризацию с образованием производного тритиана 41 с количественным выходом [35] (схема 12).

1 40 \ J/7 41

Реагенты и условия: a) H2S, CF3COOH; b) бензол, кипячение.

Схема 12

Восстановление кетотиона 40 NaBH4 и LiAlH4 протекает с присоединением двух атомов водорода [35], и в результате трансаннулярной циклизации приводит к соединениям со структурой гетеро-«птичья клетка». Селективность образования mua- и сжса-цикла зависит от природы восстанавливающего агента. Так, реакция кетотиона 40 с NaBH4 дает в качестве единственного продукта оксипроизводное тш-«птичьей клетки» 42 с выходом 89%. Восстановление того же кетотиона LiAlH4 приводит к образованию наряду с соединением 42 и меркаптопроизводного окса-

«птичьей клетки» 43. Последнее было получено в чистом в виде изомеризацией соединения 42 под действием СН31 с выходом 86% (Схема 13).

43

42

Реагенты и условия: a) NaBHt, ТГФ-ЕЮН, кипячение (89%) 42); Ь) LiAlH4, ТГФ, кипячение; с) Mel, ацетон, кипячение (86% 43).

Схема 13

7ш-«птичьи клетки» 44-46а,Ь синтезированы по реакции дикетона 1 с 2-хлор- или 2-бромэтанолом [36]. Первоначально, через смесь дикетона 1 и 2-галоэтанола пропускали одновременно газообразные H2S и HCl в течение 4 ч (схема 14). После обработки реакционной массы получили тгш-«птичьи клетки» 44 (8-9%), 45 (40%) и димерный продукт 46 (10%), который получился в виде смеси мезо- и ^/-диастреоизомеров 46а,b соответственно.

46а (meso) 46b (d,l)

Реагенты и условия: a) HOCH2CH2R, H2S (г), HCl (г).

Схема 14

Известно, что при введении в структуру дикетона 1 диоксолановой защиты в реакцию вступает только одна кето-группа. Данные о том, кето-группа в каком положении вступила в реакцию с этиленгликолем, у различных исследовательских групп разнятся, поэтому здесь и далее приводятся структуры этого соединения или соединений, полученных на его основе, так как они приведены в литературных источниках. Реакция моноацеталя 47 с реагентом Лавессона в безводном ТГФ в инертной атмосфере приводит к гаг/а-«птичьей клетке» 48 [32] (схема 15).

47 48

Реагенты и условия: а) ЬЯ, ТГФ, Аг.

Схема 15

Тиокетон 50 может быть получен тионированием кетона 49 Р^ в пиридине в условиях жесткого контроля температуры и времени реакции [34] (схема 16).

49 50

Реагенты и условия: а) Р285, Ру, 60-80 °С, 5 ч.

Схема 16

Обнаружено, что тион 50 стабилен только в инертной атмосфере и хранении при 0 °С. При комнатной температуре тион 50 димеризуется в тио-димер 51 с количественным выходом за 10 дней [37]. Попытка проведения фотохимического окисления до сульфоксида, неожиданно привела к продукту фотохимической перегруппировки - дисульфинату 52 (схема 17).

э-о э-о

й 50 51

Реагенты и условия: а) 20 °С; Ь) Ог, ЦУ.

Схема 17

52

Взаимодействие 8-метилено-ПЦУД-11-она 53 с дитиолами или меркаптанами в присутствии ВР3-ОЕ12 дает соответствующие эпимерные тетрафторборатные соли гаи<я-«птичьих клеток» [38] (схема 18).

Реагенты и условия: а) 2Ме8Н, СН2С12, ВР3ЕЮ2; Ь) Н8(СН2)38Н, СН2С12, ВР3ЕЮ2 с) КОН, Н20, ТГФ.

Схема 18

1.4 ДИМЕРЫ

Из литературы известно, что димерные соединения обладают свойствами, которых не имеют исходные монопроизводные [39, 40]. Способы получения димерных соединений, содержащих каркасные фрагменты, весьма разнообразны. Так, 4-(спироциклопропил)-ПЦУД-8-он 54 подвергается восстановительной димеризации при действии Т1С14 и Zn в кипящей смеси ТГФ-пиридин (схема 19). В результате реакции образуется

смесь четырех димеров 55а-с1 с общим выходом 46% и преобладанием димера 55(1 [41].

55).

54

55а 55Ь 55с 55(1

Реагенты и условия: а) ТлС^, Ъа, пиридин, ТГФ, кипячение 40 ч (46%

Схема 19

Кетон 40, полученный в две стадии: восстановлением по Кижнеру-Вольфу моноэтиленкетального производного 56 с последующим гидролизом продукта реакции, реагирует с реагентом Мак-Мурри СПС13-1лА1Н4), что приводит к смеси четырех димеров 57а-57с1. Продукты реакции, полученные кипячением смеси соединения 40 и Т1С13-Ь1А1Н4 в тетрагидрофуране в атмосфере азота в течение 72 часов, очищены с помощью колоночной хроматографии. Осторожной фракционной перекристаллизацией очищенной смеси продуктов выделен единственный изомер 57а, структура которого подтверждена с помощью РСА [42] (схема 20).

Авторы [43], вовлекая смесь четырех изомерных алкенов 59а-с1 в реакцию с трифторуксусной кислотой в среде хлороформа при комнатной температуре в течении пяти часов получили смесь изомерных трифторацетатов 60, претерпевших перегруппировку. Гидролиз смеси трифторацетатных эфиров 10% раствором ЫаОН при комнатной температуре привел к смеси изомерных спиртов 61, промотированное окисление которых пиридиния хлорхроматом приводит к смеси диастереомерных кетонов 62а и 62Ь с 70% выходом.

40 О

57а 57b 57с 57d

Реагенты и условия: а) восстановление по Кижнеру-Вольфу; Ь) гидролиз с) TiCl3 LiAlH4, ТГФ, N2, кипячение.

Схема 20

Целевые кетоны разделены с помощью флэш-хроматографии, структура установлена на основании данных РСА (схема 21).

58

59a-d mixture of four isomers

f3ccoo

60 mixture of four isomers, 60%

61 mixture of four isomers, 60%

62a 62b

Реагенты и условия: а) T1CI4, Zn, Ру, ТГФ, кипячение под N2, 72 ч; Ь) CF3COOH, СНС13, 20 °С, 5 ч (60% 60); с) 10% NaOH, ТГФ, 20 °С (94% 61); d) РСС, СН2С12, 20 °С, 1-5 ч (70% 62а-Ь).

Схема 21

О реакции Гриньяра пентациклоундекандиона 1 с аллилмагнийбромидом впервые сообщено в 2001 г. [44]. Нуклеофильная

атака на дикетон 1 происходит практически полностью по эюо-стороне, приводя к эндо-эндо диолу в качестве основного продукта. Каркасный димер 63 образуется в том случае, когда каркасный дикетон реагирует с эквимолярным количеством аллилмагний бромида (1:1 вместо 4:1) [45] (схема 22).

В работе [46] предложен способ получения каркасных димерных азинов 67а-67с! с образованием карбенов в качестве промежуточных частиц. Так, при ультрафиолетовом облучении бензольного раствора диазирина 64, образуется смесь четырех изомерных азинов 67а-67с1. Данное превращение происходит через промежуточное образование карбена 66 из диазосоединения 65 (схема 23).

В работе [47] сообщено о синтезе необычных, содержащих каркасные фрагменты, диацилфуроксанов типа 70. Присоединение этинилмагний бромида к монокетону 40 приводит с хорошим выходом к замещенному ацетилену 68. Последующая реакция с уксусным ангидридом дает соответствующее ацетоксипроизводное 69, обработка которого тетрафторборатом нитрония приводит к смеси соответствующих фуроксанов 70 с выходом 61% (схема 24).

о

63

Реагенты и условия: а) АИМ^Вг, ТГФ.

Схема 22

65

64 0V

66

67a 67b 67c

Реагенты и условия: a) UV; b) UV или кипячение.

Схема 23

67d

a, b

ЮАс

70, mixture of isomers

Реагенты и условия: a) HC^CMgBr, ТГФ, 25 °C, 8 часов; b) водн. NH4CI (95% 68) с) Ac20, пиридин, CH2C12, 25 °C, 12 часов (85% 69) d) N02+BF4\ Me20-CH2C12, 25 °C (61% 70).

Схема 24

Окислительная димеризация каркасного соединения 71 комплексом СиС1-Т1УПЮА в присутствии кислорода приводит к димеру 72 с выходом

82% [48]. Структура его диацетоксипроизводного 73 подтверждена с помощью данных РСА (схема 25).

он

-сесн

а, Ь

71

ко СЖ

с=с-с=с

72: Р=Н 73: Р=Ас

Реагенты и условия: а) СиС1, ТМЕБА, 02, ацетон (82%> 72); Ь) Ас20, ОМАР, Ру (92% 73).

Схема 25

Восстановительное дехлорирование каркасного тетрахлоркетона 74 действием лития в трет-Ъутътоъом спирте дает производное окса-«птичьей клетки» 75, которое после гидролиза кетальной группы превращается в кетон 76. Взаимодействие последнего с избытком диазометана при 5°С в течение 96 часов, с последующей обработкой диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты при комнатной температуре дает два стереоизомерных димера 77, гомокетон 78 и пиразольное производное 79 [49] (схема 26).

МеО г>Ме С1,

МеО 0Ме

Н

—С02Ме С02Ме

79, 7%

-О

78, 35%

Реагенты и условия: а) 1Л/ТВА, ТГФ; Ь) Н^; с) СН2Ы2, Е120, ВМЕАВ.

Схема 26

В работе [50] показан путь к ди-6-

пентацикло[5.3.0.02'5.03'9.04'8]дециламину 82. В качестве исходного соединения использован кетон 80, обработка которого гидрохлоридом гидроксиламина в этаноле в присутствии щелочи приводит к оксиму 81, восстановление которого водородом при атмосферном давлении в метаноле в присутствии 3-5% катализатора Адамса при 20 °С с количественным выходом дает целевой димерный амин 82 (схема 27).

80 81 82

Реагенты и условия: а) КН2ОННС1, ЫаОН, ЕЮН; Ь) Н2, РЮ2.

Схема 27

Кипячением каркасного кетоспирта 83 в бензоле в присутствии каталитических количеств Н28С>4 авторами [51] с хорошим выходом получен димер 84, несущий фрагмент окга-"птичьей клетки" (Схема 28).

Реагенты и условия: а) бензол, Н2804, кипячение.

Схема 28

Димерные <яз<я-«птичьи клетки» с дитерпеновым фрагментом получены по реакции <жса-«птичьих клеток» с 1,5- или 1,7-диаминоалканами [30]. При этом обычно образуется смесь бимолекулярных продуктов с продуктами монозамещения с высокими выходами (схема 29). Соотношение смеси димерных продуктов и продуктов монозамещения во многом зависит от структуры исходного субстрата. Так, в случае реакции метилового эфира

окс<я-«птичьей клетки» 85 и 1,7-диаминогептана наблюдается предпочтительное образование да<а-«птичьей клетки» 87, соотношение бимолекулярный продукт 86 : оз<я-«птичья клетка» 87 =1:3. В случае реакции 18-хлор-16-метокси-о/сса-«птичьей клетки» 5Г и 1,5-диаминопентана образуется равная смесь бимолекулярного продукта 88 и продукта монозамещения 89. Реакция метилового эфира 18-хлор-сжса-«птичьей клетки» 5Ь с 1,7-диаминогептаном при кипячении в диоксане без молекулярных сит протекает с образованием единственного продукта реакции - бимолекулярного продукта 90 с выходом 73% (схема 29).

Реагенты и условия: a) H2N(CH2)nNH2, молекулярные сита 4-Á, 1,4-диоксан, кипячение.

Моно- и дипептидные производные получены группой южноафриканских ученых [52-55]. Описано два пути получения пептидных производных: а) в три стадии исходя из диона 1 получена гидроксикислота 91 [53-54], которая далее вовлекалась в реакцию с пептидами; б) в две стадии из диона 1 синтезирован диол дикислоты 92, на основе которого получены дипептидные производные [54-55] (схема 30).

87, 89

Схема 29

1.5 ПЕПТИДЫ, МАКРОЦИКЛЫ И КРАУН-ЭФИРЫ

,сн2со2н

ОН e,f

OH —

СН2С02Н

О а-с О -»

со2н d ОН

СОР ОН

92

1 91

R= Peptide/Peptoid

CH2COR

^OH -OH

CH2COR

Реагенты и условия: а) NaCN, АсОН, Н20, О °С; Ь) конц. HCl, кипячение; с) 1,4-диоксан, кипячение; d) HATU, DIPEA, ДМФА, 20 °С; е) AllMgBr, ТГФ; f) 03, МеОН, Н202, НСООН.

Схема 30

Аналогичная стратегия была использована для получения оптически активных макроциклов (схема 31). Так, диол 92 был переведен в окса-«птичью клетку» кипячением с р-ТбОН в бензоле, затем взаимодействием с оксалилхлоридом получен дихлорангидрид 93, который далее вовлекли в реакцию с диаминами, синтезированными на основе аминокислот [56].

Реагенты и условия: а) /^-ТбОН, бензол; Ь) (СОС1)2 с) (Н2ЫСН(К)СН20СН2СН2)20.

Схема 31

Краун-эфиры, содержащие каркасные фрагменты, интересны с точки зрения их потенциального использования в качестве селективных комплексообразователей и экстрагентов катионов щелочных металлов. В

соответствии с этим в работе [57] исследована катализируемая кислотой реакция дикетона 1 с пента(этиленгликолем), в результате которой с невысокими выходами образуются краун-эфиры с каркасными фрагментами 94 и 95. Структура соединения 94 однозначно установлена при помощи РСА. Следует отметить, что в результате реакции краун-эфир 95 мог бы быть образован в форме одной (или обеих) из 2 возможных диастереомерных форм. Авторами при помощи колоночной хроматографии соединение 95 выделено в виде единственного изомера, но соответствует ли он мезо-(ахиральному) или (хиральному, рацемическому) изомеру установить не удалось (схема 32).

0

1

+

95 (meso and/or d,l)

Реагенты и условия: а) пента(этиленгликоль), ^-ТбОН, бензол, кипячение 12 ч.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Узбеков, Арсен Рузалинович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Geldenhuys W. J., Malan S. F., Bloomquist J. R., Marchand A. P., Van der Schyf C. J. Pharmacology and structure-activity relationships of bioactive poly cyclic cage compounds: A focus on pentacycloundecane derivatives. // Med. Res. Rev. -2005. - Vol. 25(1). - P.21-48.

2. Onajole О. K., Coovadia Y., Govender Th., Kruger H. G., Maguire G. E. M., Naidu D., Singh N., Govender P. In Vitro Antifungal and Antibacterial Activities of Pentacycloundecane Tetra-Amines. // Chem. Biol. Drug. Des. -2011. - Vol. 77(4). - P.295-299.

3. Honarparvar В., Makatini M. M., Pawar S. A., Petzold K., Soliman M. E. S., Arvidsson P. I., Sayed Y., Govender Th., Maguire G. E. M., Kruger H. G. Pentacycloundecane-diol-Based HIV-1 Protease Inhibitors: Biological Screening, 2D NMR, and Molecular Simulation Studies. // Chem. Med. Chem. -2012.-Vol. 7(6). - P.1009-1019.

4. Arvidsson P.I., Govender Т., Kruger H.G., Maguire G.E.M., Naicker T. Application of (S^-Pentacycloundecane bis(4-Phenyloxazoline) as a Novel Chiral Ligand for Catalysis of the Asymmetric Diels-Alder Reaction of Cyclopentadiene with 3-Acryloyl-2-oxazolidinone. // S. Afr. J. Chem. - 2009. - Vol.62. - P. 60-66.

5. Boyle G.A., Goveder Т., Kruger H.G., Maguire G. Synthesis of chiral pentacyclo-undecane macrocycles and their use in enantioselective Michael addition reactions. // Tetrah. Asymm. - 2004. - Vol. 15(23). - P. 3775-3781.

6. Boyle G.A., Govender Т., Kruger H.G., Maguire G.E.M. Synthesis of chiral pentacycloundecane ligands and their use in the enantioselective alkylation of benzaldehyde with diethylzinc. // Tetrah. Asymm. - 2004. - Vol. 15(17). - P. 2661-2666.

7. Marchand A.P., Chong H-S., Ganguly B. Synthesis of novel cage-functionalized chiral binaphthol host: a potential new agent for enantioselective recognition of chiral ammonium salts. // Tetrah. Assym. - 1999. - Vol. 10(24). -P. 4695-4700.

8. Levitskaia T.G., Moyer B.A., Bonnesen P.V., Marchand A.P., Krishnudu К., Chen Z., Huang Z., Kruger H.G., McKim A.S. Novel Approach to Sodium Hydroxide Separation: Synergistic Pseudo-Hydroxide Extraction by a Fluorinated Alcohol and Cage-Functionalized Crown Ethers. // J. Am. Chem. Soc. - 2001. - Vol. 123(48). - P. 12099-12100.

9. Cookson R.C., Grundwell E., Hudec J. Synthesis of cage-like molecules by irradiation of Diels-Alder adducts // Chem. Ind. - 1958. - P. 1003-1004.

10. Marchand A.P., Power T.D., Kruger H.G. Ab initio Theoretical Investigation of a Formal Alkene-Enedione Intramolecular [2 + 2] Photocyclization. // Croatica Chemica Acta. - 2001. - Vol.74(2). - P. 265-270.

11.Herz W., Blackstone R.C., Nair M.G. Resin Acids. XI. Configuration and Transformations of the Levopimaric Acid-p-Benzoquinone Adduct. // J. Org. Chem. - 1967. - Vol.32(10) - P. 2992-2998.

12. Вафина Г.Ф., Фазлыев P.P., Лобов A.H., Спирихин Л.В., Галин Ф.З. Фотоциклизация хинопимаровой кислоты и ее производных. // Ж. орг. химии. - 2010. - Т. 46(9). - С. 1364-1368.

13. Кузьмич Р.В., Вафина Г.Ф., Галин Ф.З., Юнусов М.С. Синтез каркасных производных на основе 2- и 3-метилхинопимаровых кислот. // Вестник БашГУ. - 2011. - №4. - С. 1140-1143.

14. Marchand А.Р., Reddy G.M. Intramolecular alkene-oxirane cycloadditions. Synthesis and structure of 5-oxapentacyclo[7.3.0.03'7.04'12.06'10]dodecane-2,8-dione. // Tetrah. - 1990. - V.46(10). - P. 3409-3418.

15. Pinkerton A.A., Martin A., Marchand A.P., Devasagayaraj A. Intermolecular [2+2] photocyclization of ethyl 5-oxo-la,2,5,5a,6,6a-hexahydro-2,6-methano-2aH-indeno-[5,6-b]oxirene-2a-carboxylate. // J. Chem. Crystallog. - 1997. -Vol. 27(12).-P. 701-705.

16. Bott S.G., Marchand A.P., Liu Z. Unsual occurrence of photooxidation of a cage diol. // J. Chem. Crystallog. - 1995. - Vol. 25(6). - P. 295-298.

17. Толстиков Г.А., Лерман Б.М., Галин Ф.З. О синтезе новой бикаркасной структуры декациклогенэйкозана. // Ж. орг. химии. - 1975. - Т. 11(69). - С. 1348-1349.

18. Odisitse S., Jackson G.E., Govender Т., Kruger H.G., Singh A.. Chemical speciation of copper(II) diaminediamide derivative of pentacycloundecane—a potential anti-inflammatory agent. // Dalton Trans. - 2007. - Vol. 11. - P. 11401149.

19. Onajole O.K., Sosibo S., Govender P., Govender Т., van Helden P.D., Maguire G.E.M., Mlinaric'-Majerski K., Wiid I., Kruger H.G. Novel Linear Diamine Disubstituted Polycyclic 'Cage' Derivatives as Potential Antimycobacterial Candidates. // Chem. Biol. Drug Des. - 2011. - Vol.78(6). - P. 1022-1030.

20. Onajole O.K., Govender K., Govender P., van Helden P.D., Kruger H.G., Maguire G.E.M., Muthusamy K., Pillay M., Wiid I., Govender T. Pentacycloundecane derived cyclic tetra-amines: Synthesis and evaluation as potent antituberculosis agents. // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - Vol.44(ll). - P. 42974305.

21. Govender Т., Kruger H.G., Makatini M., Onajole O.K.. Synthesis and NMR elucidation of pentacyclo-undecane diamine derivatives as potential antituberculosis drugs. // Struct. Chem. - 2008. - Vol. 19(5). - P. 719-726.

22. Onajole O.K., Govender P., Govender Т., Maguire G.E.M., Kruger H.G. Synthesis and NMR elucidation of novel pentacyclo-undecane diamine ligands. // Struct. Chem. - 2009. - Vol.20(6). - P. 1067-1076.

23. Boyle G.A., Kruger H.G., Maguire G.E.M., Singh A. NMR elucidation of some pentacycloundecane derived ligands. // Struct. Chem. - 2007. -Vol. 18(5). - P. 633-639.

24. Martins F.J.C., Viljoen A.M., Kruger H.G., Fourie L., Roscher J., Joubert A.J., Wessels P.L. Enantioselective synthesis of amino acids from pentacyclo[5.4.0.02'6.03'10.05'9]undecane-8,l 1-dione. // Tetrah. - 2001. -Vol.57(8). - P. 1601-1607.

25. Martins F.J.C., van der Hoven H., Viljoen A.M. Synthesis of exo-3-amino-10-hydroxy-hexacyclo[10.2.1.02'u.04'10.04'14.09'13]pentadecane-5,7-diene-^o-3-carboxyclic acid and endo-Ъ-amino- 10-hy droxy-hydroxyhexacyclo[l 0.2.1.02'11.04'10.04'14.09'13]pentadecane-5,7-diene-exo-3-carboxylic acid. // Tetrah. - 2009. - Vol.65(15). - P. 2921-2926.

26. Martins F.J.C., Viljoen A.M., Kruger H.G., Joubert J.A. Synthesis of 8,11-Dihydroxy-Pentacyclo[5.4.0.02'6.03'lo.05'9]Undecane-8,l 1-Lactam. // Tetrah. -1993. - Vol.49(42). - P. 9573-9580.

27. Kruger H.G., Martins F.J.C., Viljoen A.M.. Interconvertions between 5-Lactam and 5-Lactone Derivatives Initiated by Unique Transannular Interactions of the Rigid Cyclohexane Boat Structure in Pentacycloundecane. // J. Org. Chem. -2004. - Vol.69(14). - P. 4863-4866.

28. Underwood G.R., Ramamoorthy B. Chemical studies of caged compounds. The synthesis of hexacyclo[5.4.0.02'6.03'10.05'9.08'"]undecane, "homopenta-prismane". //J. Chem. Soc., D: Chem. Comm. - 1970. - Vol.1. - P. 12-13.

29. Вафина Г.Ф., Кузьмич P.B., Галин Ф.З., Юнусов М.С. Новые замещенные амиды, тио- и карбамиды каркасных производных хинопимаровой кислоты. // Ж. орг. химии. - 2013. - Т.49( 12). - С. 1816-1820.

30. Вафина Г.Ф., Кузьмич Р.В., Галин Ф.З., Юнусов М.С. Синтез линкерносвязанных производных аза-«птичьей клетки» из фотоаддуктов хинопимаровой кислоты. // Вестник БашГУ. - 2013. - Т. 18(3). - С. 674678.

31. Marchand А.Р., Arney В.Е. Jr., Dave P.R. Synthesis of 8,8,11,11-Tetranitropentacyclo[5.4.0.02'6.03'10.05'9]undecane. // J. Org. Chem. - 1988. -Vol.53(2). - P. 443-446.

32. Read C.E., Martins F.J.C., Viljoen A.M. Thionation of the monoacetal of pentacyclo[5.4.0.02'6.03'10.05'9]undecane-8,l 1-dione. // Tetrah. Lett. - 2004. -Vol.45(31). - P. 5953-5955.

33. Steliou К., Mrani M.. Tin-Assisted Sulfuration: A Highly Potent New Method for the Conversion of Carbonyl Units into Their Corresponding Thiocarbonyl Analogues. //J. Am. Chem. Soc. - 1982. - Vol. 104(11). - P. 3104-3106.

34. Romansky J., Mloston G. First Synthesis of Tiocarbonyl Derivatives of Cage Ketones. // Synthesis. -2002. - Vol.10. - P. 1355-1358.

35. Лерман Б.М., Галин Ф.З., Уманская Л.И., Толстиков Г.А. Синтезы монофункциональных каркасных соединений. // Ж. орг. химии. - 1978. -Т.14(12). - С. 2536-2540.

36. Romanski J., Marchand А.Р. New Functionalized Derivatives of Sulfur- and Oxygen-Containing Hexacyclic Cage Compounds // Polish. J. Chem. - 2004. -Vol.78(2). - P. 223-230.

37. Read C.E., Martins F.J.C., Viljoen A.M. The dimerization and photochemical rearrangement of pentacyclo[5.4.0.02'6.03'10.05'9]undecane-8-thione. // Tetrah. Lett. - 2004. - Vol.45(41). - P. 7655-7657.

38. Marchand A.P., Kaya R., Muchmore S.W., van der Helm D. Formation of Sulfonium Tetrafluoroborates from Reactions of y,8-Unsaturated Ketones with Thiols in the Presence of Boron Trifluoride Etherate. // J. Org. Chem. - 1986. -Vol.51(6).-P. 825-829.

39. Стробыкина И.Ю., Гарифуллин Б.Ф., Ковыляева Г.И., Катаев В.Е., Мусин Р.З. Производные дитерпеноида изостевиола с азинным и гидразидным фрагментами// Ж. Общ. Химии. - 2007. - Т.77(8) . - С. 1277-1279.

40. Катаев В.Е., Тимошева А.П., Нугманов А.И., Губайдуллин А.Т., Стробыкина И.Ю., Шагидуллин P.P., Аввакумова Л.В., Милицина О.И. Структура сложных эфиров двухосновных карбоновых кислот на основе 16-гидроксиизостевиола // Ж. Общ. Химии. - 2007. - Т.77(6) . - С. 981898.

41. Marchand А.Р., Sorokin V.D., Watson W.H., Carlson T.F., Krawiec M. Structure of СгбН28 Alkene Formed via Titanium-Promoted Reductive Dimerization of 4-(Spirocyclopropyl)-pentacyclo[5.4.0.02'6.03'10.05'9]undecan-8-one. // Struct. Chem. - 1994. - Vol.5(6). - P. 367-373.

42. Flippen-Anderson J.L., Gilardi R., Cliffard G., Marchand A.P., Deshpande M.N. Structure of a Novel C22H24 Cage Dimer. // Acta Cryst. - 1988. - C44(9). -P. 1617-1619.

43. Watson W.H., Nagl A., Marchand A.P., Deshpande M.N. Structura of Two Diastereoisomeric Saturated Polycyclic C22H24O Ketones. // Acta Cryst Section C. - 1989. - Vol.45(9). - P. 1339-1342.

44. Marchand A.P., Huang Z., Chen Zh., Hariprakasha H.K., Namboothiri I.N.N. Synthesis, Alkali Metal Picrate Extraction, and Alkali Metal Cation Binding Selectivities of Some New Cage-Annulated Polyoxamacrocyclic Crown Ethers. // J. Heterocycl. Chem. - 2001. - Vol.38(6). - P. 1361-1368.

45. Kruger H.G., Rademeyer M., Ramdhani R. A pentacycloundecane dimmer. // Acta Cryst. Section E- 2006. - Vol.62(3). - P.966-968.

46. Mlinaric-Majerski K., Veljkovic J., Kaselj M. Photolysis of 11-methylenepentacyclo-[5.4.0.02'6.03'10.05'9]undecan-8-spiro-3'-diazirine. Medium dependent reaction. // Croat, chem. acta. - 2000. - Vol.73(2). - P. 575-584.

47. Marchand A.P., Sharma G.V.M., Shukla Rajesh, Bott S.G. Synthesis of isomeric cage-functionalized diacyl-furoxanes and their subsequent thermolytic fission to an acyl nitrile oxide . // Heterocycles. - 1998. - Vol.47(l). - P. 271276.

48. Bott S.G., Marchand A.P., Talafuse L.K., Rajagopal D. Structure of the product formed via Cu(I)-promoted oxidative dimerization of exo-8-ethynylpentacyclo[5.4.0.02,6.03,1°.05'9]undecan-endo-8-ol. // Chem. Crystallogr. - 1995. - Vol.25(9). - P. 543-547.

49. Hirao K., Kajikawa Y., Abe E., Yonemitsu O. Reaction of strained polycyclic ketones with diazomethane // J. Chem. Soc., Perkin Trans.1. - 1983. - P. 17911797.

50. Rodionov V. N., Sklyarova A. S., Shamota T. V., Schreiner P. R., Fokin A. A. Selective reductive dimerization of homocubane series oximes // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2011. - Vol.47(l 1). - P. 1695-1702.

51. Mehta G., Chaudhuri B., Duddeck H. An unusual bridgehead substitution in a polycyclic system // Tetrah. Lett. - 1978. - Vol. 19(18). - P. 1603-1604.

52. Karpoormath R., Albericio F., Govender T., Maguire G.E.M., Kruger H.G. Synthesis and NMR elucidation of pentacycloundecane-derived hydroxy acid peptides as potential anti-HIV-1 agents. // Struct Chem. - 2013. - Vol.24(5). -P. 1461-1471.

53. Karpoormath R., Sayed Y., Govender P., Govender T., Kruger H.G., Soliman M.E.S., Maguire G.E.M.. Pentacycloundecane derived hydroxy acid peptides: A new class of irreversible non-scissile ether bridged type isoster as potential HIV-1 wild type C-SA protease inhibitors. // Bioorg. Chem. - 2012. - Vol.40. -P. 19-29.

54. Makatini M.M., Petzold K., Arvidsson P.I., Honarparvar B., Govender T., Maguire G.E.M., Parboosing R., Sayed Y., Soliman M.E.S., Kruger H.G. Synthesis, screening and computational investigation of pentacycloundecane-peptoids as potent CSA-HIV PR inhibitors. // Eur. J. Med. Chem. - 2012. -Vol.57.-P. 459-467.

55. Karpoormath R., Onajole O.K., Naicker T., Govender T., Maguire G.E.M., Kruger H.G. Synthesis and NMR Elucidation of Novel Pentacycloundecane-Derived Peptides. // S. Afr. J. Chem. - 2012. - Vol.65. - P. 108-114.

56. Govender T., Hariprakasha H.K., Kruger H.G., Marchand A.P.. Synthesis and transport studies of a new class of cage-annulated chiral macrocycles. // Tetrah. Asym. - 2003. - Vol.l4(l 1). - P. 1553-1557.

57. Watson W. H.,Bodige S. G.,Marchand A.P.,Chong H.S. One-Pot Synthesis of Cage-Functionalized, Ketal-Containing Crown Ethers // Struct. Chem. - 2000. -Vol. 11 (4).-P. 257-260.

58. Mehta G., Rao K.S., Krishnamurthy N., Srinivas V., Balasubramanian D. Synthesis and cation-binding abilities of novel polyquinane crown ethers containing a bis-acetal ether functionality. // Tetrah. - 1989. - Vol.45(9). - P. 2743-2750.

59. Hayakawa K., Kido K., Kanematsu K.J. Cycloaddition reactions of a crowned p-benzoquinone. // J. Chem. Soc., Chem. Comm. - 1986. - P. 268-269.

60. Hayakawa K., Kido K., Kanematsu K. Synthesis and characterization of crowned 1,4-benzoquinones as ionophore-dienophile (redox) combined systems: double interaction with catecholamines and triptamine. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1988.-P. 511-519.

61. Hayakawa K., Natio R.R., Kanematsu K. Design and synthesis of photoresponsive crown ethers via olefin metathesis. // Heterocycles. - 1988. -Vol.27(10). - P. 2293-2296.

62. Marchand A.P., Kumar K.A., McKim A.S. Synthesis and Alkali Metal Picrate Extraction Capabilities of Novel Cage-Functionalized 17-Crown-5 and 17-Crown-6 Ethers. // Tetrah. - 1997. - Vol.53(10). - P. 3467-3474.

63. Bryan J.C., Levitskaia T.G., Giacovazzo C., Cascarano G., Marchand A.P., Huang Z., Kumar V.S., Power T.D. Synthesis, Alkali Metal Picrate Extraction Properties, and X-Ray Crystal Structure of a Novel, Cage-Annulated Monoaza-18-Crown-6 Host. // Struct. Chem. - 2001. V. 12(3/4). - P. 275-282.

64. Marchand A.P., McKim A.S., Kumar K.A. Synthesis and Alkali Metal Picrate Extraction Capabilities of Novel, Cage-Functionalized Diazacrown Ethers. Effects of Host Preorganization on Avidity and Selectivity Toward Alkali Metal Picrates in Solution. // Tetrah. - 1998. - Vol.54(44). - P. 13421-13426.

65. Marchand A.P., Cal D.,Mlinaric-Majerski K., Ejsmont K., Watson W.H. Cage-annulated thiacrown ethers and thiacryptands // J. Chem. Crystallogr. - 2002. - Vol.32(11). - P. 447-463.

66. Mehta G, Pandey P.N., Ho T.L. Regiospecific Baeyer-Villiger oxidation of polycyclic ketones with eerie ion // J. Org. Chem. - 1976. - Vol.41(6). - P. 953-956.

67. Surapaneni C.R., Gilardi R. Baeyer-Villiger oxidation of pentacyclo[5.4.0.02'6.03'10.05'9]undecane-8,l 1-dione // J. Org. Chem. - 1986. -Vol.51(12). - P. 2382-2385.

68. Marchand A.P., Kumar V.S., Hariprakasha H.K. Synthesis of Novel Cage Oxaheterocycles // J. Org. Chem. - 2001. - Vol.66(6). - P. 2072-2077.

69. Romanski J., Mloston G.. Reactions of Polycyclic Ketones with Dimethoxycarbene; a Convenient Route for a One-Pot Preparation of Some a-Hydroxycarboxylic Acid Esters. // Helv. Chim. Acta. - 2007. - Vol.90(7). - P. 1279-1288.

70. Guerra-Navarro N.A., Palacios-Grijalva L.N., Angeles-Beltran D., Negron-Silva G.E., Lomas-Romero L., Gonzalez-Zamora E., Gaviño-Ramirez R., Navarrete-Bolaños J. Synthesis of New Pentacyclo[5.4.0.02'6.03'10.05'9]undecane-8,11-dione (PCU) Cyanosilylated Derivatives Using Sulphated Zirconia and Hydrotalcite as Catalysts in Microwave-Assisted Reactions under Solvent Free Conditions. // Molecules. -2011.-Vol. 16(8).-P. 6561-6576.

71. Кузьмич P.B. Синтетические трансформации каркасных производных хинопимаровой кислоты. Дис. канд. хим. наук. - Уфа: Ин-т органической химии УНЦ РАН. - 2012.

72. Frans T.I.M., Johan H.L.J., Marike N., Hermanus C.M.V. Synthesis of alkyne and alkene ketal derivatives of pentacyclo[5.4.0.02'6.03'10.05'9]undecane-8-l 1-dione and 1-phenyl-pentacyclo[5.4.0.02'6.03'10.05'9]undecane-8-l 1-dione research article // S. Afr. J. Chem. - 2013. - Vol.66. - P. 285-289.

73. Bott S.G., Marchand A.P., Dong E. Z. Generation and intermolecular trapping of a cage-annulated cycloalkylidenecarbene. // J. Chem. Crystallogr. - 1999. -Vol. 29(3).-P. 329-333.

74. Marchand A.P., Rajapaksa D. Synthesis of Substituted Hexacyclo[5.4.1.026.03'10.05,9.08'n]dodecanes. A Novel Method for Bridging Across the 8,11-Positions of Pentacyclo[5.4.0.2'6.03'10.05,9]undecane-8,11-dione and Related Diketones. // Tetrah. Lett. - 1993. - Vol.34(9). - P. 1463-1466.

75. Oliver D.W., Malan S.F. Medicinal chemistry of polycyclic cage compounds in drug discovery research // Med. Chem. Res. - 2008. - Vol. 17(2-7). - P. 137151.

76. Joubert J., Geldenhuys W.J., Van der Schyf C.J., Oliver D.W., Kruger H.G., Govender Т., Malan S.F. Polycyclic Cage Structures as Lipophilic Scaffolds for Neuroactive Drugs. // Chem. Med. Chem. - 2012. - Vol.7(3). - P. 375-384.

77. Geldenhuys W.J., Terre'Blanchea G., Van der Schyf C.J., Malan S.F. Screening of novel pentacyclo-undecylamines for neuroprotective // Eur. J. Pharmacol. - 2003. - Vol.458(l-2). - P. 73-79.

78. Geldenhuys W.J., Malan S.F., Murugesan Т., Van der Schyf C., Bloomquist J.R. Synthesis and biological evaluation of pentacyclo[5.4.0.02,6.03'10.05,9]undecane derivatives as potential therapeutic agents in Parkinson's diseaseBioorg. // Bioorg. Med. Chem. - 2004. -Vol. 12(7).-P. 1799-1806.

79. Geldenhuys W.J., b, Malan S.F., Bloomquist J.R., Van der Schyf C.J. Structure-activity relationships of pentacycloundecylamines at the N-methyl-d-aspartate receptor // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 15(3). - P. 1525-1532.

80. Grobler E., Grobler A., Van der Schyf C.J., Malan S.F. Effect of polycyclic cage amines on the transmembrane potential of neuronal cells // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - Vol. 14(4). - P. 1176-1181.

81. Makatini M.M., Petzold K., Sriharsha S.N., Ndlovu N., Soliman M.E.S., Honarparvar В., Parboosing R., Naidoo A., Arvidsson P.I., Sayed Y., Govender P., Maguire G.E.M., Kruger H.G., Govender T. Synthesis and structural studies of pentacycloundecane-based HIV-l PR inhibitors: A hybrid 2D NMR and docking/QM/MM/MD approach. // Eur. J. Med. Chem. - 2011. -Vol.46(9). - P. 3976-3985.

82. Толстиков Г. А., Толстикова Т. Г., Шульц Э. Э., Толстиков С. Е., Хвостов М. В. Смоляные кислоты хвойных России. Химия, фармакология. - Гео: Новосибирск. - 2011. - 395 с.

83. Флехтер О.Б., Третьякова Е.В., Галин Ф.З., Карачурина JI.T., Спирихин Л.В., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А. Противовоспалительная активность хинопимаровых кислот и синтез амидов этих кислот. // Хим.-фарм. журн. -2002.-Т.36.-С. 30-31.

84. Doddrell D. M., Pegg D. Т., Bendall M. R. Distortionless enhancement of NMR signals by polarization transfer. // J. Magn. Res. - 1982. - Vol.48(2) . -P. 323-327.

85. Вафина Г.Ф., Фазлыев P.P., Галин Ф.З., Спирихин JI.B. Катализируемый ионными жидкостями диеновый синтез аддуктов левопимаровой кислоты с хинонами. // Ж. орг. химии. - 2009. - Т.45(4). - С.515-519.

86. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Мухаметзянова Т.Ш., Байкова И.П., Спирихин Л.В. Ретродиеновое расщепление диеновых аддуктов левопимаровой кислоты как путь синтеза производных нафто- и антрахинонов терпеноидного типа. // Ж. орг. химии. - 1993. - Т.29(4). -С.698-716.

87. Ardabilchi N., Bruce J. М., Khalafy J. Addition of unsymmetrical dienes to acyl-l,4-benzoquinones and oxidation of the adducts with manganese dioxide: a regiospecific route to mono- and di-methyl-l,4-naphthoquinones. // J. Sci. I. R. Iran. - 2000. - Vol.11(3) . - P. 195-203.

88. Kumar В., Suryawanshi S. M., Bhakuni D. S. Cycloaddition reaction of vinylketene dithioacetals with in situ generated p-benzoquinones. - Tetrah. Lett // 1995. - Vol.36(26). - P. 4625-4628.

89. Mukhopadhyay A., Ali S. M., Husain M., Suryawanshi S. N., Bhakuni D. S. Diels-Alder reaction of in situ generated 2-methoxycarbonyl-/>quinone with D-glucose based dienes: A new approach to forskolin. // Tetrah. Lett. - 1989. -Vol.30(14). - P. 1853-1856.

90. Suryawanshi S. M., Dhami T. S., Bhakuni D. S. Dual participation of in situ generated-p-benzoquinones with substituted furanoid vinyl glycals in cycloaddition reaction. // Tetrah. Lett. - 1991. - Vol.32(l 1). - P. 1519-1522.

91. Cantello B.C.C., Cawthorne M.A., Cottam G.P., Duff P.T., Haigh D., Hindley R.M., Lister C.A., Smith S.A., Thurlby P.L. [[co.-(Heterocyclylamino)alkoxy] benzyl] -2,4-thiazolidinediones as potent antihyperglycemic agents. // J. Med. Chem. - 1994. - Vol.37(23). - P. 39773958.

92. Kucukguzel G., Kocatepe A., De Clercq E., Sahin F., Gulluce M. Synthesis and biological activity of 4-thiazolidinones, thiosemicarbazides derived from diflunisal hydrazide. // Eur. J. Med. Chem. - 2006. - V.41(3). - P. 353-359.

93. Shah N., Pant P.C., Joshi P.C. Synthesis and Antifungal Activity of Some Bis(2-arylimino-3-yl-thiazolidinones) and Bis-(l-aryl-3-yl-2-thiohydantoins). // Asian J. Chem. - 1993. - 5(1). - C. 83-88.

94. Sharma M.C., Shahu N.K., Kohli D.V., Chaturvedi S.C., Sharma S. QSAR, synthesis and biological activity studies of some thiazolidinones derivatives. // Digest J. Nanomaterials and Bio Structures. - 2009. - Vol.4(l). - P. 223-232.

95. Turgut Z., Yolacan C., Aydogan F., Bagdatli E., Ocal N. Synthesis of New Pyrazolothiazole Derivatives from 4-Thiazolidinones. // Molecules. - 2007. -Vol.l2(9).-P. 2151-2159.

96. Patel R.B., Desai P.S., Desai K.R., Chikhalia K.H. Synthesis of pyrimidine based thiazolidinones and azetidinones: Antimicrobial and antitubercular agents. // Indian J. Chem. - 2006. - Vol.45B(3). - P. 773-778.

97. Balzarini J., Orzeszko-Krzesinska В., Maurin J.K., Orzesko A. Synthesis and anti-HIV studies of 2- and 3-adamantyl-substituted thiazolidin-4-ones. // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - Vol.44(l). - P. 303-311.

98. Sacks S.L., Scheffer J.R., Ze Teh C., Tse A. Synthesis and antiviral activity of 1 l-azapentacyclo[6.2.1.0.2'70.4,105'9]decane. // J. Med. Chem. - 1985. -Vol.28(6). - P. 819-821.

99. Толстиков Г.А., Потапов B.M. Синтетические превращения смоляных кислот. V. Синтез и спектроскопическая характеристика производных хинон-аддукта левопимаровой кислоты. // Известия АН КазССР, сер. хим. - 1969. - №2. - С.43-48.

100. Jacob J.N., Tazawa M.J. Glucose-aspirin: Synthesis and in vitro anti-cancer activitystudies // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol.22(9). - P. 31683171.

101. Sethi A., Maurya A., Tewari V., Strivastava S., Faridi Sh., Bhatia G, Khan M.M., Khanna A.K., Saxena J.K. Expeditious and convenient synthesis of

pregnanes and its glycosides as potential anti-dyslipidemic and anti-oxidant agent. // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 15(13) - P. 4520-4527.

102. PiispanenP.S., BystromS., M. SvenssonM., KronbergB., BluteL, NorinT. Synthesis and characterization of surface-active compounds derived from cholesterol derivatives and glucose. // J. Surfactants Detergents. - 2002. -Vol.5(4). - P. 345-351.

103. Hanessian S., Banoub J. Chemistry of the glycosidic linkage. O-glycosylations catalyzed by stannic chloride, in the Z)-ribofuranose and D-glucopyranose series. // Carbohydrate Res. - 1977. - Vol.59(l). - P. 261-267.

104. Chatterjee S.K., Nuhn P. Stereoselective a-glycosidation using FeCb as a Lewis acid catalyst. // Chem. Comm. - 1998. - Vol.l6(). - P. 1729-1780 .

105. Pretsch, Clerc, Seibl, Simon. Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds. Second Edition. - Springer-Verlag, Berlin, Heidelburg, New York, Tokio, 1990.

106. Mukaiyama Т., Shimpuku Т., Takashima Т., Kobayashi S. Stereoselective 1,2-cis Glycosylation Reaction of 1-O-Acetylribose with Silylated Nucleophiles by the Promotion of a New Catalyst System. // Chem. Lett. -1989. - Vol.18(1). - P. 145-148.

107. Шашков A.C, Чижов О.С. Спектроскопия 13С-ЯМР в химии углеводов и родственных соединений. // Биоорг. Химия. - 1976. - Т.2(4). - С. 437497.

108. Somsak L., Czifrak К., Deim Т., Szilagyi L., Benyei A., Studies into the preparation of 1 -deoxy-1 -thiocyanato-D-glycopyranosyl cyanides and the anomeric effect of the thiocyanate group. // Tetrah. Asym. - 2001. - Vol. 12(5). -P. 731-736.

109. Дембицкий B.M., Толстиков Г.А. Природные галогенированные органические соединения. - Гео: Новосибирск. - 2003. - 366 с.

110. Химия органических соединений серы, под ред. Л. И. Беленького. - М.: Мир, - 1988.-320 с.

111. Торчинский Ю. М. Сера в белках. - М.: Наука. - 1977. - 302 с.

112. Арипова С. Ф., Юнусов С. Ю. Серосодержащие алкалоиды. // Химия природ, соедин. - 1978. -№1. - С.26-41.

113. Толстиков Г. А., Лерман Б. М., Белогаева Т. А., Султанова В. С., Халилов Л. М., Панасенко А. А. О скелетной изомеризации, сопровождающей реакции оксипроизводного типа "птичьей клетки". Синтез серосодержащих производных окса "птичьей клетки". // Ж. орг. химии. - 1986. - Т.22(4). - С. 781-785.

114. Petzold Н., Görls Н., Weigand W., Romanski J., Mioston G. Complexation of cage thiones with bisphosphine platinum(O) complexes // Heteroatom Chem. - 2007. - Vol. 18(5). - P. 584-590.

115. Martins F. J. C., Viljoen A. M., Coetzee M., Fourie L., Wessel Ph.L. The influence of hydrate formation on the Clemmensen reduction of pentacyclo [5.4.0.02'6.03'10.05'9]undecane-8,ll-dione and pentacyclo[6.4.0.02'7.03'n.06'10]dodecane-9,12-dione. // Tetrah. - 1991. -Vol.47(44). - P. 9215-9224.

116. Dekker J., Dekker J.J., Fourie L., Wenteler G. L. Bird-cage compounds. Part I. Nucleophilic addition reactions of pentacyclo[6,2,2,02'7,04'10,05'9]dodecane-3,6-dione and pentacyclo[6,2,l,02'7,04'10,05'9]undecane-3,6-dione. // J. S. Afr. Chem. Inst. -1975. - Vol.28. - P. 321-327.

117. Pretsch E., Bühlmann P., Badertscher M., Structure Determination of Organic Compounds. Tables of Spectral Data, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 2009, 420 p.

118. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays. // J. Immunol. Methods. -1983.-Vol. 65(1-2).-P. 55-63.

119. Zarubaev V.V., Golod E. L., Anfimov P. M., Shtro A. A., Saraev V. V., Gavrilov A. S., Logvinov A. V., Kiselev О. I. Synthesis and anti-viral activity of azoloadamantanes against influenza A virus. // Bioorg. Med. Chem. - 2010. -Vol. 18(2). - P. 839-848.

120. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств, под ред. Миронова А.Н. Часть первая. - М.: Гриф и К.-2013.-944 с.

121. Бурмистров С.И., Титов Е.А. N-Арилсульфонилхинонимины. // Ж. Общ. Химии. - 1952. - Т. ХХЩ6). - С. 999-1004.

122. Grundmann Ch. A New Synthesis of Juglone. // Synthesis. - 1977. - Vol.9. _P. 644-645.

123. Ворожцов H. H., Мамаев В. П. Получение ацетил-п-бензохинона и некоторых его производных. // Сборник статей по общей химии. - 1953. -Т.1. - С.533-537.

124. Deghenghi R., Daneault G. Orotic acid and its analogues: part ii. On the alkaline rearrangement of 5-carboxymethylidenehydantoin. // Can. J. Chem. -1960. - Vol.38(8) . - P. 1255-1260.

125. Титце JI., Айхер Т. Препаративная органическая химия. Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории. - М.: Мир. - 1999. - 704 с.

126. Camarasa М. J., Fernandez-Resa P., Garcia-Lopez М. Т., De Las Heras F. G., Mendez-Castrillon P. P., San Felix A. A New Procedure for the Synthesis of Glycosyl Isothiocyanates. // Synthesis. - 1984. - Vol. 1984 (6). - P. 509510.

127. APEX2 and SAINT. Bruker AXS Inc., Madison. Wisconsin, USA, 2005.

128. Sheldrick G. M. A short history of SHELX. // Acta Cryst. - 2008. - A64(l) .-P. 112-122.

129. Вафина Г.Ф., Кузьмич P.B., Галин Ф.З., Юнусов М.С. Новые замещенные амиды, тио- и карбамиды каркасных производных хинопимаровой кислоты. // Ж. орг. химии. - 2013. -Т.49(12) . -С. 18161820.