Геморрагическая безопасность антагонистов витамина К и прямых селективных антикоагулянтов, предназначенных для приема внутрь, при неклапанной фибрилляции предсердий в условиях много профильного стационара тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Мищенко Лидия Никитична

• Мищенко Лидия Никитична
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Мищенко Лидия Никитична

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………

ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………....…7

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...……...……...…………

1.1 Кровотечения – основное осложнение антикоагулянтной

терапии..……...…………..…...……..…………..…....…………...…17

1.2 Сравнительная безопасность пероральных антикоагулянтов

у пациентов с фибрилляцией предсердий и венозными

тромбоэмболиями. Результаты крупных рандомизированных

исследований, мета-анализов и непрямых

сравнений…...…………………………………………………….…

1.3 Результаты пострегистрационных исследований..…………23

1.4 Структура кровотечений, связанных с использованием

антикоагулянтов. Ошибки использования препаратов..…..…

1.5 Риск желудочно-кишечных кровотечений на фоне приёма

антикоагулянтов. Роль желудочно-кишечных кровотечений в

структуре кровотечений, вызванных препаратами..……….…

1.6 Патофизиология поражения слизистой желудочно-

кишечного тракта при приёме пероральных селективных

антикоагулянтов…………………..………………..…………....…

1.7 Риск желудочно-кишечных кровотечений на фоне приёма

пероральных селективных антикоагулянтов по сравнению с

антагонистами витамина К: результаты мета-анализов и

непрямых сравнений на основе данных рандомизированных

исследований …………………………………………….…….……36

3

1.8 Желудочно-кишечные кровотечения в

пострегистрационных исследованиях антикоагулянтов.

Влияние возраста больных на риск желудочно-кишечных

кровотечений. Прицельный пересмотр результатов

рандомизированных исследований………………………..……

1.9 Факторы риска кровотечений на фоне приёма

антикоагулянтов…………………………………..………………

1.10 Структура желудочно-кишечных кровотечений, связанных

с приёмом антикоагулянтов: локализация и источники……

1.11 Время развития желудочно-кишечных кровотечений на

фоне приёма антикоагулянтов……………………………..……

1.12 Течение и исходы желудочно-кишечных кровотечений на

фоне антикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией

предсердий………………………………...………..…...……………58

1.13 Желудочно-кишечные кровотечения на фоне приёма

антикоагулянтной терапии и у пациентов, не принимающих

антикоагулянты……………………………………….……………

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……

2.1 План и методы исследования…………………………….…

2.2 Характеристика пациентов и распределение их по

группам………………………………………………………………

2.3 Статистические методы обработки данных………………

Глава 3. ПРЯМОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ СРАВНЕНИЕ

ПЕРОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ В ПЕРИОД

ГОСПИТАЛИЗАЦИИ………………………………………………75

3.1 Результаты исследования…………………………...………

4

3.1.1 Сравнение групп по исходным характеристикам……

3.1.2 Длительность наблюдения и соблюдение режима приёма

исследуемых препаратов…………………………………...……

3.1.3 Анализ клинически значимых событий…………………

3.1.4 Анализ вторичных конечных точек………………..……

3.1.5 Характеристики группы варфарина……………………

3.2 Преимущества и недостатки работы....……………………

3.3 Обсуждение результатов работы………………...………

Глава 4. ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ В

СТАЦИОНАРЕ: ВКЛАД АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ

ТЕРАПИИ.………………………………..…...…...…...…………

4.1 Результаты исследования…………………..……………

4.1.1 Общая характеристика потребовавших госпитализации

желудочно-кишечных кровотечений, ассоциированных с

приёмом антитромботической терапии………..…………...…

4.1.2 Анализ желудочно-кишечных кровотечений у пациентов,

принимающих и не принимающих антикоагулянтную

терапию……………………………………………………...………

4.1.2.1 Сравнение групп по исходным характеристикам………96

4.1.2.2 Оценка структуры кровотечений……………………..…

4.1.2.3 Оценка тяжести и исходов кровотечений……………

4.1.3 Анализ желудочно-кишечных кровотечений,

ассоциированных с приёмом варфарина и пероральных

селективных антикоагулянтов…...…………….…………...…

4.1.3.1 Сравнение групп по исходным характеристикам…

4.1.3.2 Оценка структуры кровотечений………………………

5

4.1.3.3 Оценка тяжести и исходов кровотечений………………121

4.2 Обсуждение результатов…………………………………

ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………...……..………........…………135

ВЫВОДЫ………………………………...……………...………

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………….……………...……

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Геморрагическая безопасность антагонистов витамина К и прямых селективных антикоагулянтов, предназначенных для приема внутрь, при неклапанной фибрилляции предсердий в условиях много профильного стационара»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень её разработанности

В настоящее время антикоагулянтная терапия, в том числе длительная

(как правило, пероральная) является обязательной частью лечения многих

заболеваний. В кардиологической практике подобная терапия, прежде всего,

используется для снижения риска развития тромбоэмболических осложнений

у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), а также для

лечения пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболией

лёгочной артерии (ТЭЛА). До недавнего времени единственным вариантом

пероральной антикоагуляции было применение антагонистов витамина К

(АВК), в первую очередь, их основного представителя варфарина. Сегодня

серьезную альтернативу АВК представляют прямые селективные

антикоагулянты (ПСАК), к которым относят ингибитор тромбина дабигатран

и ингибиторы Ха фактора ривароксабан, апиксабан, эдоксабан и бетриксабан.

Согласно результатам крупных международных исследований ПСАК в

профилактике инсультов и системных эмболий у пациентов с ФП

неклапанной этиологии (исследования RELY, ROCKET AF, ARISTOTLE,

ENGAGE) данные препараты при сравнении с варфарином обладают как

минимум сходной эффективностью и обеспечивают сопоставимую или

лучшую геморрагическую безопасность [44, 57, 62, 110] и поэтому

рекомендованы к использованию в качестве приоритетных у подобных

больных [78].

ПСАК также используются для профилактики тромбоэмболических

осложнений после ортопедических операций (кроме эдоксабана), являясь

альтернативой низкомолекулярным и нефракционированному гепаринам

(НФГ), а ривароксабан – и у больных с острым коронарным синдромом как

дополнение к двойной антитромбоцитарной терапии. Показания к

применению ПСАК расширяются, в настоящий момент ведутся или уже

завершены исследования по применению данных препаратов у больных со

8

стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), заболеваниями

периферических артерий, хронической сердечной недостаточностью (ХСН),

ишемическим инсультом и другими заболеваниями.

Одна из главных и очевидных сложностей лечения АВК,

отсутствующая при использовании ПСАК, – необходимость

индивидуального подбора дозы и удержание антикоагулянтного эффекта в

целевом диапазоне, т.е. достижение и поддержание целевого значения

международного нормализованного отношения (МНО). Наиболее

информативным показателем качества лечения АВК считается время

нахождения МНО в терапевтическом диапазоне (time in therapeutic range

[TTR]). В многочисленных исследованиях продемонстрировано, что высокие

средние значения TTR (70% и выше) сопряжены со значительным снижением

рисков инсультов и геморрагических осложнений [54, 96, 117, 136, 138]. К

сожалению, в РФ этот показатель фактически не используется в реальной

клинической практике, прежде всего для оценки индивидуальной

эффективности и безопасности АВК (в том числе, для принятия решения о

целесообразности продолжения лечения при низком индивидуальном

значении TTR).

Крупные кровотечения остаются основным и самым грозным

осложнением любой антикоагулянтной терапии, серьёзно ограничивающим

её широкое применение.

Учитывая сомнения в отношении реализации крупных исследований с

прямым сравнением ПСАК в обозримом будущем, в поисках ответа на

вопрос, какой из ПСАК является наиболее геморрагически безопасным,

проведен ряд непрямых сравнений препаратов (на основании данных

рандомизированных клинических исследований). Очевидные недостатки

подобных сравнений (различия в характеристиках больных и отличия в

определении конечных точек наблюдения) позволяют утверждать, что такой

подход даёт только приблизительное представление о сравнительной

эффективности и безопасности антикоагулянтов. Альтернативный источник

9

информации для сравнения антикоагулянтов в виде данных многочисленных

ретроспективных анализов медицинских баз данных и регистров

предоставляет ещё более сомнительную и нередко противоречивую

информацию (из-за неизбежных и непредотвратимых заблуждений,

связанных с отсутствием рандомизации).

Обосновано предположение, что при использовании антикоагулянтов в

реальной практике геморрагический риск может оказаться существенно

выше, чем сообщается в клинических исследованиях [15]. Поводом для таких

ожиданий является менее тщательный, чем в клинических исследованиях,

отбор пациентов и менее последовательное наблюдение, а значит, и менее

пристальный контроль за лечением [59, 71, 108]. В первую очередь это

относится к варфарину, при лечении которым в реальной практике

достижение и удержание МНО в целевом диапазоне оказывается крайне

сложной задачей [3].

Таким образом, для объективного сравнения безопасности (как и

эффективности) ПСАК необходимы проспективные рандомизированные

исследования. Подобных работ пока крайне мало. В эти исследования, как

правило, включено немного больных, что неизбежно снижает

статистическую мощность расчётов. Однако данные, полученные именно в

таких исследованиях, представляют наибольшую ценность при выборе

антикоагулянта в условиях реальной практики.

Лидирующее место в структуре геморрагических осложнений,

ассоциированных с приёмом всех пероральных антикоагулянтов, занимают

желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) [12, 44, 57, 62, 67, 110].

Кроме того, обращает на себя внимание тот факт, что при сравнении

безопасности антикоагулянтов у больных с ФП на уровне крупных

международных исследований ЖКК на фоне приёма некоторых ПСАК (а

именно дабигатрана в дозе 150 мг, ривароксабана и эдоксабана в дозе 60 мг)

происходили чаще, чем на фоне лечения варфарином [44, 57, 110]. При этом

на уровне кровотечений другой локализации, включая наиболее драматичные

10

внутричерепные, отмечена сходная или лучшая геморрагическая

безопасность практически всех ПСАК (при сравнении их с варфарином).

Некоторые из пострегистрационных наблюдений подтверждает эти данные

[66, 85, 93, 133]. В целом результаты сравнения встречаемости ЖКК на фоне

различных антикоагулянтов в разнообразных исследованиях достаточно

противоречивы.

Информация касательно течения и исходов кровотечений, в т.ч.

желудочно-кишечных, на фоне приёма пероральных антикоагулянтов очень

скудна. Вклад кровотечений, в т.ч. ЖКК, возникших на фоне приёма

антикоагулянтов, в структуру всех кровотечений, потребовавших обращения

за экстренной помощью, не оценен. Нет ясности в отношении частоты

кровотечений, вызванных неправильным применением антикоагулянтов

(приём препаратов без учёта показаний/противопоказаний или с нарушением

режимов дозирования). Этот вопрос редко обсуждается в доступных

источниках информации, хотя существует вероятность, что значительная

доля ассоциированных с приёмом антикоагулянтов кровотечений может быть

связана с их неправильным применением.

Кроме того, представляет интерес сравнительный анализ тяжести

течения и последствий кровотечений, произошедших на фоне приёма

антикоагулянтов и не связанных с их приёмом. Подобные исследования

единичны.

С ЖКК, также как с другими геморрагическими осложнениями

антикоагулянтной терапии, приходится сталкиваться врачам различных

специальностей, что делает обсуждаемый вопрос актуальным не только для

терапевтов и кардиологов, но и для большинства практикующих

специалистов.

Исходя из выше сказанного, можно ожидать, что прямое сравнение

пероральных антикоагулянтов в реальной практике с оценкой возможности

достижения оптимальной антикоагуляции при приёме варфарина в период

госпитализации, а также анализ ЖКК, ассоциированных с приёмом

11

антикоагулянтов, являются актуальными и значимыми задачами для

практической кардиологии и медицины в целом, прежде всего для понимания

безопасности широко распространенной в рутиной практике терапии АВК и

ПСАК. При анализе ЖКК представляется важным оценка вклада

кровотечений, возникших на фоне приёма антикоагулянтов, в общее число

кровотечений, сравнение структуры, течения и исходов ЖКК у больных,

принимавших и не принимавших антикоагулянтную терапию, равно как

возникших на фоне различных антикоагулянтов, а также выяснение доли

кровотечений, случившихся на фоне неправильного назначения или

использования препаратов.

Цель исследования: изучить геморрагическую безопасность

антикоагулянтной терапии у больных с ФП на стационарном этапе в

условиях реальной клинической практики.

Задачи исследования

1) В рандомизированном исследовании сравнить частоту,

локализацию, тяжесть и исходы кровотечений, а также тромбоэмболических

событий у пациентов с неклапанной ФП, получающих в период

госпитализации варфарин или ПСАК (ривароксабан или дабигатран в двух

разрешенных дозировках).

2) В рамках сравнения эффектов антикоагулянтов у больных с ФП

сопоставить изменения лабораторных показателей, отражающие функцию

печени и почек, а также динамику уровня гемоглобина, числа эритроцитов и

тромбоцитов у пациентов с неклапанной ФП, получающих варфарин или

ПСАК в стационаре, в т.ч. при отсутствии явных кровотечений.

3) Выяснить возможность достижения и удержания индивидуального

антикоагулянтного эффекта в целевом диапазоне у больных с ФП при

применении АВК в период госпитализации.

4) В условиях многопрофильного стационара, оказывающего

преимущественно неотложную помощь, оценить вклад ЖКК, случившихся

12

на фоне антитромботической терапии, в общую структуру ЖКК, ставших

поводом для госпитализации.

5) Ретроспективно оценить соблюдение требований к использованию

антикоагулянтов у больных с кровотечениями, случившимися на фоне

антикоагулянтной терапии.

6) Сравнить структуру, тяжесть и последствия ЖКК у больных,

получавших и не получавших антикоагулянтную терапию на момент

развития кровотечения.

7) Сравнить структуру, тяжесть и последствия ЖКК, возникших на

фоне использования различных антикоагулянтов.

Научная новизна

В ходе работы у пациентов с неклапанной ФП проведено прямое

рандомизированное сравнение ПСАК ривароксбана и дабигатрана в период

госпитализации в условиях реальной клинической практики.

Осуществлено детальное сравнение течения и исходов ЖКК,

случившихся на фоне приёма разных антикоагулянтов, а также возникших у

больных, получавших и не получавших антикоагулянтную терапию.

Впервые оценен вклад ЖКК, возникших на фоне приёма

антикоагулянтов в общее число подобных кровотечений, потребовавших

госпитализации, а также прицельно рассмотрены ЖКК, ассоциированные с

антитромботической терапией, реализованной без соблюдения требований к

использованию препаратов.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные в ходе работы данные дают представление о

геморрагической безопасности различных схем пероральной

антикоагулянтной терапии при неклапанной ФП в период госпитализации.

Заполнен пробел в информации о течении и исходах ЖКК у больных,

получавших и не получавших антикоагулянтную терапию, в том числе о

ЖКК на фоне приёма различных антикоагулянтов, а также о вкладе

13

кровотечений, случившихся у больных, получавших антикоагулянты без

соблюдения требований к использованию антитромботических препаратов.

Дизайн исследования

Исследование состояло из двух, одновременно реализованных, частей.

Первая часть была посвящена рандомизированному сравнению эффектов и

безопасности назначенных de novo варфарина и ПСАК в период

госпитализации у больных с неклапанной ФП. Во второй части исследования

осуществлены регистрация и анализ всех ЖКК, ставших основанием для

обращения в стационар, за один календарный год. Описание первой части

работы приведено в Главе 3. Вторая часть исследования изложена в Главе 4.

Методология и методы диссертационного исследования

Теоретической основой исследования послужили научные работы

отечественных и зарубежных авторов по изучению безопасности

антикоагулянтной терапии. После проведения анализа литературных данных

в соответствии с критериями включения и исключения был проведен набор

участников исследования на базе городской клинической больницы (ГКБ) №

15 им. О.М. Филатова. Пациентам выполнено комплексное обследование,

включающее следующие методы: клинический (сбор жалоб, анамнеза,

объективный осмотр), лабораторное и инструментальное обследование

(измерение показателей общего и биохимического анализов крови,

коагулограммы, общего анализа мочи, эзофагогастродуоденоскопия). После

сбора первичной информации была сформирована электронная база данных.

Обработка данных проведена с применением современных статистических

методов анализа.

Положения, выносимые на защиту

1) Приём пероральных антикоагулянтов у пациентов с ФП –

варфарина под контролем МНО, дабигатрана в обеих дозировках (110, 150 мг

два раза в день) и ривароксабана (20 мг и редуцированная до 15 мг доза один

14

раз в день у больных со сниженной функцией почек) в период

госпитализации сопровождался крайне низкой частотой серьёзных

геморрагических и сердечно-сосудистых событий: не наблюдалось значимых

кровотечений и инсультов, имели место единичные случаи смерти и

инфаркта миокарда.

2) У больных, госпитализированных в связи с ФП, не выявлено

статистически значимых различий между группами, принимающими

пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан и дабигатран), в

отношении как крупных событий (кровотечения, тромбоэмболические

события, смерть), так и изменений в лабораторных показателях (динамика

уровня гемоглобина, числа эритроцитов и тромбоцитов, значимые изменения

функции печени и почек).

3) У больных с ФП применение варфарина в период госпитализации

сопряжено с низкой вероятностью достижения адекватной антикоагуляции:

время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне и доля целевых

значений МНО оказались равными 17,0 % и 24,1 %, соответственно.

4) 13 % ЖКК, послуживших поводом для госпитализации,

ассоциированы с антикоагулянтной терапией, назначенной у большинства

больных (74,4 %) по поводу ФП.

5) Каждый второй случай ЖКК (48,9 %), возникший на фоне приёма

антикоагулянтов, произошёл на фоне антикоагулянтной терапии,

проводимой с отклонениями в дозировании препаратов или с несоблюдением

показаний/противопоказаний, случившимися на уровне назначения врачом

или на уровне использования больным.

6) У пациентов, принимающих антикоагулянты, кровотечения из

верхних отделов ЖКТ встречались реже, чем у больных, не получающих

антикоагулянтную терапию. Распределение ЖКК в зависимости от

локализации источника кровотечения и фоновых для кровотечения

заболеваний у пациентов, принимающих и не принимающих

антикоагулянты, оказалось сходным: наиболее частой локализацией

15

источника кровотечения оказался желудок, а наиболее частым субстратом –

язвенное поражение ЖКТ (здесь и далее язвенная болезнь и язвы другого

происхождения).

7) ЖКК, произошедшие на фоне антикоагулянтной терапии, по

отдельным параметрам протекали тяжелее, чем кровотечения, не связанные с

антитромботическим лечением: по встречаемости угнетённого сознания при

поступлении, частоте инфекционных осложнений в период госпитализации,

объёму потребовавшейся в рамках лечения кровотечения

свежезамороженной плазмы (СЗП). Однако кровотечения, связанные с

использованием антикоагулянтов, при сравнении с кровотечениями,

случившимися спонтанно (без участия антитромботической терапии) не

увеличивали риск смерти или других клинически значимых событий (даже в

условиях неправильного использования препаратов у значительной части

больных).

8) Структура (локализация источника кровотечений и фоновые

заболевания), а также течение и исходы ЖКК у больных, принимающих АВК

и ПСАК, сходны.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения и результаты исследования используются в

клинической практике ведения больных в ГКБ № 15 им. О.М. Филатова г.

Москвы и в педагогической работе на кафедре госпитальной терапии № 1

лечебного факультета Российского национального исследовательского

медицинского университета имени Н.И. Пирогова.

Степень достоверности

Достоверность результатов подтверждена достаточным числом

включенных больных (n = 100 в первой части исследования и n = 361 во

второй части исследования), применением современных методов

инструментального и лабораторного обследования, тщательной и корректной

статистической обработкой полученных данных. Итоговые результаты

16

согласуются с известными на сегодняшний день представлениями об

обсуждаемой проблеме.

Апробация результатов диссертации состоялась на заседании

кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета Российского

национального исследовательского медицинского университета имени Н.И.

Пирогова 23 декабря 2020г. (протокол № 4).

Личный вклад автора являлся определяющим и состоял в

непосредственной реализации всех этапов исследования. Автор

самостоятельно анализировала данные современной литературы по

изучаемому вопросу, сформулировала цели и задачи исследовательской

работы; выполняла набор и наблюдение за больными в исследовании, сбор

клинических и анамнестических данных, регистрацию необходимой

информации; участвовала в проведении статистической обработки

результатов исследования и самостоятельно интерпретировала полученные

данные. Автором написаны все разделы диссертации и подготовлены

публикации результатов научной работы.

По теме диссертации опубликовано пять печатных работ, из них две в

изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ.

Отдельные материалы диссертации представлены на XXV Российском

национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2018г.), II

Всероссийской конференции молодых терапевтов (Москва, 2018г.), XIII

Международной (XXII Всероссийской) Пироговской научной медицинской

конференции студентов и молодых учёных (Москва, 2018г.), Российском

национальном конгрессе кардиологов 2020 (Казань, 2020г.).

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 155 страницах печатного текста и состоит из

введения, четырёх глав, выводов и практических рекомендаций. Список

литературы содержит 15 отечественных и 125 зарубежных источников.

Иллюстративный материал представлен 12 таблицами и 22 рисунками.

17

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Мищенко Лидия Никитична

ВЫВОДЫ

1) Назначение пероральных антикоагулянтов в стационаре пациентам с

ФП (варфарина под контролем МНО, дабигатрана в дозе 110 или 150 мг два

раза в день и ривароксабана в дозе 15 или 20 мг один раз в день в

зависимости от функции почек) сопровождается низкой частотой серьёзных

эмболических и геморрагических событий (отсутствие значимых

кровотечений, инсультов, единичные случаи смерти, инфаркта миокарда).

При сравнении антикоагулянтов между собой не выявлено значимых

различий как по частоте кровотечений, так и тромбоэмболических событий;

доли летальных исходов в сравниваемых группах также не различались.

2) При сравнении эффектов различных антикоагулянтов не выявлено

значимых различий и по частоте лабораторных событий: динамике уровня

гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, а также показателей функции

печени и почек. Рассмотренные в исследовании антикоагулянтные схемы

формально представляются сопоставимыми как в отношении безопасности,

так и эффективности.

3) Использование АВК в стационаре сопряжено с низкой (20-25 %)

частотой достижения адекватной антикоагуляции. В связи с этим назначение

138

одного из ПСАК в обсуждаемой ситуации представляется более

привлекательным.

4) Каждый восьмой случай ЖКК, приведших к госпитализации, связан с

пероральной антикоагулянтной терапией (13,0 %). В большинстве случаев

(74,4 %) показанием для антикоагулянтной терапии является профилактика

эмболических событий при ФП.

5) Около половины (48,9 %) ЖКК, возникших на фоне приёма

антикоагулянтов, в т.ч. при совместном приёме с антиагрегантами,

происходило при неправильном врачебном назначении или неправильном

использовании антитромботической терапии самим пациентом.

6) У пациентов, принимающих антикоагулянты, кровотечения из верхних

отделов ЖКТ встречались реже, чем в группе больных, не получающих

антикоагулянтную терапию. Распределение ЖКК в зависимости от

источников кровотечения и фоновых заболеваний у пациентов,

принимающих и не принимающих антикоагулянты, оказалось сходным:

основным источником кровотечения в обеих группах был желудок, а

наиболее частым субстратом – язвенное поражение ЖКТ. По ряду

показателей ЖКК на фоне антикоагулянтной терапии протекали тяжелее, чем

кровотечения у больных, не принимающих подобного лечения (по доле

пациентов с угнетенным сознанием на момент поступления, по количеству

потребовавшейся СЗП, по частоте инфекционных осложнений). При этом

приём антикоагулянтов у больных с ЖКК не был связан с большим риском

летальных исходов или других клинически значимых событий.

7) ЖКК, произошедшие на фоне приёма варфарина и ПСАК, не

различались по локализации источника кровотечения и фоновым

заболеваниям. Течение и исходы ЖКК у больных, принимающих АВК и

ПСАК, также значимо не отличались.

139

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) При назначении пероральной антикоагулянтной терапии больным с ФП

в стационаре формально возможно использование любого антикоагулянта:

крайне низкая частота клинических событий и геморрагических осложнений

на фоне подобного лечения за короткий период госпитализации не позволяет

обозначить предпочтительный препарат.

2) Ограниченность сроков госпитализации больных с ФП не позволяет

выйти на целевые значения МНО в случае назначения варфарина у

абсолютного большинства больных, в связи с чем стационар оказывается

неподходящим местом для подбора дозы АВК (по крайней мере, с

применением стандартного режима дозирования) и назначение одного из

ПСАК в обсуждаемой ситуации представляется предпочтительным.

3) При назначении антикоагулянтов следует уделять особое внимание

показаниям и противопоказаниям к приёму препаратов, учитывать приём

сопутствующей, в т.ч. антиагрегантной терапии, так как значимая часть

ЖКК, возникших на фоне приёма антикоагулянтов, в т.ч. при совместном

приёме с антиагрегантами, происходит на фоне неправильно проводимого

антитромботического лечения.

4) Следует информировать пациента о необходимости тщательного

приёма препаратов, при возможности – организовать контроль за лечением

на амбулаторном этапе (прежде всего при приёме варфарина), так как

существенная часть ошибочного применения антикоагулянтов обусловлена

неправильным использованием препаратов самим пациентом (в первую

очередь, приёмом АВК без должного контроля МНО).

5) ЖКК, возникшие на фоне амбулаторного приёма антикоагулянтов

(даже с учётом большой доли кровотечений, вызванных неправильным

использованием препаратов), не сопряжены с более высоким риском

смертельных исходов или других клинически значимых событий по

140

сравнению с аналогичными кровотечениями у пациентов, не получающих

подобной терапии.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Для взвешенной оценки геморрагического риска антикоагулянтной

терапии в клинической практике необходимо более длительное наблюдение

за пациентами, которым препараты были назначены в стационаре, то есть в

амбулаторных условиях после окончания госпитализации, а также за

больными, которым антикоагулянты были исходно назначены в

амбулаторной практике. Желательно включение в исследование большего

количества участников, а также изучение всех разрешенных к применению

пероральных антикоагулянтов (в т.ч. и апиксабана и эдоксабана, которые не

исследовались в данной работе).

Актуальным и значимым представляется проведение учёта и анализа

кровотечений другой локализации (аналогичного проведённому нами

исследованию ЖКК), в первую очередь внутричерепных, являющихся

наиболее грозным геморрагическим осложнением антикоагулянтной

терапии, а также внутриглазных кровоизлияний, нередко возникающих на

фоне приёма антитромботических препаратов и являющихся причиной для

обращения пациентов в стационар. Заслуживают специального изучения не

только кровотечения, ставшие поводом для госпитализации пациентов, но и

случившиеся в стационаре.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мищенко Лидия Никитична, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белик БМ, Подина МВ, Тенчурин РШ, и др. Анализ причин

летальных исходов у больных с острыми гастродуоденальными язвенными

кровотечениями. Теория и практика современной хирургии: материалы Х

(юбилейной) Всероссийской конференции общих хирургов с

международным участием и конференцией молодых ученых-хирургов. 2018:

26-29.

2. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М., Практика, 1998.

3. Затейщиков ДА, Исаева МЮ. Вопросы организации лечения

антикоагулянтами. Клин практик. 2012; 3: 51-62.

4. Климов АЕ, Лебедев НВ, Персов МЮ, и др. Острые

гастродуоденальные язвы, осложненные кровотечением. Вестник РУДН.

2009; 1: 39-44.

5. Короткевич АГ, Антонов ЮА, Кузнецов ВВ. Язвенные

желудочно-кишечные кровотечения: анализ летальности. МвК. 2004; 4: 8-12.

6. Кунафин МС, Хунафин СН, Петров ЮВ, и др. Хирургическая

тактика при язвенных гастродуоденальных кровотечениях. ЕНО. 2017;

10 (32): 97-99.

7. Репин ВН, Костылев ЛМ, Гудков ОС, и др. Хирургическая тактика

и результаты лечения больных с язвенными гастродуоденальными

кровотечениями и кровоточащим раком желудка. Медицинский альманах.

2009; 3 (8): 52-53.

8. Соколова АА. Жиленко АВ, Царев ИЛ. Практические аспекты

применения антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией

предсердий неклапанной этиологии: данные регистра университетской

клиники. РКЖ. 2015; 9 (125): 32-37.

9. Ступин ВА, Смирнова ГО, Силуянов С.В, и др. Кровотечения из

острой язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в хирургической

практике. Клин геронтология. 2006; 6: 35-39.

142

10. Сулимов ВА, Напалков АА, Соколова АА. Антикоагулянтная

терапия в реальной клинической практике: данные ретроспективного

одномоментного исследования. РФК. 2015; 11 (1): 116-23.

11. Тарасов ЕЕ, Багин ВА, Нишневич ЕВ, и др. Эпидемиология и

факторы риска неблагоприятного исхода при неварикозных кровотечениях из

верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Хирургия. 2019; 5: 31-37.

12. Чернов АА, Клейменова ЕБ, Сычев ДА, и др. Причины

геморрагических осложнений у пациентов стационара, получающих

лечебные дозы антикоагулянтов. Клин Фармакол Тер. 2018; 27(5): 23-29.

13. Шевелев ВИ, Канорский СГ. Сравнительная эффективность и

безопасность новых пероральных антикоагулянтов и варфарина у больных с

неклапанной фибрилляцией предсердий в зависимости от возраста. Клин

Мед. 2015: 93 (7): 30-36.

14. Шестак ИС, Короткевич АГ, Леонтьев АС, и др. Роль

интервенционной эндоскопии в лечении пациентов с варикозными

кровотечениями. Политравма. 2018; 1: 26-31.

15. Явелов ИС. Рандомизированные клинические исследования и

анализ повседневной клинической практики: что это значит для клинициста.

Лекция. Атеротромбоз. 2018; 1:43-51.

16. Abraham NS, Singh S, Alexander GC, et al. Comparative risk of

gastrointestinal bleeding with dabigatran, rivaroxaban, and warfarin: population

based cohort study. BMJ. 2015; 350: h1857.

17. Adeboyeje G, Sylwestrzak G, Barron JJ, et al. Major bleeding risk

during anticoagulation with warfarin, dabigatran, apixaban, or rivaroxaban in

patients with nonvalvular atrial fibrillation. J ManagCareSpec Pharm.2017; 23 (9):

968-78.

18. Agnelli G, Büller HR, Cohen A, et al. Oral apixaban for the treatment

of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013; 369 (9): 799-808.

143

19. Aisenberg J, Friedman KB, Desai J, et al. Gastrointestinal bleeding

with edoxaban versus warfarin: results from the ENGAGE AF-TIMI 48 trial.

Circulation. 2015; 132: A17392.

20. Amin A, Keshishian A, Trocio J, et al. Risk of stroke/systemic

embolism, major bleeding and associated costs in non-valvular atrial fibrillation

patients who initiated apixaban, dabigatran or rivaroxaban compared with warfarin

in the United States Medicare population. Curr Med Res Opin. 2017; 33 (9): 1595-

604.

21. Amitrano L, Guardascione MA, Manguso F, et al.The effectiveness of

current acute variceal bleed treatments in unselected cirrhotic patients: refining

short-term prognosis and risk factors. Am Journal Gastroenterol. 2012; 107 (12):

1872-78.

22. Apostolakis S, Sullivan RM, Olshansky B, et al. Factors affecting

quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation on

warfarin: The SAMe-TT2R2 Score. Chest 2013; 144 (5): 1555-63.

23. Ashburner JM, Go AS, Reynolds K, et al. Comparison of frequency

and out-come of major gastrointestinal hemorrhage in patients with atrial

fibrillation versus not receiving warfarin therapy (from the ATRIA and ATRIA-

CVRNcohorts). Am J of Cardiology. 2015; 115: 40-46.

24. Asiimwe A, Li JJ, Weerakkody G, et al. Diagnoses of gastrointestinal

cancers after gastrointestinal bleeding in patients receiving clopidogrel or warfarin.

Curr Drug Saf. 2013; 8: 261-69.

25. Avgil-Tsadok M, Jackevicius CA, Essebag V, et al. Dabigatran use in

elderly patients with atrial fibrillation. ThrombHaemost. 2015; 115: 19.

26. Balaban DV, Strambu V, Florea BG, et al. Predictors for in-hospital

mortality and need for clinical intervention in upper GI bleeding: a 5-year

observational study. Chirurgia (Bucharest, Romania: 1990). 2014; 109 (1): 48-54.

27. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al. Oral rivaroxaban for

symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010; 363(26): 2499-510.

144

28. Beyer-Westendorf J, Ebertz F, Forster K, et al. Effectiveness and safety

of dabigatran therapy in daily-care patients with atrial fibrillation. Results from the

Dresden NOAC Registry. ThrombHaemost. 2015; 113: 1247-57.

29. Boehringer-Ingelheim. Dabigatran Briefing Document. 2010: 1-168.

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterial/

Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM226009.pdf.

30. Botianu A, Matei D, Tantau M, et al. Mortality and need of surgical

treatment in acute upper gastrointestinal bleeding: a one year study in a tertiary

center with a 24 hours /day-7 days / week endoscopy call. Has anything changed?

Chirurgia (Bucur). 2013; 108 (3): 312-18.

31. Büller HR, Decousus H, Grosso MA, et al. Edoxaban versus warfarin

for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;

369 (15): 1406-15.

32. Büller HR, Prins MH, Lensin AW, et al. Oral rivaroxaban for the

treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012; 366 (14):

1287-97.

33. Burr N, Lummis K, Sood R, et al. Risk of gastrointestinal bleeding with

direct oral anticoagulants: a systematic review and network meta-analysis. Lancet

GastroenterolHepatol. 2016; 2017; 2 (2): 85-93.

34. Bytzer P, Connolly SJ, Yang S, et al. Analysis of upper gastrointestinal

adverse events among patients given dabigatran in the RE-LY trial.

ClinGastroenterolHepatol. 2013; 11: 246-252. e5.

35. Camm AJ, Amarenco P, Haas S, et al. XANTUS: a real-world,

prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke

prevention in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2016; 37: 1145-53.

36. Cerda М, Cerezo-Manchado JJ, Johansson E, et al. Facing real-life with

direct oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation: outcomes

from the first observational and prospective study in a Spanish population. J Comp

Eff Res. 2019; 8(3): 165-78.

145

37. Chan EW, Lau WCY, Leung WK et al. Prevention of dabigatran-

related gastrointestinal bleeding with gastroprotective agents: a population-based

study. Gastroenterology. 2015; 149: 586-95. e3.

38. Chang HY, Zhou M, Tang W et al. Risk of gastrointestinal bleeding

associated with oral anticoagulants: population based retrospective cohort study.

BMJ. 2015; 350:h1585.

39. Cheung KS, Leung WK. Gastrointestinal bleeding in patients on novel

oral anticoagulants: Risk, prevention and management. World J Gastroenterol

2017; 23 (11): 1954-63.

40. Chrischilles EA., Gagne JJ, Fireman B et al. Prospective surveillance

pilot of rivaroxaban safety within the US Food and Drug Administration Sentinel

System. PharmacoepidemiolDrug Saf. 2018; 27(3): 263-71.

41. Chung N, Jeon HK, Lien LM, et al. Safety of edoxaban, an oral factor

Xa inhibitor, in Asian patients with non-valvular atrial fibrillation. Thromb

Haemost. 2010; 105: 535-45.

42. Clemens A, Strack A, Noack H et al. Anticoagulant-related

gastrointestinal bleeding — could this facilitate early detection of benign or

malignant gastrointestinal lesions? Ann Med. 2014; 46: 672-78.

43. Coleman CI, Sobieraj DM, Winkler S et al. Effect of pharmacological

therapies for stroke prevention on major gastrointestinal bleeding in patients with

atrial fibrillation. International Journal of Clinical Practice 2012; 66: 53-63.

44. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin

in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.

45. Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD, et al. The long-term

multicenter observational study of dabigatran treatment in patients with atrial

fibrillation (RELY-ABLE) study. Circulation. 2013;128 (3): 237-43.

46. Dans AL, Connolly SJ, Wallentin L et al. Concomitant use of

antiplatelet therapy with dabigatran or warfarin in the randomized evaluation of

long-term anticoagulation therapy (RE-LY) trial. Circulation. 2013; 127: 634-40.

146

47. Desai J, Kolb JM, Weitz JI, Aisenberg J. Gastrointestinal bleeding with

the new oral anticoagulants defining the issues and the management strategies.

ThrombHaemost 2013 Aug; 110 (2): 205-12.

48. Desai JC, Chatterjee P, Friedman K, Aisenberg J. Incidence and

Clinical Presentation of Gastrointestinal Bleeding in Atrial Fibrillation Patients

Taking Direct Oral Anticoagulants. Am J Gastroenterol Suppl. 2016; 3: 13-21.

49. Douros A, Durand M, Doyle CM, et al. Comparative effectiveness and

safety of direct oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: A systematic

review and meta-analysis of observational studies. Drug safety. 7 Jun 2019: 1-14.

50. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ et al. Risk of bleeding with 2

doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with

atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term

anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation. 2011; 123: 2363-72.

51. Fihn SD, McDonell M, Martin D, et al. Risk factors for complications

of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin optimized outpatient

follow-up study group. AnnInternMed. 1993; 118: 511-20.

52. Fordyce CB, Hellkamp AS, Lokhnygina Y, et al. On-treatment

outcomes in patients with worsening renal function with rivaroxaban compared

with warfarin: insights from ROCKET AF. Circulation. 2016; 134: 37-47.

53. Frost C, Nepal S, Wang J, et al. Safety, pharmacokinetics and

pharmacodynamics of multiple oral doses of apixaban, a factor Xa inhibitor, in

healthy subjects. Br J ClinPharmacol. 2013 Nov; 76 (5): 776-86.

54. Gallagher AM, Setakis E, Plumb JM, et al. Risks of stroke and

mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients.

ThrombHaemost. 2011; 106 (5): 968-77.

55. Gallego P, Roldán V, Marin F, et al. SAMe-TT2R2 Score, time in

therapeutic range, and outcomes in anticoagulated patients with atrial fibrillation.

Am J Med. 2014 Nov; 127 (11): 1083-88.

56. Gant Th, Crowland K. A Practical Guide to Getting Started with

Propensity Scores. Proceedings of the SAS Global Forum 2017, Orlando, FL,

147

2017: 689-2017. https://support.sas.com/resources/papers/proceedings17/0689-

2017.pdf.

57. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E et al. Edoxaban versus warfarin

in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369: 2093-104.

58. Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B et al. Small bowel mucosal injury is

reduced in healthy subjects treated with celecoxib compared with ibuprofen plus

omeprazole, as assessed by video capsule endoscopy. Aliment Pharmacol

Therapeut 2007; 25: 1211-22.

59. Gomes T, Mamdani MM, Holbrook AM, et al: Rates of hemorrhage

during warfarin therapy for atrial fibrillation. CMAJ. 2013, 185: 121-27.

60. Gómez-Outes A, Lagunar-Ruíz J, Terleira-Fernández AI, et al. Causes

of death in anticoagulated patients with atrial fibrillation. J AmCollCardiol 2016;

68: 2508-21.

61. Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M et al. Cardiovascular,

bleeding, and mortality risks in elderly medicare patients treated with dabigatran or

warfarin for nonvalvular atrial fibrillation. Circulation. 2015; 131: 157-64.

62. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al. Apixaban versus

warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-92.

63. Halvorsen S, Atar D, Yang H, Caterina R, Erol C, Garcia D et al.

Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for

stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial.

Eur Heart J. 2014; 35: 1864-72.

64. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy

to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern

Med. 1999; 131: 492-501.

65. Hearnshaw SA, Logan RF, Lowe D, et al. Acute upper gastrointestinal

bleeding in the UK: patient characteristics, diagnoses and outcomes in the 2007

UK audit. Gut. 2011; 60: 1327-35.

66. Hernandez I, Baik SH, PineraA et al. Risk of bleeding with dabigatran

in atrial fibrillation. JAMA Intern Med. 2015; 175: 18-24.

148

67. Hippisley-Cox J, Coupland C. Predicting risk of upper gastrointestinal

bleed and intracranial bleed with anticoagulants: cohort study to derive a validate

QBleedscores. British Medical Journal 2014; 349: g4606.

68. Hohnloser S. H., Basic E., Hohmann C., Nabauer M. Effectivenessand

safety of non-vitamin k oral anticoagulants in comparison to phenprocoumon: data

from 61,000 patients with atrial fibrillation. ThrombHaemost. 2018; 118 (3): 526-

38.

69. Hohnloser SH, Basic E, Nabauer M. Comparative risk of major

bleeding with new oral anticoagulants (NOACs) and phenprocoumon in patients

with atrial fibrillation: a post-marketing surveillance study. Clin Res Cardiol. 2017;

106(8): 618-28.

70. Holster IL, Valkhoff VE, Kuipers EJ et al. New oral anticoagulants

increase risk for gastrointestinal bleeding: a systematic review and meta-analysis.

Gastroenterology. 2013; 145: 105-112: e15.

71. Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, et al. Major hemorrhage and

tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with

atrial fibrillation. Circulation 2007; 115: 2689 -96.

72. Hylek EM, Held C, Alexander JH et al. Major bleeding in patients with

atrial fibrillation receiving apixaban or warfarin. J Am CollCardiol. 2014; 63:

2141-47.

73. Irwin J, Fergunson R, Weilert F et al. Supratherapeutic anticoagulation

at presentation is associated with reduced mortality in nonvariceal upper

gastrointestinal hemorrhage. Endoscopy International Open. 2014;2: 148-52.

74. Ismail FW, Mumtaz K, Shah HA, et al. Factors predicting in-hospital

mortality in patients with cirrhosis hospitalized with gastro-esophageal variceal

hemorrhage. Indian J Gastroenterol. 2006; 25 (5): 240-43.

75. Jaffin BW, Bliss CM, LaMont JT. Significance of occult

gastrointestinalbleeding during anticoagulation therapy. Am J Med. 1987; 83: 269-

72.

149

76. Jun M, Lix LM, Durand M, et al. Comparative safety of direct oral

anticoagulants and warfarin in venous thromboembolism: multicentre, population

based, observational study. BMJ. 2017. 359: j4323.

77. Kaviani MJ, Pirastehfar M, Azari A, et al. Etiology and outcome of

patients with upper gastrointestinal bleeding: a study from South of Iran. Saudi J

Gastroenterol. 2010; 16(4): 253-59.

78. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2016 ESC Guidelines for the

management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur

Heart J. 2020; 42: 373-498.

79. Kumar AS, Sibia RS. Predictors of in-hospital mortality among patients

presenting with variceal gastrointestinal bleeding. Saudi J Gastroenterol. 2015;

21(1): 43-46.

80. Kundu A, Sardar P, Sen P et al. Patient taking a novel oral

anticoagulant presents with major GI bleeding. J Atr Fibrillation 2015; 8 (3): 32-

37.

81. Laine L, Maller ES, Yu C et al. Ulcer formation with low-dose enteric-

coated aspirin and the effect of COX-2 selective inhibition: a double-blind trial.

Gastroenterology 2004; 127: 395-402.

82. Laliberte F, Cloutier M, Nelson WW et al. Real-world comparative

effectiveness and safety of rivaroxaban and warfarin in nonvalvular atrial

fibrillation patients. Curr Med Res Opin. 2014; 30: 1317-25.

83. Larsen TB, Gorst-Rasmussen A, Rasmussen LH et al. Bleeding events

among new starters and switchers to dabigatran compared with warfarin in atrial

fibrillation. Am J Med. 2014; 127: 650-56. e5.

84. Larsen TB, Rasmussen LH, Skjoth F et al. Efficacy and safety of

dabigatranetexilate and warfarin in “real-world” patients with atrial fibrillation: a

prospective nationwide cohort study. J Am CollCardiol. 2013; 61: 2264-73.

85. Lauffenburger JC, Farley JF, Gehi AK et al. Effectiveness and safety of

dabigatran and warfarin in real-world US patients with non-valvular atrial

fibrillation: a retrospective cohort study. J Am Heart Assoc. 2015; 4: e001798.

150

86. Lip GY, Keshishian A, Li K et al. Effectiveness and safety of oral

anticoagulants among nonvalvular atrial fibrillation patients. The

ARISTOPHANES Study. Stroke. 2018; 49: 2933-44.

87. Lip GY, Larsen TB, Skjøth F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of

new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke

prevention in atrial fibrillation. J AmCollCardiol. 2012; 60 (8): 738-46.

88. Majeed A, Hwang H-G, Connolly SJ et al. Management and outcomes

of major bleeding during treatment with dabigatran or warfarin. Circulation. 2013;

128: 2325-32.

89. Makam RCP, Hoaglin DC, McManus DD, et al. Efficacy and safety of

direct oral anticoagulants approved for cardiovascular indications: Systematic

review and meta-analysis. PLoS ONE. 2018; 13(5): e0197583.

90. Manatsathit W, Al-Hamid H, Leelasinjaroen P et al. Management of

gastrointestinal bleeding in patients anticoagulated with dabigatran compared with

warfarin: a retrospective, comparative case review. Cardiovascular Diagn The.

2014; 4: 224-31.

91. Martínez JD, Garzón MA, Rey MH, et al. Prognostic factors associated

with mortality in cirrhotic patients with bleeding varices at two hospitals in Bogotá

D.C. Colombia. Rev Col Gastroenterol. 2016; 31 (4): 331-35.

92. Michaels MM. Bleeding from occult tumors during anticoagulant

therapy. Circulation. 1962; 25: 804-06.

93. Miller CS, Dorreen A, Martel M et al. Risk of gastrointestinal bleeding

in patients taking non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: A systematic

review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017; 15:1674-83.

94. Mohammed SE, Abdo AE, Mudawi HM. Mortality and rebleeding

following variceal haemorrhage in liver cirrhosis and periportal fibrosis. World J

Hepatol. 2016; 8 (31): 1336-42.

95. Moledina SM, Komba E. Risk factors for mortality among patients

admitted with upper gastrointestinal bleeding at a tertiary hospital: a prospective

cohort study. BMC Gastroenterol. 2017; 17 (1): 165.

151

96. Morgan CL, McEwan P, Tukiendorf A, et al. Warfarin treatment in

patients with atrial fibrillation: observing outcomes associated with varying levels

of INR control. ThrombRes. 2009; 124 (1): 37-41.

97. Morimoto T, Crawford B, Wada K, et al. Comparative efficacy and

safety of novel oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: A network

meta-analysis with the adjustment for the possible bias from open label studies. J

Cardiol. 2015; 66 (6): 466-74.

98. Mueck W, Stampfuss J, Kubitza D, Becka M. Clinical pharmacokinetic

and pharmacodynamic profile of rivaroxaban. ClinPharmacokinet. 2014; 53 (1):

116.

99. Mueller Т, Alvarez-Madrazo S, Robertson C, et al. Comparative safety

and effectiveness of direct oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation in

clinical practice in Scotland. Br J Clin Pharmacol. 2019; 85: 422-31.

100. Mulima G, Qureshi JS, Shores C, et al. Upper gastrointestinal bleeding

at a public referal hospital in Malawi. Surgical Science. 2014; 5: 501-07.

101. Mungan Z. An observational European study on clinical outcomes

associated with current management strategies for non-variceal upper

gastrointestinal bleeding (ENERGIB-Turkey). Turk J Gastroenterol. 2012; 23(5):

463-77.

102. Nahon S, Hagège H, Latrive JP, et al. Epidemiological and prognostic

factors involved in upper gastrointestinal bleeding: results of a French prospective

multicenter study. Endoscopy. 2012; 44: 998-1008.

103. Norton SA, Armstrong CP. Lower gastrointestinal bleeding during

anticoagulant therapy: a life-saving complication? Ann R Coll Surg. Engl. 1997;

79: 38-39.

104. Noseworthy PA, Yao X, Abraham NS, et al. Direct comparison of

dabigatran, rivaroxaban, and apixaban for effectiveness and safety in nonvalvular

atrial fibrillation. Chest. 2016 Dec; 150 (6): 1302-12.

105. Oakland K. Changing epidemiology and etiology of upper and lower

gastrointestinal bleeding. Best Pract Res Cl GA. 2019; Oct-Dec: 42-43.

152

106. Palareti G, Leali N, Coccheri S, et al. Bleeding complications of oral

anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study

(ISCOAT). Lancet. 1996; 348: 423-28.

107. Papatheodoridisa G, Akriviadisb E, Evgenidisc N, et al. Greek results

of the «ENERGIB» European study on non-variceal upper gastrointestinal

bleeding. Annals of Gastroenterology. 2012; 25: 327-32.

108. Parkash R, Wee V, GardnerMJ, et al. The impact of warfarin use on

clinical outcomes in atrial fibrillation: A population-based study. Can J Cardiol.

2007; 23 (6): 457-61.

109. Paspatis GA, Matrella E, Kapsoritakis A, et al. An epidemiological

study of acute upper gastrointestinal bleeding in Crete, Greece. Eur J Gastroenterol

Hepatol. 2000; 12: 1215-20.

110. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in

nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-91.

111. Patel PA, Bodek DD, Pyrsopoulos NT, et al. Tu1241 hospital teaching

status on the mortality and length of stay amongst patients with esophageal

variceal bleeding in the Us. GIE. 2017; 85 (5): 598.

112. Rajan SS, Sawe HR, Iyullu AJ, et al. Profile and outcome of patients

with upper gastrointestinal bleeding presenting to urban emergency departments of

tertiary hospitals in Tanzania. BMC Gastroenterol. 2019; 19 (1): 212.

113. Rosenbaum PR, Rubin DB. The central role of the propensity score in

observational studies for causal effects. Biometrika. 1983; 70 (1): 41-55.

114. Rubin TA, Murdoch M, Nelson DB. Acute GI bleeding in the setting of

supratherapeutic international normalized ratio in patients taking warfarin:

endoscopic diagnosis, clinical management, and outcomes. GastrointestEndosc.

2003; 58: 369-73.

115. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy

and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial

fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383: 955-62.

153

116. SAS Institute Inc. SAS/STAT® 14.2 User’s Guide: Chapter 95. The

PSMATCH Procedure. Cary, NC: SAS Institute Inc 2016.

https://support.sas.com/documentation/onlinedoc/stat/142/psmatch.pdf.

117. Schmitt L, Speckman J, Ansell J. Quality assessment of anticoagulation

dose management: comparative evaluation of measures of time-in-therapeutic

range. J ThrombThrombolysis. 2003; 15 (3): 213-16.

118. Schneeweiss S, Gagne JJ, Patrick AR, et al. Comparative efficacy and

safety of new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation.

CardiovascQualOutcomes. 2012; 5 (4): 480-86.

119. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, et al. Treatment of acute

venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis.

Circulation. 2014; 129 (7): 764-72.

120. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran versus warfarin

in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009; 361(24):

2342-52.

121. Schulman S, Kearon C. Definition of major bleeding in clinical

investigations of antihemostatic medicinal products in nonsurgical patients. J

Thromb Haemost. 2005; 3: 692-94.

122. Sherid M, Sifuentes H, Sulaiman S et al. Risk of gastrointestinal

bleeding with dabigatran: a head-to-head comparative study with rivaroxaban.

Digestion. 2014; 90: 137-46.

123. Sherwood MW, Nessel CC, Hellkamp AS et al. Gastrointestinal

bleeding in patients with atrial fibrillation treated with rivaroxaban or warfarin. J

AmCollCardiol. 2015; 66: 2271-81.

124. Shirai T, Yamamoto T, Kawasugi Ket al. Gastrointestinal bleeding risk

of non-vitamin K oral anticoagulants is similar to warfarin - a Japanese

retrospective cohort study. Int J Clin Pharmacol Ther. 2016; 54 (11): 841-46.

125. Southworth MR, Reichman ME, Unger EF. Dabigatran and

postmarketing reports of bleeding. N Engl J Med. 2013; 368: 1272-74.

154

126. Stangier J, Clemens A. Pharmacology, pharmacokinetics, and

pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor.

ClinApplThrombHemost. 2009 Sep-Oct; 15 (1): 9-16.

127. Tamayo S, Frank Peacock W, Patel M et al. Characterizing major

bleeding in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a pharmacovigilance study

of 27467 patients taking rivaroxaban. ClinCardiol. 2015; 38: 63-68.

128. Targownik LE, Nabalamba A. Trends in management and outcomes of

acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding: 1993-2003. Clin Gastroenterol

Hepatol. 2006; 4: 1459-66.

129. Thiebaud P, Yordanov Y, Galimard J, et al. Management of upper

gastrointestinal bleeding in emergency departments, from bleeding symptoms to

diagnosis: a prospective, multicenter, observational study. Scand J Trauma Resusc

Emerg Med. 2017; 25 (78): 1-9.

130. Thiebaud P, Yordanov Y, Galimard J, et al. Management of upper

gastrointestinal bleeding in emergency departments, from bleeding symptoms to

diagnosis: a prospective, multicenter, observational study. Scand J Trauma Resusc

Emerg Med. 2017; 25 (78): 1-9.

131. Thomopoulos KC, Mimidis KP, Theocharis GJ et al. Acute upper

gastrointestinal bleeding in patients on long term oral anticoagulation therapy:

endoscopic findings, clinical management and outcome. World Journal of

Gastroenterology. 2005; 11: 1365-68.

132. Van der Hulle T, Kooiman J, den Exter PL, et al. Effectiveness and

safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the

treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and

meta-analysis. J Thromb Haemost. 2014; 12 (3): 320-28.

133. Vaughan Sarrazin MS, Jones M, Mazur A et al. Bleeding rates in

veterans affairs patients with atrial fibrillation who switch from warfarin to

dabigatran. Am J Med. 2014; 127: 1179-85.

134. Villines TC, Ahmad A, Petrini M, et al. Comparative safety and

effectiveness of dabigatran vs. rivaroxaban and apixaban in patients with non-

155

valvular atrial fibrillation: a retrospective study from a large healthcare-system.

Eur Heart J. 2019; 5: 80-90.

135. Villines TC, Schnee J, Fraeman K et al. A comparison of the safety and

effectiveness of dabigatran and warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients

in a large healthcare system. ThrombHaemost. 2015; 114: 1290-98.

136. Wan Y, Heneghan C, Perera R, et al. Anticoagulation control and

prediction of adverse events in patients with atrial fibrillation: a systematic review.

CircCardiovascQualOutcomes. 2008; 1 (2): 84-91.

137. Whelan CT, Chen C, Kaboli P, et al. Upper versus lower

gastrointestinal bleeding: a direct comparison of clinical presentation, outcomes,

and resource utilization. J Hosp Med. 2010; 5: 141-47.

138. White HD, Gruber M, Feyzi J, et al. Comparison of outcomes among

patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control: results

from SPORTIF III and V. Arch Intern Med. 2007; 167 (3): 239-45.

139. Yamaki T, Sasaki Y, Hashimoto K, et al. Comparative efficacy and

safety of direct oral anticoagulants and warfarin for the treatment of deep venous

thrombosis and the prevention of post-thrombotic syndrome. J Vasc Surg. 2019; 7

(2): 295.

140. Yao X, Tangri N, Gersch BJ, et al. Renal outcomes in anticoagulated

patients with atrial fibrillation. J AmCollCardiol. 2017; 70: 2621-32.