Центральный механизм феномена привыкания к лечебному препарату трамал при хроническом его применении ( экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат медицинских наук Оришич, Юлия Петровна

• Оришич, Юлия Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Оришич, Юлия Петровна

Условные обозначения.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Структурно-функциональная основа формирования лекарственной зависимости.

1.2 Биоэлектрическая активность подкорковых структур и нервные круги при формировании лекарственной зависимости.

Собственные исследования.

Глава 2. Описание материалов и методов исследования.

Глава 3. Биоэлектрическая активность n.paraventricularis и п. coeruleus в динамике хронического введения трамала (результаты собственных исследований).

Глава 4. Биоэлектрическая активность n.paraventricularis и п. accumbens в динамике хронического введения трамала (результаты собственных исследований).

Глава 5. Биоэлектрическая активность п. coeruleus и п. accuinbens в динамике хронического введения трамала результаты собственных исследований).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Центральный механизм феномена привыкания к лечебному препарату трамал при хроническом его применении ( экспериментальное исследование)»

Актуальность проблемы.

В проблеме о лекарственной зависимости подавляющее большинство клинических и экспериментальных исследований посвящено опиоидным препаратам. Вместе с тем возможность формирования подобного феномена от лекарств неопиоидного типа обсуждается значительно реже.

Однако подобного типа зависимость отмечается при применении быстродействующих и высокоэффективных препаратов при длительном их применении (седативно-снотворные, анксиолитики, психомиметики, анаболические стероиды, анальгетики) [22].

Кроме того, феномен зависимости может иметь место в отношении ряда продуктов питания (кукурузное масло, шоколад). В частности, это показано в экспериментальных исследованиях на животных [70].

Это положение находит подтверждение в исследованиях (Горностаевой А.Б., 2005, 2008), [11] изучавшей роль адренорецепторов в реакции устойчивости к стрессорному фактору. Автором отмечено, что устойчивость к стрессу зависит от активности симпато-адреналовой системы, в частности при часто возникающих стрессорных ситуациях может возникнуть толерантность к другому виду стресса. Автором указывается, что эта реакция зависит от активности аир- адренорецепторов.

Но самое главное, нас интересует в этом исследовании то, что при различной активности аир -адренорецепторов изменяется обмен углеводов и липидов. Отмечена стимуляция гликолиза и толерантность к действию инсулина. Вполне вероятно, что эти изменения в метаболизме могут лежать в основе формирования аппетита, что выражается в непреодолимой потребности того или иного продукта.

Приведённые выше данные подтверждаются Salmon. P., Stanford, S. (1998). Упомянутые авторы с помощью меченных атомов для агонистов Радренорецепторов обнаружили у крыс, что захват меченного агониста позитивно коррелирует с устойчивостью к стрессу.[92,93]

Изучая роль амигдалярного комплекса, авторами Е. Knapska, К. Radwanska (2007) была обнаружена повышенная активность центрального отдела этого комплекса при формировании у крыс зависимости к раствору сахарозы различной концентрации. При этом было отмечено, что появление признаков в необходимости потребления раствора сахарозы, в нейронах этого отдела амигдаля резко усиливается экспрессия раннего cFos-гена. Таким образом, авторы высказали вполне обоснованную гипотезу, что в формировании пищевой зависимости отмечается вовлечение одной из основных частей амигдаля. [63]

Экспериментально доказано, что развитие физической зависимости от лекарств инициируется структурами вентротегментальной области. Нейроны этих образований проявляют свою активность в зависимости от степени ингибиторного влияния ГАМК-ергических воздействий. Агонисты ^.-рецепторов снимают тормозное влияние ГАМК и способствуют стимуляции дофаминовой системы [57].

Вместе с тем, в этом интегративном процессе не оценена роль неопиоидных систем, хотя указывается на определённую роль норадреналина и других нейромедиаторов. В этом отношении заслуживает внимания функция гипоталямо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Тем более известно, что между структурами среднего мозга и гипоталямусом существуют межнейронные связи. Функционально это было подтверждено Kreek M.J.[65] и Pineda J.[83],

Относительно толерантности к препаратам неопиоидного действия подобные исследования не проводились. Остается неясным, неопиоидные препараты используют туже систему и закономерности действия или имеют свою, поэтому поставлена задача: изучить действие трамала на центральную нервную систему. Выбор ядер (п. accumbus, п. paraventricularis и п. coerileus) обусловлен тем, что трамал имеет особенность присоединяться к jj.-рецепторам.

Способом объективизации функционального состояния ядер центральной нервной системы выбрано электроэнцефалографическое исследование биоэлектрической активности указанных структур головного мозга в процессе длительного использования лекарственного препарата трамал.

Цель исследования.

Изучение центрального механизма формирования лекарственной зависимости при длительном применении трамала у крыс с помощью динамического наблюдения за изменением биоэлектрической активности п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus у интактных животных, в период применения препарата.

Задачи исследования.

1. Исследовать биоэлектрическую активность головного мозга крыс в диапазоне дельта-1, дельта-2, альфа волн в п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus при длительном введении трамала, в процессе формировании лекарственной зависимости от этого препарата.

2. Провести сравнительное наблюдение динамического изменения биоэлектрической активности, взаимного влияния п. paraventricularis - п. coeruleus, п. accumbens - п. paraventricularis, п. accumbens - п. coeruleus при формировании лекарственной зависимости к трамалу.

3. Провести сравнительное изучение корреляции биоэлектрической активности п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus с клиническими проявлениями степени развития зависимости от трамала.

4. Изучить изменения биоэлектрической активности в п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus при формировании лекарственной зависимости как отражение участия структур мезокортиколимбической системы, а также вовлечение в этот процесс центрального звена адаптивной системы организма.

Научная новизна работы.

Впервые показано, что достоверно большее усиление медленноволновой активности при введении препарата происходит с первого дня введения препарата эксперементальным животным.

Впервые выявлено усиление медленноволновой активности после введения трамала, отмечаемое с первого дня введения и усиливающееся максимально на одиннацатые сутки.

Впервые установлена синхронность изменения биоэлектрической активности при длительном введении трамала экспериментальным животным при сравнении ядер п. paraventricularis - п. coeruleus, п. accumbens - п. paraventricularis, п. accumbens - п. coeruleus. <

Впервые установлена закономерность (явление толерантности), что после одиннадцатого дм введения трамала экспериментальным животным, медленноволновая активность снижается во всех ядрах (п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus), несмотря на продолжение введения препарата.

Теоретическая и практическая значимоть работы.

Получены новые сведения, расширяющие имеющиеся представления о центральных механизмах развития зависимости (пищевые субстанции, лекарственные препараты, алкоголь), в частности лекарственной зависимости от трамала.

Выявлены изменения функционального состояния, биоэлектрической активности, определенных ядерных образований головного мозга (п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus) в течение длительного применения лекарственного препарата трамала.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Установлено, что биоэлектрическая активность всех изучаемых ядер (п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus) в период введения трамала характеризуется выраженной низкочастотной активностью когерентной для всех этих ядер.

2. Отмечено, что во всех ядрах (п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus) происходит усиление низковолновой частотности до одиннадцатых суток, затем наступает снижение медленноволновой активности на фоне продолжения введения возрастающих доз трамала. Это расценивается как толерантность к данному препарату.

3. Отмеченная функциональная взаимосвязь между указанными ядрами мезокртико-лимбической системы и гипоталямуса определяется взаимным воздействием нейромедиаторов, которые вырабатываются в этих образованиях.

4. При формировании зависимости к трамалу, выраженность взаимодействия подкорковых ядер определяет существование локальных нейрокругов, которые трансформируют афферентную и эфферентную импульсацию из центральных отделов и периферических органов. ,

5. В формировании зависимости от трамала значительную роль играет взаимосвязь п. accumbens и п. paraventricularis, в связи с существующим функциональным взаимодействием между лимбической системой и гипоталямо-гипофизарно-адреналовой системой.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Оришич, Юлия Петровна

Выводы.

1. Хроническое введение трамала в возрастающих дозировках сопровождается изменением биоэлектрической активности п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus в сторону резкого усиления медленноволновой активности с первого по одиннадцатый день эксперимента. С последующим снижением величины низкочастотных характеристик вплоть до двадцать второго дня введения трамала.

2. Снижение низкочастотной активности в исследуемых ядрах после одиннадцатого дня применения трамала является проявлением зависимости на основе толерантности к этому препарату.

3. Изменение биоэлектрической активности в ядрах (п. paraventricularis и п. coeruleus) адекватно коррелируют с клиническими проявлениями, характеризующими явления зависимости от трамала.

4. Формирование процесса зависимости при хроническом применении трамала возможно при наличии взаимосвязи между п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus.

5. Информационная функциональная связь в системе п. accumbens, п. paraventricularis и п. coeruleus является основой центрального механизма формирования зависимости от хронического действия трамала.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Оришич, Юлия Петровна, 2009 год

1. Аладжалова, Н.А. Психофизиологические аспекты сверхмедленной ритмической активности головного мозга / Н.А. Аладжалова. — М.: Наука, 1979.-216 с.

2. Ананьева, Л.П. Анальгетик центрального действия трамадола гидрохлорид (Трамал): информационное письмо / Л.П. Ананьева. — М., 2003.

3. Ананьева, Л.П. Применение трамадола гидрохлорида при неонкологической боли / Л.П. Ананьева // Рус. мед. журн. 2003. — Т. 11, №23.-С. 1302-1307.

4. Анохина, И.П. Патогенез наркоманий / И.П. Анохина // Журн. психиатрии и психофармакологии. — 1999. №3. — С. 7-9.

5. Бабаян, Э.А. Правовые аспекты оборота наркотических, психотропных, сильнодействующих, ядовитых веществ и прекурсоров / Э.А. Бабаян, А.В. Гаевский, Е.В. Бардин. М.: МЦФЭР, 2000. - 438 с.

6. Бунятян, А.А. Анальгетик трамал в лечении острой и хронической боли у 2000 амбулаторных больных / А.А. Бунятян, Н.А. Трекова, Н.А. Осипова и др. // Новые лекарственные препараты. -1997. Вып.7. — С. 3-11.

7. Волчегорский, И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников, В.Э. Цейликман. — Челябинск: Изд-во Челяб. гос. пед. ун-та, 2000. 167 с.

8. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. -М.: Практика, 1999. 459 с.

9. Гнездицкий, В.В. Обратная задача ЭЭГ и клиническая электроэнцефалография (картирование и локализация источников электрической активности мозга) / В.В. Гнездицкий. Таганрог: Изд-во ТРТУ, 2000. - 640 с.

10. Ю.Горностаева, А.Б. Увеличение устойчивости к токсическому действию адреналина в условиях непродолжительной гипокинезии / А.Б. Горностаева // Санкт-Петербургские чтения: тез. молодёжного мед. конгр.-СПб., 2005.- 111-112 с.

11. Осипова, Н.А. Хронический болевой синдром в онкологии / Н.А. Осипова, Г.А. Новиков, Б.М. Прохоров. М.: Медицина, 1998. - 178 с.

12. Осипова, Н.А. Болевые синдромы в онкологической клинике / Н.А. Осипова, Г.А. Новиков // Избранные лекции по клинической онкологии. М., 2000. - С. 213-226.

13. Осипова, Н.А. Лечение хронической боли у инкурабельных онкологических больных в домашних условиях / Н.А. Осипова, Г.Р. Абузарова // Врач. 2002. - № 4. - С. 7-9.

14. Осипова, Н.А. Трамадол (Трамал) в лечении острых и хронических болевых синдромов / Н.А. Осипова // Рус. мед. журн. — 2003. Т. 11, № 4. - С.210-215.

15. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2003. - 134 с.

16. Судаков, К.В. Системные механизмы поведения / К.В. Судаков. — М.: Медицина, 1990.-240 с.

17. Судаков, С.К. Метод клинической оценки синдрома отмены у морфинзависимых крыс / К.В. Судаков, Е.В. Борисова, Д.Ю. Русаков // Эксперим. и клинич. фармакология. — 1994. — №2. С.60-63.

18. Фридман, JI.C. Наркология: пер. с англ. / JI.C. Фридман, Н.Ф. Флеминг, Д.Г. Роберте, С.Е. Хайман. М.: Бином; СПб.: Невский диалект, 1998.-318 с.

19. Aston-Jones, G. Activity of norepinephrine-containing locus coeruleus neurons in behaving rats anticipates fluctuations in the sleep-waking cycle /

20. G. Aston-Jones, F.E. Bloom // J. Neurosci. 1981. - Vol. 1, № 8. - P. 887900.

21. Barth, H. Long term administration of the centrally acting analgesic Tramadol did not induce dependence of tolerance / H. Barth, S. Durra,

22. H. Giertz et al. // Pain. 1987. - Suppl. 4. - P. 231, Abstr. № 439.

23. Bays, H. Pharmacotherapy of obesity: currently marketed and upcoming agents / H. Bays, C. Dujovne // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2002. - Vol. 2. -P. 245-253.

24. Berridge, C.W. Effects of lous coeruleus activation on electroencephalographic activity in the neocortex and hippocampus / C.W. Berridge, S.L. Foote // J. Neurosci. 1991. -Vol. 11.-P. 3135-3145.

25. Berridge, C.W. Effects of locus coeruleus activation on electroencephalographic activity in the neocortex and hippocampus / C.W. Berridge, M.E. Page, R.J. Valentino et al. // Neuroscien. 1993. -Vol. 55.-P. 381-383.

26. Berridge, K.C. Pleasures of the brain / K.C. Berridge // Brain Cogn. 2003. -Vol. 52.-P. 106-128.

27. Berthood, H.R. Multiple neural systems controlling food intake and body weight / H.R. Berthood // Neurosci. Biobehav. Rev. 2002. - Vol. 26. -P. 393-428.

28. Bodnar, R.J. Reciprocal opioid-opioid interactions between the ventral tegmental area and nucleus accumbens regions in mediating mu agonist-induced feeding in rats / R.J. Bodnar, N. Lamonte, Y. Israel et al. // Peptides. -2005. Vol. 26. - P. 621-629.

29. Bundey, R.A. Inhibition of receptor-mediated calcium responses by corticotrophin-releasing hormone in the CATH. a cell line / R.A. Bundey,

30. D.A. Kendall // Neuropharmacology. 1999. - Vol. 38. - P.39-47.

31. Cassens, G. Alteration in brain norepinephrine metabolism induced by environmental stimuli previously paired with inescapable shock / G. Cassens, M. Roffman, A. Kuruc et al. // Science. 1980. - Vol. 209. -P. 1138-1139.

32. Chen, Q.H. Sympathoexcitation by PVN-injected bicuculline requires activation of excitatory amino acid receptors / Q.H. Chen, J.R. Haywood,

33. G.H. Toney // Hypertension. 2003. - Vol. 42. - P.725-731.

34. Cirelli, C. Locus Ceruleus Control of Slow-Wave Homeostasis / C. Cirelli, R. Huber, A. Gopalakrishnan et al. // J. Neurosci. 2005. - Vol. 25, № 18. -P. 4503-4511.

35. Cole, R.L. Neurotransmitter regulation of cellular activation and neuropeptide gene expression in the paraventricular nucleus of the hypothalamus / R.L. Cole, P.E. Savchenko // J. Neurosci. 2002. - Vol. 22. -P.959-969.

36. Cooper, S.J. Opioid mechanisms in the control of food consumption and taste preferences / S.J. Cooper, T.C. Kinkham // Opioids / ed. by A.A. Iierz,

37. E.J. Simon. Berlin: Springer 1993. - Pt. I-II. - P. 239-262.

38. Cromwell, H.C. Relative reward processing in primate striatum /

39. H.C. Cromwell, O.K. Hassani, W. Schultz // Exp. Brain Res. 2005. -Vol. 162.-P. 520-525.

40. Date, Y. Orexins, orexigenic hypothalamic peptides, interact with autonomic, neuroendocrine and neuroregulatory systems / Y. Date, Y. Ueta, H. Yamashita et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. -P.748-753.

41. De Lecea, L. The hypocretins: Hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity / L. de Lecea, T.S. Kilduff, C. Peyron, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - P. 322-327.

42. Focusion Tramadol // Drugs. Reprint. 1993. - Vol. 46, № 2. - P. 313-340. t

43. Edwards, C.M. The effect of the orexins on food intake: comparison with neuropeptideY, melanin-concentrating hormone and galanin / C.M.Edwards, S. Abusnana, D. Sunter et al. // J. Endocrinol. 1999. -Vol. 160. - P. R7-R12.

44. Elam, M. Locus coeruleus neurons and sympathetic nerves: activation by visceral afferents / M. Elam, T. Thoren, Т.Н. Svensson // Brain Res. -Vol. 375.-P.l 17-125.

45. Everit, B.J. Neural systems of rein-forcement for drug addiction: from actions to habits to compulsion / B.J. Everit, T.W. Robbins // Nat. Neurosci. 2005. - Vol. 8. - P. 1481-1489.

46. Finlay, J.M. Impact of corticotrophin-relising hormone on extracellular norepinephrine in prefrontal cortex after cold stress / J.M. Finlay, H.P. Jedema, A.D. Ravinovic et al. // J. Neurochem. 1997. - Vol. 69. -P. 144-150.

47. Foote, S.L. Impuls activity of locus coeruleus neurons in awake rate and monkeys is a fanction of sensory stimulation and arousal / S.L. Foote,

48. G. Aston-Jones, F.E. Bloom // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. -Vol. 77.-P. 3033-3037.

49. Fulton, S. Modulation of brain reward circuitry by leptin / S. Fulton, B. Woodside, P. Shizgal // Science. 2000. - Vol. 287. - P.125-128.

50. Galer, B. The Clinical Handbook of Neuropathic Pain. Education Program Syllabus / B. Galer // American Academy of Neurology 52 Annual Meeting. April 29-May 6. 2000. - P. 143-148.

51. Gao, M. Fanctional coupling between the prefrontal cortex and dopamine neurons in the ventral segmental area / M. Gao, C.L. Liu, S. Yang et al. // J. Neurosci. 2007. - Vol. 27, № 20. - P. 5414-5421.

52. Gariano, R.F. Burst firing induced in midbrain dopamine neurons by stimulation of the medial prefrontal and anterior cingulated cortices / R.F. Gariano, P.M. Groves // Brain Res. 1998. - Vol. 462. - P. 194-198.

53. Georgescu, D. Involvement of the Lateral Hypothalamic Peptide Orexin in Morphine Dependence and Withdrawal / D. Georgescu, V. Zachariou, M. Barrot, et al. // J. Neurosci. 2003. - Vol. 23, № 8. - P. 3106-3111.

54. Halford, J.E. Serotonin (5-HT) drags: effects on appetite expression and use for the treatment of obesity / J.E. Halford, J.A. Harrold, C.L. Lawton et al. // Curr. Drug. Targets. 2005. - Vol. 6. - P. 201-213.

55. Hayward, M.D. Selective reward deficit in micelaching beta-endorphin and enkephalin / M.D. Hayward, J.E. Pintar, M.J. Low // J. Neurosci. 2002. -Vol. 22.-P. 8251-8258.

56. Heisler, L.K. Activation of central melanocortin pathways by fenfluramine / L.K. Heisler, M.A. Cowley, L.H. Tecott et al. // Science. 2002. - Vol. 297. -P. 609-611.

57. Herman, J.P. Local circuit regulation of paraventricular nucleus stress integration. Glutamate-GABA connection / J.P. Herman, J.G. Tasker, D.R. Ziegler et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 2002. - Vol. 71. -P. 457-468.

58. Johnson, S.W. Opioids excite dopamine neurons by hyperpolarization of local interneurons / S.W. Johnson, R.A. North // J. Neurosci. 1992. -Vol.12.-P. 483-488.

59. Johnson, P.I. Regional reward differences within the ventral pallidum are revealed by microinjections of a mu opiate receptor agonist / P.I. Johnson, J.R. Stellar, A.D. Paul // Neuropharmacology. 1993. - Vol. 32. - P. 13051314.

60. Kalivas, P.W. The neural basis of addiction: a pathology of motivation and choice / P.W. Kalivas, N.D. Volkow // Am. J. Psychiatry. 2005. -Vol. 162.-P.1403-1413.

61. Kelley, A.E. The Neuroscience of Natural Rewards: Relevance to Addictive Drugs / A.E. Kelley, K.C. Berridge // J Neurosci. 2002. - Vol. 22, № 9. -P. 3306-3311.

62. Kelley, A.E. Corticostriatal-hypothalamic circuitry and food motivation: integration of energy, action and reward / A.E. Kelley, B.A. Baldo, W.E. Pratt et al. // Physiol. Behav. 2005. - Vol. 86. - P. 773-795.

63. Kirchgessner, A.L. Orexins in the Brain-Gut Axis / A.L. Kirchgessner // Endocrinol. Rev. 2002. - Vol. 23, № 1. - P. 1-15.

64. Knapska, E. Functional internal complexity of amigdala: focus on gene activity mapping after behavioral training and drug abuse / E. Knapska, K. Radwanska, T. Weerky et al. // Physiol. Rev. 2007. - Vol. 87. - P. 11131173.

65. Koob, G.F. Alcoholism: allostasis and beyond / G.F. Koob // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2003. Vol. 27. - P. 232-242.

66. Kreek, MJ. Drug dependence: stress and dysregulation of brain reward pathways / M.J. Kreek, G.F. Koob // Drug Alcohol Dependence. 1998. -Vol. 51.-P. 23-47.

67. Kuo, D.Y. Cj-administration of dopamine Dland D2 agonists additively decreases daily-food intake, body weight and hypothalamic neuropeptide Y level in rats / D.Y. Kuo // J. Biomed. Sci. 2002. - Vol. 9. - P. 126-132.

68. Levine, A.S. Effect of centrally administered neurotensin on multiple feeding paradigms / A.S. Levine J. Kneip, M. Grace et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1983. - Vol. 18.-P. 19-23.

69. Levine, A.S. Opioids as agents of reward-related feeding: a consideration of the evidenc / A.S. Levine, C.J. Billington // Physiol. Behav. 2004.f1. Vol. 82.-P. 57-61.

70. Liang, N.C. Sham feeding corn oil increases accumbens dopamine in the rat / N.C. Liang, A. Hajnal, R. Norgren // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2006. - Vol. 291. - P. R1236-R1239.

71. Little, K.Y. Striatal dopaminergic abnormalities in human cocaine users / K.Y. Little, K.L. Zhang, T. Desmond et al. // Am. J. Psychiatr. 1999. -Vol. 156, №2.-P. 238-245.

72. Malison, R.T. Elevated striatal dopamine transporters during acute cocaine abstinence as measured by 1231. beta-CIT SPECT / R.T. Malison,

73. S.E. Best, C.H. van Dyck et al. // Am. J. Psychiatr. 1998. - Vol. 155, № 6. -P. 832-834.

74. Overton, P.G. A pharmacological analysis of the burst events induced in midbrain dopaminergic neurons by electrical stimulation of the prefrontal cortex in the rat / P.G. Overton, Z.Y. Tong, Clark // J. Neural Transm. — 1996. Vol. 103. - P. 523-540.

75. Overton, P.G. Burst firing in midbrain dopaminergic neurons / P.G. Overton, D. Clark // Brain Res. Rev. 1997. - Vol. 25. - P. 312-334.

76. Pacak, K. Stressor specificity of central neuroendocrine responses: implications for stress-related disorders / К. Pacak, M. Palkovits // Endocrine Rev. 2001. - Vol. 22. - P. 502-548.

77. Paxinos, G. The rat brain in stereotaxic coordinates / G. Paxinos, Ch. Watson. -N.Y.: Academic Press, 1998.

78. Pecina, S. Hedonic hotspots in nucleus accumbens shell: where do |i-opioids cause increased hedonic impact of sweetness? / S. Pecina, K.C. Berridge // J. Neurosci. 2005. - Vol. 25. - P. 11777-11786.

79. Pecina, S. Hedonic Hot spots in the brain / S. Pecina, K.S. Smith, K.C. Berridge // The Neuroscintist. 2006. - Vol. 12. - P. 500-511.

80. Peyron, C. Neurons containing hypocretin(orexin) project to multiple neuronal systems / C. Peyron, D.K. Tighe, A.N. van den Pol et al. // J. Neurosci. 1998.-Vol. 18. - P.9996-10015.

81. Pineda, J. Attenuation of with drawal-indueed hyperactivity of locus coerileus neurosis by inhibitors of nitric oxide synthase in morfin-dependent rats / J. Pineda, M. Torrecilla, R. Martin-Ruiz // Neuropharmacology. -1998.-Vol. 37.-P. 759-767.

82. Porrino, L.J. Orbital and medial prefrontal cortex and psychostimulant abuse: studies in animal models / L.J. Porrino, D. Lyons // Cerebral Cortex. -2000. Vol. 10, № 3. - P. 326-337.

83. Preston, K.L. Abuse potential and pharmacological comparison of Tramadol, Morphine and Pethidine / K.L. Preston, D.R. Jasinski, M. Testa // Drug & Alcohol Dependence. 1991. - Vol. 27. - P. 7-17.

84. Rajkowski, J. Activity of locus coeruleus neurons in monkey phasic and tonic changes correspond to altered vigilance / J. Rajkowski, P. Kubiak, G. Aston-Jones // Brain Res. Bull. 1994. - Vol. 35. - P. 607-616.

85. Rassnich, S. Injection of corticotrophin-releasing hormone in to the locus coeruleus or foot shock increases neuronal Fos expression / S. Rassnich, G.E. Hoffman, B.S. Rabin et al. // Neuroscience. 1998. - Vol. 85. -P. 259-265.

86. Richter, W. Clinical investigation on the development of dependence during oral therapy with Tramadol. Arzneimittel-Forchung / W. Richter, H. Barth, L. Flohe et al. // Drug Research. 1985. - Vol. 35. - P. 1742-1744.

87. Robinson, Т.Е. Addiction / Т.Е. Robinson, K.S. Berridge // Annu Rev. Psychol. 2003. - Vol. 54. - P. 25-53.

88. Roitman, M.F. Nucleus accumbens neurons are in nately tuned for rewording and aversive taste stimuli, encode their predictors, and are linked to motor output / M.F. Roitman, R.A. Wheeler, R.M. Carelli // Neuron. -2005.-Vol. 45.-P. 587-597.

89. Sakurai, T. Orexins and orexin receptors: a Family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feedingbehavior / T. Sakurai, A. Amemiya, M. Ishii et al. // Cell. 1998. - Vol. 92. - P. 573585.

90. Salmon, P. Beta-adrenoceptor density correlates with bihaviour of rats in the open field / P. Salmon, S.C. Stanford // Psychopharmacology. 1989. -Vol. 98. — P.412-416.

91. Salmon, P. Research strategies for decoding the neurochemical basis of resistance to stress / P. Salmon, S.C. Stanford. // J. Psychopharmacol. -1992.-Vol. 6.-P. 1-7.

92. Saper, C.B. The need to feed: homeostatic and hedonicb control of eating / C.B. Saper, T.C. Chou, J.K. Elmquist // Neuron. 2002. - Vol. 36. - P .199211.

93. Saper, S.V. Direct hypothalamo-autonomic connections / S.V. Saper, A.D. Loewy, L.W. Swanson et al. // Brain Res. 1976. - Vol. 117. - P. 305312.

94. Schulz, C. Activation of noradrenergic neurons in the locus coeruleus by corticotrophin-releasing factor, a microdialysis study / C. Schulz, H. Lehner // Neuroendocrinology. 1996. - Vol. 63. - P.454-458.

95. Simerly, R.B. Anatomikal Substrates of hypothalamic integration / R.B. Simerly // The rat nervous system / ed. by G. Paxinos. San Diego: ELSEVIER. - 1999. - P.335-368.

96. Smith, K.S. Opioid Limbic Circuit for Reward: Interaction between Hedonic Hotspots of Nucleus Accumbens and Ventral Pallidum / K.S. Smith, K.C. Berridge //J. Neurosci. 2007. - Vol. 27, № 7. - P. 1594-1605.

97. Staley, J.K. High affinity cocaine recognition sites on the dopamine transporter are elevated in fatal cocaine overdose victims / J.K. Staley, W.L. Hearn, A.J. Rutlenber et al. // J. Pharmacol. Experim. Therapeutics. -1994.-Vol. 271.-P. 1678-1685.

98. Stanley, S. Hormonal Regulation of Food Intake / S. Stanley, K. Wynne, B. McGowan et al. // Physiol. Rev. 2005. - Vol. 85. - P.l 131-1158.

99. Strack, A.M. CNS cell group regulating the sympathetic outflow to the adrenal gland as revealed by transneuronal cell body labeling with pseudorabies virus / A.M. Strack, W.B. Sawyer, K.B. Piatt et al. // Brain Res. 1989. - Vol. 491. - P.274-296.

100. Stratford, T.R. Evidence of relation ship between the nucleus accumbens shell and lateral hypothalamus subserving the control of feeding behavior / T.R. Stratford, A.E. Kelley // J. Neurosci. 1999. - Vol. 19. - P. 1104011048.

101. Svensson, Т.Н. Local cooling of pre-frontal cortex induces pacemakerlike firing of dopamine neurons in rat ventral tegmental area in vivo / Т.Н. Svensson, C.S. Tung // Acta Physiol. Scand. 1989. - Vol. 136. -P.135-136.

102. Tindell, A.J. Ventral pallidum firing cjdes hedonic reward when a bed taste turns good / A.J. Tindell, K.S. Smith, S. Pecina et al. // J. Neurophysiol. 2006. - Vol. 96. - P. 2399-2409.

103. Tong, Z.Y. Stimulation of the prefrontal cortex in the ratinduces patherns of activity in mid brain dopaminergic neurons which resemble natural burst events / Z.Y. Tong, P.G. Overton, D. Clark // Synapse. 1996. -Vol. 22.-P. 195-208.

104. Valentino, R.J. Ccorticotrophin-releasing factor activates noradrenergic neurons of the locus coeruleus / R.J. Valentino, S.L. Foote, G. Aston-Jones // Brain Res. 1983. - Vol. 270. - P. 363-367.

105. Valentino, R.J. Corticotropin-releasing factor innervation of the locus coeruleus region: distribution of fibers and souras of input / R.J. Valentino, M.E. Page, E. Van Bockstaele et al. // Neuroscience. -1992. Vol. 48. - P. 689-705.

106. Valentino, R.J. Corticotropin-releasing factor is preferentially colocalized with glutamate in terminals in the locus coeruleus region / R.J. Valentino,

107. С. Ruday, A. Saunders et al. // J. Neuroscience. 2001. - Vol. 106. -P. 375-384.

108. Volkow, N.D. Decreased dopamine D2 receptor availability is associated with reduced frontal metabolism in cocaine abusers / N.D. Volkow, J.S. Fowler, G.J. Wang et al. // Synapse. 1993. - Vol. 14, № 2. - P. 169177.

109. Volkow, N.D. Decreases in dopamine receptors but not in dopamine transporters in alcoholics / N.D. Volkow, G.J. Wang, J.S. Fowler et al. // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 1996. - Vol. 20, № 9. -P.1594-1598.

110. WHO Expert Committee on Drug Dependence: Twenty fifth Report / WHO. Geneva, 1989. - Series 775.

111. Wise, R.A. The parsing of food reward / R.A. Wise // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2006. - Vol. 291. - P. R1234-R1235.

112. Xu, G.P. Chronic Morphine Sensitizes the Brain Norepinephrine System to Corticotropin-Releasing Factor and Stress / G.P. Xu, E. Van Bockstaele, B. Reyes et al. // J. Neurosci. 2004. - Vol. 24. - P. 81938197.

113. Yeomans, M.R. Selective effects of naltrexone on food pleasantness and intake / M.R. Yeomans, R.W. Gray // Physiol. Behav. 1996. - Vol. 60. -P. 439-446.

114. Zahm, D.S. An integrative neuroanatomical perspective on some subcortical substrates of adaptive responding with emphasis on the nucleus accumbens / D.S. Zahm // Neurosci. Biobehav. Rev. 2000. -Vol. 24.-P. 85-105.

115. Zhang, M. Enhanced intake of high-fat food following striatal ц-opioid stimulation: microinjection mapping and fos expression / M. Zhang, A.E. Kelley // J. Neurosci. 2000. - Vol. 99. - P. 267-277.

116. Zhy, H. Morphine Induces Synchronous Oscillatory Discharges in the Rat Locus Coeruleus / H. Zhy, W. Zhou // J. Neurosci. 2001. - Vol. 21. -PC179.