Возможности применения дабигатрана этексилата в комплексном лечении острого тромбоза глубоких вен нижних конечностей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Савчук, Ольга Федоровна

• Савчук, Ольга Федоровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Савчук, Ольга Федоровна

Список используемых сокращений.

Введение

ГЛАВА 1. Литературные данные о методах фармакотерапии венозных тромбоэмболических заболеваний (обзор литературы).

1.1 Эпидемиология венозных тромбоэмболических заболевании.

1.2 Вторичная профилактика венозного тромбоэмболизма.

1.2.1 Антикоагулянты прямого действия.

1.2.2 Антикоагулянты непрямого действия.

1.2.3 Антиагрегантные препараты.

1.2.4. Прямые ингибиторы тромбина.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика клинического материала.

2.2. Методы обследования больных.

2.2.1 Лабораторные методы.

2.2.2 Инструментальные методы обследования.

2.2.3 Оценка качества жизни пациентов.

2.3. Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Результаты компрессионного ультразвукового ангиосканирования вен нижних конечностей.

3.2. Результаты спиральной компьютерной томографии легких.

3.3. Оценка нежелательных явлений.

3.3.1 Рецидив венозной тромбоэмболии.

3.3.2 Кровотечения.

3.3.3 Сравнительные результаты оценки функции печени в контрольной и основной группах.

3.3.4 Острый коронарный синдром.

3.3.5 Другие нежелательные явления.

3.4. Оценка эффективности проводимой антикоагулянтной терапии.

3.5. Оценка соблюдения режима приема препаратов.

3.6. Оценка качества жизни пациентов.

Отдаленные результаты исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности применения дабигатрана этексилата в комплексном лечении острого тромбоза глубоких вен нижних конечностей»

Актуальность темы

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и связанная с ним тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) представляют серьезную' проблему современного здравоохранения в силу целого ряда причин.

Во-первых - из-за огромного числа больных. Так, по данным Dahlback В. [1995], Кириенко А.И. [2007], Fowkes F.J. [2008] ежегодная частота возникновения ТГВ составляет 100-160 случаев на 100 000 населения, из них у 23-30% развивается ТЭЛА, которая почти у трети больных заканчивается летально [19,46,60,87].

Во-вторых - из-за большого количества рецидивов, которые по данным Ю.М. Стойко [2006] достигают при ТГВ 21-34% и 15% при ТЭЛА. Вероятность рецидивов тромбоэмболий у нелеченных больных еще выше и составляет около 50%, половина из которых погибает [1,19,33,86,94]. При этом некоторые больные переносят в течение первых 5 лет несколько эмболических эпизодов [22,34].

В-третьих - 45-95% больных, перенесших распространенный тромбоз глубоких вен нижних конечностей, при отсутствии адекватного лечения, страдают различными формами хронической венозной недостаточности (ХВН), что через 3 года - в 70%, а через 5-10 лет - в 49-100% случаев приводит к декомпенсации заболевания [9,35]. Одно из проявлений декомпенсации ХВН -венозные трофические язвы. Они наблюдаются у 1-2% населения [37], и их лечение требует колоссальных экономических затрат [35].

На сегодняшний день единственным эффективным методом лечения и вторичной фармакопрофилактики венозных тромбоэмболических заболеваний, является применение непрямых антикоагулянтов [13,14,35,48,70,94]. Однако терапия этими препаратами сложна. Трудность подбора дозы из-за узкого «терапевтического окна», зависимость терапевтической дозы препарата от характера питания и сопутствующей терапии ведут либо к различным геморрагическим осложнениям (повышенной кровоточивости, кровотечениям и кровоизлияниям в различные органы), либо к неэффективному лечению и рецидиву венозных тромбоэмболических заболеваний [3,29,48,49,69,71,79]. Необходимость частого лабораторного контроля и его трудоемкость приводит к отказу ряда больных от приема антикоагулянтов, т.е. от лечения вообще [6,11,13,15,21,37].

В связи с вышеизложенным, необходимо совершенствование методов фармакотерапии и всестороннее изучение недавно синтезированной группы фармакопрепаратов, прямых ингибиторов тромбина - гатранов, в частности дабигатрана этексилат, которые предположительно лишены ряда вышеуказанных недостатков и обладают способностью лизиса тромба [12,24.75,115].

Цель исследования. Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности дабигатрана этексилат и варфарина у больных с тромбозом глубоких вен и установить влияние дабигатрана этексилат на характер и степень реканализации тромбированных глубоких вен нижних конечностей.

Задачи исследования:

1. Оценить безопасность варфарина и дабигатрана этексилат.

2. Сравнить эффективность вторичной профилактики венозных тромбоэмболий (ВТЭ) дабигатраном этексилат с варфарином в лечении пациентов с острым тромбозом глубоких вен.

3. Изучить динамику реканализации глубоких вен и степень проявления ХВН после проведенной антикоагулянтной терапии.

4. Провести сравнительную оценку «качества жизни» пациентов при терапии варфарином и дабигатраном этексилат.

Научная новизна. Впервые представлено патогенетическое обоснование применения дабигатрана этексилат в комплексном лечении венозных тромбоэмболических заболеваний.

Впервые показано, что по своей эффективности и безопасности прямой ингибитор тромбина дабигатрана этексилат не уступает «золотому»' стандарту антикоагулянтной терапии - варфарину.

Установлено, что применение дабигатрана этексилат способствует реканализации глубоких вен и по влиянию на «качество жизни» в процессе лечения пациентов превышает известные антикоагулянты.

Практическая значимость. Проведенное фармакологическое исследование позволило разработать оптимальный регламент антикоагулянтной терапии и внедрить в клиническую практику лечение венозных тромбоэмболических заболеваний прямым ингибитором тромбина -дабигатраном этексилат. Полученные результаты показали, что эффективная терапия дабигатраном этексилат не требует лабораторного контроля, что существенно снижает затраты на лечение данной категории пациентов. Разработанная технология лечения позволяет улучшить «качество жизни» больных с венозным тромбоэмболизмом.

Внедрение результатов научных исследований. Результаты диссертационного исследования, касающиеся применения дабигатрана этексилат, используются в лекционных курсах по сосудистой хирургии в КГМУ и работе отделения сосудистой хирургии МУЗ ГКБ СМП г. Курска.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сравнительная эффективность вторичной профилактики ВТЭ дабигатрана этексилат с варфарином в лечении пациентов с острым тромбозом глубоких вен.

2. Оценка сравнительной безопасности вторичной профилактики ВТЭ дабигатрана этексилат с варфарином в лечении пациентов с острым тромбозом глубоких вен.

3. Характер и степень реканализации глубоких вен при проведении антикоагулянтной терапии.

4. Оценка влияния терапии варфарином и дабигатраном этексилат на «качество жизни» пациентов.

Связь с планом НИР ГОУ ВПО КГМУ. Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Россйской Федерации в соответствии с планом научно-исследовательских работ КГМУ.

Апробация диссертации. Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии, хирургии ФПО, хирургических болезней № 1, №2 и общей хирургии Курского государственного медицинского университета. Материалы Диссертации доложены на хирургическом обществе, конференции молодых ученых КГМУ (Курск, 2009), научно-практической конференции врачей в Твери (Тверь, 2009) и Всероссийском форуме «Пироговская хирургическая неделя» (Санк-Петербург, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 публикации в журналах рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, отдаленных результатов исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Иллюстративный материал включает 7 рисунков, 23 таблицы, 2 схемы и 5 формул. Список литературы включает 118 источников (40 работ отечественных и 78 зарубежных авторов).

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Савчук, Ольга Федоровна

Выводы

1. Проведение терапии варфарином даже при тщательному лабораторном мониторинге позволяет достичь целевых значений системы гемостаза в 66%, что ограничивает его применение в широкой клинической практике и требует применения препаратов, не нуждающихся в постоянном лабораторном контроле.

2. При применении дабигатрана этексилат в дозировке 150 мг 2 раза в сутки риск развития геморрагических осложнений не более 12%, а клинически значимых кровотечений не отмечается. Частота развития геморрагических осложнений при лечении варфарином достигает 16,7%, что на 4,7% выше в сравнении с дабигатраном. При варфаринотерапии в 3,3% случаев развиваются тяжелые кровотечения, требующие интенсивной терапии, а по данным лабораторного мониторинга у 83,3% больных существует потенциальная угроза развития кровотечений.

3. Транзиторная гиперферментемия, не требующая отмены препарата, с максимальным повышением AJIT и ACT до значений не более чем в 6 раз выше нормы, продолжительностью не более 7 дней возможна в 4% случаев в группе дабигатрана и 3,3% в группе варфарина, что свидетельствует об отсутствии клинически значимой гепатотоксичности.

4. Применение дабигатрана этексилат для лечения и вторичной профилактики венозных тромбоэмболий показало, что динамика реканализации глубоких вен и степень выраженности ХВН в отдаленном периоде, сравнимо по своей эффективности с варфарином, при этом частота рецидива ВТЭ не превышает 4%.

5. Сравнительное исследование влияния дабигатрана этексилат и варфарина на «качество жизни» больных после 6 месяцев терапии методом, анкетирования показало, что в группе дабигатрана пациенты отмечали лучшее самочувствие по сравнению с пациентами второй группы на 16,6% по данным анкеты и на 5,3% по данным аналоговой шкалы.

6. Внедрение в клиническую практику дабигатрана этексилат исключает необходимость постоянного лабораторного контроля MHO, тем самым уменьшая трудоемкость лечения, повышая приверженность пациента к лечению и позволяя улучшить его результаты.

Практические рекомендации

1. Пациентам с тромбозом глубоких вен необходимо выполнение спиральной компьютерной томографии с болюсным контрастированием для выявления асимптомных ТЭЛА, частота которых может достигать 50%.

2. Пациентам с венозными тромбоэмболическими заболеваниями для профилактики рецидива заболевания необходима терапия низкомолекуляными гепаринами или нефракционированным гепарином в течение 5 суток с последующим назначением дабигатрана этексилат в дозе 150 мг 2 раза в день, первая доза которого должна быть принята за 2 часа до очередной планируемой инъекции гепарина.

3. Длительность антикоагулянтной терапии дабигатраном должна быть не менее 6 месяцев, в случае спровоцированных венозных тромбозов. При неспровоцированных тромбозах или сохраняющихся факторах риска ВТЭ продолжительность антикоагулянтной терапии определяется индивидуально, но должна быть не менее 24 месяцев.

4. Проведение антикоагулянтной терапии непрямыми антикоагулянтами или дабигатраном этексилат в сочетании с эластической компрессией недостаточно для достижения полной реканализации глубоких вен и должна дополняться комплексным медикаментозным и физиотерапевтическим лечением.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Савчук, Ольга Федоровна, 2011 год

1. Бокарев, И.Н. Венозный тромбоэмболизм: лечение и профилактика / И.Н. Бокарев, Л.В. Попова, Т.Б. Кондратьев // CONSILIUM MEDICUM. Хирургия. 2005. - Т. 7, № 1. - С. 3-8.

2. Вавилова, Т.В. Гемостезиология в клинической практике: пособие для врачей / Т.В. Вавилова. СПб., 2005. - 92 с.

3. Грибаускас, П.С. Антикоагулянты непрямого действия (применение, дозирование, показания и противопоказания, лабораторный контроль, осложнения и первая помощь) / П.С. Грибаускас // Ukrainian Journal of Cardiology. 2002. - № 2. - С. 15-31.

4. Диагностика и лечение тромбоза глубоких вен нижних конечностей: учеб.-метод. рек. / Ю.М. Стойко, А.И. Лобаков, М.Н. Замятин и др.-; под ред. Ю.Л. Шевченко. М., 2006. - 95 с.

5. Диагностика и тактика ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с венозными тромбозами / Т.А. Осмонов, Г.У. Асыменкова, Э.М. Носинов и др. // Анналы хирургии. 2004. - № 6. - С. 43 -47.

6. Кабаева, Е.В. Оральные антикоагулянты антивитамины К. Более полувека в медицине / Е.В. Кабаева, И.Н. Бокарев. М.: ММА им. И.М. Сеченова, 2000.

7. Кириенко, А.И. Острый тромбофлебит / А.И. Кириенко, A.A. Матюшенко, В.В Андрияшкин. -М.: Литтерра, 2006. 108 с.

8. Кириченко, A.A. Антитромботическая терапия: пособие по гемостазу для практических врачей: в 2 ч. Ч. II / A.A. Кириченко. М., 2007. - 64 с.

9. Клиническая ангиология / под ред. A.B. Покровского. М.: Медицина, 2004.-Т. 2.-888 с.

10. Клочков, Н.Д. Изменения в системе гемостаза при флеботромбозах и тромбоэмболиях легочных артерий / Н.Д. Клочков, Ю.В. Коваленко, В.П. Румакин // Вест. Рос. Воен. мед. акад. - 2003. - № 2 (10). - С. 40-47.

11. Козлова, T.B. Контроль за лечением оральными антикоагулянтами / Т.В. Козлова // Фарматека. 2007. - № 3. - С. 66.

12. Копёнкин, С.С. Эксанта. Новые возможности профилактики венозных тромбоэмболических осложнений при операциях у травматолого-ортопедических больных / С.С. Копёнкин // Рус. мед. журн. 2005. - Т. 13, №25.-С. 1653-1657.

13. Котельников, М.В. Тромбоэмболия легочной артерии (современные подходы к диагностики и лечению) / М.В. Котельников. М., 2002. - 157 с.

14. Кудряшова, Б.А. Лечение оральными антикоагулянтами: рекомендации Всерос. ассоц. по изучению тромбозов им A.A. Шмидта / Б.А. Кудряшова. М., 2002. - 14 с.

15. Кудряшова, Б.А. Венозные тромбозы и тромбоэмболия легочных артерий. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению Всерос. ассоц. по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени A.A. Шмидта / Б.А. Кудряшова. Ярославль, 2005. - 20 с.

16. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учеб. / под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. 2-е изд., испр. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 640 с.

17. Лабораторный контроль антикоагулянтной терапии у больных хирургического профиля: метод, рекомендации / Т.В. Вавилова, М.И. Кадинская, П.И. Орловский, Д.А. Полежаев. СПб., 2004 - 56 с.

18. Лазебник, Л.Б. Тромбоэмолия легочной артерии: диагностика, лечение и профилактика / Л.Б. Лазебник, В.В. Волков, М.В. Котельников. — М., 2004. -44 с.

19. Лечение тромбоза в системе нижней полой вены. Как избежать ошибок? / А.И. Кириенко, С.Г. Леонтьев, И.С. Лебедев, Е.И. Селиверстов // Ангиология и сосудистая хирургия. 2007. - Т. 13, № 4. — С. 99 - 102.

20. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 ч. Ч. II. М. Медицина, 1993.-688 с.

21. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболии антикоагулянтами непрямого действия: метод, указания / З.С. Баркаган, А.П. Момот, И.А. Татаренко и др. М.: РКИ Соверо пресс. 2004. - 48 с.

22. Послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения. Насколько реальна угроза? / И.И. Затевахин, М.Ш. Цициашвили, А.Д: Мишнев и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2002. № 1. - С. 1721.

23. Проблема послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений в хирургической практике / А.И. Кириенко, О.Д. Мишнев, M.1II. Цициашвили, В;Ф. Агафонов // Ангиология и сосудистая хирургия. 2003. - № 2. — С. 61.

24. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в хирургической практике / А.И; Кириенко, С.Г. Леонтьев, И.С. Лебедев, Е.И. Селиверстов // CONSILIUM MEDICUM. 2006. - Т. 8, № 7. - С. 78 -80.

25. Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных хирургического профиля / Е.Д. Пашатов, A.A. Масчан, Ю.М. Стойко, М.Н. Замятин. М., 2006. - 20 с.

26. Rich, S. Тромбоэмболия легочной артерии / S. Rich // Кардиология в таблицах и схемах / под ред. М. Фрида, С. Грайнс. М.: Практика, 1996. -С. 538-548.

27. Е.И. Бялик, М.Н. Семенова и др. // Вестн. травматологии и ортопедии им. H.H. Пирогова. 2001. - № 1. - С. 26-29.

28. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: справ. М.: АстраФармСервис, 2008. - 1696 с.

29. Сравнительная оценка эффективности поли- и моновалентной' антитромботической терапии тромбоза глубоких вен нижних конечностей /

30. A.A. Баешко, Г.П. Шорох, А.Г. Крючок, С.И. Корсак // Ангиология и сосудистая хирургия. 2000. — Т. 6, № 2. - С. 67-71.

31. Тромбоэмболия легочной артерии: диагностика, лечение и профилактика электронный ресурс. / А.И. Кириенко, A.A. Матюшенко, В.В. Адрияшкин, Д.А. Чуриков // CONSILIUM MEDICUM. 2001. — http:// www.consilium medicum.com/media/consilium/t.3/n.6/289.shtml.

32. Тромбоэмболия малого круга кровообращения: Диагностика, лечение, эндоваскулярная хирургия, профилактика / М.Д. Ханевич, В.И. Хрупкин,

33. B.Ф. Зубрицкий и др. М.: МедЭкспресс, 2003. - 232 с.

34. Флебология / под ред. B.C. Савельева. М.: Медицина, 2001. - 664 с.

35. Харкевич, Д.А. Фармакология: учеб. / Д.А. Харкевич. 8-е изд., перераб., доп. и испр. - Mi: ГЭОТАР - МЕД, 2004. - 736 с.

36. Шевченко, Ю.Л. Основы клинической флебологии / Ю.Л. Шевченко, Ю.М. Стойко, М.И. Лыткин. М.: Медицина, 2005. - 312 с.

37. Шиллер, Н. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер, М.А. Осипов. -М.: Медицина, 1993. 400 с.

38. Шифман, Ф.Д. Патофизиология крови: пер. с англ. / Ф.Д. Шифман. М., 2000.-С. 191 -282.

39. Яковлев, В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии / В.Б. Яковлев, М.В. Яковлева // Кардиология. 2000. - № 1. - С. 75-82.

40. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy / F.R. Rosendaal, S.C. Cannegieter, F.J. van der Meer, E. Briet // Thromb. Haemost. -1993. V. 69. - P. 236 -239.

41. A novel whole blood capillary technics for measuring the prothrombin time / F.V. Lucas, A. Duncan, R. Jay et al. // Am. J. Clin. Pathol. 1987. - V. 88. - P. 442-446.

42. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina: a meta-analysis / A. Oler, M.A. Whooley, J. Oler et al. // JAMA. 1996. - V. 276.-P. 811-815.

43. American Academy of Orthopedic Surgeons information webpage электронный ресурс.http:// orthoinfo.aaos.org/topic. cfm?topic=A00219#Prevention.

44. Anderson, F.A. Risk factors for venous thromboembolism / F.A. Anderson, F.A. Spenser // Circulation. 2003. - Y. 107. - P. 1-9.

45. Antithrombotic Agents in Coronary Artery Disease / J.A. Cairns, P. Theroux, H.D. Lewis et al. // Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Chest, 2001. - V. 119 (suppl.). - P. 228S-252S.

46. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease / H.R. Buller, G. Agnelli, R.D. Hull et al. // 7th ACCP Conf on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: Evidence-Based Guidelines, 2003. Chest, 2004. - V. 126(3) (Suppl). — P.401S-428S.

47. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidens-Based Clinical Practice Guidelines (8th Ed.) / C. Kearon, S.R. Kahn, G. Agnelli et al: // Chest. 2008. - V. 133. - P. 454S-545S.

48. Antitrombotic therapy for venous, tromboembolic disease / T.M. Hyers, G. Agnelli, R.D. Hill et all // Chest. 1998, Suppl. 1. - V. 114. - P. 561 - 578.

49. Arcelus, J.I. The management and outcome of acute venous thromboembolism: a prospective registry including 4,011 patients / J.I. Arcelus // J. Vase. Surg. -2003.-V. 38. -P. 916-922.

50. Beall, A.C. Pulmonary embolectomy / A.C. Beall // Ann. Thorax. Surg. 1991.-Vol. 51, №2.-p. 179.

51. Becker, R.C. Antithrombotic therapy / R.C. Becker, D.J. Fintel, D. Green. -Third ed. Professional communications, 2004. - P. 36-40.

52. Bivalirudin during Primary PCI in Acute Myocardial Infarction / G.W. Stone, B. Witzenbichler, G. Guagliumi et al. // N. Engl. J. Med. 2008. - P. 358. - P. 2218-2230.

53. Bivalirudin for Patients with Acute Coronary Syndromes / G.W. Stone, B.T. McLaurin, D.A. Cox et al. // N. Engl. J. Med. Nov. 2006. - V. 23; 355. - P. 2203-2216.

54. Blech, S. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans / S. Blech // Drug. Metab. Dispo. 2008. - V. 36. - P. 386-399.

55. Comparison of 5-mg and 10-mg Loading Doses in Initiation of Warfarin Therapy / L. Harrison, M. Johnston, M.P. Massicotte et al. // Ann. Int. Med. -1997.-V. 126.-P. 133-136.

56. Dabigatran etexilate compared with enoxaparin for the extended prevention of venous thromboembolism following total hip replacement / B.I. Eriksson, O.E. Dahl, N. Rosencher et al. // Lancet. 2007. - V. 370. - P. 949-956.

57. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation / S.L. Connolly, M.D. Ezekowitz, S. Yusuf et al. // N. Engl. J. Med. 2009. - V. 361. - P. 1139 -1151.

58. Dalen J.E. Antithrombotic Therapy / J.E. Dalen, J. Hirsh // Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Chest, 2001. - V. 119. - P. 370S.

59. Dam, H. Vitamin K in human pathology / H. Dam, J. Glavind // Lancet. 1938. -V. l.-P. 720.

60. Di Nisio, M. Direct thrombin inhibitors / M. Di Nisio // N. Eng. J. Med. 2005. -V.353.-P. 1028-1040.

61. Diehm, C. Die Liefe Venenthrombose: Diagnostik and Therapie / C. Diehm, F. Stammler, K. Amendt // Dtsch. Aerztebl. 1997. - V. 94, № 6. - P. A301 -A311.

62. Donati, M.B. Cancer and thrombosis: from phlegmasia alba to transgenic mice / M.B. Donati // Thromb. Haemost. 1998. - V. 74. - P. 278-281.

63. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer / D. Bergqvist, G. Agnelly, A.T. Coben et al. // N. Engl. J. Med. 2002. - V. 346. - P. 975 - 800.

64. Dutta, T.K. Venous thromboembolism: The intricacies / T.K. Dutta, V. Venugopal // J. Postgrad. Med. January. 2009. - V. 55. - Issue 1.

65. Effect of warfarin on plasma concentrations of vitamin K dependent coagulation factors in patients with stable control and monitored compliance / S. Kumar, J.R.M. Haigh, G. Tate et al. // Br. J. Haematol. 1990. - V. 74. - P. 82-85.

66. Fitzmaurice, D.A. Recommendations for patients undertaking self management of oral anticoagulation / D.A. Fitzmaurice, S.J. Machin // BMJ. 2001. - V. 323.-P. 985-989.

67. Fone, D. Risk of and prophylaxis for venous thromboembolism in hospital patients / D. Fone // British. Medical. Journal. 1992. - V. 305. - P. 567-574.

68. Fowkes, F.J. Incidence of diagnosed deep vein thrombosis in the general population: Systematic review / F.J. Fowkes // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. -2008.-V. 35. -P. 75-78.

69. Grades of Recommendation for Antithrombotic Agents. In: Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy / G. Guijatt, H. Schunemann, D. Cook et al. // Chest. 2001. - V. 119 (suppl.). - P. 3S-7S.

70. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism / A. Torbicki, E. Van Beek, B. Charbonnier et al. // Europ. Heat J. 2000. - V. 21. -P. 1301 - 1336.

71. Gurewich, V. Ximelagatran promises and concerns / V. Gurewich // JAMA. -2005. - V. 293, № 6. - P. 736-739.

72. Haas, S. Management of venous tromboembolism / S. Haas // Hemostaseologie. 1998. -V. 18. - P. 18-26.

73. Haas, S.B. Venous thromboembolic disease after total hip and knee arthroplasty / S.B. Haas, R.L. Barrack, G. Westrich // Instr Course Lect. 2009. - V. - 58. -P. 781-93.

74. Hirsh J. Guidelines for Antitrombotic therapy / J. Hirsh // Eigth Edition. BC Decker Inc Hamilton, London. 2008. - P. - 121.

75. Horton, J. Warfarin therapy: Evolving Strategies in Anticoagulation / J. Horton, B. Bushwick // Am. Family. Physician. 1999. - V. 59. - P. 635-647.

76. Dutta, Т.К. Venous thromboembolism: The intricacies Т.К. Dutta, V. Venugopal / // Journal of Postgraduate Medicine. 2009. - Vol. 55. - No. 1, P. 55-64. - http://phlebolog.narod.ru/my/stat/profilakt.html // Амбулаторное лечение тромбозов глубоких вен.

77. Kucharski, A. Medical management of political patients: the case of Dwight D. Eisenhower / A. Kucharski // Perspect. Biol. Med. 1978. - V. 22. - P. 115126.

78. Kuijer, P.M.M. Low-molecular-weight heparins: treatment of venous thromboembolism. Advances in therapeutic agents in thrombosis and thrombolysis / P.M.M. Kuijer, M.H. Prins, H.R. Buller. New York, 1997. - P. 129-147.

79. Link, K.P. Discovery of Dicumarol and its sequels / K.P. Link // Circulation. -1959.-V. 19.-P. 97.

80. Low-molecular-weight heparin and unfractionated heparin in the treatment of patients with acute venous tromboembolism: results of a metaanalysis / S. Siragusa, B. Cosmi, F. Piovella et al. // Amer. J. Med. 1996. - V. 100. - P. 269.

81. Meyer, O.O. The anticoagulants in cardiac and vascular diseases / O.O. Meyer // Bull. Chic. Med. Soc. 1947. - V. 13; 50(24). - P. 439.

82. Mueller, R.L. History of drugs for thrombotic disease. Discovery, development, and directions for the future / R.L. Mueller, S. Scheidt // Circulation. 1994. -V. 89;-P. 432-449.

83. Nordstrom, M. A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population / M. Nordstrom, B. Lindblad, D. Bergqvist // J. Intern. Med. 1992. - V. 232. - P. 155-60.

84. Ochsner, A. Prevention of pulmonary embolism by caval ligation / A. Ochsner, J.L. Ochsner, H.S. Sanders // Ann. Surgery. 1967. - Y. 171, № 6.'- P. 923 -938.

85. Oger, E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in western France / E. Oger // Thromb. Haemost. 2000. - V. 83. - P. 657-660.

86. Pinede Comparison of 3 and 6 months of oral anticoagulation therapy after a first episode of proximal DVT or PE and comparison of 6 and 12 weeks oft