Синтез производных адамантилсодержащих аминокислот на основе 1,3-дегидроадамантана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Вишневецкий, Евгений Николаевич

• Вишневецкий, Евгений Николаевич
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Вишневецкий, Евгений Николаевич

Содержание

Введение.

1 Реакции 1,3-ДГА с -ОН, -СН и -NH кислотами и методы получения адамантилсодержащих аминокислот.

1.1 Строение 1,3-ДГА и его реакционная способность.

1.2 Реакции 1,3-ДГА протекающие по ОН-связи реагента.

1.3 Реакции 1,3-ДГА протекающие по СН-связи реагента.

1.4 Реакции 1,3-ДГА протекающие по NH-связи реагента.

1.5 Реакции 1,3-ДГА протекающие по SH- или SiH-связи реагента. ф 1.6 Способы получения адамантилсодержащих производных аминокислот известными методами.

2 Синтез адамантилсодержащих производных аминокислот.

2.1 Синтез эфиров адамантилсодержащих аминокислот.

2.2 Синтез адамантилсодержащих нитрилов диалкиламинокислот.

2.3 Синтез адамантилсодержащих N-алкилфталимидов и N-фталиламинокислот.

2.4 Синтез и реакции адамантилсодержащих лактамов аминокислот.

2.5 Химические свойства производных адамантилсодержащих аминокислот.

2.6 Обсуждение вероятного механизма присоединения *

СН-, ОН- и NH - кислот к 1,3-ДГА.

3 Внеэкспериментальный прогноз биологической активности на базе программы "Pass" (on-line версия).

3.1 Прогноз биологической активности эфиров адамантилсодержащих аминокислот.

3.2 Прогноз биологической активности адамантилсодержащих нитрилов диалкиламинокислот.

3.3 Прогноз биологической активности адамантилсодержащих N-алкилфталимидов и N-фталиламинокислот.

3.4 Прогноз биологической активности адамантилсодержащих лактамов аминокислот.

3.5 Прогноз биологической активности адамантилсодержащих производных аминокислот.

4 Экспериментальная часть.

4.1 Синтез эфиров адамантилсодержащих пиперидинаминокислот.

4.2 Синтез этиловых эфиров адамантилсодержащих аминокислот.

4.3 Синтез адамантилсодержащих нитрилов диалкиламинокислот.

4.4. Синтез адамантилсодержащих N-алкилфталимидов и N-фталиламинокислот.

4.5 Синтез адамантилсодержащих лактамов аминокислот.

4.6 Синтез производных адамантилсодержащих аминокислот.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез производных адамантилсодержащих аминокислот на основе 1,3-дегидроадамантана»

Актуальности темы. В настоящее время быстро развивается химия адамантана и его производных, что обусловлено полезными свойствами соединений этого ряда. Как известно, некоторые адамантилсодержащие производные в настоящее время применяются в качестве лекарственных препаратов. В качестве примера можно привести такие известные препараты как ремантадин и пирацетам. ^

Это, несомненно, связано с тем, что введение адамантильного радикала в органические соединения модифицирует их биологическую активность, изменяя и часто усиливая её за счет пространственного строения, гидрофобности и лйпофильности соединений, содержащих адамантан, а следовательно создают благоприятные условия для транспорта органической молекулы через биологические мембраны.

Можно с большой долей вероятности предположить, что адамантил-замещенные аминокислоты и их производные (представляющие интерес как синтоны для получения адамантилсодержащих гетероциклических соединений и аминов), будут широко исследуемы в будущем в качестве лекарственных препаратов. В связи с этим актуальным является синтез как новых адамантилсодержащих аминокислот и их производных, так и изучение возможности получения известных соединений новым, удобным методом.

Перспективным путем синтеза производных адамантана, с нашей точки зрения может оказаться использование в качестве исходного реагента тетрацикло[3.3.1.1.3'7.0.1,3]декана (1,3-дегидроадамантана, 1,3-ДГА), который является представителем класса напряженных пропелланов. Наличие неустойчивой пропеллановой связи, соединяющей инвертированные четвертичные углеродные атомы, делает это соединение чрезвычайно ре-акционноспособным в реакциях присоединения с раскрытием пропеллано-вого цикла. *

Цель работы: Разработка методов синтеза адамантилсоДержащих производных аминокислот, изучение реакций направленного присоединения 1,3-ДГА к эфирам, лактамам, нитрилам, а также поиск областей их практического применения.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Найти эффективные способы получения адамантилсодержащих производных аминокислот;

Установить основные закономерности направленного синтеза адамантилсодержащих производных аминокислот в зависимости от"строения исходных реагентов.

Методом внеэкспериментального компьютерного скрининга проверить возможность применения полученных нами веществ в качестве вероятных лекарственных препаратов,

Научная новизна.

Впервые осуществлено взаимодействие 1,3-ДГА с аминокислотами, их эфирами и нитрилами, изучена направленность реакций и их основные закономерности.

Определены закономерности присоединения 1,3-ДГА* к N-замещенным и незамещенным лактамам аминокислот.

Показано ацидифирующее действие фталимидной группы, вследствие чего алкилфтали\1иды в реакции с 1,3-ДГА проявляют свойства СН-кислот.

Обнаружена зависимость реакционной способности и региоселектив-ности взаимодействия 1,3-ДГА с производными аминокислот от кислотности связей О-Н, С-Н и N-H в конкурирующих реакционных центрах.

Практическая ценность. Разработан удобный метод синтеза адамантилсодержащих эфиров, лактамов, нитрилов и других производных аминокислот, позволяющий получать их с выходом от 45 до 75%

Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 106 листах машинописного текста, содержит 19 таблиц, 20 рисунков, состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы включаэщего 81 наименование.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Вишневецкий, Евгений Николаевич

ВЫВОДЫ

1. Впервые изучены реакции направленного синтеза адамантилсодержащих производных аминокислот на основе 1,3-ДГА. Разработаны новые методы синтеза, приводящие к получению целевых продуктов с выходами 45-80%.

2. Обнаружено.^то присоединение к 1,3-ДГА сложных эфиров и нитрилов а-аминокислот, как со свободной, так и с защищенной аминогруппой, протекает по связи СН а-углеродного атома.

3. Установлено, что алкилфталимиды являются слабыми СН-кислотами, в результате чего они способны вступать в реакции с 1,3-ДГА. Впервые синтезированы адамантилсодержащие N-алкилфталимиды и эфиры N-фталиламинокислот. *

4. Показано, что 1,3-ДГА присоединяет незамещенные лактамы ю-аминокислот по NH-связи, а в случае N-замещенных лактамов присоединение протекает по СН-связи а-углеродного атома, что связано с различием в протоноподвижности данных реакционных центров.

5. Квантово-химических расчетами методами AMI и РМЗ показано, что направленность присоединения к 1,3-дегидроадамантану производных аминокислот по связям С-Н или N-H связана с различием энергии диссоциации этих связей, что подтверждается полученными экспериv ментальными данными.

6. Реакцией восстановления синтезированных адамантилсодержащих эфиров и нитрилов аминокислот получены соответствующие адаманти-лированные спирты и амины с выходом 60-65%. Путем встречного синтеза получены адамантилированные лактамы с выходом 55-59%.

7. Методом внеэкспериментального компьютерного скрининга возможной биологической активности полученных соединений показано, что адамантилсодержащие лактамы и эфиры аминокислот проявляют высокую активность по отношению к ЦНС: ноотропную, психотропV ную, психостимулирующую, и антипаркинсоническую.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Вишневецкий, Евгений Николаевич, 2006 год

1. Pincock R.E., Schmidt J., Scott W.B., Torupka E.J. Synthesis and reaktions of strained hydrocarbons posessing inverted carbon atoms. Tetracyclo3.3.1.13'7.01 '3.decanes. // Can. J. Chem.- 1972.-v.50.-№24.-pp. 39583964.•y

2. Ginsburg D. Srgoll Ring Propellanes. // All. Chem. Res.- 1972.-v.5.-№7.-pp. 249-256.

3. Костиков P. P. Малые циклы. // Соросовский образовательный журнал, 1997,- №8,- С 52-59.

4. Артеменко И. А. Органическая химия. -М.: Высш. шк. 1994. -560 с.

5. Багрий Е. И. Адамантаны. М.: Наука, 1989. - 290с.1 52

6. Weiberg К. В., Burgmaier G. J. Tricyclo3.2.1.0 ' Joctane // Tetrahedron Lett. 1969, N5. - p.p.317 - 319.

7. Weiberg К. B.,, Hidtt J. E., Burgmaier G. J. Distorted geometries abaut bridgehead carbons // Tetrahedron Lett. 1968, N56. - p.p.5855 - 5857.

8. Pincock R. E., Torupka E. J. Tetracyclo3.3.1.13'7.01,3.decane a highly reactive 1,3-dehydroderivative of adamantane // J. Am. Chem. Soc. 1969. - v.91. - N16. - p.p.4593 - 4599.

9. Herr M. L. Hibridization in propellanes // Tetrahedron. 1977. - v.33. -N15.-p.p.1897- 11903.

10. Scott W.B., Pincock R.E. Compaunds Containing inverted Carbon Atom. Syntesis and Reactions of Some 5-Substituted 1,3-dehydroadamantane. // J. Am. Chem. Soc. 1973. -v. 95.-1 6.- pp. 2040-2041.

11. Сон T.B. С.'Ш'ез 1,3-дегидроадамантана и кремнийорганических производных адамантана на его основе. : Автореф. дис. канд. хим. наук. -Волгоград., 1988. 22с.

12. Щапин И. Ю., Белопушкина С. И., Тюрин Д. А. Пропеллановые катион-радикалы. Необычное электронное строение катион-радикалов тетрацикло3.3.1.13'7.0,,3.декана (1,3-дегидроадамантана) // ДАН. 2000. - Т.372, N1.-C.60-63.

13. Levy G. С., Nelson G. L. Carbon-13 nuclear magnetic resonance for organic chemistry.// Willuy/ Interscience. New York.- 1972.- 222 c. «

14. Grutznen J. В., Jantelat M., Dence J. B. at al. Nuclear magnetic resonance spectroscopy (carbon-13 chemical shifts in norbornyl derivatives.// J. Am. Chem. Soc.- 1970.-V. 92.-1 24.-pp. 7107-7120.

15. Duddek H., Kiein H. Carbon-13 NMR spectrum of a new hydrocarbons containing carbon atoms with "inverted" tetrahedral geometry. // Tetrahedron Lett.-1976.-1 22.- pp. 1917-1920.1 ^

16. Pincock R. E., Fung Fu-Ning. Low field chemical shifts in carbon NMR spectra of 1,3-dehydroadamantane compounds posessing "inverted" carbon atoms. // Tetrahedron Lett.-1980,-v. 21. -1 1.- pp. 19-22.

17. Fort R. C., Schleyer P. v. R. Adamantane consequences of diamondoid structure. // Chem. Revs., 1964.-V. 64,1 3. - p. 277-300.

18. Olah G. A., Lucai J. Stable Carbonium ions. LIY. Protonation'of an hydrid ion absnraction of cycloalkanes in fluorosulfonic acid antimony pentafluorid. // J. Am. Chem. Soc.- 1968. -v. 90. - 1 3.- p. 933-938.

19. Pincock R.E., Torupka E.J. Tetracyclo3.3.1.13'7.0u.decane a highly reactive 1,3-dehydroderivative of adamantane. //J. Am. Chem. Soc.- 1969.-v.91.-№16.-pp. 4593-4599.

20. Свирская H.M. Адамантилирование пиридинов и ' фенолов: Автореф. дис. канд. хим. наук. Красноярск., 2000. - 20с.

21. Соколенко В.А., Свирская Н.М. Реакции 1,3-дегидроадамантана с фенолом. // Перспективы развития химии каркасных соединений • и их применение в отраслях промышленности: Тезисы докладов научной конференции. Киев, 1986. - С 59.

22. Бутов Г. М., Но Б. И. Адамантилсодержащие органические икремнийорганические пероксиды: синтез, свойства, применение //i

23. Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений: Тезисы докладов VI научно-практической конференции стран СНГ.-Волгоград, 1995.-С.19.

24. No В. I., Butov G. М., Mohhov V. М. Synthesis and properties of adamantylcontaining peresters // Активация алканов и химия каркасных соединений: Тезисы докладов международной конференции. Киев, 1998.-А.7.

25. Леденёв С М. Синтез и свойства адамантилсодержащих органических и кремнийорганических пероксидов: Автореф. дисс. канд. хим. наук. Волгоград, 1989. - 24 с.

26. Но Б.И., Бутов Г.М., Леденев С.М. Синтез 1-адамантилалкил(арил)пероксидов.// ЖОрХ, 1993, т.29,- вып.5, - С. 10761078.

27. Но Б. И., Бутов Г. М., Леденев С. М. 1,3-Циклоадамантанз синтезе кремнийорганических пероксидов//ЖОХ, 1995, Т.30,- вып. 3,- С. 478.

28. Но Б. И., Бутов Г. М., Леденёв С. М. Синтез простых адамантиловых эфирог пероксиспиртов // ЖОХ, 1992. Т.28. - Вып. 3. -С.606 - 607.

29. Мохов В.М. Процессы адамантилирования протоноподвижных соединений: Автореф. дис. канд. хим. наук.- Волгоград, 1998.- 23с.

30. Рахимов А. И., Броховецкий Д. Б., Кочубей А. В. Реакции мононитроалканов и их солей с 1-замещенными адамантанами //

31. Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений: Тезисы докладов научной конференции.- Волгоград, 1992.-С. 63.

32. Но Б.И., Бутов Г.М., Мохов В.И. Реакции 1,3-дегидроадамантана со сложными эфирами и у-бутиролактоном // Химия и технология каркасных соединений: Тезисы докладов IX международной научной конференции. -Волгоград, 2001, С. 93-94.

33. Когай Б.Е. Реакции 1,3-дегидроадамантана с электрофильными реагентами.: Автореф. дис. канд. хим. наук.- Красноярск., 1983.-16 с.

34. Когай Б.Е., Соколенко В.А. Реакции 3.3.1.-пропеллана (1,3-дегидроадамантана) с N-H- и С-Н-кислотами. // Химия органических полиэдранов: Тезисы докладов научной конференции.- Волгоград, 1981. -С 73.

35. Когай Б.Е., Соколенко В.А. Реакции 1,3-дегидроадамантана (3.3.1.-пропеллана) с С-Н- и N-H- кислотами.1. Известия АН СССРсер.хим.-1982.- №1. С 222.

36. Хмелидзе И. А. Синтез и применение N-адамантилированных гидразонов, фосфамщтрв и имидатов: Автореф. . дисс. канд. хим. наук.-Волгоград, 1997.- 24 с.

37. Реакции 1,3-дегидроадамантана с гидразонами / Но Б. И., Зотов Ю. Л., Попов Ю. В., Корчагина Т. К., Хмелидзе И. А., Чичерина Г. В./ ЖОХ.-1996.-Т. 66,- Вып. 9.- с. 1582.

38. Мохов В.М., Бутов Г.М., Но Б.И., Реакции 1,3-дегидроадамантана с азолами // Химия и технология каркасных соединений: Тезисы докладов IX международной научной конференции. Волгоград, 2001, - С. 95-96.

39. Но Б.И., Бутов Г.М., Мохов В.М. Взаимодействие 1,3-дегидроадамантана с ^алифатическими аминами и амидами карбоновых кислот // Химия и технология каркасных соединений: Тезисы докладов IX международной научной конференции Волгоград, 2001, - С. 97-98.

40. Присоединение к 1,3-дегидроадаматану серусодержащих веществ по SH-связи/ Но Б.И., Бутов Г.М., Мохов В.М. // ЖОрХ, 1999, Т.35,- вып.5, -С. 1076-1078.

41. Синтез адамант-1-илалкил(арил)хлорсиланов и получение на их основе кремнийорганических пероксидов / Но Б.И., Бутов Г.М., Мохов В.М., Соломон О.Г. // ЖОХ, 1998, Т.68,- Вып.8, - С. 1288-1290.

42. А.с. 910605 СССР, МКИ3 С07С 101/04. Способ получения а-амино-1-адамантилуксусной кислоты / Юрченко А.Г., Красуцкий П.А., Новикова М.И., Семенова И.Г. бпубл. в Б.И., 1982, № 9.

43. Hromadko Sonja. a-Amino-2-adamantylessigsaure und vesfahren zu ihrer herstellung // Patent DE2521895. -1976

44. Hromadko Sonja. Verfahren zur herstellung von a-Amino-2-adamantylessigsaure // Chezch Patent CH594603. -1974

45. Пурыгин П.11, Данилин А.А., Макарова H.B., Моисеев И.К. N-адамантаноил- и N-адамантилацетиламинокислоты. // ЖОрХ. -1998.-Т.34.-№10.-С 1572-1573.

46. Кулев И.А. Синтез и изучение свойств аминокислот ряда адамантана: Автореф. дис. канд. хим. наук.- Волгоград, 1983.- 23с.

47. Реутов О.А., Белецкая И.П., Бутин К.П. СН-Кислоты.: М; Наука, -1980, -247 с

48. А. Гордон, Р. Форд. Спутник химика: М, Мир,-1976.- 529 с.

49. Способ получения адамантандиацетонитрилов. Инамото Иосиаки, Кадоно Такэси. Яп. пат. , кл. 16 С 5, (С 07 С 121/46), № 49-46612, опубл. 11.12.74.у 104

50. Sasaki Kadashi, Eguchi Shoji, Torn Takeshi. Synthesis of adammantane derivatives. II. Preparation of some derivatives from adamantylacetic acid.// Bull. Soc. Chim. Japan., -1968,-41,-№1, p. 238-240.

51. Вейганд-Хигельтаг. Методы эксперимента в органической химии. М: Химия,- 1968.-944 с. *

52. Соколенко В.А., Когай Б.Е. Свойства 1,3-дегидроадамантана. Сопряженное межмолекулярное галогенирование. // ЖОрХ. -1976.-Т.12.- №6. -С 1370-1371.

53. Некоторые реакции 1,3-дегидроадамантана. / JI.H. Кишкань, В.А. Маркова, Б.Е. Когай, В.А. Соколенко // Химия полиэдранов: Тез докл. научн. конф., Волгоград, 1976г. / ВолгПИ.- Волгоград, 1976. -С51.

54. Wieberg К.В., Burgmaier G. I. TricycloP^.l.O'^octane. 3.2.1 .propellane. //J. Am. Chem. Soc. -1972.-v.94.- №21.- pp.7396-7401.

55. Литвинов В.П., Швехгеймер Г.А. Химия гетериладамантанов// ЖОрХ.-1997.-Т. 33,-Вып. 10.-С. 1147-1591.

56. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. В.: Волгоградская мед.академия. 2001, - 320 с.

57. Красуцкий П.А., Семенова И.Г., Новиков М.И. АминокислЪты ряда адамантана. Синтез и противовирусная активность а-аминокислот ряда адамантана и их производных//Хим. фарм. ж. 1985.- № 7.- С. 825-829.

58. Основы органической химии лекарственных веществ/А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. -М.: Химия, 2001. 192 с.

59. Werkwijze voor de beveiding van farmaceutische preparaten. Гол. пат. №131489, заявл. 10.05.63 опубл. 17.05.71.

60. Р. Сильвер1?гэйн, Г. Басслер, Т. Моррил. Спектрометрическая идентификация органических соединений: М, Мир,-1977. 594 с.

61. Органикум. Практикум по органической химии. Т. 1, М: Мир,-1979,- 453 с.

62. Novel adamantane derivatives, the preparation thereof and compositions containing the same. Lunn H., Szinai S. S. англ. пат. кл. С 2 С (С 07 0*35/22), № 1207954, опубл. 7.10.70.

63. Adamantanes. Szinai S. S.r Lunn H. Фр. пат., кл. A 61 К, С 07 С, №7474М, опубл. 12.01.70:г

64. Джонстон Р. Руководство по масс-спектрометрии для химиков-органиков. М.: Мир, 1975. - 236 с.

65. Темникова Т.Н. Курс теоретических основ органической химии.-Л.: Химия, 1968.-1008 с

66. Реутов О.А., Курц А.Л., Бутин К.П. Органическая химия. Ч. 1. М.: МГУ, 1999.-560 с.

67. James К., Hinton М., Hinton W. Stereochemical Analysis of Alicyclic Compounds by C-13 NMR Spectroscopy. // Chapman and Hall. London.- 1987.168 c.

68. Чичибабин A.E. Основные начала органической химии. Т. 1. М.: Химия, 1963.-912 с.

69. Полякова А. А., Хмельницкий Р. А. Масс-спектроскопия в органической химии. Д.: Химия, 1972. - 386 с.

70. Степанов Ф.Н., Сидорова Л.И., Довгань Н.Л. Адамантан и его производные // ЖОрХ. 1972. - Т. 8. - Вып. 9. - С.1834-1837 - 280. *

71. А.с. 852193 (СССР). Способ получения 1,3-дибромадамантана/ Крупцов Б. К., Антонова Т. В., Гуринова Л. Е. Опубл. в Б.И., 1981, №29.

72. Разделение смесей кремнийорганических соединений/ Молоканов Ю. К., Караблина Т. П., Клейновская М. А. и др. М: Химия, - 1974.- 120 с.

73. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир, 1999.-704 с.

74. Рабинович В. А., Хавин 3. Я. Краткий химический справочник,- Л, Химия,-1978, 392 с.

75. Aldrich. / Fine chemicals. 2005.

76. Protection of the carboxyl groups of amino acids. // Synthesys, p. 13551996.

77. Acros organics / Catalogue of Fine Chemicals. 2000-2001.

78. Гринштейн Дж., Винид M. Химия аминокислот и пептидов. М.: Мир, 1965.-436 с. У

79. Справочник химика. Т. 2. Справочник. Л., Химия,- 1971.-1170 с.