Влияние амбиола на терапевтическую эффективность и токсичность противоопухолевой химиотерапии в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Куликов, Олег Александрович

• Куликов, Олег Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Куликов, Олег Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные аспекты патогенеза основных побочных эффектов алкилирующих противоопухолевых средств.

1.2. Проблемы и перспективы повышения эффективности и снижения токсичности химиотерапии опухолей.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Характеристика лабораторных методов исследования.

2.2. Статистическая обработка результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. Влияние амбиола и 3-оксипиридинацетилцистеината на противоопухолевый и антиметастатический эффекты циклофосфана у мышей с карциномой лёгкого Лыоис.

Глава 4. Влияние амбиола и 3-оксипиридинацетилцистеината на некоторые показатели перекисного окисления липидов в сыворотке крови, первичном опухолевом узле, лёгких и печени мышей с карциномой лёгкого Льюис на фоне введения циклофосфана.

Глава 5. Влияние амбиола и 3-оксипиридинацетилцистеината на клеточный состав периферической крови и костного мозга мышей с карциномой лёгкого Льюис при терапии циклофосфаном.

Глава 6. Влияние амбиола и 3-оксипиридинацетилцистеината на морфофункциональное состояние ткани печени и морфологическую структуру первичного опухолевого узла у мышей с карциномой лёгкого

Лыоис при терапии циклофосфаном.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние амбиола на терапевтическую эффективность и токсичность противоопухолевой химиотерапии в эксперименте»

Актуальность темы

В современной терапии онкологических больных ведущее место занимает лекарственная терапия. Цитостатические средства широко применяются при различных злокачественных новообразованиях, однако наряду с высокой эффективностью они обладают значительной токсичностью (Ратькин A.B. с соавт., 2005), что при современной дозоинтенсивной и высокодозной химиотерапии, обеспечивающей значительный прогресс в лечении многих онкологических заболеваний, является лимитирующим фактором проведения эффективного лечения (Дыгай A.M., 2006). В настоящее время проводятся многочисленные исследования по разным направлениям повышения эффективности лекарственного лечения злокачественных новообразований, снижения ее агрессивности по отношению к здоровым клеткам и тканям. Одним из таких направлений является изучение эффективности включения антиоксидантов в схему антибластомной терапии в качестве вспомогательных средств, учитывая патогенетическую значимость активации перекисного окисления липидов в развитии многих осложнений противоопухолевой терапии и самой онкопатологии (Mostafa M.G., Mima Т., Ohnishi S.T., 2000; Лушникова Е.М., Толстикова Т.Г., Непомнящих Л.М., 2007).

В ранее проведенных исследованиях (Сипров A.B., 2009) доказана эффективность и целесообразность включения антиоксидантов производных 3-оксипиридина - в схему противоопухолевой химиотерапии с целью снижения основных проявлений побочных эффектов и повышения антиметастатической эффективности цитостатической терапии алкили-рующими агентами.

Однако и производные 3-оксипиридина не позволяют в полной мере корригировать побочные эффекты цитостатиков и усилить специфическую эффективность противоопухолевой химиотерапии. В связи с этим, по-прежнему актуальным является поиск наиболее эффективных средств снижения токсичности и повышения терапевтической эффективности противоопухолевой терапии в ряду антиоксидантов иной химической структуры (Грек О.Р. с соавт., 2005). Это продиктовано усилением свободнорадикаль-ных процессов и развитием окислительного стресса с повреждением ДНК и клеточных мембран нормальных клеток, что лежит в основе большинства побочных эффектов цитостатиков, в том числе наиболее частых, таких как миелодепрессия и гепатотоксичность (Непомнящих Л.М. с соавт., 2010). Анемия, возникающая в процессе опухолевого роста и усиливаемая цито-статиками, сопряжена с развитием тканевой гипоксии, которая является одной из самостоятельных причин развития окислительного стресса с избыточным образованием свободнорадикальных форм кислорода (Карпова Г.В. с соавт., 2004). На фоне развивающейся гепатотоксичности возрастает токсическое влияние антибластомных агентов на весь организм в целом (Непомнящих Л.М. с соавт., 2010). Эти побочные эффекты, несомненно, ограничивают терапевтическую эффективность противоопухолевой химиотерапии.

Среди известных синтетических антиоксидантов значительный интерес вызывают производные 5-гидроксибензимидазола, ингибирующие реакции свободнорадикального окисления, изменяющие структурно-функциональное состояние мембран, рецепторов, мембраносвязанных ферментов и др. (Бо-рышева с соавт., 2006). Одним из наиболее перспективных соединений этого ряда является амбиол, фармакодинамика которого мало изучена, что и определило его выбор для проведения наших исследований.

Цель работы: провести сравнительное исследование влияния ан-тиоксиданта амбиола и 3-оксипиридинацетилцистеината на противоопухолевую и антиметастатическую эффективность циклофосфана с оценкой их миело- и гепатопротекторной активности.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1) Изучить влияние амбиола на противоопухолевую и антиметастатическую эффективность циклофосфана (ЦФ) у мышей с карциномой легкого Льюис.

2) Исследовать влияние амбиола на процессы перекисного окисления липидов в сыворотке крови, гомогенатах первичного опухолевого узла, легких и печени экспериментальных мышей при терапии циклофосфаном.

3) Оценить влияние амбиола на клеточный состав периферической крови и костного мозга мышей с карциномой лёгкого Льюис при терапии циклофосфаном.

4) Исследовать морфофункциональное состояние печени и морфологические изменения первичного опухолевого узла под влиянием амбиола у мышей с карциномой лёгкого Льюис при терапии циклофосфаном.

5) Сравнить терапевтическую эффективность комбинаций циклофосфана с амбиолом и препаратом сравнения 3-оксипиридинацетилцистеинатом (3-ОПЦ), а также миело- и гепатопротекторные свойства этих антиоксидантов у мышей с карциномой лёгкого Льюис при терапии циклофосфаном.

Научная новизна работы В работе показано, что амбиол не влияет на противоопухолевый эффект циклофосфана в отношении первичного опухолевого узла. Сочетанное применение амбиола с циклофосфаном оказалось более эффективным в предупреждении развития метастазов, по сравнению с терапией одним цитостати-ком. Сочетание амбиола и циклофосфана приводило к снижению активности ПОЛ в сыворотке крови и усилению антиоксидантной активности в ткани печени. Амбиол снижал степень тяжести лейкопении, увеличивая общее число лейкоцитов крови, а также количество гранулоцитов и лимфоцитов костного мозга (на 14-е сутки эксперимента), уровень гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов (на 22-е сутки эксперимента). Амбиол оказывал гепатопротекторное действие.

Амбиол в дозе 25мг/кг эффективнее 3-ОПЦ в обеих изучаемых дозах усиливал антиметастатическое действие циклофосфана. Амбиол и 3-ОПЦ в сопоставимой степени увеличивали антиоксидантный потенциал печени. На фоне химиотерапии циклофосфаном амбиол эффективнее 3-ОПЦ восстанавливал общее число лейкоцитов крови и лимфоцитов костного мозга. Амбиол эффективнее 3-ОПЦ оказывал миелопротекторное действие в отношении лимфоцитов и мегакариоцитов костного мозга, однако не проявлял протекторных свойств в отношении эритроидного ростка. Амбиол превосходит 3-ОПЦ по гепатопротекторным свойствам при химиотерапии циклофосфаном.

Научно-практическая ценность и внедрение результатов исследования. Полученные данные свидетельствуют о перспективности дальнейшего исследования эффективности применения антиоксидантов разных классов при комбинированном и комплексном лечении злокачественных новообразований с целью повышения эффективности и снижения токсичности противоопухолевой терапии. Результаты исследования углубляют представления о фармакодинамике производных 5-гидроксибензимидазола и внедрены в научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии, а также используются в системе послевузовского профессионального образования при подготовке аспирантов и клинических ординаторов по фармакологии и онкологии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Амбиол не снижает противоопухолевую активность циклофосфана в отношении первичного опухолевого узла. Сочетанное применение амбиола в дозе 25мг/кг с циклофосфаном вызывает более выраженное антиметастатическое действие по сравнению с терапией одним цитостатиком.

2. Амбиол проявляет миело- и гепатопротекторное действие и снижает интенсивность процессов ПОЛ у животных с карциномой лёгкого Льюис при химиотерапии циклофосфаном.

3. Амбиол в дозе 25мг/кг эффективнее 3-оксипиридинацетилцистеината в обеих изучаемых дозах усиливает антиметастатическое действие циклофосфана. Амбиол эффективнее 3-оксипиридинацетилцистеината восстанавливает общее число лейкоцитов крови, содержание лимфоцитов костного мозга и снижает явления цитолиза гепатоцитов.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006), XI научной конференции молодых учёных, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордовского государственного университета (Саранск, 2006), I региональной научно-практической конференции «Научный потенциал молодёжи - будущему Мордовии»; «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» (Саранск, 2009), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 научные работы в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 151 источник (122 отечественных и 29 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 14 рисунками и 12 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Куликов, Олег Александрович

выводы

1. Амбиол не снижает противоопухолевую эффективность циклофосфана в отношении первичного опухолевого узла. Сочетанное применение амбиола в дозе 25мг/кг с циклофосфаном оказалось более эффективным в предупреждении развития метастазов, по сравнению с терапией одним цитостатиком, а также его комбинацией с 3-оксипиридинацетилцистеинатом, что проявляется достоверным снижением общего числа метастазов, уменьшением частоты и степени метастатического поражения легких.

2. Амбиол в обеих изучаемых дозах снижает уровень МДА в сыворотке крови при лечении циклофосфаном и не влияет на интенсивность свободноради-кальных процессов в первичном опухолевом узле. Амбиол 25мг/кг и 3-оксипиридинацетилцистеинат 25 в сопоставимой степени повышают антиок-сидантный статус ткани печени, приводя к повышению активности каталазы и СОД на фоне проводимой противоопухолевой химиотерапии.

3. При терапии циклофосфаном амбиол обладает более выраженным миелопротекторным эффектом по сравнению с 3-оксипиридинацетилцистеинатом, уменьшая степень тяжести лейкопении, тромбоцитопении и увеличивая в костном мозге количество гранулоцитов, лимфоцитов и мегакариоцитов. Однако амбиол уступает 3-оксипиридин-ацетилцистеинату в коррекции клеточного состава эритроидного ростка кроветворения.

4. Амбиол оказывает гепатопротекторное действие, предупреждая развитие синдрома цитолиза. Амбиол превосходит 3-оксипиридинацетилцистеинат по гепатопротекторным свойствам. 3-оксипиридинацетилцистеинат эффективнее амбиола улучшает белоксинтетическую функцию печени.

5. Амбиол эффективнее 3-оксипиридинацетилцистеината уменьшает структурные изменения в печени и инфильтрацию перипортальных трактов лим-фогистиоцитарными элементами. Амбиол и 3-оксипиридинацетилцистеинат не оказывают цитопротекторное действие на первичный опухолевый узел при терапии циклофосфаном.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные данные являются экспериментальным обоснованием для дальнейшего исследования фармакодинамики амбиола и терапевтической эффективности противоопухолевых препаратов в комбинации с антиокси-дантами разных классов с целью снижения токсичности и повышения эффективности проводимой терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Куликов, Олег Александрович, 2011 год

1. Абдрешов С.Н. Сдвиги лимфотока и состава лимфы при токсическом гепатите и их коррекция протекторными веществами / С.Н. Абдрешов, Г.А. Демченко // Бюл. экспер. биол. 2009. - Т. 148. - №9. - С. 291 -193.

2. Агимарин И.П. Нейрохимия / И.П. Ашмарин. 2007. - Т. 24. - №1. - С. 3-7.

3. Белобородова Э.И. Гастроэнтерол. и гепатол. / Э.И. Белобородова, А.И. Венгеровский, P.O. Гайсаев и др. // Сиб. ж. 1999.- №8.- С. 46 - 48.

4. Бескина O.A. Биомед. хим. / O.A. Бескина, А.Ю. Абрамова, А.Г. Габ-дулхакова и др. // 2006. Т. 52, - Вып.1. - С. 60 - 68.

5. Белоусов Ю.Б. Лекарственные препараты в России / Ю.Б. Белоусов, Ф.И. Комаров, В.Г. Кукес // Справочник М.: Астра Фарм Сервис, 2004. С. 1488.

6. Белоусова А.Е. Молекулярно-биологические подходы к терапии опухолей / А.Е. Белоусова М.: НПЦ «Мед Био Спектр».- ВИНИТИ. 1993. -С. 180.

7. Блиндарь В.Н. Функциональная характеристика нейтрофилов перефе-рической крови больных раком яичников / В.Н. Блиндарь, Т.Н. Зубри-хина, Е.А. Зарядьева // Вестн. РОНЦ им. Блохина H.H. 2000. - №2. -С. 46-52.

8. Богданова H.B. Лекарственное лечение онкологических больных в амбулаторных условиях / Н.В. Богданова М.: МНИОИ им. Герцена П.А.; ОЛМА-ПРЕСС, 2001.

9. Варфоломеева С.Р. Опыт применения колониистимулирующих факторов у детей с гематоонкологическими заболеваниями / С.Р. Варфоломеева, A.B. Добреньков, А.М. Тимаков // Рос. онкол. журн. 1998. -№2.-С. 50-53.

10. Васин М.В. Радиац. биол. Радиоэкол / М.В. Васин, И.Б. Ушаков, Л.А. Семёнова и др. //2001.-Т. 41. Вып. З.-С. 307-309.

11. Ведрова H.H. Опыт применения метадоксила в комплексном лечении алкогольных поражений печени / H.H. Ведрова, Н.Ю. Гнездилова // Метадоксил: клинико экспериментальное наблюдение. - М. - 2001. — С. 22-25.

12. Ветошкина Т.В. Механизм гепатотоксического действия противоопухолевого препарата вепезида / Т.В. Ветошкина, Т.Ю. Дубовская, Е.А. Темина, В.Е. Гольдберг // Экспер. и клин, фармакол. 1998. - Т. 61. -№1. - С. 54-56.

13. Владштров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков Москва, 1972.

14. Гаееый М.Д. Противоишемическая защита головного мозга антиокси-дантами из группы 3-оксипиридина / М.Д. Гаевый, М.Д. Погорелый, A.B. Арльт и др. // IV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М. -1997.-С. 253.

15. Галебская JI.B. Биомед. химия. / JI.B. Галебская, Е.В. Рюмина, Т.А. Богомаз, М.Е. Преображенская // 2004. Т. 49. Вып. 6. - С. 24 - 27.

16. Гершанович M.JI. Осложнения при химио — и гормонотерапии злокачественных опухолей / M.JI. Гершанович М: Медицина 1982.

17. Гершанович M.JI. Эффективность дикарбамина в качестве протектора миелодепрессии у больных лимфомой Ходжкина при коибинированной химиотерапии. / M.JI. Гершанович, JI.B. Филатова // Вопр. онкол,-2007. Т. 53. - №5. - С. 589 - 595.

18. Гольдберг Е.Д. Экспер. и клинич. фармакол. / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, В.И. Агафонов и др. // 1995. Т. 58. - № 1. с. 3 - 7.

19. Гольдберг Е.Д. Бюл. экспер. биолог. / Е.Д. Гольдберг, Т.И. Фомина, Т.В. Ветошкина, Т.Ю. Дубская // 1998. Т. 126. - № 11. - С. 561 - 565.

20. Городецкий В.М. Гематол. и трансфузиол / В.М. Городецкий // 1998. -№1. С. 11-15.

21. Грек O.P. Бюл. экспер. биолог. / O.P. Грек, C.B. Мишенина, А.Б. Пу-пышев // 2002. Т. 134. - № 10. - С. 413 - 417.

22. Гудашееа Т.А. Биоорган, хим. / Т.А. Гудашева, Е.П. Кирьянова, Л.Г. Колик и др. // 2007. Т. 33. - №4. - С. 413 - 420.

23. Гуръянцееа JI.А. Механизм действия стимуляторов гранулоцитопоэза в условиях цитостатической миелосупрессии / JI.A. Гурьянцева, В.В. Жданов, Е.В.Удут и др. // Экспер. и клин, фармакол. 2006. - Т. 69. -№2. - С. 44 - 47.

24. Гуръянцееа Л.А. Бюл. СО РАМН. / Л.А. Гурьянцева, Н.С. Поженько, Т.Ю. Хричкова // 2000. № 2. - С. 53 - 58.

25. Гуськов А. М. Изменение воспроизводительной функции животных под влиянием стресс-факторов / А. М. Гуськов, Г.Б. Дарий // Доклады Россельхозакадемии 1994. - № 1 - С. 36 - 38.

26. Деалишвти Э.Г. Изучение защитных свойств эмоксипина при экспериментальной нитратной интоксикации / Э.Г. Двалишвили, А.В. Курочка, С.А. Сергеева и др. // VI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» -М.- 1999.-С. 26.

27. Дурнев А.Д. Экспер. и клин, фармакол. / А.Д. Дурнев, А.К. Жанатаев, О.В. Шредер, С.Б. Середенин 2009. - Т. 72. - №1. - С. 47 - 52.

28. ЪЪ. Дыгай A.M. Механизм действия стимуляторов гранулоцитопоэза в условиях цитостатической миелосупрессии / A.M. Дыгай // Экспер. и клин, фармакол. 2006. - Т. 69.- № 2. - С. 44 - 47.

29. ЪЪ.Дыгай A.M. Роль центральных адренергических структур в регуляции гранулоцитопоэза при цитостатических воздействиях / A.M. Дыгай,

30. Евсеев A.B. Новые медицинские технологии и квантовая медицина / А.В.Евсеев, В.А.Правдивцев, В.В.Яснецов, М.А.Евсеева // Москва -2005.-С. 199-200.

31. Жанатаев А.К. Влияние афобазола на ДНК повреждения у больных системной красной волчанкой / А.К. Жанатаев, Т.А. Лисицына, А.Д. Дурнев и др. // Бюл. экспер. биол. - 2009. - Т. 148. - №10. - С. 404 -407.

32. Железнова А.Д. Морфологические проявления защитного влияния ми-лиацина в органах иммуногенеза при действии метотрексата / А.Д. Железнова, Л.М. Железнов, A.A. Штиль, Б.А. Фролов // Бюл. экспер. биол. 2007. - Т. 144. - №10. - С. 458 - 463.

33. Жданов В.В. Бюл. экспер. биол. / В.В.Жданов, Е.В.Симанина, Ю.Л. Дугина и др. // 2003. Прил. С. 85 - 87.

34. Жукова О.С. Комбинированное действие цисплатина и лимфокинакти-вированных киллеров на клетки немелкоклеточного рака легкого линии

35. А549 / О.С. Жукова, Г.К. Герасимова, И.Ж. Шубина, М.В. Киселевский II Бюл. экспер. биол. 2007. - Т. 144. - №8. - С. 198 - 201.

36. Зайцев В. Г. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия / В. Г. Зайцев, О. В. Островский, В. И. Закревский // Эксперим. и клин, фармакология. 2003. - Т. 66. - №4. - С. 66-70.

37. Зарубина И.В. Молекулярная фармакология антигипоксантов. / И.В.Зарубина, П.Д. Шабанов // Санкт-Петербург 2004. - С. 1 - 368.

38. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова М. -2001.

39. Ильичева Т.Н. Журн. Микробиол. эпидемиол. иммунол. / Т.Н. Ильичева, Т.Р. Проняева, Э.Э. Шульц и др. 2001. - №2. - С. 53 - 56.

40. Ильин JJ.A. Индралин радиопротектор экстренного действия. Противолучевые свойства, фармакология, механизм действия, клиника. / JI.A. Ильин, Н.М. Рудный, H.H. Суворов и др. - М. - 1994.

41. Карпова Г.В. Реакция системы красной крови в отдалённые сроки после воздействия карбоплатина у беременных крыс / Г.В. Карпова, Т.Г. Боровская, Е.А. Тимина, A.B. Пахомова // Экспер. и клин, фармакол.-2004. Т. 67. - № 2. - С. 38 -40.

42. Кашуро В.А. Нефрология / В.А. Кашуро, С.И. Глушков, А.И. Карпи-щенко // 2006. Т. 10. - №4 - С. 82 - 86.

43. Кинзирский A.C. Повышение противоопухолевой эффективности хи-миотерапевтического лечения больных раком яичников / A.C. Кинзирский, О.В. Волкова // VI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М. - 1999.-С. 418.

44. Кирилюк ИА. Нитроксильный антиоксидант ТРРА TEMPO повышает эффективность противоопухолевой терапии на модели перививае-мой лимфосаркомы мышей // И.А. Кирилюк, В.И. Каледин, H.A. Попова и др. // Бюл. экспер. биол. - 2010. - Т. 150. - №7. - С. 85 - 89.

45. Коновалова Н.П. Гибридные лекарственные препараты в химиотерапии опухолей / Н.П. Коновалова // Биоантиоксидант. VII международная конференция. 2006. - М.: Изд-во РУДН, С. 15-16.

46. Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии / Д.Б. Корман // Москва. «Практическая медицина». - 2006. - С. 27-30.

47. Короток М. А. Метод определения активности каталазы / М. А. Коро-люк, А. И. Иванова, И. Г. Майорова, В. Е. Токарев // Лабораторное дело. 1988. - №1. - С. 16-18.

48. Лисицына Т.А. Экспер. и клин, фармакол. / Т.А. Лисицына, А.Д. Дурнев 1999. - №2.-Т. 62.-С. 38-41.

49. Лугиникова Е.Л. Патоморфология мышечных клеток сердца при действии циклофосфамида и тритерпенойдов / Е.Л. Лушникова, Л.М. Непомнящих, Т.Г. Толстикова М., 2009.

50. Лугиникова Е.М. Бюл. экспер. биол. / Е.М. Лушникова, Т.Г. Толстикова, Л.М. Непомнящих II2007. Т. 144. - №.9. - С. 331 - 337.

51. Махнова Е.В. Применение венофера в лечении анемии у онкологических больных / Е.В. Махнова, М.Е. Лившиц, М.Л. Гершанович // Вопр. онкол. 2006.-Т. 52. - №5.-С. 552-555.

52. Михайлова A.A. Аллергол. и иммунол. / A.A. Михайлова 2001. - Т. 2. -№1,-С. 46-52.

53. Меньшиков В. В. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / В. В. Меньшиков, Л. Н. Делекторская, Р. П. Золотнтцкая и др. -М.: Медицина, 1987.-С. 180.

54. Михин В.П. Использование мексидола для вторичной профилактики атеросклероза у больных ИБС / В.П. Михин // International Jornal on Immunorehabilitation. 1998. - № 8. - С. 129.

55. Молодых О.П. Бюл. СО РАМН. / О.П. Молодых, E.JI. Лушникова, A.A. Бакулина // 2008. №6. - С. 104 - 112.

56. Небольсин В.Е. Способ индукции дифференцировки клетки / В.Е. Небольсин, A.M. Гарин, В.А. Горбунова и др. // Патент РСТ. МПК 7А61 КЗ8/05 № 2420 30039 RU/042 от 06. 08. 2001.

57. Небольсин В.Е. Механизм протективного действия «дикарбамина» в отношении системы крови при цитотоксических воздействиях / В.Е. Небольсин, В.В. Жданов, Г.Н. Зюзьков и др. // Бюл. экспер. биол. — 2010. Т. 150. - №9. - С. 312 - 316.

58. Непомнящих Л.М. Морфогенез и гистостереологический анализ гепа-топатии, индуцированной циклофосфамидом. / Л.М. Непомнящих, О.П. Молодых, Е.Л. Лушникова, Ю.А. Сорокина // Бюл. экспер. биол. -2010.-Т. 149.-№1.-С. 113-120.

59. Николаева Т.Г. Изучение действия препарата дикарбамин на кинетику популяции опухолевых клеток / Т.Г. Николаева, Я.В. Добрынин, И.П. Брызгалов // Рос. Биотер. Журн. 2003. - №1. - С. 34.

60. Николин В.П. Влияние экзогенной ДНК на восстановление лейкопоэза и противоопухолевый эффект циклофосфана / В.П. Николин, H.A. Попова, Т.Е. Себелева и др. // Вопросы онкологии. — 2006. — Т. 52. № 3. — С. 337-340.

61. Новиков В.Е. Влияние аминотиоловых антигипоксантов на процессы гидратации и пероксидации при черепно-мозговой травме / В.Е. Новиков, Н.С. Понамарева // Экспер. и клин, фармакол. 2007. — Т. 70. - №3. -С. 46-49.

62. Новицкий В.В. Экспериментально клинические аспекты некоторых токсических эффектов пртивоопухолевых препаратов / В.В. Новицкий, Э.Р. Перверзева // ВНИИМИ., Москва. - 1987. - С. 69.

63. Оковитый С.В. Исследование гепатопротекторного эффекта беметила на модели длительного токсического повреждения печени /С.В. Оковитый, H.H. Безбородкина, И.В. Зарубина, О.П. Миронова и др. // Экспер. и клин, фармакол. 2006. - Т. 69. - №2. - С. 52 - 54.

64. Панфилова Т.В. Бюл. экспер. биол. / Т.В. Панфилова, A.A. Штиль, Б.А. Фролов//2006. Т. 141. - №6.-С. 633-635.

65. Павлов Ч.С. Рос. журн. Гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол. / Ч.С. Павлов, Ю.О. Шульпекова, В.Б. Золотаревский, В.Т. Ивашкин // 2005. № 2. - С. 13-20.

66. Пичугин В.В. Ишемия миокарда : некоторые пути активации действия нитроглицерина с помощью антиоксидантов /В.В. Пичугин, JI.H. Сер-нов, Е.М. Пашина // V Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». — М. -1998.-С. 604.

67. Пулатова М.К. Радиац. биол. Радиоэкол. / М.К. Пулатова, B.JI. Шары-гин, Т.Г. Шлякова // 2003. Т. 43. - Вып 1. - С. 29 - 43.

68. РазинаТ.Г. Вопр. онкол. / Т.Г. Разина, Е.П. Зуева, E.H. Амосова и др. // 1999. Т. 44. - №5. - С. 554 - 556.

69. Разина Т.Г. Бюл. экспер. биол. / Т.Г. Разина, Ю.С. Хотимченко, Е.П. Зуева, Н.В. Шилова и др. // 2006. Т. 142. - №9. - С. 323 - 327.

70. Райхлин Н.Т. Действие препарата дикарбамин на дифференцировку опухолевых гемопоэтических клеток эритробластоза Френд / Н.Т. Райхлин, Н.В. Андронова, JI.A. Седакова // Вопр. онкол. 2004. - Т.50 . -С. 228 - 223.

71. Райхлин Н.Т. Механизм гемопротекторного действия дикарбамина у больных раком яичников при проведении химиотерапии / Н.Т. Райхлин, В.А. Горбунова, Е.М. Трещалина и др. // Вопросы онкологии.2004. Т. 50. - № 2. - С. 188 - 195.

72. Райхлин Н.Т. Действие дикарбамина на дифференцировку клеток эритробластоза Френд / Н.Т. Райхлин, Е.М. Трещалина, JI.A. Седакова // Рос. биотер. журн. 2003. - № 1. - С. 37.

73. Ратъкин A.B. Гепатопротекторы препятствуют токсическому действию циклофосфана на печень крыс при СС14-гепатите / A.B. Ратькин, A.C. Саратиков, B.C. Чучалин и др. // Экспер. и клин, фармакол.2005. Т. 68. - № 2. - С. 47 - 50.

74. Сакина H.JI. Исследование фотозащитных свойств нового класса гете-роароматических антиоксидантов / H.JI. Сакина, A.M. Голубков, Л.Д. Смирнов и др. // Бюл. экспер. биол. 2009. - Т. 147. - №2. - С. 152 -154.

75. CanoDicHUKoea Т.А. Гепатопротекторная активность 2 дезметоксикар-бонил - 2 - этоксикарбонил - 11 - дезоксимизопростола. / Т.А. Са-пожникова, Ф.С. Зарудий, Н.Ж. Басченко, Н.С. Макара и др. // Экспер и клин, фармакол. - 2007. - Т.70. - №4. - С. 30 - 31.

76. Саратиков A.C. Бюл. сиб. мед. / A.C. Саратиков, A.B. Ратькин, В.Н. Фролов, B.C. Чучалин // 2004. Т.1. - С. 52 - 56.

77. Сафонова С.А. Метадоксил в лечении гепатотоксического действия цитостатиков / С.А. Сафонова, M.JI. Гершанович // Вопросы онкологии. 2005. - Т. 51. - № 5. - С. 599 - 600.

78. Седакова JI.A. Динамика роста перевиваемых опухолей мышей при проведении химиотерапии под защитой дикарбамина / JI.A. Седакова, Е.М. Трещалина, С.М. Ситдикова, В.Е. Небольсин // Вопр. онкол. -2010. Т. 56. - №5. - С. 591 - 596.

79. Семёнов A.A. Природные противоопухолевые средства / A.A. Семёнов -Новосибирск, 1979.

80. Сергеев A.B. Рос. Биотер. Журн. / A.B. Сергеев, Г.И. Кабацкая, Л.И. Карасева и др. // 2004. Т. 3. - №2. - С. 9.

81. Смирнов А.Д. Химическая и биологическая кинетика. Новые горизонты / А.Д. Смирнов. М., 2005. - С. 102 - 129.

82. Смольникова Н.М. Руководство по эксперементальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Под ред. Хабрие-ва Р.У. / Н.М. Смольникова, Б.И. Любимов, А.Д. Дурнев и др. // М., -2005. С. 87- 100.

83. Сорокина И.В. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободнорадикальному окислению / И.В. Сорокина, А.П. Крысин, Т.Б. Хлебникова и др. // Аналитический обзор : ГПНТБ СО РАН. Новосибирск, 1997.

84. Спасов A.A. Диабенол. Средство, обладающее антиагрегантной активностью / А.А.Спасов, Г.П. Дудченко // Патент №2061481 МКИ (51) 5А 61К31/415; заявл. 17.05.1991, опубл. 17.06.1992, Бюл. №1.

85. Спасов A.A. Влияние производного бензимидазола, проявляющего гипогликемическую активность, на процессы репродукции самок-крыс / A.A. Спасов, Е.А Кузубова., Л.И. Бугаева, Д.Н. Реброва // Экс-пер. и клин, фармакол. -2010. -Т.73. -№10.-С. 31-33.

86. Спиридонов М.Б. Влияние сочетанного воздействия 137 Cs и ионов свинца на некоторые показатели клеточного и гуморального иммунитета и факторы неспецифической резистентности животных / М.Б. Спиридонов // М., 2004. С. 146.

87. Судаков КВ. Иммунол. / К.В. Судаков // 2003. №6. - 372 - 381.

88. Тихазе А.К Влияние убихинона Q10 и витаминов — антиоксидан-тов на свободнорадикальное окисление фосфолипидов биомембран печени крыс / А.К. Тихазе, Г.Г. Коновалова, В.З. Ланкин и др. // Бюл. экспер. биолог. 2005. - Т. 140. - № 8. - С. 146 - 149.

89. Толстикова Т.Г. Биоорган, химия. / Т.Г. Толстикова, И.В.Сорокина, Г.А. Толстиков и др. // 2006.- Т. 32. №3. - С. 291 - 307.

90. Трещалин ИД. Битам новый модификатор токсичности цикло-фосфана / И.Д. Трещалин, В.Е. Небольсин, Д.А. Бодягин и др. // 2-й Съезд онкологов. - экспер. химиотер. — Киев. — 1999. — С. 289.

91. Тюренков И.Н. Влияние баклофена на показатели клеточного звена иммунного ответа / И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева, А.Н. Овча-рова // Экспер. и клин, фармакол. 2008.- Т. 71. - №3. - С. 43 - 45.

92. Тюренков И.Н. Сравнителиное изучение иммунокоррегирующей активности фенибута и его солей при экспериментальном иммунодефиците / И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева // Бюл. экспер. биол. 2009. -Т. 147. - №5.-С. 536-539.

93. Халикова Т.А. Использование модификатора биологического ответа сульфоэтилированного (1-3)-Р-0-гликана при лечении экспериментальных лейкозов мышей. / Т.А. Халикова, Т.А. Короленко // Экс-пер. и клин, фармакол. 2006 - Т.69. - №5. - С. 39 - 43.

94. Цымбал И.Н. Тезисы докладов VI международ, конф. Биоантиок-сиданты / И.Н. Цымбал, Н.М. Сторожок, Н.И. Петренко и др. // Москва. -2002.-С. 607-608.

95. Чалисова Н.И. Протекторное влияние трипептида в присутствии циклофана на развитие культуры лимфойдной ткани крыс разного возраста. / Н.И. Чалисова, В.В. Лесняк, Е.В. Оганезова и др. // Бюл. экспер. биол. 2008. Т. 145. - №6. - С.695-698.

96. Чееари С. Роль супероксиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод определения ее в биологических материалах / С. Чева-ри, И. Чаба, Й. Секей // Лаб. дело. 1985. - №11. - С. 678-681.

97. Черепанова В.В. Нарушение гемостаза у больных острым мие-лобластным лейкозом в процессе полихимиотерапии /В.В. Черепанова, H.H. Перевалова, Л.Н. Тарасова // Гематол. и трансфузиол. 2004. - Т. 49.-№5.-С. 27-30.

98. Чучалин B.C. Гепатопротективные средства природного происхождения и новые возможности их использования. / B.C. Чучалин. -Новосибирск, 2003. - С. 45 - 47.

99. Шевела Е.Я. Характеристика нарушений функциональной активности Т-клеток у больных лимфомами при проведении программной полихимиотерапии / Е.Я. Шевела, С.А. Сизикова, М.А. Тихонова // Гематол. и трансфузиол. 2004. - Т. 49. - № 1. - С. 15 - 19.

100. Шилова. И.В. Гепатопротекторные и антиоксидантные свойства экстрактов лабазника вязолистного при экспериментальном токсическом гепатите / И.В. Шилова, Т.В. Жаворонок , Н.И. Суслов и др. // Бюл экспер. биол. 2006. - Т. 142. - №8. - С. 181 - 184.

101. Шипаева E.B. Иммунокорригирующие свойства дипептида ГБ-115. / Е.В. Шипаева, Л.П. Коваленко, C.B. Хайдуков, Л.Г. Колик и др. // Бюл. экспер. биол. 2008. - Т. 145. - №5. - С. 548 - 551.

102. Шишкина М.В. Влияние лекарственных средств на свободнора-дикальное окисление / М.В. Шишкина, Т.Ю. Хохлова, В.И. Шмырёв, Г.Е. Стоянков // Экспер. и клин, фармакол. 2000. - Т. 63. - № 1 - С. 72.

103. Шредер О.В. Влияние афобазола на терратогенные эффекты циклофосфамида у крыс / О.В. Шредер, Н.М. Смольникова, А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин // Бюл. экспер. биол. 2008. - Т. 145. - №4. С.414 -417.

104. Якубов Л. А. Роль экстраклеточной ДНК в поддержании постоянства и изменчивости клеточных геномов / Л.А. Якубов, H.A. Попова // ДАН.-2002.-Т. 382.- С. 406-410.

105. Ярилин A.A. Апоптоз-природа феномена и его роль в целостном организме / A.A. Ярилин // Пат. Физиол. 1998. - №2. - С. 25 - 29.

106. Abraham P. Exp. Toxicol. Pathol. / P. Abraham, E. Sugumar, // 2008. Vol. 59. - №5. - P. 301 - 306.

107. Barlett D.L. Cancer. / D.L. Barlett, J.F. Buell, S.K. Libutti // 1998.-Vol. 83, -№6.-P. 1251 1261.

108. Campo G.M. Free Radie. / G.M. Campo, F. Squadrito, and S. Cec-carelli // 2001. Vol. 34, - №4. - P. 379 - 393.

109. De Leve L.D. Hepatology / L.D. De Leve // 1996. Vol. 24. - №4. -P. 830-837.

110. De Leve L.D. Semin. Liver Dis. / L.D. De Leve, Н.М. Shulman, G.B. Mc Donald // 2002. Vol. 22. - №1. - P. 27 - 42.

111. Demetri G.D. Anemia and its functional consequences in cancer patients: current challenges in management and prospects for improving therapy / G.D. Demetri, J. Brit. // Cancer. 2001. - Vol. 84. - P. 31 - 37.

112. Glaspy J. Anemia and fatigue in cancer patients / J. Glaspy // Cancer. -2001.-Vol. 92.-P. 1719- 1724.

113. Grattagliano I. Ibid. / I. Grattagliano, P. Portincasa, V.O. Palmieri, G. Palasciano. // 2002. Vol. 1 - P. 162 - 168.

114. Hamba Y. Thromboxane / Y. Hamba, T. Kuroda // Eur Surg Res. -1995.-Vol. 272-P. 100- 110.

115. Jabs K. Adv. Ren. Replace Ther. / K. Jabs, W.E. Harmon // 1996. Vol. 3 -№1.-P. 24-36.

116. Jaeschke H. Toxicol. Sei. / H. Jaeschke, G.J. Gores, A.I. Cederbaum A.I., et al. // 2002. Vol. 65.-P. 166- 176.

117. Jwai M. Acta. Histochem. Cytochem / M. Jwai, T. Morikowa, A. Mu-ramatsu et al. // 2000. Vol. 33. - № 1.-P. 17-22.

118. Kogan G. International Immunopharmacology. / G. Kogan, J. San-dula, T.A. Korolenko, et al., // 2002. №2. - P. 775 - 781.

119. Makita K. Bone Marrow Transplant. / K. Makita, K. Onta, A. Mugi-tani, et al. // 2004. Vol. 33. - P. 661 - 665.

120. Matsuzaki I. Oncology. / I. Matsuzaki, H. Suzuki, M. Kitamura, et al. // 2000. Vol. 59. - №4. - P. 336 - 343.

121. Mostafa M.G. Planta Med. / M.G. Mostafa, T. Mima, S.T. Ohnishi // 2000. Vol. 66. - №2. - P. 148-151.

122. Nikkeis P. Brit. J. Haematol. / P. Nikkeis, I.de Jong, and R. Ploe-macher. // 1998. Vol. 68. - P. 3 - 13.

123. Nowak D. Ambroxol inhibits doxorubicin — induced lipid peroxidation in heart of mice / D. Nowak, G. Pierscinski, J. Drzewoski // Free Radical Biol and Med. 1995. - Vol. 19. - P. 659 - 663.

124. Reynaert H. Ibid. / H. Reynaert, M.G. Thompson, T. Thomas, A. Geerts // 2002. Vol. 50. - P. 571 - 581.

125. Santini V. Expert Opin. Pharmacother. / V. Santini 2001. - Vol. 2. -№3.-P. 479-489.

126. Sandula J. Carbogidr. Polym. / J. Sandula, G. Kogan, M. Kakurakova, et al. // 1999. Vol. 38. - P. 247 - 253.

127. Savoye C. Int. J. Radiat. Biol. / C. Savoye, C. Swenberg, S. Hugot et al. // 1997. Vol. 71. - № 2. - P. 193 - 202.

128. SenC.K. Biochem. Pharmacol. / C.K. Sen// 1998. Vol. 55. - №11. -P. 1747- 1758.

129. Sierra F. Ann. Hepatol. / F. Sierra, D. Torres // 2004. Vol. 3. - P. 18-25.

130. Singal P.K. Combination therapy with probucol prevents adriamycin — induced cardiomyopathy / P.K. Singal, N. Siveskiiliskovic, M. Hill et al. // J Mol Cell Cardiol. // 1995. Vol. 27. - P. 1055 - 1063.

131. Soule B.P. Free Radie. Biol. Med. / B.P. Soule, F. Hyodo, K. Matsu-rnoto et al. // 2007. Vol.42. - №11. - P. 1632 - 1650.

132. Sowade B. Int. J. Mol. Med. / B.Sowade, O. Sowade, J. Mocks et al. // 1998.-Vol. l.-№2.-P. 303 314.

133. Szumilas P. Cell Prolif. / P. Szumilas, K. Barcew, M. Baskiewicz-Masiuk et al. // 2005. Vol. 38. - P. 47 - 61.

134. Trnka J. Free Radie. Biol. Med. / J. Trnka, F.H. Blaikie, A. Logan et al.// 2009. Vol. 43 - №1. - P. 4 - 12.