Влияние постцитостатических лейко-нейтропений и обусловленных ими инфекционных осложнений на результаты лечения детского острого лимфобластного лейкоза (протокол PECO-92) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Лившиц, Маргарита Семеновна

• Лившиц, Маргарита Семеновна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лившиц, Маргарита Семеновна

Введение.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ХИМИОТЕРАПИИ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА И СВЯЗАННЫХ С НЕЙ ОСЛОЖНЕНИЯХ ( ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Этапы развития химиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей

1.2. Совершенствование программ терапии ОЛЛ у детей.

1.3. Протокол РЕСО-92.

1.4. Основные осложнения химиотерапии ОЛЛ.

1.5. Инфекционные осложнения на фоне постцитостатической нейтропении.

1.6. Биохимические маркеры инфекции при нейтропении.

1.7. Факторы риска инвазивных инфекций на фоне нейтропении.

1.8. Принципы терапии нейтропенических инфекций.

1.9. Профилактика нейтропенических инфекций.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние постцитостатических лейко-нейтропений и обусловленных ими инфекционных осложнений на результаты лечения детского острого лимфобластного лейкоза (протокол PECO-92)»

Актуальность. Современные методы программной терапии острого лимфобластного лейкоза (OJIJ1) у детей позволили значительно улучшить прогноз этого заболевания (Rivera G.K., 1993; Harms D.O., Janka-Schaub G.E., 2000; Schrappe M., 2000; Румянцев А.Г., 1998; Карачунский А.И., 1999; Алейникова O.B., 1997). В настоящее время в Санкт-Петербурге десятилетняя безрецидивная выживаемость у детей с ОЛЛ составляет 65 %, при уровне общей выживаемости 72 % (Бойченко Э.Г., 2003).

Проведение интенсивной химиотерапии с использованием цитостатических препаратов в высоких дозах вызывает длительные эпизоды гипоплазии кроветворения, сопровождающиеся лейко-нейтропенией. Доказана прямая взаимосвязь между степенью нейтропении и риском развития инфекционных осложнений (Bodey G.P., 1966). При этом тяжелые инфекционные осложнения являются ведущей причиной смерти детей с ОЛЛ после достижения ремиссии, что существенно снижает показатели выживаемости (Карачунский А.И., 1997; Бойченко Э.Г., 2003). Прогностические факторы развития инфекционных осложнений на различных этапах терапии ОЛЛ у детей изучены недостаточно. Поэтому актуальной является задача распределения пациентов на группы риска по вероятности осложненного течения инфекции. Данная стратификация необходима для выработки оптимальной тактики сопроводительного лечения.

Не менее важным фактором, значимо ухудшающим результаты лечения ОЛЛ, являются рецидивы. Существуют достоверные признаки (исходное количество лейкоцитов, иммунофенотип, специфические хромосомные поломки, ответ на инициальную терапию), на основании которых прогнозируется вероятность развития рецидива (Smith М., et al., 1996). Однако влияние постцитостатической лейко-нейтропении, тяжелых инфекционных осложнений и связанного с ними удлинения сроков лечения на качество и продолжительность ремиссии изучено недостаточно. Единичные литературные данные свидетельствуют о том, что в группе пациентов низкого риска отсутствие эпизодов нейтропении в ходе интенсивной химиотерапии приводит к повышению вероятности развития рецидива ОЛЛ (ОоЬгесМ О., &1. а1., 1992).

Также не решены вопросы целесообразности увеличения продолжительности поддерживающего лечения в случае удлинения фазы интенсивной химиотерапии, обусловленного осложнениями проводимого лечения.

Изучение этих вопросов легло в основу настоящей работы.

Цель исследования. Определение влияния частоты, продолжительности и глубины нейтропении на развитие инфекционных осложнений и долговременную выживаемость детей с ОЛЛ.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и тяжесть лейко-нейтропений и структуру инфекционных осложнений на различных этапах интенсивной химиотерапии.

2. Выявить влияние осложненных и неосложненных лейко-нейтропений на продолжительность интенсивной фазы лечения и долговременную выживаемость больных с ОЛЛ.

3. Установить прогностические факторы развития тяжелых инфекционных осложнений при использовании цитостатических препаратов (метотрексата, цитозара) в высоких дозах.

4. Определить необходимость увеличения продолжительности поддерживающей терапии в случаях превышения установленных протоколом сроков интенсивной химиотерапии, а также целесообразность применения стимуляторов миелопоэза при неосложненных цитопениях.

Научная новизна. Показано, что максимальная длительность и тяжесть осложненных нейтропений отмечается на этапе консолидации. Установлен универсальный фактор риска и разработана таблица для прогнозирования вероятности развития и тяжести инфекционных осложнений на этом этапе терапии. Выявлено, что на результаты лечения ОЛЛ у детей не влияет удлинение сроков проведения фазы интенсивной химиотерапии. В группе низкого риска установлена взаимосвязь между тяжестью инфекционных осложнений и улучшением показателей долговременной безрецидивной выживаемости.

Практическая значимость работы. Разработана система прогнозирования инфекционных осложнений и их тяжести у детей на этапе консолидации. Показано, что удлинение сроков проведения фазы интенсивной химиотерапии не влияет на результаты лечения ОЛЛ у детей. В связи с этим, увеличение продолжительности поддерживающей терапии и использование факторов стимуляции миелопоэза для сокращения неосложненной лейко-нейтропении представляется нецелесообразным. Продемонстрировано, что блоки с использованием метотрексата в высоких дозах характеризуются наибольшей тяжестью инфекционных осложнений, что позволит организовать адекватные профилактические мероприятия и сопроводительную терапию.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Максимальная тяжесть лейко-нейтропений и обусловленных ими инфекционных осложнений отмечается на этапе консолидации протокола РЕСО-92.

2. Абсолютное число нейтрофилов менее 100 в микролитре крови является универсальным фактором риска инфекционных осложнений у детей.

3. Удлинение фазы интенсивной химиотерапии не влияет на результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей.

Апробация работы. Основные результаты проведенных исследований были представлены в докладах: на VII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном стационаре» (Санкт-Петербург, 20-21 апреля, 2005), на научно-практической конференции «Педиатрия из XIX в XXI век», посвященной 140-летию кафедры детских болезней BMA и 120-летию со дня рождения профессора М.С.Маслова (Санкт-Петербург, 1 июля, 2005).

Диссертация апробирована на заседании кафедры педиатрии ФПК и ПП с курсами перинатологии и эндокринологии СПбГПМА (Санкт-Петербург, 2005).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Реализация результатов исследования.

Результаты исследования и разработки внедрены в практическую деятельность отделения химиотерапии лейкозов Детской Городской больницы №1 Санкт-Петербурга (главный врач - Каган A.B., заведующая отделением -Бойченко Э.Г.).

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания пациентов и методов исследования, раздела результатов собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 182 источника, из которых 44 отечественных и 138 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 36 рисунками и 23 таблицами. Приведены выписки из историй болезни 7 пациентов.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Лившиц, Маргарита Семеновна

ВЫВОДЫ

1. В ходе интенсивной химиотерапии острого лимфобластного лейкоза (протокол РЕСО-92) эпизоды тяжелой нейтропении (менее 1000 в 1 мкл) определяются у 100% детей и являются основной причиной инфекционных осложнений.

2. На этапе консолидации при использовании цитостатических препаратов в высоких дозах отмечается наибольшая частота осложненных лейко-нейтропений. Мукозиты как следствие токсического действия метотрексата являются главной причиной более частых и тяжелых инфекционных осложнений по сравнению с цитозаром.

3. При проведении интенсивной химиотерапии универсальным фактором риска инфекционных осложнений является глубина нейтропении (менее 100 в 1 мкл). Для метотрексата дополнительное прогностическое значение имеют степень поражения слизистой желудочно-кишечного тракта, длительность нейтропении и глубина моноцитопении.

4. В группе низкого риска у детей, переживших тяжелые инфекционные осложнения, отмечено улучшение показателей безрецидивной выживаемости. В общей группе пациентов влияния кратности эпизодов лейко-нейтропении на частоту рецидивов не выявлено.

5. Отклонения от сроков проведения интенсивной химиотерапии протокола РЕСО-92 вследствие осложненных и неосложненных лейко-нейтропений не оказывают влияния на показатели долговременной выживаемости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для врачей отделений онкогематологии рекомендуется использовать разработанные таблицы риска развития и тяжести инфекционных осложнений после блоков с высокодозным метотрексатом.

2. Пациенты с длительной неосложненной лейко-нейтропенией, влияющей на сроки проведения этапа интенсивной химиотерапии, не нуждаются в стимуляции миелопоэза.

3. Удлинение сроков проведения интенсивной химиотерапии не требует увеличения продолжительности поддерживающего лечения. 4

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лившиц, Маргарита Семеновна, 2005 год

1. Алейникова О.В. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей Беларуси // Гематол. и трансфузиол. — 1997. № 5. — С. 18-21.

2. Алейникова О.В., Пролесковская И.В., Буглова С.Е. Иммунофенотипы острого лимфобластного лейкоза у детей Республики Беларусь и их прогностическое значение // Гематол. и трансфузиол. 2001. - № 1. - С. 10.

3. Алексеев H.A., Воронцов И.М. Лейкозы у детей. Л.:Медицина, 1988. -247 с.

4. Афанасьев Б.В., Балдуева H.A., Белогурова М.Б. и др. Детская онкология: Руководство для врачей. СПб.: СпецЛит, 2002. — 351 с.

5. Байдун Л.В. Комплексный анализ инициальных бластных клеток при ОЛЛ у детей // Пособие для научных сотрудников в обл. гематологии. -М.:Макс Пресс, 1996. С. 3 - 17.

6. Байдун Л.В., Романенкова И.А., Плясунова С.А. и др. Развернутая иммунофенотипическая характеристика острого лимфобластного лейкоза B-линии у детей // Гематол. и трансфузиол. — 1998. № 6. - СЛ 3—15.

7. Белобородов В.Б. Деэскалационная антибактериальная терапия -концепция повышения эффективности лечения тяжелых инфекций // РМЖ. 2004. - № 5. - С. 10.

8. Бойченко Э.Г. Программная полихимиотерапия острого лимфобластного лейкоза у детей (протокол РЕСО-92): Автореф. Дис.канд.мед.наук: 14.00.09 и 14.00.29- СПб., 2003.-23 с.

9. Бойченко Э.Г., Белогурова М.Б., Петрова Э.М. и др. Пятилетний опыт применения протокола РЕСО-92 в лечении острого лимфобластного лейкоза // Гематол. и трансфузиол. 1999. — № 6. - С.28.

10. Владимирская Е.Б., Казначеев К.С., Осипова Е.Ю. и др. Позднее миелосупрессивное воздействие программной химиотерапии при остром лимфобластном лейкозе у детей // Гематол. и трансфузиол. — 2000. — № 1. -С. 3.

11. Владимирская Е.Б., Кисляк Н.С., Румянцев А.Г. Причины и пути преодоления лекарственной резистентности при лейкозах и лимфомах у детей // Гематол. и трансфузиол. 1998. - № 6. - С. 15 - 17.

12. Владимирская Е.Б., Масчан A.A., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста // Гематол. и трансфузиол. 1997. - № 5. - С. 4-9.

13. Владимирская Е.Б., Торубарова H.JI. Острые лейкозы и гипоплазии кроветворения у детей. М.:Медицина, 1985. - 207 с.

14. Глаузер М. Лечение фебрильной нейтропении // Современная онкология. -2001. — Том 3. -№ 3. С. 100- 102.

15. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. — Л.:Медицина, 1978. 296 с.

16. Дмитриева Н.В., Смолянская А.З., Петухова И.Н. и др. Таксономическая структура возбудителей инфекций в онкологической клинике // Современная онкология. -2001. Том 3. — № 3. - С. 93 - 96.

17. Иванова A.A. Механизмы антилейкемического действия и возможные пути развития резистентности при использовании глюкокортикоидов в терапии острых лейкозов // Гематол. и трансфузиол. 2000. - № 2. - С. 12 -16.

18. Иванова Л.Ф., Гаврилова И.Е., Попа A.B. и др. Фебрильные нейтропении у детей с острыми лейкозами на фоне программной химиотерапии // Детская онкология.-2003. — № 1.-С. 15-18.

19. Иванова Л.Ф., Дмитриева Н.В., Багирова Н.С., и др. Профилактика и лечение фебрильных нейтропений у онкологических больных // Инфекции и антимикробная терапия. — 2001. Том 3. — № 4. — С. 109 -111.

20. Иванова Л.Ф., Дмитриева Н.В., Дурнов Л.А. Диагностика и лечение инфекционных осложнений при фебрильных нейтропениях у детей, больных острыми лейкозами // Современная онкология. — 2001. — Том 3. — № 3. — С. 106-108.

21. Карачунский А.И. Стратегия терапии ОЛЛ у детей: Автореф. Дис. . д-ра мед.наук: 14.00.09 и 14.00.29 М., 1999. - 51 с.

22. Карачунский А.И., Кравченко Е.Г., Штакельберг А. и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей: 6-летние результаты нерандомизированного исследования с минимальным сроком наблюдения 2 года // Гематол. и трансфузиол. 1997. - № 5. - С. 14-17.

23. Кириченко М.М., Силаков В.Б., Кубит В.Я и др. Химиотерапия острого лимфобластного лейкоза на фоне сепсиса. Роль сопроводительной терапии // Гематол. и трансфузиол. 1999. - № 6. - С. 29.

24. Кисляк Н.С., Махонова JI.A., Ивановская Т.Е. Клиническое течение и лечение острого лейкоза. М.:Медицина,1972. - 200 с.

25. Кластерский Дж. Предупреждение и терапия грибковых инфекций у онкологических больных. Сб.статей. М.: Пфайзер Инт. Инк., 1995. - С. 20-25.

26. Климко H.H., Васильева Н.В., Антонов В.Б. и др. Проект рекомендаций по лечению кандидоза // Проблемы медицинской микологии. — 2001. — Том 3. № З.-С. 12-25.

27. Клясова Г.А. Септицемия при нейтропении: алгоритмы диагностики и антибактериальной терапии // Consilium Medicum, экстра-выпуск. 2001. -С. 14-18.

28. Клясова Г.А., Савченко В.Г. Тактика антибиотической терапии инфекционных осложнений у больных с критической нейтропенией // Проблемы гематологии.- 1998. № 4. - С.54 — 60.

29. Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. М.: Медицина, 1978. - 206 с.

30. Колбин A.C., Попов С.Д., Бойченко Э.Г., Петрова Э.М. Роль кандидозной инфекции у детей с гемобластозами // Гематол. и трансфузиол. — 1999. — № 1.-С. 29.

31. Курдюков Б.В., Тупицин H.H., Маякова С.А. и др. Зависимость прогноза заболевания от иммунологической характеристики острого лимфобластного лейкоза у детей // Педиатрия. — 1997. № 4. — С.20 — 24.

32. Курмашов В.И., Дурнов Л.А. Возможность дальнейшей интенсификации химиотерапии при гемобластозах у детей // Гематол. и трансфузиол. — 1999.-№6.-С. 27.

33. Махонова Л.А., Маякова С.А, Петерсон И.С. и др. Диагностика и лечение лейкозов у детей на современном этапе // Педиатрия. — 1991. — № 11. -С. 54-58.

34. Мякова Н.В., Карачунский А.И. Нейролейкемия: проблемы диагностики, профилактики и лечения // Гематол. и трансфузиол. 2000. - № 6. - С. 37.

35. Новик A.A., Климко H.H. Диагностика и лечение инфекционных осложнений у гематологических и онкологических больных. СПб., 1998.- 181 с.

36. Овсепян В.А., Целеусова О.М., Рябов Н.В. и др. Цитогенетические нарушения при остром лейкозе у детей // Гематол. и трансфузиол. 1999. - № 6. - С. 23 - 24.

37. Птушкин В.В., Сидоренко C.B. Лечение и профилактика инфекции у больных с нейтропенией: учебно-методическое пособие для врачей. М., 2000.

38. Птушкин В.В. Роль гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов в лечении инфекции при нейтропении // Современная онкология. — 2001. — Том 3. — № 3. -С. 102-104.

39. Птушкин В.В. Профилактика осложнений химиотерапии // РМЖ. -2004. -Том 12.-№ 11 С. 5.

40. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение прикладных программ STATISTICA. М: Медиа Сфера, 2003. - 312 с.

41. Румянцев А.Г. Этиология и патогенез лейкозов у детей // Гематология детского возраста: руководство для врачей /под ред.Алексеева H.A. -СПб.: Гиппократ, 1998. С. 373.

42. Тепаев Р.Ф., Полякова O.A., Басистова A.A. и др. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по модифицированным протоколам ALL-BFM-90m и ALL-BFM-95m // Гематол. и трансфузиол. -2002.-№4.-С.11.

43. Фурманчук Д.А. Факторы прогноза при септических осложнениях у детей со злокачественными новообразованиями // Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2004. Том 3. - № 3. - С. 45 - 49.

44. Эггер Т. Сравнительный анализ флуконазола и пероральных полиенов в профилактике грибковых инфекций у пациентов с нейтропений. Сб. статей. М.: Пфайзер Инт.Инк., 1995. - С. 12 - 15.

45. Alexander S.W., Wade K.C., et al. Evaluation of risk prediction criteria for episodes of febrile neutropenia in children with cancer // J Pediatr Hematol Oncol. 2002. - Vol. 24. - № 1. - P. 38 - 42.

46. Ammann R.A., Hirt A., et al. Predicting bacteremia in children with fever and chemotherapy-induced neutropenia // Pediatr Infect Dis J. 2004. - Vol. 23. -№ l.-P. 61-7.

47. Anding K., Kropec A., Schmidt-Eisenlohr E., et al. Enhancement of in vitro bactericidal activity of neutrophils of trauma patients in the presence of granulocyte colony stimulated factor // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. -1993. -Vol. 12.-P. 121-4.

48. Aur R.J.A., Simone J., Hustu H.O., et al. Central nervous system therapy and combination chemotherapy of childhood lymphocytic leukemia // Blood. -1971.-Vol. 37.-P. 272-81.

49. Aur R.J.A., Hustu H.O., Verzosa M.S., et al. Comparison of two methods of preventing central nervous system leukemia // Blood. — 1973. Vol. 42. - P. 349-57.

50. Aur R.J.A., Pinkel D. Total therapy of acute lymphocytic leukemia // Cancer. -1984.-Vol. 53.-№ 10.-P. 2009- 13.

51. Bhatt V., Saleem A. Review: drug-induced netropenia pathophysiology, clinical features, and management // Ann Clin Lab Science. - 2004. -Vol. 34. -№ 2.-P. 131-137.

52. Blijlevens N.M., Donnelly J.P., De Pauw B.E. Mucosal barrier injury: biology, pathology, clinical counterparts and consequences of intensive treatment forhaematological malignancy: an overview // Bone Marrow Transplant. 2000. -Vol. 25.-P. 1269-78.

53. Bodey G.P., Buckley M., Sathe Y.S, Freireich E.J. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia // Arm Intern Med. 1966. - Vol. 64. - P. 328 - 40.

54. Bodey G.P., Jadeja L., Elting L. Pseudomonas bacteriemia: Retrospective analysis of 410 episodes // Arch Intern Med. 1985. - Vol.145. -P.1621-1629.

55. Bodey G.P., Rolston K.V.I. Management of fever in neutropenic patients // J Infect Chemother. 2001. - Vol. 7. - P. 1 - 9.

56. Bont E.S., Vellenga E., Swaanenburg J.C., et al. Plasma IL-8 and IL-6 levels can be used to define a group with low risk of septicaemia among cancer patients with fever and neutropenia // Br J Haematol. 1999. - Vol. 107. -№2.-P. 375-80.

57. Bont E.S., Kamps W., Vellenga E., Swaanenburg J. Procalcitonin: a diagnostic marker of bacterial infection in neutropenic cancer patients with fever? // Infection. 2000. - Vol. 28. - P. 398 - 400.

58. Bow E.J., Laverdiere M., Lussier N., Rotstein C. Antifungal prophilaxis in netropenic patients: a meta-analysis of randomized-controlled trials // Blood. -1999. Vol. 94. - Suppl. 1. - P. 339 A.

59. Campana D., Pui C-H. Detection of minimal residual disease in acute leukemia: methodologic advances and clinical significance // Blood. -1995. -Vol. 85. — P.1416 34.

60. Cave H., van der Werfften Bosch J., Suciu S., et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia // N Eng J Med. 1998. - Vol. 339. - P. 591 - 598.

61. Conter V., Schrappe M., Arico M., et al. Role of cranial radiotherapy for childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia with high WBC count and good response to prednisone // J Clin Oncol. 1997. - Vol. 15. - P. 2786 - 91.

62. Comely O.A., Ullmann A.J., Karthaus M. Evidence-based assessment of primary antifungal prophylaxis in patients with hematologic malignancies // Blood. 2003. - Vol. 101. - № 9. - P. 3365 - 72.

63. Cortes J.E., Kantarjian H.M. Acute lymphoblastic leukemia: a comprehensive review with emphasis on biology and therapy // Cancer. 1995. - Vol. 76. - P. 2393-417.

64. Cruciani M., Rampazzo R., Malena M., et al. Prophilaxis with fluoroquinolones for bacterial infections in neutropenic patients: a metaanalysis // Clin Infect Dis. 1996. - Vol. 23. - № 4. - P. 795 - 805.

65. Edwards J.E., Bodey G.P., Bowden R.A., et al. International conference for the development of a consensus on the management and prevention of sever candidal infections // Clin Infect Dis. 1997. - Vol. 25. - P.43 - 59.

66. Eggimann P. Fever in neutropenic cancer patients: a structured approach // Intensivmed 1999.-Bd. 36. S. 514-525.

67. Elting L.S., Rubenstein E.B., Rolston KVI, et al. Outcome of bacteriemia in patients with cancer and neutropenia: observations from two decades of epidemiological and clinical trials // Clin J Infect Dis. 1997. - Vol. 25. - P. 247-59.

68. Engels E.A., Lau J., Barza M. Efficacy of quinolone prophilaxix in neutropenic cancer patients: a meta-analysis // J Clin Oncol. 1998. - Vol.16. -P. 1179-87.

69. EORTC International Antimicrobial Therapy Project Group. Trimethoprim-sulfamethoxazole in the prevention of infection in neutropenic patients // J Infect Dis. 1984. - Vol. 150. - № 3. - P.372 - 9.

70. Farber S., Diamond L.K., Mercer R.D., et al. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-Aminopheroyl-glutamic acid (aminopterin) // N Eng J Med. 1948. - Vol. 238. - P. 787.

71. Feld R., DePauw B., Berman S., et al. Meropenem versus ceftazidime in the treatment of cancer patients with febrile neutropenia: a randomized, doubleblind trial // J Clin Oncol. 2000. - Vol. 18. - № 21. - P. 3690 - 8.

72. Fleischhack G., Cipic D., Juettner J., et al. Procalcitonin a sensitive inflammation marker of febrile episodes in neutropenic children with cancer // Intensive Care Medicine. - 2000. - Vol. 26. - P.202 -211.

73. Fleischhack G., Hartmann C., Simon A., et al. Meropenem versus ceftazidime as empirical monotherapy in febrile neutropenia of paediatric patients with cancer // J Antimicrob Chemother. 2001. - Vol. 47. - № 6. - P. 841 - 53.

74. Ford C.D., Reilly W., Wood J., et al. Oral antimicrobial prophylaxis in bone marrow transplant recipients: randomized trial of ciprofloxacin versus ciprofloxacin-vancomycin // Antimicrob Agents Chemother. 1998. - Vol. 42. -№ 6. -P. 1402- 1405.

75. Forrest G., Schimpf S.C., Cross A. Febrile neutropenia, colony-stimulating factors and therapy: time for a new methodology? // Support Care Cancer. -2002.-Vol. 10.-P. 177- 180.

76. Freifeld A.G., Walsh T., Marshall D., et al. Monotherapy for fever and neutropenia in cancer patients: a randomized comparison of ceftazidime versus imipenem // J Clin Oncol. 1995. - Vol. 13. - P. 165 - 176.

77. Freifeld A.G., Pizzo P.A. Outpatient management of febrile neutropenia in cancer patients // Oncology. 1996. - Vol. 10. - № 4. - P. 599 - 612.

78. Freifeld A., Marchigiani D., Walsh T., et al. A double-blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy // N Engl J Med. 1999. -Vol. 341. -P. 305- 11.

79. Friedmann A.M., Weinstein H.J. The role of prognostic features in the treatment of childhood ALL // The Oncologist. 2000. - Vol. 5. - P.321- 328.

80. Furno P., Bucaneve G., Del Favero A. Monotherapy or aminoglycoside-containg combinations for empirical antibiotic treatment of febrile neutropenic patients: a meta-analysis // Lancet Infect Dis. 2002. - Vol. 2. - № 4. - P. 231 - 42.

81. Gaynon P.S., Trigg M.E., Heerema M.G., et al. Children's Cancer Group trials in childhood acute lymphoblastic leukemia: 1983-1995 // Leukemia. 2000. -Vol. 14. - № 12. - P. 2223 - 2233.

82. Giamarellou H., Giamarellos-Bourboulis E.J., Repoussis P., et al. Potential use of procalcitonin as a diagnostic criterion in febrile neutropenia: experience from a multicentre study // Clin Microbiol Infect. 2004. - Vol. 10. - № 7. -P. 628-33.

83. Goldie J.H., Coldman A.J. A mathematic model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate // Cancer Treat. Rep. -1979.-№63.-P. 1727-33.

84. Gonzalez-Barca E., Fernandez-Sevilla A., Carratala J., et al. Prognostic factors influencing mortality in cancer patients with neutropenia and bacteriemia // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1999. - Vol. 18. - P. 539 - 544.

85. Groll A.H., Lehrnbecher T. New antifungal drugs and the pediatric cancer patient: current status of clinical development // Klin Padiatr. 2005. -Vol. 217. -№3.-P. 158-68.

86. Hann I., Viscoli C., Paesmans M., et al. A comparison of outcome from febrile neutropenic episodes in children compared with adults: results from four EORTC studies. International Antimicrobial Therapy Cooperative Group

87. TCG) of the European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) // Br J Haematol. 1997. - Vol. 99. - № 3. - P. 580 - 8.

88. Harms D.O., Janka-Schaub G.E. Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia (COALL): long-term follow-up of trials 82, 89 and 92 // Leukemia. 2000. - Vol. 14. - № 12. - P. 2234 - 9.

89. Heath J.A., Steinherz P.G., Altman A., et al. Human granulocyte colony-stimulating factor in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group Study // J Clin Oncol. 2003. - Vol. 21. - № 8. - P. 1621-7.

90. Heney D., Lewis I.J., Evans S.W., et al. Interleukin-6 and its relationship to C-reactive protein and fever in children with febrile neutropenia // J Infect Dis. — 1992.-Vol. 165.-№5.-P. 886-90.

91. Hughes W.T., Kuhn S., Chaudhary S., et al. Successful chemoprophilaxis for Pneumocystis carinii pneumonitis // N Eng J Med. 1977. - Vol. 297. -P. 1419-26.

92. Hughes W.T., Armstrong D., Bodey G.P., et al. 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America // Clin Infect Dis. 1997. - Vol. 25. - P.551-573.

93. Hughes W.T. Infectious complications // In: Childhood leukemias / Pui C-H., ed. Cambridge University Press, 1999. - P. 482 - 500.

94. Hughes W.T, Armstrong D., Bodey G.P., et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer // Clin Infect Dis. -2002. Vol. 34. - P. 730 - 751.

95. Janka-Schaub G.E., Harms D., Goebel U. et al. for the COALL Study Group. Randomized comparison of rotational chemotherapy in high-risk acute lymphoblastic leukemia of childhood follow up after 9 years // Eur J Pediatr. - 1996.-Vol. 155.-P. 640-648.

96. Janka-Schaub G.E., Sturk H., Kortum B., et al. Initial response to therapy as an important prognostic factor in acute lymphoblastic leukemia in childhood. COALL study group // Klin Padiatr. 1991. - Bd. 203. - № 4. - S. 231 - 5.

97. Jurgens H., Janca G., Ibrahim M., et al. Prognostic significance of exposure to intermidiate-dose methotrexate in children with standart risk ALL: the COALL 82/85 experience // Haematology and Blood Transfusion. 1992. - Vol. 34. -P. 338-342.

98. Kallio R., Surcel H.-M., Bloigu A., et al. C-reactive protein, procalcitonin and interleukin-8 in the primary diagnosis of infections in cancer patients // Eur J Cancer. 2000. - Vol. 36. - P. 889 - 894.

99. Karzai W., Oberhoffer M., Meier-Hellmann A., et al. Procalcitonin a new indicator of the systemic response to sever infection // Infection. - 1997. - Vol. 25.-P. 329-334.

100. Kerr K.G. The prophilaxis of bacterial infections in neutropenic patients // J Antimicrob Chemother. 1999. - Vol. 44. - P. 587 - 591.

101. Klaassen J., Goodman R., Pham B., et al. "Low-risk" prediction rule for pediatric oncology patients presenting with fever and neutropenia // J Clin Oncol. 2000. - Vol. 18.-№5.-P. 1012.

102. Lehrnbecher T., Stanescu A., Kühl J. Short courses of intravenous empirical antibiotic treatment in selected febrile neutropenic children with cancer // Infection.-2002.-Vol. 30.-№ 1.-P. 17-21.

103. Lew M.A., Kehoe K., Ritz J., et al. Ciprofloxacin versus trimethoprim/sulfamethoxazole for prophilaxis of bacterial infections in bone marrow transplant recipients: a randomized, controlled trial // J Clin Oncol. — 1995.-Vol. 13.-№ l.-P. 239-50.

104. Link H., Maschmeyer G., Meyer P., et al. Interventional antimicrobial therapy in febrile neutropenic patients // Ann Hematol. 1994. - Vol. 69. - P.231-243.

105. Madsen K., Rosenman M., Breitfeld P.P. Value of electronic data for model validation and refinement: bacteremia risk in children with fever and neutropenia // J Pediatr Hematol Oncol. 2002. - Vol. 24. - № 4. - P.256- 62.

106. Mashmeyer G. Interventional antimicrobial therapy in febrile neutropenic patients // Diagn Microbiol Infect Dis. 1999. - Vol. 34. - P. 205 - 212.

107. Mertens R., et al. Therapy with polyclonal IgM-enriched immunoglobulin in pediatric patients with severe sepsis syndrome: a retrospective evaluation // Antiinfective Drugs Chemother. -1998. -Vol.16, -p.237-240.

108. Miller A.B. Reporting results of cancer treatment // Cancer. 1981. - Vol. 47. -P. 210— 11.

109. Mitchell P.L., Morland B., Stevens M.C., et al. Granulocyte colony-stimulating factor in established febrile neutropenia: a randomized study of pediatric patients//J Clin Oncol. 1997. - Vol.15. - P. 1163-70.

110. Moriuchi Y., Kamihira S., Yamamura M., et al. Comparison of ciprofloxacin with polymyxin B for infection prophylaxis in neutropenic patients with acute non-lymphocytic leukemia // Rinsho Ketsueki. 1990. - Vol. 31. - № 10. - P. 1664-9.

111. Munoz M., Marquez C., Taguas-Casano M., et al. Resistance to a beta-lactam antibiotic appearing during therapy for Enterobacter cloacae sepsis in a child // Med Pediatr Oncol. 2003. - Vol. 40. - P. 62 - 63.

112. Mustafa M.M., Carlson L., Tkaczewsky I., et al. Comparative study of cefepime versus ceftazidime in the empiric treatment of pediatric cancer patients with fever and neutropenia // Pediatr Infect Dis J. 2001. - Vol. 20. -№ 3. - P. 362-9.

113. Nijsten M.W., Olinga P., The T.H., et al. Procalcitonin behaves as a fast responding acute phase protein in vivo and in vitro // Critic Care Med. 2000. -Vol. 28.-P. 458-61.

114. Nucci M., Biasoli I., Akiti T., et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of itraconazole capsules as antifungal prophylaxis for neutropenic patients // Clin J Infect Dis. 2000. - Vol. 30. - P. 300 - 5.

115. Parker RI, Forman EN, Krumm KF, et al. Pharmacokinetics and toxicity of frequent intermediate dose methotrexate infusions // Ther Drug Monit. 1986. -Vol. 8.-№4.-P. 393-9.

116. Patric C.C. Use of fluoroquinolones as prophylactic agents in patients with neutropenia // Pediatr Infect Dis J. 1997. - Vol. 16. - № 1. - P. 135 - 9.

117. Persson L., Engervall P., Magnuson A., et al. Use of inflammatory markers for early detection of bacteraemia in patients with febrile neutropenia // Scand J Infect Dis. 2004. - Vol. 36. - № 5. - P. 365 - 71.

118. PinkeI D. Five year follow-up of "total therapy" of childhood lymphocytic leukemia //JAMA. 1971. - Vol. 216. - P. 648.

119. Pinkel D. Historical perspective // In: Childhood leukemias / Pui C-H. ed. -Cambridge University Press, 1999. P. 3 - 19.

120. Preston S.L., Briceland L.L. Fluconazole for antifungal prophylaxis in chemotherapy-induced neutropenia // Am J Health Syst Pharm. 1995. - Vol. 52.-№2.-P. 164-73.

121. Pui C-H. Childhood leukemias //N Engl J Med. -1995. -№15. -p.1618-1630.

122. Pui C-H., Evans W.E. Acute lymphoblastic leukemia //N Engl J Med. 1998. -Vol. 339. -№ 9. - P. 605-615.

123. Rackoff W.R., Gonin R., Robinson C., et al. Predicting the risk of bacteriemia in children with fever and neutropenia // J Clin Oncol. 1996. - Vol. 14. -P. 919-24.

124. Reiter A., Schrappe M., Ludwig W-D., et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemic patients. Results and conclusions of the multicentral trial ALL-BFM-86 // Blood. 1994. - Vol. 84. - P. 3122 - 33.

125. Rivera G.K., Pinkel D., Simone J.V. et al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia 30 years' experience at St. Jude Chidren's Research Hospital // N Engl J Med. - 1993. - Vol 329. - № 18. - P. 1289 - 1295.

126. Rolston K.V.I., Bodey G.P. Infections in patients with cancer // Cancer Medicine. Philadelphia: Lea & Febiger, 1993. - p.2416-2441.

127. Rolston K.V.I., Rubenstein E.B. Early empiric antibiotic therapy for febrile neutropenia patients at low risk // Cancer Control J. 1996. - Vol. 3. - № 4.

128. Rolston K.V.I. Risk assessment and risk-based therapy in febrile neutropenic patients // Eur J Microb Infect Dis. 1998. - Vol. 17. - P. 461 - 463.

129. Rolston K.V.I. New trends in patient management: risk-based therapy for febrile patients with neutropenia // Clin J Infect Dis. 1999. - Vol. 29. - P. 515-21.

130. Rubnitz J.E., Pui C-H. Childhood acute lymphoblastic leukemia // Oncologist.- 1997.-№2.-P. 374-380.

131. Sallan S.E., Weinstein H.J. Childhood Acute Leukemia // In: Nathan D.G., Oski F.A., eds. Hematology of infancy and childhood, Philadelphia: W.B.Saunders Co, 1987. Vol. II, 3d Ed. - P. 1028 - 1063.

132. Santolaya M.E., Cofre J., Beresi V. C-reactive protein: a valuable aid for the management of febrile children with cancer and neutropenia // Clin Infect Dis.- 1994.-Vol. 18.-№4.-P. 589-95.

133. Santolaya M.E., Alvarez A.M., Becker A., et al. Prospective, multicenter evaluation of risk factors associated with invasive bacterial infection in children with cancer, neutropenia, and fever // J Clin Oncol. 2001. - Vol. 19. -№ 14.-P. 3415-3421.

134. Sarkodee-Adoo C.B., Merz W.G., Karp J.E. Management of infections in patients with acute leukemia // Oncology. — 2000. Vol. 14. — № 5.

135. Scully C., Epstein J., Sonis S. Oral mucositis: a challenging complication of radiotherapy, and radio chemotherapy. Part 2: Diagnosis and management of mucositis // Head&Neck. 2004. - Vol. 26. - P.77 - 84.

136. Schrappe M., Reiter A., Zimmermann M., et al. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995 //Leukemia. -2000. -Vol. 14. -№ 12.-P. 2205-2222.

137. Schrappe M. Evolution of BFM trials for childhood ALL // Ann Hematol. -2004.-Vol. 83. Suppl l.-P. S 121-3.

138. Silverman L.B., Declerck L., Gelber R.D. et al. Results of Dana-Farber Cancer Institute Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1981-1995) // Leukemia. 2000. - Vol. 14. - № 12. -P. 2247 - 56.

139. Simone JV. Childhood leukemia as a model for cancer research: the Richard and Hinda Rosenthal Foundation Award Lecture // Cancer Res. 1979. - Vol. 39.-№ 11.-P. 4301-7.

140. Skipper H.E., Schabel F.M., Wilcox W.S. Experimental evaluation of potential anticancer agents. XIII. On the criteria and kinetics associated with "curability" of experimental leukemia // Cancer Chemother. Rep. 1964. - № 35. - P. 1 -111.

141. Smith M., Arthur D., Camitta B. et al. Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia // J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 18-24.

142. Sonis S.T., Elting L.S., Keefe D., et al. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury//Cancer Suppl.-2004.-Vol. 100.-№9.-P. 1995-2001.

143. Sumer T., Abumelha A., al-Mulhim I., et al. Treatment of fever and neutropenia with antibiotics versus antibiotics plus intravenous gammaglobulin in childhood leukemia // Eur J Pediatr. 1989. - Vol. 148. - № 5. - P. 401 - 2.

144. Svaldi M., Hirber J., Lanthaler A.I., et al. Procalcitonin-reduced sensivity and specifity in heavily leucopenic and immunosuppressed patients // Br J Haematol.-2001.-Vol. 115.-P. 53-57.

145. Talcott J.A., Siegel R.D., Finberg R., et al. Risk assessment in cancer patients with fever and neutropenia: a prospective, two-center validation of a prediction rule // J Clin Oncol. 1992. - Vol. 10. - P. 316 - 22.

146. Viscoli C., Paesmans M., Sanz M., et al. Assotiation between antifungal prophylaxis and rate of documented bacteremia in febrile neutropenic cancer patients //Clin Infect Dis. 2001. -Vol. 32.-P. 1532- 1537.

147. Wach M., Dmoszynska A., Wasik-Szczepanek E., et al. Neutropenic enterocolitis: a serious complication during the treatment of acute leukemias // Ann Hematol. 2004. - Vol.83. - p.522-526.

148. Werdan S. Immunoglobulins in sepsis: therapeutic use of immunoglobulins // Sepsis. 1999. - Vol. 3. - P. 239 - 45.

149. Western Consortium for Cancer Nursing Research. Development of staging system for chemotherapy induced stomatitis // Cancer Nurs. 1991. - Vol. 14. -P. 6-12.

150. Wilcox W.S. The last surviving cancer cell: the chances of killing it // Cancer Chemother. Rep. 1966. - № 50. - P. 541.

151. World Health Organisation. WHO handbook for reporting results of cancer treatment. Geneva: World Health Organisation, 1979. - P. 15-22.

152. Zinner S.H. Antimicrobial therapy in cancer patients: studies from the EORTC international antimicrobial therapy cooperative group // Eur J Cancer. 1997. - Vol. 33. - № 4. - P. S 44 - S 49.