Синтез и свойства тиотерпеноидов пинанового ряда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Арефьев, Александр Вадимович

• Арефьев, Александр Вадимович
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Арефьев, Александр Вадимович

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Синтетические возможности Р-пинена и его производных

1.1. Р-Пинен в реакциях электрофильного присоединения

1.2. Методы эпоксидирования р-пинена

1.3. Реакции а-окиси Р-пинена с нуклеофильными реагентами

1.4. Получение хиральных гидроксисульфоксидов терпенового ряда

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Синтез и биологическая активность новых тиотерпеноидов пинанового ряда

2.1. Синтез гидроксисульфоксида пинанового ряда

2.2. Исследование полиморфных модификаций сульфоксида пинанового ряда

методом рентгеноструктурного анализа

2.3 .Изучение образования различных типов ассоциатов сульфоксида пинанового ряда методом ИК спектроскопии

2.4. Синтез гидроксисульфона пинанового ряда

2.5. Изучение образования различных типов ассоциатов в молекуле сульфона методом ИК спектроскопии

2.6. Синтез диастереомерно чистого сульфоксида пинанового ряда

2.7. Синтетические походы к получению сульфоксидов пинанового ряда с фрагментами меркаптоуксуной кислоты и ее метилового эфира

2.8. Реакции (-)-Р-пинена с гетероциклическими тиолами

2.9. Синтез Р-гидроксисульфидов на основе а-окиси р-пинена

2.9.1. Получение эпоксида р-пинена

2.9.2. Взаимодействие а-окиси Р-пинена с тиолами в присутствии метилата и этилата натрия

2.10. Влияние тиотерпеноидов пинанового ряда на гемостаз крови

2.11. Антимикотическая активность тиотерпеноидов пинанового ряда

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Окисление сульфида (54)

3.1.1. Окисление сульфида (54) метапериодатом натрия

3.1.2. Окисление сульфида (54) перекисью водорода в ледяной уксусной кислоте

3.1.3. Окисление сульфида (54)

системой перекись водорода/диоксид селена

3.1.4. Окисление сульфида системой сульфурилхлорид/этанол

3.1.5. Окисление сульфида (54) избытком перекиси водорода

в ледяной уксусной кислоте

3.1.6. Окисление сульфида (54) л*-хлорнадбензойной кислотой

3.1.7. Окисление сульфида (54) кислородом воздуха

3.2. Синтез сульфона пинанового ряда с

фрагментом 2-меркаптоэтанола

3.3. Асимметрическое окисление сульфидов пинанового ряда

3.3.1. Асимметрическое окисление сульфида (54) Т1(0-ьРг)4/(К)-БИН0Л/1> Ви00Н/Н20

3.3.2. Асимметрическое окисление сульфидов пинанового ряда

системой Т1(0-ьРг)4/(К)-миндальная кислотаЛ-ВиООН

3.4. Реакция (-)-Р-пинена с фенил- 1Н-тетразол-5-тиолом

3.5. Эпоксидирование (-)-р-пинена с использованием оксона

3.6. Синтез серосодержащих производных на основе окиси Р-пинена

3.6.1. Реакция окиси Р-пинена с 2-меркаптоэтанолом

в присутствии этилата натрия

3.6.2. Реакция окиси Р-пинена с метиловым эфиром

меркаптоуксусной кислоты в присутствии метилата натрия

3.6.3. Реакция окиси Р-пинена с метил-1Н-имидазол-2-тиолом

в присутствии метилата натрия

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ ЛИТЕРАТУРА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства тиотерпеноидов пинанового ряда»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Терпены представляют собой один из наиболее интересных и перспективных классов природных соединений благодаря богатым синтетическим возможностям углеводородов этого ряда. Химические свойства бициклических монотерпенов и их производных определяются набором присутствующих в них функциональных групп, а также склонностью к различного рода перегруппировкам. Одним из важных направлений химии терпеноидов является функционализация терпеновых молекул с целью получения новых соединений с потенциальной биологической активностью. Люди непрерывно подвергаются воздействию а-пинена, (3-пинена и других терпеновых углеводородов через ингаляцию воздуха и потребление пищи. Вследствие этого, очень вероятно, что в организме человека поддерживается устойчивый уровень терпеновых соединений на протяжении всей жизни. К настоящему времени накоплен значительный объем сведений о лечебных свойствах природных терпеноидов, синтезируемых различными растениями. Установлено, что терпеновые соединения могут проявлять обезболивающее, противовоспалительное, ранозаживляющее, антимикробное,

противогрибковое, антивирусное, антигистаминное, иммуномодулирующее, противоопухолевое, спазмолитическое, успокаивающее действие [1-6].

С другой стороны, известно, что сера относится к биогенным элементам, поэтому сочетание в одной молекуле двух фармакофорных фрагментов - терпенового скелета и серосодержащей функции, приводит к соединениям с новыми практически полезными свойствами [7-9].

В последнее время получили развитие исследования, посвященные модификации серосодержащих биологически активных соединений в направлении получения сульфоксидных аналогов. При наличии биологически активного сульфида (например, цефалоспорина) или сульфона (различных сульфонамидов), предпринимаются попытки получения соединений с сульфоксидной функцией. При этом отмечается существенное

изменение активности веществ в лучшую сторону. Исследователи связывают повышение биологической активности сульфоксидов с увеличением мембранотропных свойств молекулы и ее большей гидрофильностью, при сохранении высокой липофильности. В литературе имеются данные о получении сульфоксидов терпенового ряда на основе камфоры, борнеола, миртеналя и ментона [10-14]. Однако ни в одной из этих работ нет сведений о получении сульфоксидов в виде различных полиморфных модикаций, вместе с тем, известно, что полиморфизм существенно влияет на параметры биологической активности медицинских препаратов. И особенно актуальным является получение сульфоксидов в виде диастереомерно чистых соединений.

Целью работы явился синтез новых серосодержащих терпеноидов пинанового ряда, исследование их физико-химических свойств и биологической активности.

В рамках поставленной цели решались следующие задачи:

- синтез новых серосодержащих терпеноидов пинанового ряда

- разработка синтетического подхода к получению диастереомерно чистых сульфоксидов пинановой серии

- изучение полиморфизма сульфоксидов и сульфона на основе (15)-(-)-р-пинена методами РСА и ИК спектроскопии;

- исследование антитромботической и противогрибковой активности полученных тиотерпеноидов. Научная новизна.

• Синтезирована серия новых тиотерпеноидов пинанового ряда, в том числе с азотсодержащими гетероциклическими фрагментами.

• Впервые разработаны методы получения сульфоксидов пинанового ряда в виде различных полиморфных модификаций, а также в виде индивидуального диастереомера с использованием асимметрического окисления.

• Методом рентгеноструктурного анализа впервые установлено явление

диастереомеризации молекул сульфона на стадии объединения в димер за счет участия в нем различных диастереотопных атомов кислорода.

• Впервые методом ИК спектроскопии показано, что устойчивые димерные ассоциаты сульфоксида в разных полиморфных формах и сульфона пинанового ряда существуют не только в кристаллическом состоянии, но и в расплаве, и в растворе этих соединений.

• Впервые показано, что тиотерпеноиды пинанового ряда обладают антитромботической активностью.

Практическая значимость работы состоит в разработке синтетического подхода асимметрического окисления к новым тиотерпеноидам пинанового ряда. Показана возможность применения методов ИК спектроскопии и РСА для идентификации различных полиморфных форм сульфоксида, а также сульфона пинанового ряда. Установлено, что серосодержащие монотерпеноиды являются перспективными соединениями в плане разработки антитромботических препаратов нового типа.

В работе широко использованы спектральные методы исследования: (рентгеноструктурный анализ, ЯМР 1Н, 13С, ИК спектроскопия и масс-спектрометрия), что обеспечивает достоверность полученных результатов и сделанных на их основе выводов.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008 г.); II региональной научно-практической конференции «Синтез и прспективы использования новых биологически активных соединений» (Казань, 2009 г.); XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009 г.); IX Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра КФУ «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2009 г.); Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы

органической химии» (Казань, 2010 г.); III региональной научно-практической конференции «Синтез и прспективы использования новых биологически активных соединений» (Казань, 2011 г.); XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011); 25-м Международном симпозиуме по органической химии серы (180С8-25) (Польша, Честохова, 2012 г.).

Личный вклад автора. Автор принимал участие в постановке цели и задач исследования, проведении эксперимента, обработке и интерпретации полученных результатов, формулировке выводов, написании и оформлении статей.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных для размещения материалов диссертаций.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 112 страницах и состоит из трех глав, 6 таблиц, 25 рисунков, 50 схем, выводов и списка литературы.

В обзоре литературы, приведенном в первой главе, представлен материал по реакциям Р-пинена с электрофильными реагентами, реакциям а-окиси Р-пинена с нуклеофильными реагентами, а также способам получения хиральных гидроксисульфоксидов терпенового ряда. Вторая глава, представляющая собой обсуждение результатов собственных исследований, посвящена синтезу новых тиотерпеноидов пинанового ряда и изучению их биологической активности. Глава 3 содержит экспериментальный материал по теме диссертационной работы.

Работа выполнена на кафедре общей и органической химии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автор выражает глубокую признательность научному руководителю д.х.н., профессору Никитиной Л.Е. за всестороннюю помощь, понимание и поддержку и к.х.н. Старцевой В.А. за помощь при выполнении работы.

Автор приносит благодарность сотрудникам КФУ и ИОФХ им. А.Е.Арбузова КНЦ РАН, принимавших участие в отдельных этапах работы и проведении физико-химических измерений: к.х.н. Лодочниковой O.A. (рентгенноструктурный анализ), проф. Клочкову В.В. (ЯМР спектроскопия), к.ф.-м.н. Климовицкому А.Е. (ИК-спектроскопия), а также доценту кафедры общей и органической химии КГМУ, д.м.н. Киселеву C.B. (исследование антитромботической активности).

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009 - 2013 г.г. (ГК № 14.740.11.1027 от 23 мая 2011).

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Арефьев, Александр Вадимович

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Впервые разработаны методы получения сульфоксидов пинанового ряда в виде различных полиморфных модификаций, а также в виде индивидуального диастереомера с использованием асимметрического окисления.

2. Методом ИК спектроскопии установлено, что устойчивые димерные ассоциаты сульфоксида в разных полиморфных формах и сульфона пинанового ряда существуют не только в кристаллическом состоянии, но и в расплаве, и в растворе этих соединений

3. . Методом рентгеноструктурного анализа впервые установлено явление диастереомеризации молекул сульфона на стадии объединения в димер за счет участия в нем различных диастереотопных атомов кислорода.

4. Синтезирована серия новых тиотерпеноидов пинанового ряда на основе р-пинена и его а-окиси, в том числе с азотсодержащими гетероциклическими фрагментами.

5. Впервые показано, что тиотерпеноиды пинанового ряда эффективно снижают коагуляционную активность плазмы крови, что делает их перспективными соединениями в плане разработки новых антитромботических препаратов

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Арефьев, Александр Вадимович, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Пентегова В.А. Терпеноиды хвойных растений / В.А. Пентегова, Ж.В. Дубовенко, В.А. Ралдугин, Э.Н. Шмидт - Новосибирск: Наука, 1987. -97 с

2. Бондарев В.Я. Подсочка леса / В.Я. Бондарев - Москва: Лесная промышленность, 1975.-232 с.

3. Толстиков, Г.А. Противогрибковая активность терпенов фенханового ряда / Г.А. Толстиков // Тезисы Всесоюзной конференции: Химия и использование экстрактивных веществ дерева.- Горький, 1990.-С.134

4. Куцик Р.В. Тысячелистник обыкновенный Achillea millefolium L. (аналитический обзор) / Р.В.Куцик, Б.М.Зузук // Провизор.-2002.-№ 15.-С. 3438.

5. Вичканова, С.А. Антибактериальные и антифунгицидные свойства природных лактонов / С.А.Вичканова, В.В.Адгина, С.Б.Изосимова // Растительные ресурсы.- 1977 Т.13. Вып. 3 С.428-435.

6. Кьосев, П.А. Полный справочник лекарственных растений / П.А. Кьосев-Москва: Наука, 2000- С.753-764

7. Никитина, Л.Е. Природные и тиомодифицированнные монотерпеноиды. Синтез и биологическая активность тиотерпеноидов. / Л.Е. Никитина, Н.П. Артемова, В.А. Старцева-Hamburg: «LAP LAMBERT», 2012.167 с.

8. Старцева, В. А. Синтез и противогрибковая активность сульфидов, сульфоксидов, сульфонов на основе (18)-(-)-Р-пинена / В.А.Старцева, Л. Е. Никитина, В. В.Гаврилов, О.А.Лодочникова, О. И. Гнездилов, С. А. Лисовская, Н. И. Глушко, Е. Н. Климовицкий // ХФЖ.-2010.-№3.-С.17-20

9. L.E. Nikitina, V.A. Startseva, О.А. Lodochnikova, S.A. Lisovskaya, E.N. Klimovitsii / Sulfides, sulfoxides, sulfones on the basis of (lS)-(-)-P-pinene // Book of Abstracts 23rd Int. Symp. Org.Chem. of Sulfur ISOCS-23,- Moscow, 2008.- 142 P.

10. Aversa, M.C. 1,4-Dioxins, Oxathiins, Dithiins and their Benzo Derivatives / M.C. Aversa, A.V.Barattucci, P.N.Bonaccorsi // Arkivoc.-2002.-V.17.- P.79-90

11. Salvador, P.E. Enantioselective synthesis of either enantiomer of a-alkyl-a-hydroxy-a-phenylacetic acids using chiral auxiliaries / P.E.Salvador, S.L.Rivera, M.E.Vargas-Diaz, P.V.Ponce, P.J.Nathan, L.G. Zepeda // Tetrahedron Asymm.-2005 .-V. 16.-P. 1837-1843

12. Тимшина, A.B. Окисление оксотиолана ментона / А.В.Тимшина, С.А.Рубцова, И.Н.Алексеев, М.И.Кодесс, Е.Г.Маточкина, П.А. Слепухин // ХПС.- 2008.-№6.-С. 588-590

13. Тимшина, А.В. Асимметрическое окисление дитиолана вербенона / А.В.Тимшина С.А.Рубцова, Л.Л.Фролова, И.Н.Алексеев, П.А.Слепухин // ЖОХ.- 2009.-№4.-С. 595-600

14. В.А. Старцева, Л.Е. Никитина, С.А. Лисовская, А.В. Кучин /Антимикотическая активность соединений пинанового ряда // Тезисы V Всероссийской конф. «Химия и технология растительных веществ». Россия, Уфа-2008. С.92-94

15. Meerwein, Н. Untersuchungen in der Campher-Reihe. 1. Uber den Reaction mechanisms der Isoborneol-Camphen-Umlagerud/ H. Meerwein, K. van Emster // Ber.-1920-Bd.53.-S. 1815-1829

16. Kharasch, M.S. Rearrangements in the terpen series. 1. Isomerisation and esterification of a-pinene / M.S.Kharasch, W.B.Reynolds // J.Org.Chem.-1944.-V.9.-P. 148-154

17. Бардышев, И.И. Изучение природы фенхенов, образующихся в результате действия органических кислот на а-и (3-пинены / И.И.Бардышев, Г.В. Дешиц // Изв. АН БССР.-Сер.хим.-1972.-№1.- 112 С.

18. Рудаков, Г.А. О каталитических превращениях терпенов. Рацемизация при взаимных превращениях а-и р-пиненов / Г.А.Рудаков, А.С.Иванова, Т.НЛисарева, А.Г.Боровская // ЖОХ.-1975.-Т. II. - Вып. II. - С. 2275-2279

19. Рудаков Г.А. О каталитических превращениях терпенов. Каталитическая изомеризация а-пинена в р-пинен / Г.А.Рудаков, М.М. Шестаева // ЖОХ.-1955.-Т.25.- С.627-635

20 Simonsen, I.L. The Terpenes / I.L. Simonsen // Cambridge at the univ. press. -1957. - V.2.- P.300-321

21. Pisoni, D. S. InCl3/NaC10: A reagent for allylic chlorination of terminal olefins / D.S. Pisoni, D. Gamba, C.V. Fonseca, J.S.da Costa, C.L. Petzhold; E.R. De Oliveira; M.A. Ceschi // J.Braz.Chem.Soc.-2006.-V.17.- № 2 - P.423-431

22. Wojciech, D. Sodium dithionite initiated of 1 -bromo-l-chloro-2,2,2-trifluoroethane to pinene. Synthesis of CF3-substituted terpenoids / D. Wojciech, J. Ignatowska, K. Piasecka-Maciejewska // Journal of Fluorine Chemistry.-2004.- V. 125.- Issue 7.-P. 1147-1151

23. Wojciech, D. Sodium dithionite initiated addition of CF2Br2 to P-pinene and reactions of the adduct: Synthesis and the reactivity of new 1,1-difluorodienes / D. Wojciech, A. Jalmuzna, Z. Urbanczyk-Lipkowska // Journal of Fluorine Chemistry.-2007.- V.128.- Issue 12.-P.1431-1438

24. Henderson, G.G. The chlorohydrins of P-pinene. / G.G. Henderson, C.A. Kerr // J.C.S.-1924.- V.125.-P.103-126

25. Бардышев, И.И. О механизме реакций гидратации а-пинена и дипентена / И.И. Бардышев, А.И. Седельников, О.Н. Дружков // Изв. АН БССР. - Сер.хим.наук.-1976.-№ 5.-С.57-60

26. Tardivat, J.C. Nouvelle preparation des ethers du myrtenol et du trans pinocarveol. Leur reactivite. / J.C.Tardivat, A. Kergomard, J.P. Vuillerme // Bulletin de la société chimique de france.- 1974.- №.1 l.-P. 2572-2574

27. Treibs, W. Uber die Addition von Alkohole an Ungesttigten cyclishen Kohlenwassestoffen und den beiden Pinenen / W. Treibs // Ber.-1937.- Bd. 70. № 4.-S.589

28. Yadav, J.S. FeCl3-catalyzed functionalization of monoterpenes via hydroalkylation of unactivated alkenes / J.S. Yadav, B.V. Subba Reddy, G.

Narasimhulu, K.V. Purnima // Tetrahedron Lett.-2009.- V.50.- Issue 42.- P. 5783-5785.

29. Климова E.A. Синтез новых хиральных лигандов для асимметрического синтеза на основе монотерпенов / Е.А. Климова, С.Ю. Курбакова, Н.И.Комарова // Тезисы IV всероссийской научной конференции "Химия и технология растительных веществ". Россия, Сыктывкар.- 2006.-С.92-93

30. Бизяев С.Н. Новые реакции нитрозохлоридов терпенов / С.Н. Бизяев, А.В. Ткачев // Тезисы IV всероссийской научной конференции "Химия и технология растительных веществ". Россия, Сыктывкар.- 2006.-С.32-34

31. Krzysztof, Z. L. Stereoselective synthesis of new monoterpene (3-amino alcohols / Z.L. Krzysztof, A. Kmieciak, A. Kozakiewicz/ // Tetrahedron: Assym.-2009.-V.20.- P.1487-1492

32. Melo, D.S. An efficient method for the transformation of naturally occurring monoterpenes into amines through rhodium-catalyzed hydroaminomethylation / D.S. Melo, S.S. Pereira-Junior, E. N. dos Santos // Applied Catalysis A: General.- 2012.-V.411.-P.70-76

33. Binder, С. M. Dual Stereoselectivity in the Dialkylzinc Reaction Using (-)-P-Pinene Derived Amino alcohol Chiral Auxiliaries / С. M. Binder, A. B. Bautista, M. F. Zaidlewicz, P. R. Krzeminski, A. A. Oliver, B. W. Singaram // J.0rg.chem.-2009.- V.74.- № 6.- P.2337-2343

34. Горшков, Н.Б. Синтез бис-а-сульфанилоксимов терпенового ряда и макроциклов на их основе. // Н.Б. Горшков, Агафонцев A.M., Ткачев А.В.// Изв. Академии Наук, Сер. Хим.-2010.-№ 7-С.1434-1438

35. Горшков Н.Б. Синтез новых хиральных тиопроизводных терпенового ряда / Н.Б. Горшков // Тезисы Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "ЛОМОНОСОВ" Россия, Москва.-2007.- С.320-322

36. Толстиков, Г.А. Электрофильное тиилирование бициклических монотерпенов H2S и 1-бутантиолом / Г.А. Толстиков, Ф.Я.Канфазаров, У.М.Джемилев, Р.Г.Кантюкова, Л.М.Зеленова // ЖОрХ.-1983.-Т.19-№Ю.-С.2075-2081

37. Никитина Л.Е. Синтез серосодержащих монотерпеноидов/ дисс...докт хим.наук // Л.Е.Никитина.-Казань.-2001 .-330 с.

38. Michiel, С. A. Hexafluoroacetone in hexafluoro-2-propanol: a highly active medium for epoxidation with aqueous hydrogen peroxide van / Michiel C. A., W. C. Isabel, E. Arends, R. A. Sheldon // Synlett.-2001.- V.23.-P. 248-257

39. Kucher, R.V. Hidkofaznoe Okisleniye Nepredelnykh Soyedineniy v Okisi Olefinov / R.V.Kucher, V. I. Timokhin, I. P. Shevchuk, Ya. M. Vasytin // Naukova Dumka, Kiev.-1986. 237 P.

40. Zhihui, C. Oxidized mechanism of bagasse sulfite pulp by cellulase / C. Zhihui, C. Zhi, Y. Youzhu, L. Huaxue, Y. Gongye // J. Am.Soc.-1994.-V.14.-P.60-69

41. Arnold, U. D-amino-acid-oxidase activator, disrupted in decreased appetite, headache or digestive problems / U. Arnold, R. S. Da Cruz, D. Mandelli // J. Am.Soc.-2001.-V.35.- P.64-79

42. Kluge, R. Diastereoselective Epoxidation of Olefins by Organo Sulfonic Peracids / R. Kluge, M. Schlulz, S. Liebsch // Tetrahedron.- 1996.- V.52.- P. 29572964

43. Диева С.А. Синтез серосодержащих терпеноидов на основе бициклических монотерпенов/ Дисс. к.х.н. // С.А.Диева - Казань-2001-126 с.

44. Qingyun, Н. Syntheses, crystal structure and properties of [Cd(phen)3]S04 / Qingyun H., X. Ruiqiu, Beijing Daxue Xuebao,Ziran Kexueban // J. Am.Soc.-2006.-V.21.- P.42-54

45. Majetich, G. Carbodiimide-promoted Epoxidation of Olefins with Aqueous Hydrogen Peroxide / G.Majetich, R. Hicks // Synlett.-1996.-V.14.-P.649-652

46. Majetich, G. Cyclic Seleninate Esters as Catalysts for the Oxidation of Sulfides to Sulfoxides, Epoxidation of Alkenes, and Conversion of Enamines to a-Hydroxyketones / G.Majetich, R. Hicks, G.Sun // J. Org.Chem.- 1998.- V.63.-P. 2564-2573

47. Rudler, H. A much more recently-discovered catalyst based on peroxo-metal chemistry / H.Rudler, J. R. Gregorio, B. Denise // Pure Appl. Chem.- 2000,-V.72.-№ 7. P. 1289-1304

48. Haszeldine, R.N. Possible intervention of a phospha-alkene in the reactions of a fluoroalkylphosphine with alkoxides / R.N. Haszeldine, D.R. Taylor Journal of Fluorine Chem.-1980.-V.10.- Issue l.-P. 27-44

49. Hudlicky, M. Synthesis of fluorinated a-diketones and some intermediates / M.Hudlicky // Journal of Fluorine Chem.-1981.- V.18.-Issue 4,-P.383-405

50. Buchmann, B. Terpenes and their derivatives. Synthesis of 4,8-dimethyl-2-(2-methyl-l-propenyl)-l-oxaspiro(4.5]dec-7-ene / B. Buchmann H.Marschall-Weyerstahl, P.Weyerstahl // Tetrahedron.-1984.-V.40.-Issue 18. P. 3393-3398

51. Wentrel, B. B. Lithium 2,2,6,6-Tetramethylpiperidide-Mediated r- and Lithiations of Epoxides: Solvent-Dependent Mechanisms / B. B.Wentrel P. A. Gosling, M. C. Feiters // J. Chem. Soc.-1998.-V.l 1.- P. 2241-2247

52. Bouhlel, E. Iron acetylacetonate complex anchored on silica xerogel polymer / E. Bouhlel, P. Laszlo, M. Levari // Tetrahedron Lett.-2005.-V.34- P. 1123-1129

53. Grigoropoulou, G. A catalytic, environmentally benign method for the epoxidation of unsaturated terpenes with hydrogen peroxide // G. Grigoropoulou, J.H.Clark//Tetrahedron Lett.-2006.- V.47.-P.4461-4463

54. Montgomery, R.E. Epoxidation of Alkenes by Dioxirane Intermediates Generated in the Reaction of Potassium Caroate with Ketones / R.E.Montgomery // J.Am.Chem.Soc.-1974.-V.96, P.7820-7837

55. Edward, J.O. An Efficient Ketone-Catalyzed Epoxidation Using Hydrogen Peroxide as Oxidant / J.O. Edward, R.H.Pater, R.Curci, F.Di Furia // Photochem.Photobiol.-1980.- V.30.- P.63-69

55. Cursi, R. Epoxidation of alkenes by dioxirane intermediates generated in the reaction of potassium caroate with ketones / R.Cursi, M. Fiorentino, L.Troisi, J.O. Edwards, R.H.Pater// J.Org.Chem.-1980.-V.45.-P.4758-4767

56. Cicala, C. An efficient and robust fluoroketone catalyst epoxidation / C.Cicala R.Curci, M.Fioentino, O. Laricchiuta // J.Org.Chem.-1982- V.47-P.2670-2679

57. Cursi, R. Dioxirane oxidations: Taming the reactivity-selectivity principle / R.Cursi, M.Fiorentino, M.R.Serio // Pure & Appl. Chem.-1995.- V.67. № 5, P.811-822

58. Cassidei, L. Decomposition of a Multi-Peroxidic Compound: Triacetone Triperoxide / L. Cassidei, M.Fiorentino, R.Mello, O.Sciacovelli, R.Cursi // J.Org.Chem.-1987.- V.52, P.699-708

59. Broshears, W.C. Simple Epoxide Formation for the Organic Laboratory Using Oxone / W.C.Broshears, J.J.Esteb, J.Richter, A.M.Wilson // Journal of Chemical Education.-2004.- V.81 № 7.-P.397-402

60. Fernandez-Mateos, A. / Radical reactions on pinene-oxide derivatives induced by Ti(III) / A.Fernandez-Mateos, P.H. Teijon, R. Gonzalez // Tetrahedron.-2011.- V.67.-P. 9529-9534

61. Dumas, F. Synthesis and structural determination of new chiral auxiliaries derived from (-)-ß-pinene / F. Dumas, K. Alencar, J. Mahuteau, J.L. Barbero, C. Miet, F. Gérard, M.Vasconcellos, R.R. Costa // Tetrahedron: Asymm.-1997.-V.8.-P. 579-583,

62. Haller, R. Reduktion von(Diphenylmethyl)alkylketonen mit Komplexen aus Lithiumalanat und cis-2,3-Pinandiol / R.Haller, H.J.Schneider / Chem.Ber.-1973.- V.106.-P.1312-1318

63. Krzysztof, Z. Stereoselective synthesis of new monoterpene ß-amino alcohols / Z. Krzysztof, A. Kmieciak, A. Kozakiewicz // Tetrahedron: Assymm.-2009.V.20.- P.1487-1492

64. Диева C.A., а-Окись ß-пинена в реакциях с тиолами / С.А.Диева, JI.E. Никитина, В.В. Племенков // Тезисы I Всероссийской конференции "Химия и технология растительных веществ" Россия, Сыктывкар-2000- С.56-58

65. Диева, С.А. 7,7 диметил-2,10-эпокси-бицикло[3.1.1] гептан. Синтез, стуктура и продукты раскрытия эпоксидного цикла / С.А. Диева, В.В. Племенков, И.А. Лодочникова, O.A. Губайдуллин, А.Т., Катаева, О.Н. Литвинов И. // ЖОХ.-2001-Т.71 вып.8

66. Коваль И.В. Сульфиды в органическом синтезе. Применение сульфидов / И.В. Коваль / Успехи химии.-1994.- Т.63.-№ 2.- С.154-180

67. Оаэ С. Химия органических соединений серы/ С.Оаэ Москва: Химия, 1975.- 62 С.

68. Прилежаева, E.H. Сульфоны и сульфоксиды в полном синтезе биологически активных природных соединений. /Е.Н.Прилежаева // Успехи химии.-2000.- Т.69-№ 5-С. 403-446

69. Кучин A.B. Синтез и окисление терпеновых сульфидов / A.B. Кучин, С.А. Рубцова, A.B. Тимшина, П.Н. Казаков, С.Н. Субботина // Тезисы IV Всероссийской научная конференции «Химия и технология растительных веществ» Россия, Сыктывкар-2006- С.87-90

70. Кучин A.B. Синтез и окисление тиоланов / A.B. Кучин, С.А. Рубцова, A.B. Тимшина // Тезисы Межрегиональной научно-методической конференции «Актуальные проблемы химии и методики её преподавания» Россия, Нижний Новгород-2006-С.97-99

71. Фролова Л.Л. Взаимодействие диоксида хлора с некоторыми терпеновыми спиртами и альдегидами в неводных растворителях. Влияние структуры исходных соединений и катализаторов на прцесс окисления / Л.Л. Фролова, С.А.Рубцова, А.В.Попов, А.В.Кучин // Тезисы IV всероссийской

научной конференции "Химия и технология растительных веществ'Тоссия, Сыктывкар-2006-С.57-60

72. Беньковский В.Г. Химия и физика нефти и нефтехимический синтез / В.Г. Беньковский-Уфа: Просвещение, 1976. - 237 С.

73. Arai, Y. Powerful Dienophiles for Asymmetric Diels-AlderReactions:£-(2-exo-Hydroxy-10- bornylsulfinyl)maleimides / Y.Arai, M.Matsui,T.Koizumi // J.Org.Chem. -1991.-V.56 - P.1983-1985

74. Binns, M.R. Preparation of stable, camphor-derived,optically active allylic sulfoxides / M.R. Binns, R.J.Goodridge, R.K.Haynes // Tetrahedron Lett. -1985.- V.26 - P.6381-6384

75. Eschler, В. Simple Route to (R)-(+)-4-t-Butoxycyclopent-2-enonet / B. Eschler, R.K.Haynes,S.Kremmydas // J.Chem.Soc.Chem.Comm. -1988.-V.12 -P.137-139

76. Pyne, S.G. Conjugate Addition of Amines to(Rs)-10-isobornyl vinyl sulfoxides / S.G.Pyne, P.Bloem, R.Griffith // Tetrahedron Lett.-1989-V.45 -P.7013-7022

77. Aversa, M.C. Synthesis and Diels-Alder reactivity of sulfinyl homo- and hetero- dienes obtained via enantio-pure sulfenic acids / M.C.Aversa, A. Barattucci,P. Bonaccorsi// ARKIVOC-2003.-V.17- P.79-98

78. Annunziata, R. Synthesis of Configurationally Stable Allylic Sulphoxides via Diastereoselective Oxidation / R. Annunziata, M.Cinquini, F.Cozzi, S.Farina// Tetrahedron Lett. -1987.-V.43 - P.1013-1018

79. Arai, Y. Diastereoselective Synthesis of 10-(Alkylsulfinyl)-and 10-(Alkenylsulfinyl)isoborneols by Oxidation of the Corresponding Sulfides with 3-Chloroperoxybenzoic Acid / Y. Arai, M.Matsui, T.Koizumi //Synthesis.-2005.-V.23 -P.4321-4325

80. Vargas-Diaz, M.E. Efficient and highly diastereoselective preparation of a myrtenal derived bis-sufoxide and its preliminary evalyation as chiral acyl donor / M.E.Vargas-Diaz, S.L. Rivera, P.J. Nathan,J. Tamariz // Tetrahedron Lett.-2005-V.46-P. 3297-3300

81. Yang, Т.К. Application of New Camphor-Derived Chiral Auxiliaries to the Synthesis of Optically Active Primary Amines / T.K.Yang, R.Y.Chen, D.S. Lee // J.Org.Chem.-1994.-V.59 - P.914-921

82. Naiti, C.N. Natural products inhibitors of the angiotensin converting enzyme. A review between 1980 - 2000 / C.N.Naiti, M.Lee, R.Singh // J.Antibiot.-1988.-№3.- P.673-697

83. Eugene, L.W. A simple preparation of S-alkil. Homocysteine derivatives / L.W. Eugene // Tetrahedron Lett.-1988.- V. 29.- № 67.- P.6055-6058

84. Legros, J. Applicatins of Catalytic Asymmetric Sulfide Oxidations to the Syntheses of Biologically Active Sulfoxides / J. Legros, J.RJDehli, C.Bolm // Adv.Synth.Catal.-2005.-V.347.- P. 19-31

85. Беленький JI. И. Химия органических соединений серы / Л. И. Беленький-Москва-Мир, 1988.-371 с.

86. Smith, Р.Н. Fungicidal activity of N-(2-cyano-2-methoximinoacetyl)methionine and its derivatives and analogyes/ P.H. Smith // Pesticide Science.- 2006.-V.45.- P.357-361

87. Johnson, C.R. The Sterechemistry of Oxidation at Sulfur.Oxidation of 4-Substituted Thianes to Sulfoxides / C.RJohnson, D.McCants // J.Am. Chem. Soc.-1965.- V.5.- P.348-354

88. Leonard, N.J. Periodate Oxidation of Sulfides to Sufoxides. Scope of the Reaction / N.J. Leonard, C.R. Johnson // J.Am.Chem.Soc.-1962.-V.27.-P.282-285

89. Brouitin, P.E. Enantiopure P-Hydroxysulfoxide Derivatives as Novel Chiral Auxiliaries in Assymmetric Biaryl Suzuki Reactions / P.E. Brouitin, F.Colobert // Org. Lett.-2003.- V.5.-P. 3281-3284

90. Monn, J.A. Synthesis and Metabotropic Glutamate Activity of S-Oxidized Variants of(-)-4-Amino-2-thiabicyclo-[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylate: Identification of Potent, Selective, and Orally Bioavailable Agonists for mGlu2/3 Receptors / J.A. Monn, S.M .Massey,M.J.Valli // J.Med.Chem.-2007.-V.50.-P.233-240

91. Vargas, D.A. Enantiospecific synthesis of [2.2] paracyclophane-4-thiol and derivatives / D.A. Vargas, J. Tamariz, P. Joseph-Nathan // Tetrahedron Lett.-2005.- V. 46.- P.3297-3281

92. Aversa, M.C. Enantiopure 2-sulfinylbuta-l,3-dienes in Diels-Alder cycloadditions: a stereoselective approach to an azasteroidal skeleton / M.C.Aversa, A. Barattucci, P. Bonaccorsi, G. Bruno, F. Caruso, P. Giannetto Tetrahedron: Asymm.-2001V.12.-P.2901-2908

93. Vedejs, R.W. Making use of crystallization-induced asymmetric transformations in solid state organic photochemistry: application to the enantioselective Yang photocyclization of ew/o-bicyclo[2.1.1]hexyl aryl ketones / R.W. Vedejs, G. Chapman, S. Lin, M. Muller, D.R. Powell // JACS.- 2000.-, V. 12.-P.728-737

94. Kinbara, K. Saigo, K. Chiral Discrimination during Crystallization. In Topics in Stereochemistry; Denmark, S.E., Ed.; Wiley: New York. 2003. 2065 P.

95. Noguchi, T. Enantioselective Synthesis of Sulfur-Containing compaunds with used BINOL / T. Noguchi, T. Miyagawa, T. Satoh // Tetrahedron: Asymm.-2009-V.20.-P.2073-2076

96. L.A.Silks, R.A.Martinez, C.J.Unkefer, M.A.Alvarez // US Patent №342577.-2004

97. Mikolajezyk, M. New Example of Asymmetric Induction in the Sulfoxide / M. Mikolajezyk, W.Perlikowska, J. Omelanezuk // Synthesis.-1987.-N211.- P.1009-1012

98. Komatsu, N. Catalytic Asymmetric Oxidation of Sulfides with tret-Butyl Hydroperoxide Using Binaphthol as a Chiral Auxiliary / N. Komatsu, M. Hashizume, T. Sugita, S. Uemura // J.Org.Chem.-1993.-V.58.-P.4529-4533.

99. Matsugi, M. Catalytic asymmetric oxidation of sulfide with titanium-mandelic acid complex: practical synthesis of (S)-3-[l-(2-methylphenyl)imidazol-2-ylsulfmyl]propan-l-ol, the key intermediate of OPC-29030 / M. Matsugi, N.Fukuda, Y.Muguruma, T.Yamaguchi, J.Minamikawa, S.Otsuka // Tetrahedron. -2001.-V.57.- P.2739-2744

100. Mikolajezyk, M. Synthesis of (+)-Neomenthanrthiol and Some of Its Derivatives A New Example of Asymmetric Induction in the Sulfoxide Synthesis / M. Mikolajezyk, W. Perlikowska, J. Omelanezuk//Synthesis.-1987.-V.l 1- P. 10091012.

101. Deutsch, J. Investigations on heterogeneously catalysed condensations of glycerol to cyclic acetals / J. Deutsch, A. Martin, H. Lieske // J. of Cat.-2007.-V. 245.- P.428-435.

102. Borjesson, L. Synthesis of 2-Hydroxymethyl-l-oxaquinolizidineine / L. Borjesson, C. J. Welch // Tetrahedron. -1992. -V. 48.-P. 6325-6334.

103. Hanessian, S. Facile access to (S) 1,2,4- butanetriol and its derivatives / S. Hanessian, A. Ugolini, D. Dube, A. Glamyan // Can. J. Chem. -1984. -V. 62.-P. 2146-2147.

104. Meyers, A. I. On the formation of the 1, 2-acetonide of (+), (-), and (±) 1,2,4-butanetriol and its corresponding aldehyde / A.I. Meyers, J.P. Lawson // Tetrahedron Lett. -1982. -V. 23.-P. 4883-4886.

105. Meyers, A.I. Synthetic studies on the streptogramin antibiotics. Enantioselective synthesis of the oxazole dienyl amine moiety [Текст] / A. I. Meyers, J. P. Lawson, D. G. Walker, and R. J. Linderman // J. Org. Chem., -1986. -V.51-P.5111-5123.

106. Raper, E.S. Struktur von cis-1,2,4,5-Tetramethyl-3,6-diphenoxy-l,2,4,5-tetraaza-3,6-diphosphacyclohexan-3,6-disulfid / E.S.Raper, J.R. Creighton, R.E. Oughtred // Acta Cryst. -1983. - B39.- P. 355-359

107. A.V.Bodrov, R.Z.Musin, O.A.Lodochnikova, V.A.Starseva and L.E.Nikitina / Electrophilic catalytic addition of thiols to (+)-camphene // ISOCS-25, Crestochowa, Polland-2012.

108. Biswas, N. Bis(4-isonicotinate)-bis(2,4,6-triisopropylbenzoate) Dimetal Complexes (MM) / N. Biswas, S.Thomas, A. Sarkar // Chemical Physics Letters.-2009.-V.479, № 4, P. 248-261.

109. Garner, M. Methimazole-Based Ionic Liquids / M. Garner, D.R. Armstrong, J. Reglinski // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.- 1994.-V.4, № 11.-P. 1357-1364.

110. Raper E.S., A New Method of Generating Plane Groups of Simple and Multiple Antisymmetry / E.S. Raper, J.R. Creighton, R.E. Oughtred // Acta Cryst. -1983.-B39.- P.355-359.

111. Панченко, Е.П. / Тромбозы в кардиологии: механизмы развития и возможности терапии // Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский М., 1999. 211 С.

112. Conen, D. Risk of cardio vascular event samong women withigh normal blood pressure of blood pressure progression: prospective cohort stady / D.Conen, P.M.Ridker, J.E.Buring Glynn R.J. // BMJ. - 2007. - V.335 - P. 432-440

113. Bertrand, M.E. Double-blind of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting: the Clopidogrel Aspirin Stent International Co-operative Study / M.E. Bertrand, H.J. Rupprecht, P.Urban // Circulation. -2000.- V. 102. -P.624-629

114. Philips, D.R. The rapeutic approaches inarterial thrombosis / D.R. Philips // J.Thrombos. Haemostas. -2005.- V. 3.-P. 1577-1589

115. Зубаиров, Д.М. Функциональная концепция инициирования свертывания крови клеточными мембранами / Д.М. Зубаиров, В.Н. Тимербаев // Гематология и трансфузиология. - 1991. - Т. 36, № 4.-С.5-9.

116. Киселев, С.В. Взаимодействие фактора X человека с тканевым тромбопластином / С.В. Киселев, Д.М. Зубаиров, В.Н. Тимербаев // Биомедицинская химия 2003.- Т. 49.- № 5.- С. 443-450.

117. Киселев, С.В. Значение структуры клеточных мембран в инициировании свертывания крови // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - Изд-во КГМУ - 2005. - 41 С.

118. Вакуленко И.А. Синтез биолочиски активных серосодержащих терпеноидов на / Дисс. к.х.н. // И.А. Вакуленко - Казань-2008-187 С.

119. McMahon, J.A. Hydrogen bond interactions in hydrated acetylsalicylic acid / J.A. McMahon, P. Vishweshwar, M.Oliveira // J.Am.Chem.Soc.-2005.-V. 127. P.16802-16809

120. Sheldrick G.M. SADABS. University of Gottingen, Germany, 2004.

121. Sheldrick, G.M. A short history of SHELX/ G.M Sheldrick // Acta Cryst.-2008.- A.64.-P. 112-122.

122. Sheldrick, G.M. SHELXL-97 Program for Crystal Structure Refinement. University of Goettingen, Germany, 1997.

123. Вайсбергер, A. JI. Органические растворители/ А. Вайсбергер, Э. Проскауэр-Москва: ИЛ, 1958.- 421 с.

124. Гордон, А. М. Спутник химика / А. М. Гордон, А. Ф. Форд-Москва:Мир.-1976.-541 с.

125. Градова Н.Б. Лабораторный практикум по общей микробиологии / Н.Б. Градова, Е.С. Бабусенко, И.Б.Горнова - Москва: ДеЛи принт.-2004. 111 с.