Активность комплекса фактор Виллебранда - гликопротеины IIb/IIIa у больных с атеротромбозом артерий сердца, нижних конечностей на фоне сахарного диабета тип 2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Смирнова, Ирина Викторовна

• Смирнова, Ирина Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Смирнова, Ирина Викторовна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость

Внедрение в практику

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

ПУБЛИКАЦИИ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Атеротромбоз - проблема современности

1.2. Механизмы тромбообразования

1.3. Структура и функция рецепторов тромбоцитов

1.4. Система гемокоагуляции. Современные представления

1.5. Сахарный диабет тип 2 и атеротромбоз

1.6. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет

1.7. Облитерирующий атеросклероз при сахарном диабете

1.7.1. Патологическая физиология

1.7.2. Факторы риска развития атеросклероза

1.7.3. Клиника

1.7.4. Классификация выраженности ишемии нижних конечностей (Кириченко А. А.)

1.7.5. Лечение

1.8. Лечение макроангиопатии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных, включённых в исследование

2.2. Методы исследования

2.2.1. Определение активности комплекса фактор Виллебранда - гликопротеины Ilb/IIIa методом J. O'Brien

2.2.2. Подсчёт количества тромбоцитов в камере Горяева

2.3. Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Активность комплекса фактор Виллебранда - гликопротеины IIb/IIIa у больных с атеротромбозом артерий сердца, нижних конечностей на фоне сахарного диабета тип 2»

Атеросклероз и атеротромбоз (острый тромбоз, развивающийся при наличии атеросклероза) являются основными патологическими процессами, лежащими в основе развития ишемического инсульта, ишемической болезни сердца и поражения периферических артерий (Pedro R. Moreno, 1998; И.Н. Бокарев, 2000, 2008).

Указанные процессы представляют собой основные причины смерти и инвалидности в индустриально развитых странах мира. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 1996 г. от ишемической болезни сердца умерло 7,2 млн человек, а от цереброваскулярных заболеваний - 4,6 млн. Доля сердечнососудистых заболеваний в структуре причин смерти в развитых странах мира достигает 45 %, а в развивающихся - 24 % [World Health Organization 1996; 1997].

Пациенты, имеющие сахарный диабет, особенно те из них, кто плохо контролирует уровень глюкозы крови, имеют повышенный риск тромбообразования [87]. Тромбоциты этих пациентов, как было показано, имеют повышенную активность и большую способность к агрегации, тем самым активируя различные белки адгезии [98]. Эта изменённая функция тромбоцитов выражается в их увеличенном расходе и увеличенном накоплении на повреждённой сосудистой стенке.

Общепризнано, что большинство ишемических заболеваний (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, поражение периферических сосудов) развиваются в результате тромботических осложнений, опосредованных тромбоцитами. Повреждение поверхности или разрыв атеросклеротической бляшки приводит к обнажению адгезивных белков-гликопротеинов субэндотелия: фактора Виллебранда, коллагена, фибронектина, ламинина и других.

В мембранах тромбоцитов содержатся гликопротеины — рецепторы, которые способны взаимодействовать с протеинами субэндотелия. Большинство этих рецепторов относится к группе интегринов — семейству рецепторов, имеющих близкую структуру и ответственных за многие взаимодействия между клетками и между клетками и белками. Основной субэндотелиальный белок, благодаря которому осуществляется прилипание (адгезия) тромбоцитов к субэндотелию — фактор Вил-лебранда. Соединяясь с гликопротеином ГП Ib-IX-V, рецептором тромбоцитов, он обеспечивает связь этого рецептора с субэндотелиальным коллагеном и таким образом инициирует начало процесса адгезии.

После адгезии тромбоцит претерпевает процесс активации, при этом происходит конформационное изменение ГП Ilb-IIIa рецептора, который приобретает высокую способность связывать фибриноген, фактор Виллебранда и другие гликопротеины. Таким образом, начинается агрегация тромбоцитов.

Адгезирующие тромбоциты активируются, изменяют форму и секретируют различные вещества, такие как тромбоксан А2, аденозин дифосфат, фактор Виллебранда, тромбоцитарный фактор роста, фибриноген и др., которые способствуют их агрегации.

Агрегация тромбоцитов завершается путем формирования мостиков между адгезивными белками, прежде всего фибриногеном и активированными рецепторами Ilb-IIIa.

Этот конечный этап агрегации тромбоцитов одинаков при всех возможных путях стимуляции тромбоцитов, поэтому блокирование функции Ilb-IIIa рецепторов представляется весьма перспективным направлением антитромбоцитарной терапии.

В связи с необходимостью дальнейшего исследования антитромбоцитар-ных препаратов большую актуальность приобретает проблема создания лабораторного метода определения исходной активности ГП ИЬ-Ша и ее изменений на фоне терапии.

Применяющиеся для этого методы, прежде всего использование моноклональ-ных антител к ГП Ilb-IIIa малодоступны для обычной клинической практики. Метод определения комплекса фактор Виллебранда — ГП Ilb-IIIa (или ГП Ilb-IIIa, активированных ФВ), предложенный J. R. O'Brien and G. P. Salmon (1987), достаточно прост и удобен.

Известно, что отдельные индукторы агрегации в разных реологических ситуациях имеют различное значение. Установлено, что кровоток в артериях, пораженных атеросклерозом, протекает в условиях высокой скорости сдвига, когда давление между слоями крови выше нормальных 25—30 дин/см , достигая иногда 350 дин/см2 (Kroll М. Н., Heliums J. D. et al., 1996).

При этом, как показали J. R. O'Brien et G. P. Salmon (1987), интенсивной агрегации тромбоцитов может препятствовать только применение монокло-нальных антител к фактору Виллебранда или ГП Ilb-IIIa. Это означает, что важнейшую роль как активатор агрегации в таких условиях играет фактор Виллебранда.

Этими авторами был создан прибор в какой-то мере имитирующий процессы, протекающие в сосудистом русле больного системным атеросклерозом и позволяющий in vitro измерить уровень агрегации, зависимой от активности ГП Ilb-IIIa и ее стимуляции фактором Виллебранда. Результаты исследования характеризуют активность "комплекса фактор Виллебранда — ГП Ilb-IIIa" или (что одно и то же) активность ГП Ilb-IIIa, стимулированную ФВ.

Тромбозирование артерий в первую очередь зависит от тромбоцитарного звена гемокоагуляции, к которому впоследствии подключается прокоагулянт-ное звено с формированием фибрина, укрепляющего тромбоцитарный агрегат. Для определения степени интенсивности формирования тромбоцитарных тромбов изучались показатели 4-го фактора тромбоцитов и Р-тромбоглобулина плазмы. Эти исследования были обнадеживающими, однако не получили клинического применения в связи с трудностями их произведения. После того, как J. R. O'Brien был создан метод, позволяющий определять активность комплекса фактор Виллебранда — гликопротеины Ilb-IIIa, возникло предположение о возможности точной оценки участия тромбоцитарного тромбообразо-вания в развитии ишемических ситуаций, обусловленных атеросклерозом.

В предыдущей работе впервые установлен факт значительной и достоверной активации комплекса фактор Виллебранда - гликопротеины Ilb-IIIa у больных с различными формами ИБС. Было выявлено, что степень активности данного комплекса достоверно увеличивается в ряду «стабильная стенокардия - нестабильная стенокардия — острый инфаркт миокарда», достигая при последней форме ИБС максимальных значений [24].

Всё вышеизложенное послужило основанием для изучения активности КФВ-ГП Ilb-IIIa у больных с атеротромбозом артерий сердца и артерий нижних конечностей, протекающего на фоне сахарного диабета тип 2.

Задачи исследования.

1. Исследовать активность КФВ-ГП Ilb/IIIa у больных с атеротромбозом артерий сердца (различной выраженностью ИБС) и нижних конечностей, развивающегося на фоне сахарного диабета тип 2.

2. Исследовать активность КФВ-ГП Ilb/IIIa у больных сахарным диабетом тип 2 без атеротромбоза и у контрольной группы (здоровых лиц).

3. Изучить зависимость между активностью КФВ-ГП ПЬЯПа у больных с атеротромбозом артерий сердца и нижних конечностей, протекающего на фоне сахарного диабета тип 2, и клининическими особенностями обследованных лиц (полом, возрастом, длительностью сахарного диабета, влиянием сахароснижающей терапии - пероральных сахароснижающих препаратов, инсулина).

4. Изучить зависимость между активностью КФВ-ГП Ilb/IIIa у больных с атеротромбозом артерий сердца и нижних конечностей на фоне сахарного диабета тип 2 и отдельными факторами риска атеротромбоза (артериальной гипертензией, гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, тяжестью сахарного диабета), креатинином крови.

5. Изучить активность КФВ-ГП ПЬЯПа у больных с атеротромбозом артерий нижних конечностей, протекающего на фоне СД 2, при различной степени выраженности хронической ишемии нижних конечностей.

6. Изучить показатель КФВ-ГП ПЬЯИа у больных с атеротромбозом артерий нижних конечностей, протекающего на фоне сахарного диабета тип 2, с различной степенью выраженности ишемии нижних конечностей на фоне приёма ацетилсалициловой кислоты.

Научная новизна.

Исследование активности КФВ-ГП Ilb/IIIa у больных с атеротромбозом артерий сердца и нижних конечностей, протекающего на фоне СД 2 впервые произведено в нашей стране.

Факт значительной и достоверной активации уровня КФВ-ГП Ilb/IIIa у лиц с различной степенью недостаточности кровообращения в артериях сердца и нижних конечностей, протекающего на фоне СД 2, а также у больных сахарным диабетом тип 2 без атеротромбоза артерий сердца и нижних конечностей по сравнению со здоровыми лицами, впервые установлен в нашей стране.

Влияние ацетилсалициловой кислоты на степень активности КФВ-ГП IIb/Ша у больных с атеротромбозом артерий нижних конечностей, протекающего на фоне СД 2 показано впервые.

Показана высокая информативность и доступность метода определения активности КФВ-ГП Ilb/IIIa в практике клинических исследований.

Практическая значимость.

Высокая информативность и доступность определения уровня КФВ-ГП Ilb/IIIa позволяет оценить степень опасности тромбообразования у больных с атеротромбозом артерий сердца и нижних конечностей на фоне СД 2. Определение активности КФВ-ГП Ilb/IIIa у больных, на фоне приёма антиагрегантов, позволяет говорить о степени эффективности данной терапии. Рекомендуется использовать определение уровня КФВ-ГП Ilb/IIIa для прогнозирования степени угрозы острой артериальной ишемии и для оценки эффекта лечения антиагрегантами у больных с атеротромбозом артерий сердца и нижних конечностей, развивающимся на фоне СД 2.

Внедрение в практику.

Результаты исследования используются в клинической практике и учебном процессе на кафедре госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ММА имени И. М. Сеченова и в городской клинической больнице № 20 г. Москвы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Диссертационная работа была апробирована на совместном заседании кафедры госпитальной терапии № 1 и кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова 28 июня 2007 года.

ПУБЛИКАЦИИ.

Основные положения диссертации отражены в автореферате и 6-ти печатных работах.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературных источников, 20 таблиц, 19 рисунков. Библиография содержит 132 источника (26 отечественных и 106 зарубежных авторов).

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Смирнова, Ирина Викторовна

Выводы.

1. Уровень комплекса фактор Виллебранда-гликопротеины IlbAIIa достоверно повышен у больных с атеротромбозом артерий сердца и нижних конечностей, развивающимся на фоне сахарного диабета тип 2 по сравнению с больными без признаков атеротромбоза артерий сердца и нижних конечностей и наличием сахарного диабета тип 2.

2. У больных с атеротромбозом артерий сердца и нижних конечностей, развивающимся на фоне сахарного диабета тип 2, уровень комплекса фактор Вил-лебранда-гликопротеины Ilb/IIIa статистически значимо нарастает в ряду «ИБС (стенокардия I - III ФК) - ИБС (стенокардия I - III ФК) и острый инфаркт миокарда в анамнезе - ИБС (стенокардия I — III ФК) и ишемическая болезнь нижних конечностей».

3. У больных с одновременным атеротромбозом артерий сердца и нижних конечностей, развивающимся на фоне сахарного диабета тип 2 и не принимающих аспирин, уровень КФВ-ГП Ilb/IIIa был наиболее высоким, и наиболее низким в группе лиц, страдающих только атеротромбозом артерий сердца и принимающих ацетилсалициловую кислоту.

4. Уровень КФВ-ГП Ilb/IIIa был достоверно выше у больных сахарным диабетом тип 2 с отсутствием атеротромбоза артерий сердца и нижних конечностей по сравнению с показателями у лиц контрольной группы.

5. Уровень КФВ-ГП Ilb/IIIa у больных с атеротромбозом артерий нижних конечностей, развивающимся на фоне СД 2, и клиникой перемежающейся хромоты был достоверно выше, чем у пациентов с атеротромбозом артерий нижних конечностей без проявлений перемежающейся хромоты.

6. Уровень КФВ-ГП Ilb/IIIa у больных с атеротромбозом артерий сердца и нижних конечностей, развивающимся на фоне сахарного диабета тип 2, достоверно повышался в ряду «пульсация артерий стопы определяется - пульсация стопы снижена - пульсация стопы отсутствует».

7. Уровень КФВ-ГП Ilb/IIIa имел достоверную тенденцию к увеличению у больных сахарным диабетом тип 2 с наличием и отсутствием атеротромбоза артерий сердца и нижних конечностей в зависимости от продолжительности диабета.

8. Уровень КФВ-ГП Ilb/IIIa у больных с атеротромбозом артерий сердца и нижних конечностей, протекающем на фоне сахарного диабета тип 2, достоверно повышался по мере нарастания тяжести сахарного диабета.

Практические рекомендации. На основании проведённого исследования больным, страдающим атеротромбозом артерий сердца (ИБС: стенокардия I - III ФК, ОИМ в анамнезе) и ишеми-ческой болезнью нижних конечностей на фоне СД тип 2 рекомендуется:

- определять опасность артериальной ишемии по уровню комплекса ФВ-ГП ПЬ/Ша.

- выявление повышенной активности тромбообразования у больных СД 2 с наличием и отсутствием атеротромбоза артерий сердца и нижних конечностей обосновывают целесообразность приёма ацетилсалициловой кислоты. Особенно это касается больных с клиникой перемежающейся хромоты.

- у людей с наличием факторов риска атеросклероза - атеротромбоза (ожирение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и др.) важно своевременно выявлять нарушения углеводного обмена и проводить мероприятия по предупреждению возникновения атеротромбоза.

- методику определения активности уровня комплекса ФВ-ГП ПЬ/Ша по J. R. O'Brien применять для определения опасности угрозы тромбообразования у больных с атеротромбозом артерий сердца и нижних конечностей на фоне СД 2.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Смирнова, Ирина Викторовна, 2008 год

1. Балаболкин М. И. Сахарный диабет. // М., Медицина. — 1994. — 383с.

2. Балуда В. П., Балуда MB., Деянов И. И., Тлепшуков И. К. Физиология системы гемостаза. — М. — 1995. — 243 с

3. Баранов В. Г. Руководство по клинической эндокринологии // JL — 1977. —623 с.

4. Баркаган 3. С. Геморрагические заболевания и синдромы./ УМ, Медицина.- 1988.

5. Бокарев И. Н. Тробофилические состояния и их клинические аспекты // Клиническая медицина. — 1991 — № 8. с. 11-17

6. Бокарев И. Н. Хроническое внутрисосудистое свертывание крови в клинике внутренних болезней. // Автореф. докт. дис. М. 1980.

7. Бокарев И. Н., Щепотин Б. М., Яна Я. М. Внутрисосудистое свертывание крови. //Киев. — Здоровье. 1989

8. Беликов В. К. Хроническое внутрисосудистое микросвертывание крови и его значение в коррекции при диабетической микроангиопатиии // Автореф. докт. дисс. — М — 1989. — 46 с.

9. Дедов И. М., Анциферов М. Б., Галстян Г. Р., Токмакова А. Ю. Синдром диабетической стопы М.; Федеральный диабетологический центр МЗ РФ, 1998.

10. Дедов И. М., Шестакова М. А. Сахарный диабет, // Унтерсум паблишинг Москва, 2003.

11. Климов А. Н. Некоторые вопросы патогенеза атеросклероза. Кардиология. — 1976. — Т. 16. — №2. — сс.12-17.

12. Кондратьева Т. Б. Влияние оральных антикоагулянтов на интенсивность внутрисосудистого свертывания крови и уровни протеинов С и S. // Автореф. канд. диссерт. — М- 1994.

13. Кошкин В. М. Факторы риска при хронических облитерирующих заболевания артерий конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия, 1995 № 1, 143.

14. Кунцевич Г. И. Ультразвуковая диагностика в абдоминальной и со-судстой хирургии / Минск, 1999.

15. Левина Л. И. Сердце при эндокринных заболеваниях. // Л. — 1989.

16. Либерман И. С., Иванова СБ., Строев Ю. И. Влияние наследственности и условий среды на развитие атерогенных сдвигов обмена. Терапевтический архив. — 1993. — №1. — сс.42-45.

17. Мазовецкий А. X.,. Беликов В. К. Сахарный диабет // М., Медицина. — 1987- 287 с.

18. Смоленский В. С., Бокарев И. Н., Беликов В. К., Фролова А. И, Ка-баева Е. В., Марчукова Е. В., Савина Т. С. О хроническом внутрисосудистом свертывание крови у больных сахарным диабетом. // Клин. мед. — 1982- 1. — с. 49 52.

19. Соколов Е. И. Сахарный диабет и атеросклероз. // М., Наука. — 1996. —403 с.

20. Asch A. S., Barnwell J., Silverstein R. L., Nachman R. L. Isolation of the thrombospondin membrane receptor. J Clin Invest. 1987; 79:1054—1061

21. Avogaro A, Nosadini R, et al. Myocardial metabolism in insulin-deficient diabetic humans without coronary artery disease. Am J Physiol; 1990; 258: E606- E618.

22. Behrendt D, Ganz P. Endothelial function from vascular biology to-clinical applications. Am J Cardiol 2002;90:40L—8L

23. Bern M. M., Cassani M. P., Horton J., Rand L., Davis G. Changes of fibrinolysis and factor VIII coagulant, antigen, and ristocetin cofactor in diabetes mellitus and atherosclerosis. // Thromb. Res. — 1980. — 19. — p. 831 — 839.

24. Bern M. M., Klupar D. I., Wheeler W. E., Davis G. L. Factor VIII in chronic renal failure: influence of protein C, fibrinolysis and diabetes mellitus. //Thromb. Res. — 1983. -31. — p. 177- 186

25. Berridge M. J., Irvine R. F. Inisitol triphosphate, anovelsecondmes-senger in cellular signal transduction. Nature 1984; 312:315—21.

26. Berridge M. S. Calcium: universalsecond messenger. Trianglel985;24:79—90.,

27. Calvete J. J. Clues for understanding the structure and function of a prototypic human integrin: the platelet glycoprotein Ilb/IIIa complex. Thromb Hemost. 1994; 72:1—15.

28. Carter A. M., Mansifield M. W., Stickland M. H., Grany P. J. Beta-fibrinogen gene-455 G/A polymorphism and fibrinogen levels/ Risk factors for coronary artery disease in subjects with NIDM. // Diabetes Care. — 1996. 19 (11).—p. 1265-1268.

29. Chait A., Eckel R. H., Howard В. V., Mitch W., Smith S. C., Sowers J. R. Diabetes and Cardiovascular Disease. A Statement for Healthcare professionals From the American Heart Association // Circulation — 1999 — Vol. 100 —P. 1134-1146.

30. Conrad M. C. Large and small artery occlusion in diabetics and nondiabetics with severe vascular disease. // Circulation. — 1967. — 36. — p. 83 — 91.,

31. Corti R, Faster V, Badimon JJ. Pathogenetic concepts of acutecoronary syndromes. J Am Coll Cordial 2003:41: S7 S14

32. Davies M. I. Pathology of arterial thrombosis.(abstr) // Br. Med. Bull. — 1994. — 50(4). — p. 789 802

33. Diabetes and Cardiovascular Disease. Time to act. International Diabetes Federation, 2001.

34. Dvorakova L. Risk factors for atherosclerosis in the early stages of diabetes.[Czech] (abst) // Cas. Lek. Cesk. — 1990. -129 (5). — p. 135 — 138.

35. Ernst E, Fialka V. Arch Intern Med. 1993; 153:23 5? — 2III/

36. European Atherosclerosis Society Study Group. The recognition and management of hyperlipidemia in adults, a policy statement of the European Atherosclerosis Society.// Europ. Heart. J. — 1987. — 9. — p. 571 — 600.

37. Falkenberg M, Tjarnstrom J., Ortenwall P., Risberg B. Localization of fibrinolytic activators and inhibitors in normal and atherosclerotic vessels. // Thromb. Haemost. -1996. 75 (6). — p. 933 -938.

38. Farrell D. H., Thiagarajan P., Chung D. W., Davie E. W. Role of fibrinogen alpha and gamma chain sites in platelet aggregation. Proc Natl Acad Sci USA. 1992; 89:10729—10732.

39. Fava S, Azzopardi J, Muscat HA, Fenech FF: Factors that influence outcome in diabeticsubjectswith myocardial infarction. Diabetes Care -1993 — 6:1615—1618.

40. Fitzgerald L. A., Philips D. R. Platelet membraneglycoproteins. In Hemostasis and Thrombosis: Basic principles and clinical practice. Eds: Colman R. W., Hirsh J., Marder V. J., Salzman E. W. 2nd ed., p. 572—593. Philadelphia, Pa: JB Lippincott, 1987.

41. Fuster V. Epidemic of cardiovascular disease and stroke: the three main challenges. Presented at tne 71st scientific sessions or the American Heart Association. Dallas, Texas. Circulation 1999;99:1132-7

42. Fuster V., Badimon L., BadimonJ. J., Chesebro J. H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med., 1992, 326,242—250, 310-318.,

43. Garcia Frade L. J., de la Calle H., Alava L, Navarro J. L., Creighton L. J., Gaffney P. J. Diabetes mellitus as a hypercoagulable state: its relationship with fibrin fragments and vascular damage. // Thromb. Res. — 1987. — 47. —p. 533 — 540.

44. Garcia Frade L. J., de la Calle K, Torrado M. C., Lara J. I., Cuellar L., Garcia Avello A. Hypofibrinolysis associated with vasculopathy in non insulin dependent diabetes mellitus.(abstr.) // Thromb. Res. — 1990. — 59 (1). — p. 51 — 59.

45. Ginsburg D., SadlerJ. E. von Willebrand disease: a data base of point mutation, insertions and deletions. Thromb Haemost 1993; 69: 177—84

46. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK et. al. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N En$l J Medl987:316:1371

47. Grant MB., Fitzgerald C, Guay C, Lottenberg R. Fibrinolytic capacity following stimulation with desmopressin acetate in patients with diabetes mel-litus. // Metabolism. — 1989. — 38(9). — p. 901- 907

48. Hamberg M, Svensson J, Samuelsson B. Thromboxanes: a new group of biologically active compounds derived from prostaglandinendoperoxides. PNAS USA 1975; 72:2294—8

49. Harris M, Goldstein D., Flegal K. et al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose tolerance in US adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994.//Diabetes. — 1998. — Vol. 21, — P. 1664-1669.

50. Hegele R. A. The pathogenesis of Atherosclerosis. // Clinical Chimica Acta. — 1996. — 246. — p. 21-38.

51. Hiramatsu E. A., Nozaki H., Ariori S. // Reduction of platelet aggregation induced by englycaemic insulin clamp. // Diabetologia. — 1987. — 30 (5). —p. 301-313

52. Hynes R. O. Integrins: a family of cell surface receptors. Cells, 1987, 48, 549—554.

53. International Collaborative Group: Asymptomatic hyperglycemia and coronary heart disease. // J. Chrom. Dis. — 1979. — 32. — p. 829 — 837.

54. Jude EB, Boulton AJ. Diabetes Rev. 1999:7:395-410.

55. Jude ЕВ, Oyibo SO, Chalmers N, Boulton AJM. Peripheral arterial disease in diabetic and nondiabetic patients. J/Diabetes Dare, -2001; -24, — pp. 1433-1437.

56. Jude EB. Oyibo SO. Chalmers N. Boulton AJ. Diabetes Care. 2001;24:1433-1437.

57. Kannel W. Lipids, diabetes, and coronary heart disease: Insights from the Framingham Study. // Am. Heart J. — 1985. — 110. — p. 1100.

58. Kannel CW et al. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease; The Framingham Stady J/JAMA, — 1997; — 258, — pp. 1183-1186.

59. Kannel W. В., Sytkowsky P. A. Atherosclerosis risk factors. Pharmacol. andTher. — 1987. — Vol. 32. — № 3. — pp.207-235.

60. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study // Am Med Assoc 1979; 241: 2035-2038.

61. Kubisz P., Arabi A., Holan J., Cronberg S. Investigation on platelet function in diabetes mellitus. // Haemostasis. — 1984. — 14. — p. 347 — 353.

62. Kunicki T. J., Nugent D. J., Staats S. J. et al. The Human fibroblast class II extracellular matrix receptor mediates platelet adhesion to collagen and is identical to the platelet glycoprotein Ia-IIa complex. J Biol Chem. 1988; 263:4516—4519

63. Laakso M. Lipids and lipoproteins as risk factors for coronary heart disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus. // Arm. Med. — 1996. — № 28(4). — p. 341 345

64. Lee A. Plasma fibrinogen and coronary risk factor. The Scot-tisch Heart Heallt Study. J. Clin. Epidem. — 1990. — Vol.43. — pp.913-919.

65. Lefkovits J, Plow E. F., Topol E. J. Plateletglycoprotein Ilb/IIIa receptors in cardiovascular medicine. N Engl J Med 1995; 332:1553—9

66. Lesobre B. P. Cardiovascular risk factors in type 2 diabetes.French] (abstr.) // Diabete. Metab. — 1994. 20 (3 Pt 2). — p. 351 — 356.

67. Martml M. J, Hulley S. В., Browner W. S. Serum cholesterol, blood pressure and mortality: implication from a cohort of 361662 men.//Lancet — 1986. — 2. — p.933- 936.

68. Mayfield JA, Reiber GE, Sanders LJ, Janisse D. Pogach LM. Diabetes Care. 1998:21:2161-2177

69. Menzoian J., LaMorte W. W., Paniszyn С. C., et. al. Symptomatology and anatomic patterns of peripheral vascular disease: Differing impact of smoking and diabetes.// Ann Vase. Surg. — 1989. — 3. — p. 224 — 228.

70. Meyr D, and Girma JP. von Willebrand factor: structure and function. Thromb Haemost 1993;70(1):99-104.

71. Miettinen H, Lehto S, Salomaa W, et al. Impact of diabetes on mortality after the first myocardial infarction // Diabetes Care — 1998 — Vol.21 — P. 69-75.

72. Mugge A., Lichtlen P. R. Platelets, endotheliumdependent responses and atherosclerosis. AnnMed. — 1991. — Vol.23. — №5. — pp.545550.

73. Mustard J. F., Packham M. A. Platelets and diabetes mellitus. // The New England journal of medicine. — 1984. 311 (10). — p. 665 - 666

74. Niewenhuizen W. New strategies in the determination of fibrin and fibrinogen derivatives by monocloual antibodies // Blut — 1988. — 57. — p. 285

75. Orchard T Sirandness DE Jr. Circulation. 1993;88: S19-S23.

76. Osende Jl. Badimon JJ, Fuster V et al. Blood thrombogenicity in type 2 diabetes mellitus patients is associated with glycemic control. J Am Coll Cardiol 2001;38:1307-12

77. Paolo P. Recenti acquisizioni patogenetiche sulla malattia atero-sclerotica. Clin. Eur. — 1976. — Vol.15. — №1. — pp.4-8.

78. Phillips D. R., Charo I. F., Parise L. V., Fitzgerald L. A. The Platelet membrane glycoprotein Ilb-IIIa complex. Blood 1988; 71:831—843

79. Pierschbacher M. D., Ruoslahti E. Cell attachment activity of fibronectin can be duplicated by small synthetic fragments of the molecule. Nature 1984; 309:3033

80. Plow E. F., D'Souza S. E., Ginsberg M. H. Ligand Binding to GP Ilb-IIIa: a status report. Semin Thromb Hemost. 1992; 18:324—332.

81. Plow E. F., Ginsberg M. H. Specific and saturable binding of plasma fibronectin to thrombinstimulated platelets. J Biol Chem. 1981; 256:9477—9482.

82. Plow E. F., McEver R. P., Coller B. S. et al. Related binding mechanisms for fibrinogen, fibronectin, von Willebrand factor, and thrombospondin on thrombin-stimulated human platelets. Blood 1985; 66: 724—727.

83. Plow E. F., Srouji A. H., Meyer D., et al. Evidence that three adhesive proteins interact with a common recognition site on activated platelets. J Biol Chem. 1984; 259:5388—5391

84. Prasad K,. Kalra J. Experimental atherosclerosis and oxygenfree radicals. Angiology. — 1989. — Vol.40. — № 9. —pp.835-843.

85. Pyorala K., Unsitupa M., Laaskso M. Macrovascular complication in relation to hyperinsulinemia in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Diabetes Metabol. -1987. — 3. — p. 345-349.

86. Raman M., Nesto R. W. Heart disease in diabetes mellitus. // Endocrinology and metabolism clinics of North America. — 1996. 25 (2). — p. 425 -437.

87. Rauch U, Crandall J, Osende J1 et al. Increased thrombus formation relates to ambient blood glucose and leukocyte count in diabetes mellitus type 2. Am J Cardiol 2000:86:246-9

88. Rimmer Т., Fleming J., Kohner E. M. Hypoxic viscosity and diabetic retinopathy (see comments). // Br. J. Ophthalmol. — 1990. — 74(7)-p. 400 — 404.

89. Rink T. J., HallamT. J. What turns platelets on? TIBS 1984; 9:215—19.

90. Roberts W. C. Atherosclerotic risk factors. Am. J. Cardiol. — 1989. — Vol.8. — pp.552-554.

91. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a prospective for the 1990's. //Nature. — 1993. — 362- p. 801 -809.

92. Ruggeri Z. M., Ware J. The structure and function of von Willebrand factor. Thromb Haemost 1992; 67:594—9.,

93. Saelman E. U., Nieuwenhuis H. K., Hese К. M. et al. Plateletad-hesion to collagen types I through VIII under conditions of stasis and flow is mediated by GPIa/IIa (a2pt — integrin). Blood 1994; 83:1244—50.

94. Saito M, Kumabashiri L, Jokaji H., Asakura H., Utani C, Otsuka H., Hamada M, Tatsumura M, Morinaga K., Matsuda T. The level of protein С and S in plasma in patients with type II diabetes mellitus. // Thromb. Res. — 1988. — 52. —p. 479-486

95. Scharf r. E., Harker L. A., Thrombosis and atherosclerosis: regulatory role of interactions among blood components and endothelium.// Blood. -1987.-55. —p. 131- 144.

96. Schernthaner G. Cardiovascular mortality and morbidity in type — 2 diabetes mellitus. // diabetes Res. Clin. Pract. — 1996. 31 (3), — p. 3 -13

97. Schneider D. J., Sobel В. E. Synergistic augmentation of expression of plasminogen activator inhibitor type-1 induced by insulin, very low densitylipoproteins, and fatty acids. // Coron. Artery. Dis. —■ 1996. -7 (11). — p. 813 -817.

98. Shihabi Z. K., Konen J. C., McCormick C. P. Plasma fibrinogen levels in type И diabetics. // Clin. Physiol. Biochem. — 1990. 8 (6). — p. 297 -300.

99. Slamler J, Vaccaro 0, Neaton DJ. et al /Diabetes Care, — 1993; -16, —pp. 434-444.

100. Smyth S. S., Joneckis С. C, Parise L. V. Regulation of vascularintegrins. Blood, 1993, 81,2827—2843. (Erratum, Blood, 1994, 83, 2013.

101. Stamer J., Vaccaro O., Neaton J., et. al. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. // Diabetes Care. — 1993. — 16. — p. 434.

102. Slolar M. W. Atherosclerosis in diabetes: the role of hyperinsulinemia. (abstr) // Metabolism. — 1988. — 37 (2 Suppl 1). — p. 1 — 9.

103. Strandness DE Jr., Preest R. E., Gibbons G. E. Combined clinical and pathologic study of diabetic and nondiabetics peripheral arterial disease. // Diabetes. — 1964. — 13. — p. 366-372

104. Tandon N. N., Kralisz U., Jamieson G. A. Identification of glycoprotein IV (CD 36) as a primary receptor for plateletcollagenadhesion. J Biol Chem. 1989; 264:7576—7583.

105. Thiam D., Belem W. C., Ndiaye M. F., Diakhate L., Sow A. M. An-tithrombin III in the Senegalese diabetic. [French] (abst.) // Dakar. Med. — 1990. -35(2). —p. 193-197

106. TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASK). Management of peripheral arterial diem J/J Vase Surg, -2000; -1 (suppl) 1 296

107. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP et al. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000;20:1262-75

108. Wagner D. D. Cell biology of von Willebrand factor. Ann Rev Cell Biol 1990; 6:217-^6

109. Waller В., Palumbo P., Roberts W. Status of the coronary, arteries at necropsy in diabetes mellitus with onset after age 30 years. // Am. J. Med. -1980. — 69.—p. 498.

110. Weingrod M. L'insulino-resistance: son role dans les maladies ar-terielles. Cardio Prot. — 1991. — Vol.4. — №1. — pp. 18-22.

111. Weisel J. W., Nagaswami C, Vilaire G., BennettJ. S. Examination of the platelet membrane glycoprotein Ilb-IIIa complex and itsinteraction with fibrinogen and other ligands by electron microscopy. J Biol Chem. 1992; 267:16637—16643

112. Weiss N. Keller C, Hoffmann U et at. Endothelial dysfunction an-datherothrombosis in mild hyperhomocysteinemia. Vase Med 2002;7:227-39

113. Weitz JL et al. Circulation. 1996; 94:3026-3049.

114. Wilcox J. N., Smith К. M., Schwartz S. M., Gordon D. Localization of tissue factor in normal vessel wall and in the atherosclerotic plaque. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86:2839—43.

115. Winocour P. D. Platelets, vascular disease, and diabetes mellitus. (abstr.) // Can. J. Physiol. Pharmacol. — 1994. 72 (3). — p. 295 - 303.

116. Witztum J. L. The role of oxidized LDL in atherosclerosis. Proc 5th Int. Collog. Atherosclerosis. Brussels, March 14-16. 1990. — New York-London, 1991. —pp.353-365.

117. Wyess C. R., Matsen F. A., Simmons C. W., et. al. Transcutaneous oxygen tension measurements on limbs of diabetic and nondiabetic vascular disease. // Diabetes. -1964. — 13. — p. 366-372

118. Zuanetti G, Latini R, Maggioni AP, Santoro L, Franzosi MG: Influence of diabetes on mortality in acute myocardial infarction: data from the GISSI-2 study. J Am Coll Cardiol -1993-22:1788-1794.