Фибриноген низкого молекулярного веса у больных атеротромбозом различных локализаций тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Доронина, Анна Моисеевна

• Доронина, Анна Моисеевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Доронина, Анна Моисеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Система гемокоагуляции. Современные представления.

1.2 Фибриноген и его роль в системе гемокоагуляции.

1.3 Значение изменения концентрации фибриногена в крови.

1.4 Фибриноген и свободные радикалы.

1.5 Фибриноген низкого молекулярного веса.

1 .бСахарный диабет П-го типа, атеросклероз и тромбогенез. 31 ГЛАВ'А 2\ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клиническая характеристика больных, включенных в исследование.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Определение фибриногена низкого молекулярного веса (ФНМВ).

2.2.2 Определение показателей активности ферментативного фибринолиза.

2.3 Статистическая обработка полученных данных.

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Оценка уровня фибриногена низкого молекулярного веса в обследованных группах пациентов.

3.2 Оценка активности ферментативного фибринолиза в обследованных группах пациентов.

3.2 Оценка корреляционной зависимости активности ферментативного фибринолиза и уровнем фибриногена низкого молекулярного веса в обследованных группах пациентов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фибриноген низкого молекулярного веса у больных атеротромбозом различных локализаций»

Атеротромбоз является одной из актуальных проблем современной медицины, осложняющее течение ряда заболеваний и являющееся одним из важнейших факторов, приводящих к гибели больных.

Атеросклеротическое повреждение артерий в организме всегда бывает распространенным, при наличии ишемии одного из органов сердца, мозга, конечностей - следует ожидать скорого поражения и другого органа из приведеннойгруппы. Главной опасностью для жизни человека является, не сам атеросклероз, в подавляющем большинстве случаев протекающий с очень слабой клинической симптоматикой или совсем с отсутствием симптомов, а наслаивающийся на него тромбоз, который приводит к острой ишемии жизненно важных органов и часто заканчивающийся летально [36,44,51].

По данным ВОЗ [The World Health Report 2001], в 2000 году доля смертей от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний составила 53% в структуре общей смертности, превосходя онкологическую патологию (24%) и инфекционные заболевания (19%). Около 34 млн. человек в мире страдают ишемической болезнью сердца (ИБС), инсульт перенесли более 30,9 млн. человек.

Не менее актуальной проблемой является понимание механизма возникновения сосудистых поражений и их тромботических осложнений, развивающихся при сахарном диабете. По данным Комиссии Экспертов ВОЗ, сахарным диабетом страдает около 100 млн. человек, причем рост заболеваемости ежегодно составляет 6-10% , а каждые 10-15 лет удваивается и к 2025г может достигнуть 300 млн. чел. [12]. Примерно 80-90% больных сахарным диабетом приходится на долю диабета тип 2. [13]. Частота смертности среди больных диабетом в зависимости от пола и возраста пациентов почти в 4 раза превышает таковую в общей популяции [13,45,49,54,123,125].

Наиболее частой причиной смерти больных сахарным диабетом считается поражения артерий сердца [66,75,78,107], мозга и нижних ко-нечностей[128]. В основе макрососудистых осложнений при сахарном диабете является развитие атеросклероза. Атеросклеротические изменения сосудов у данных больных отличаются большей распространенностью и развитием в более молодом возрасте [1,8]. Риск развития ишемической болезни сердца при данной нозологии возрастает в 2 раза [2,117]. Выживаемость после перенесенного инфаркта миокарда значительно снижается: смертность от инфаркта миокарда увеличивается на 50% по сравнению с лицами, не страдающими сахарным диабетом [49,71, 123,145,126,145]. У данной группы пациентов увеличивается и риск развития безболевой ишемии миокарда [45,75,78,107, 117,121,138,163]. Поражение крупных артерий другой локализации при сахарном диабете типа 2 также развивается чаще, чем при отсутствии данной болезни. Тромбоз сосудов головного мозга встречается в 2 раза [6] чаще, а гангрена нижних конечностей в 20 раз [8, 128].

В настоящее время известно, что одной из причин развития атерот-ромбоза является отложение тромботических масс на атеросклеротической бляшке вследствие нарушения процессов свертывания крови.

Кроме того, в образовании атеротромбоза особая роль также отводится избыточному образованию свободных радикалов, которые вносят свой вклад в прогрессирование данного поражения сосудов. В многочисленных исследованиях in vitro и на экспериментальных моделях животных были получены убедительные доказательства того, что реактивные формы кислорода не только вызывают перекисное окисление липидов, но и стимулируют рост гладкомышечных клеток и запускают экспрессию провоспали-тельных веществ, причем все эти факторы вносят определенный вклад в развитие и прогрессирование атеросклероза [155]. Избыточная генерация свободных радикалов ответственна за развитие дисфункции эндотелия, модификации липопротеидов, гипервязкости и гиперкоагуляции [57,67].

Фибриноген считается одним из наиболее значимых факторов риска развития атеротромбоза. Он также является одним из наиболее чувствительных белков к повреждающему действию свободных радикалов. [93]

В. Ыртзк! проводил исследования направленные на изучение изменений фибриногена при воздействии на него свободных радикалов. В: ходе данных работ были обнаружены модификации» молекулы фибриногена приводящие к формированию макромолекулярного белкового комплекса (МБК) и фибриногена низкого молекулярного веса (ФНМВ). Особенностями МБК и ФНМВ являлась их устойчивость к протеолитическому расщеплению ферментами плазминовой системы [82], что приводит к активации процессов внутрисосудистого свертывания крови. В. 1лртз1а с соавт. также выявил повышение уровня ФНМВ у больных с СД в более значимой форме, чем у пациентов, не страдавших сахарным диабетом. [88]

Исходя из вышесказанного, нам представлялось важным изучить значение фибриногена, измененного воздействием свободных радикалов, у больных, имеющих нарушение артериальной проходимости, страдающих и не страдающих сахарным диабетом типа 2, а также оценить состояние ферментативного фибринолиза у данной группы пациентов.

Цель исследования - изучение роли ФНМВ и состояния ферментативного фибринолиза у больных атеротромбозами сосудов сердца, головного мозга, нижних конечностей в зависимости от отсутствия или наличия у пациентов сахарного диабета типа 2.

Задачи исследования.

Для достижения поставленной цели в ходе работы решались следующие задачи:

1. Изучить показатели ФНМВ у лиц, страдающих атеротромбозами сосудов сердца, головного мозга, нижних конечностей

2. Изучить показатели ФНМВ у лиц, страдающих атеротромбозом различных локализаций и имеющих СД тип 2

3. Изучить взаимосвязь между уровнем ФНМВ и показателями ферментативного фибринолиза: общей фибринолитической активностью, активностью активатора плазминогена, активностью плазминогена и плазмина у лиц, страдающих атеротромбозом различной локализации, а также у больных сахарным диабетом тип 2 и имеющих клинические проявления атеротромбоза различной локализации.

4. Изучить взаимосвязь между уровнем фибриногена низкого молекулярного веса и активностью фибринолиза у лиц с атеротромбозом, а также у лиц имеющих сочетание атеротромбоза с сахарным диабетом тип 2.

Научная новизна.

В ходе проведенной работы впервые были изучены и сопоставлены показатели фибриногенов низкого молекулярного веса у больных с атеротромбозом, а так же у больных атеротромбозом, сочетающимся с СД тип 2. Результаты исследования показали, что повышение уровня фибриногена низкого молекулярного веса совпадает с увеличением частоты артериальных тромбозов различной локализации. Выявленные изменения в плазменном звене гемокоагуляции являются неблагоприятным признаком, говорящем о прогрессе атеротромбоза, и должны учитываться для оценки риска развития повторных эпизодов атеротромбозов.

Практическая значимость.

Полученные в работе данные достоверно указывают на возможность возникновения и течения артериальных тромбозов у больных с поражением артерий сердца, головного мозга, нижних конечностей. В зависимости от уровня фибриногена низкого молекулярного веса в плазме крови больного человека имеются определенные различия в тяжести течения атеротромбоза. Сочетание атеротромбоза с сахарным диабетом тип 2 у одного и того же пациента является неблагоприятным фактором, выражающимся в увеличении уровня ФНМВ при сниженном фибринолизе, что может приводить к более тяжелому течению заболевания и развитию его макрососудистых осложнений у данного контингента больных.

Внедрение в практику

Результаты работы докладывались на конференции Всероссийской ассоциации тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А.А.Шмидта-Б.А.Кудряшова в июне 2007г.,а так жена заседании Межрегиональной Обющественной организации специалистоа по изучению тромбозов, геморрагийи патологии сосудов им. А.А.Шмидта-Б.А.Кудряшова. Результаты исследования используются в педагогическом процессе и внедрены в практику на кафедре госпитальной терапии №1 ММА им. И.М.Сеченова. Апробация работы

Официальная апробация диссертации проведена 7 декабря 2006года на совместном заседании кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова.

ПУБЛИКАЦИИ.

Основные положения диссертации отражены в 5 печатных публикациях.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 96 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указания литературных источников, содержания работы, 20 таблиц, 10 рисунков. Библиография содержит 174источник (13 работы отечественных и 161 зарубежных авторов).

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Доронина, Анна Моисеевна

Выводы:

1. Уровень фибриногена, низкого молекулярного веса увеличивается при наличие атеротромбоза в условиях нормального углеводного обмена так и в сочетании с сахарным диабетом тип 2.

2. Повышение уровня фибриногена низкого молекулярного веса отмечается, при сахарном диабете типа 2 не зависимо от наличия клинических проявлений атеротромбоза.

3. При сочетании атеротромбоза с сахарным диабетом отмечается наиболее высокий уровень фибриногена низкого молекулярного веса.

4. Снижение активности; ферментативного фибринолиза происходит у больных при наличии атеротромбоза как в условиях нормального углеводного обмена, так и при наличии сахарного диабета тип 2.

5. При сочетании атеротромбоза с сахарным диабетом тип 2.происходит угнетения фибринолиза за счет повышения активности, ингибиторов фибринолиза.

6., У больных сахарным диабетом; тип 2имеет место повышение активности ингибиторов фибринолиза

7. Увеличение уровня фибриногена низкого молекулярного веса не коррелирует с показателями общей фибринолитической активности, активностью активатора плазминогена, активностью плазминогена и активностью плазмина.

8. Активность ингибиторов фибринолиза не коррелирует с уровнем фибриногена низкого молекулярного веса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В результате проведенного исследования выявлена зависимость между величиной уровня фибриногена низкого молекулярного веса и наличием клинических проявлений атеротромбоза. Выявлена прямая связь между активностью ингибиторов фибринолиза и существованием клинических проявлений атеротромбоза при сахарном диабете тип 2. На основании полученных данных:

1. При повышении уровня фибриногена низкого молекулярного веса у всех пациентов, как имеющих нормальный углеводный обмен, так и страдающих сахарным диабетом тип 2. рекомендуется обязательное проведение противотромботической терапии.

2. Усиление активности активаторов плазминогена у больных с сахарным диабетом для предотвращения возникновения клинических проявлений атеротромбозов рекомендуется проведение мероприятий направленных на усиление активности плазминогена (дозированная физическая нагрузка, прием никотиновой кислоты и т.д.)

84

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Доронина, Анна Моисеевна, 2008 год

1. Балоболкин М.И. Сахарный диабет .//М.Медицина . 1994. 383.

2. Баранов В.Г. Руководство по клинической эндокринологии //Лю-1977.-623с.

3. Бобырева JI.E. Проблемы эндокринологии- 1996 том 42 №6 с 14-20

4. Бокарев И.Н, Хроническое внутрисосудистое свертывание крови в-клинике внутренних болезней. // Авторефер. дис. докт., М.-1980.

5. Бокарев И.Н. Беликов В.К., Шубина О.И. Сахарный диабет : Руководство для врачей.-М.: ООО «Медицинское информационное аген-ство»,2006.-с.94-95.

6. Бокарев И.Н. Щепотин Б.М. Яна Я.М. внутрисосудистое свертывание крови.//Киев-Здоровье . 1989.

7. Дедов И. И., Балаболкин М. И.,. Мамаева Г. Г, Клебанова Е. М.,. Креминская В. М Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стрессПособие для врачей.//2003 М. с. 13.

8. Мазовецкий А.Г. Беликов В.К. Сахарный диабет //М.,Медицина. — 1987-287с.

9. Налаева A.A. Трошина И.А. // Сахарный диабет -1999-№3-С.25-29

10. Неверов И.В. Место антиоксидантов в комплексной терапии пожилых больных ИБС. Русский медицинский журнал , том 9, №18 2001.

11. П.Соколов Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз.// М., Наука. 1996.403 с.

12. Соколов Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз. // М., Наука.-1996.-403с.

13. Старкова Н.Т. Клиниченская эндокринология . Руководство. // М., Медицина.-1991. -с .192-262

14. AlienRG, Tresini M.Oxidative stress and gene regulation. FreeRadic'<

15. Biol Med! 2000;28;463-499; ,

16. Balleisen L, Bailey J, Epping PH, Schulte II, van de Loo

17. Baxter K, Wiseman S, Powell J, Greenhalgh R. Pilot study of a screening test for peripheral1 arterial disease in middle aged men: fibrinogen as apossible risk factor.

18. Cardiovasc Res. 1988 Apr;22(4):300-2.

19. Behar.S. Lowering fibrinogen levels: clinical update. BIP Study Group: Beza-fibrate Infarction Prevention. Blood Coagul Fibrinolysis 1999;10 Suppl 1:S41—3.

20. Belisario,M.A., Di Domenico C., Pelagalli A.,Delia Morte R.Metal -ion catalyzed oxidation affects fibrinogen activity on platelet aggeregation and adhesion. Biochimie. 1997, 79,449-455.

21. Blomback B. Sttidies on the action of thrombotic enzymes on bovine fibrinogen as measured by N-terminal analysis. Ark Kemi 1958; 12: 321-35.

22. Blomback B, Hessel B, Hogg D. Disulfide bridges in NH2-terminal part of human fibrinogen. Thromb Res 1976; 8: 639-58.

23. Brunner E., Smith G.D., Marmot M., Ganner R., Beksinska M., O'Brien J. Childhood social circumstances and psychosocial and behavioural factors as determinants of plasma fibrinogen. Lancet 1996;347:1008-—13.

24. Gariello A Hyperglycaemia: the bridge between,non-enzymatic glycation . and oxidative stress in the pathogenesis of diabetic complica- :tions.Diabetes Nutr Metab. 1999 Feb; 12(1 ):42-6.

25. Chung DW, Davie EW. y- and y'-chains of human fibrinogen are; produced by alternative mRNA processing. Biochemistry 1984; 23: 4232-6.

26. Conrad M.C. Large and small artery occlusion in diabetics and non-diabetics with severe vascular diseas.//Circulation.-1967.-36.-p.83-91.

27. Davies M.J., Bland J.M., Hangartner Jl R. W., Angelini A., Thomas A. C. Factors influencing the presence or absence of acute coronary artery thrombi in sudden ischaemic death. Europ. Heart J. 1989

28. Dvorak HF, Senger DR, Dvorak AM. Fibrin as a component of the tumor stroma: origins and biological significance. Cancer Metastasis Rev. 1983;2(l):41-73. Review.

29. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function . Physiol Rev. 2002; 82; 45-47.

30. Ernst E., Resch K.L. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a metaanalysis and review of the literature. Ann Intern Med 1993; 118:956—63.40 :E Ernst, A Matrai, and M Marshall

31. Stroke 1988 19: 634 -636. Plasma fibrinogen—an independent cardiovascular risk factor.

32. J Intern Med. 1990 Jun;227(6):365-72. Review

33. European Atherosclerosis Society Study Group. The recognition and management of gyperlipidemia in adults: a policy statement of the European Atherosclerosis Society.// Europ. Heart.J.-1987.-9.-p.797-798.

34. JnaN,Jurma 0,LalIi G, et al.Glutathione depletionin PC12 results in selective inhibition of mitochondrial complex I activiti. Implication for Parkinson disease: J Biol Chem.2000;275;26096-26101*.

35. Falk E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis. Br. Heart J. 1985; 50: 127-134.; 10: 203-208

36. Fazzini PF, Prati PE, Rovelli F, Antoniucci D, Menghini F, Seccareccia F, Menotti A: Epidemiology of silent myocardial ischemia in asymptomatic middle-aged men (the ECC1S project). Am J Cardiol 72:13831388,1993

37. Folsom A.R., Conlan M.G. Wu K.K., Relation between hemostasis variables and cardiovascular risk factors in middle -aged adults. 1992// Ann Epidimiol. 2. p.-481-482.

38. Folsom AR, Wu KK, Davis CE, Conlan MG, Sorlie PD, Szklo M. Population correlates of plasma fibrinogen and factor VII, putative cardiovascular risk factors. Atherosclerosis. 1991;91:191-205.

39. Folsom A.R., Wu K.K., Rosamond W.D. Sharrett A.R., Chamblees L.E. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities ( ARIC) Study. // Circulation 1997 96,-p.-1102-1108.

40. Fuller JH: Mortality trends and causes of death in diabetic patients. Di-abetMetab.; 19: 96-99,1993

41. Fuller JH, Keen H, Jarrett RJ, Omer T, Meade TW, Chakrabarti R, North W, Stirling Y. Haemostatic variables associated with diabetes and its complications. BMJ. 1979;2:964-966.

42. Fuster V., Fallon J.T., Badimon J.J., NemersomY. The'unstable atherosclerotic plaque: clinical significance and therapeutic intervention. Thrombosis and Hemostasis 1997; 78 (1): 247-255.

43. Ganda OP, Arkin CF. Hyperfibrinogenaemia: an important risk factor for vascular complications in diabetes. Diabetes Care. 1992;15:1245-1250.

44. Genest J. Jr., Cohn J.S. Clustering of cardiovascular risk factors: targeting high-risk individuals. Am J Cardiol 1995;76:8A—20A.

45. Garcia MJ, McNamara PM, Gordon T, Kannel WB. 1974 Morbidity and mortality in diabetes in the Framingham population: sixteen year follow-up study. Diabetes. 23:105-111.

46. Green D, Ruth KJ, Folsom AR, Liu K. Hemostatic factors in the Coronary Arteiy Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study. Arteriosc-ler Thromb. 1994;14:686-693.

47. Guigliano D,Cerielo A, Poolisso G, Oxidative stress and diabetic vascular complications.

48. Diabetes Care. 1996 Mar;19(3):257-67. Review.

49. Henschen-, A. (1997). Photo-oxidation of histidine as a probe for amino-terminal conformational changes during fibrinogen-fibrin conversion. Cellular and Molecular Life Sciences, 53, 29-33.

50. Henschen A, Lottspeich F, Kehl M, Southan C. Covalent structure of fibrinogen. Ann N Y AcadSci 1983; 408: 283.

51. Heinrich J, Balleisen L, Schulte H, Assmann G, van de Loo J. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronary risk: results from the PROCAM Study in healthy men. Arterioscler Thromb. 1994;14:54-59.

52. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H., Assmann G., van de Loo J. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronary risk. Results from the PRO-CAM study in healthy men. Arterioscler Thromb 1994; 14:54—9.

53. Hoeprich PD Jr, Doolittle RF. Dimeric half-molecules of human fibrinogen are joined through disulfide bonds in an antiparallel ori entation. Biochemistry 1983; 22: 2049-55.

54. Huang S, Cao Z, Davie EW. The role of amino-terminal.disulfide bonds in the structure and assembly of human fibrinogen. Biochem Biophys Res Commun 1993; 190: 488-95.

55. International Collaborative Group: Asymptomatic Hyperglicemia and coronary heart disease://JiThrom:Dis.-1979:-32;-p:829-837.

56. Jones;R:H., Hathersol J:S., // Biohim:Medi Mètab. Biol--1993. Voll50; N2:-P:l 97-209:

57. Kannel'WB, D'Agostino RB, WilsonTW, Belanger AJ, Gagnon DR. 1990 Diabetes, fibrinogen and risk of cardiov ascular, disease: the Fra-mingham experience. Am Heart J. 120:672-675

58. Kanncl WB. MeGee DL: Diabetes and cardiovascular disease: the Fra-mingham Study .JAMA 241 2035-2038. 1979

59. Kennedy A.L.,Lyons T.J., Glycation, oxidation, and lipoxidation in the development of diabetic complications. Metabolism. 1997 Dec;46(12 Suppl 1): 14-21. Review

60. Koistinen MJ: Prevalence of asymptomatic myocardial ischaemia in diabetic subjects. BMJ 301:92-95,1990.

61. Landin K, Stigendal L, Eriksson E, Krotkiewski M; Risberg B, Tengborn L, Smith U. Abdominal obesity is associated with an impaired'fibrinolytic activity and elevated plasminogen activator inhibitor-1. Metabolism. 1990;39:1044-1048.

62. Landin K, Tengborn L, Smith U. Elevated fibrinogen and plasminogen activator inhibitor (PAI-1) in hypertension are related to metabolic risk factors for cardiovascular disease. J Intern Med. 1990;227:273-278.

63. Langer A, Freeman MR, Josse RG, Steiner G, Armstrong PW: Detection of silent myocardial ischemia'in diabetes mellitus. AmJ Cardiol'67:1073-1078,1991

64. Latallo,Z.S.,Budzynnski,A.Z.,Lipinski,B. Inhibition oftrombin and of fibrin polymerization , two activités derived from.plasmin- digested fibrinogen. Nature 2003, 1184-1185.

65. Lefer DJ, Granger N. Oxidative stress and cardiac disease. Am J Med. 2000;109:315-323.

66. B. Lipinski Pathophisiology of oxidative stress in diabetes mellitus . J of Diabetes Complication 2001 ; 15;203-210.

67. Levin E. Latent tissue plasminogen activator produced by human, endothelial cells in culture: evidence for an enzyme-inhibitor complex. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80: 6804 8.

68. Libby P. Molecular basis of the acute coronary syndromes //Circulation: 1995.-Vol. 91.-P: 2844-2850.

69. Lijnen HR, Soria J, Soria C, Collen D,Caen JP. Dysfibrinogenemia (fibrinogen Dusard) associated with impaired fibrin-enhanced plasminogen activation. Thromb Haemost 1984; 51: 108-9.

70. Lipinski, B., Lipinska, I., Kato, Y.: Is the macromolecular protein complex, (MPC) a. marker of oxidative stress in diabetes mellitus? Diabete-logia 44:1356,2001.

71. Lipinski, B;, Nowak, A., Gurewich; V.: Fibrinolysis versusfibrinogenoly-sis in man: resistance of fibrinogen to breakdown byfibrinolytic activity induced by venous occlusion. Experientia30:84-85,1974.

72. Lipinski B., Lipinska.I., Effect of magnesium on fibrin formation from lower molecular weight (LMW) fibrinogen 2000; Magnesium Research' 13; 4; 233-237

73. Lowe G.D., Drummond M.M., Lorimer A.R., Hutton l., Forbes C.D., Prentice C.R., et al. Relation between the extent of coronary artery disease and blood viscosity. BMJ 1980;280:673-4.

74. Marx, G., Chevion, M.: Fibrinogen coagulation without thrombin:reaction with vitamin C and copper(II). Thromb Res 40:11-18,1985.

75. Mavri A, Alessi MC, Juhan-Vague I: Hypofibrinolysis in the insulin resistance syndrome: implication in cardiovascular diseases. J Intern Med 255:448^56, 2004

76. McKee PA, Mattock P, Hill RL. Subunit structure of human fibrinogen, soluble fibrin, and cross-linked insoluble fibrin. Proc Natl A'cad Sei USA 1970; 66: 738A4.

77. Meade TW, Brozovic M, Chakrabarti RR, et al. 1986 Haemostatic function and ischemic heart disease: principal results of the Northwich park heart Study. Lancet. 2:533-537.

78. Meade TW, Brozovic M, Chakrabarli K R, et al. 1986 Haemostatic function and ischemic heart disease: principal results of the Northwich park heart Study. Lancet. .7:533-537.

79. Meade T.W., Mellows S., Brozovic M., Miller G.J., Chakrabarti R.R., North W.R., et al. Haemostatic function and ischaemic heart disease; principal results of the Northwick Park Heart Study. Lancet 1986;2:533-7.

80. Meade T.W., North W.R., Chakrabarti R., Haines A.P., Stirling Y. Population-based distributions of haemostatic variables. Br Med Bull' 1977;33:283-288.

81. Meade T.W., Ruddock V., Stirling Y., Chakrabarti R., Miller G.J. Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart disease in the Northwick Park Heart Study. Lancet 1993;342:1076-9.

82. Meade TW, Cooper JA, Chakrabarti R, Miller GJ; Stirling Y, Ho-warth DJ. Fibrinolytic activity and clotting factors in ischaemic heart disease in women.BMJ. 1996 Jun 22;312(7046): 1581.

83. Meh DA, Siebenlist KR, Brennan SO, Holyst T, Mosesson MW. Theamino acid sequences in fibrin responsible for high affinity thrombin binding. Thromb Haemost 2001; 85: 470-4.

84. Melov S. Ravenscroft J. Malik S, et al. Extension of life-span with superoxide dismutase/catalase mimetics. Science. 2000;289:1567-1569.

85. Menzoian J.O.,LaMorte W.W.,Paniszyn C.C.,et al. Symptomatology and anatomicpatterns of peripheral vascular disease: Differing impact of smoking and diabetes.// Ann. Vase. Surg.-1989.-3.-p.224-228.

86. Milan Study on Atherosclerosis and Diabetes (MiSAD) Group: Prevalence of unrecognized silent myocardial ischemia and its association with atherosclerotic risk factors in non insulin-dependent1 diabetes mellilus. AmJ Cardiol 79:134-139, 1997.

87. Minno G Di and Mancini M. Measuring plasma fibrinogen to predict stroke and myocardial infarction Arterioscler Thromb Vase Biol 1990 10: 1-7

88. Missov RM, Stolk RP, van der Bom JG, et al. 1996 Plasma fibrinogen in NIDDM. The Rotterdam Study. Diabetes Care. 19:157-159.

89. Montalescot G., Ankri A., Vicaut E., Drobinski G., Grosgogeat Y., Thomas D. Fibrinogen after coronary angioplasty as a risk factor for restenosis. Circulation 1995;92:31-8.

90. Mosesson MW, Siebenlist KR, Hainfeld JF, Wall JS. The covalent structure of factor XHIa crosslinked fibrinogen fibrils. J Struct Biol 1995; 115: 88-101.

91. Mosesson MW, Siebenlist KR, DiOrio JP, Matsuda M, Hainfeld JF,

92. Wall JS. The role of fibrinogen D domain intermolecular association sites in the polymerization of fibrin and fibrinogen Tokyo II (y275 Arg -> Cys). J Clin-Invest 1995; 96: 1053-8.

93. Mosesson MW, Finlayson JS, Umfleet RA. Human fibrinogen het erogeneities: III: Identification of y chain variants./ Biol Chem 1972; 247: 5223-7.

94. Muldoon M.F., Herbert T.B., Patterson S.M., Kameneva M., Raible R., Manuck S.B. Effects of acute psychological stress on serum lipid levels, hemoconcentration, and blood viscosity. Arch Intern Med ■ 1995;155:615-20.

95. Mullarkey C.J.,Edelson D.,Brownlle M Free radical generation by early glycation products: a mechanism for accelerated atherogenesis in diabetes.//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990-Vol.l73. N3.-p.932-939.

96. Nourooz-Zadeh J, Rahimi A, Tajaddini-Sarmadi J, Tritschler H, Rosen P, Halliwell B, Betteridge DJ. Relationships between plasma measures of oxidative stress and metabolic control in NIDDM. Diabetologia. 1997 Jun;40(6):647-53.

97. Ostermann H, Van de Loo J. Factors of the haemostatic system in diabetic patients. Haemostasis. 1986;16:386-390.

98. Paillole C, Passa P, Paycha F, Juliard JM, Sieg PG, Leblanc H, Philippe L, Gourgon R: Non-invasive identification of severe coronary arteiy disease in patients with long standing diabetes mellitus. Eur J Med 1:464-468,1992

99. Potter van Loon BJ, Kluft K, Radder JK, Blankenstein MA, Meinders AE. The cardiovascular risk factor plasminogen activator inhibitor type 1 is related to insulin resistance. Metabolism. 1993;42:945-949.

100. Panzram G: Mortality and survival in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabelologia 30:123-131, 1987.

101. Raman M., Nesto R.W. Heart disease in diabetes mellitus. // Endocrinology and metabolism clinics of North America. 1996. - 25(2). -p. 425 - 437

102. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988;37:1595-1607.

103. Reaven GM. The role of insulin resistance and hyperinsulinemia in coronary heart disease. Metabolism. 1992;41(suppl 1): 16-19.

104. Ridker P.M. et C. H. Hennekens Circulation,:. Hemostatic risk factors for coronary heart disease.

105. Circulation. 1991 Mar;83(3): 1098-100 45 Syrianen J. et al. Preceding infection as an important risk factor for ischaemic brain infarction in young and middle aged patients.

106. Br Med J (Clin Res Ed). 1988 Apr 23;296(6630):1156-60.

107. Rieber GE,Boyko EJ,SmithDG, Lower extremity foot ulcers and amputations in diabetes. Inv diabetes in America. 2-nd Harris MI,Cowie CC,Stern MP, Boyko EJ,Reiber GE, Bennet PH, Eds.washington, DC U.S.Govt.Printing Office 1995 ,p.409-428 .

108. Rosan P.,Du X.,Tachope D. Role of oxygen derived radicals for vascular dysfunction in the diabetic heart: prevention by alpha-tocopherol? Mol'Cell Biochem. 1998 Nov; 188(1 -2): 103-11. Review.

109. Rosengren A., Wilhelmsen L. Fibrinogen, coronary heart disease and mortality from all causes in smokers and nonsmokers. The Study of Men Born in 1933. Mntern MedT996;230:499—507.

110. Sakurai T, Tsuchiya S. Superoxide production from nonenzymati-cally glycated protein. FEBS Lett. 1988 Aug 29;236(2):406-10.

111. Salithal G.B:, Chithra P.,Ghandrakasan G. The role of metal-catalyzed oxidation in the formation of advanced glycation end-products: an in vitro study on collagen. Free Radic Biol Med: 1998 Aug;25(3):265-9

112. Sandeep R, Brian H. Robinson Метаболическое действие свободных радикалов Heart Metabol. 2005;14;3-8

113. Scheraga HA, Laskowski M Jr. The fibrinogen-fibrin conversion. Adv

114. Protein Chem 1957; 12: 1-131.

115. Scheidt-Nave C, Barrett-Connor E, Wingard DL: Resting electrocardiographic abnormalities suggestive of asymptomatic ischemic heart disease associated with non-insulin-dependent diabetes mellitus in a defined population. Circulation 81:899-906,1990.

116. Sekiya F.,YoshidaM.,Yamashita T,Monta T.,Magnesium (II) is a crucial constituent of the blood coagulation cascade. Potentiation of coagulant activités of Factor IX by Mg +2 ions. 1996 . J Biol. Chem. 271,8541-8544.

117. Serebruany V.L.,Atar D.,Dalesandro M.,O'Connor C., Changes in hemostasis after parental magnesium in myocardial ischemia-reperfusion:from animal studies to clinical trials. 1998. Magnesis Research 11; 133-140

118. Shacter, E., Williams, J. A., & Levine, R. L. (1995). Oxidative modification of fibrinogen inhibits thrombin-catalyzed clot formation. Free Radical Biology & Medicine, 18, 815-821.

119. Shimizu, A., Saito, Y., & Inada, Y. (1986). Distinctive role of histi-dine-16 of the B beta chain of fibrinogen in the end-to-end association of fibrin. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 83, 591-593.

120. Siebenlist KR, Meh DA, Moscsson MW. Plasma factor XIII binds specifically to fibrinogen molecules containing'y1 chains. Biochemistry 1996; 35: 10448-53.

121. Small M, Kluf C t, MacCuish AC and Lowe GD Tissue plasminogen activator inhibition in diabetes mellitusDiabetes Care, Vol: 12, Issue 9t655.658/1989/

122. Smith E.B., Crosbie L. Docs lipoprotein(a) (Lp(a)) compete with plasminogendn human atherosclerotic lesions and thrombi?^Atherosclerosis 1991 ;89:127—36.

123. Sobel BE: Increased plasminogen activator inhibitor-1 and vasculo-pathy: a reconcilable paradox. Circulation 99:2496-2498, 1999

124. Soria J, Soria C, Caen P. A new type of congenital dysfibrinogen-aemia with defective fibrin lysis-Dusard syndrome: possible relationto thrombosis. Br J Haematol 1983; 53: 575-86.

125. Stamer J.,Vaccaro 0.,Neaton J. et al. Diabetes ? other risk factors,and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention trial.// Diabetes Care .-1993.-16.-p.434.

126. Stenberg D,Lewis A, Conner Memorial Lecture. Oxidative modifi-cationof LDL and atherogenesis. Circulation. 1997; 95:1062-1071'.

127. Stief, T. W., Kurz, J., Doss, M. O., & Fareed, J. (2000). Singlet oxygen inactivates fibrinogen, factor V, factor VIII, factor X, and platelet aggregation of human blood. Thrombosis Research, 97, 473-480.

128. Strandness D.E.Jr.,Preest R.E.,Gibbons G.E. Combined clinical and pathologic study of diabetic and nondiabetic peripheral arterial disease.// Diabetes. -1964.-13.-p.366-372.

129. Thompson S., Kienast J., Pyke S. et al. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden cardiac death in patients with angina pectoris // New Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 635-641.

130. Toss H., Lindahl B., Siegbahn A., Wallentin L. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability inr

131. Coronary Artery Disease. Circulation 1997;96:4204—10.

132. Yarnell JW, Baker IA,.Sweetnam PM, et al. 1991 Fibrinogen, visr cosity andlwhite cellcount aremajor risk, factors for ischemic heart disease. The Caerphilly and Speedwell'collaborativeheartdisease studies; Circulation. 83:836-844.

133. Yoshimasa Aso, Sadao Wakabayashi, Ruriko Yamamoto, Rika Matsutomo, Kohzo Takebayashi, Toshihiko Inukai, Metabolic Syndrome Accompanied by Hypercholesterolemia Is Strongly Associated

134. With Proinflammatory State and Impairment of Fibrinolysis in Patients With Type 2 Diabetes Diabetes Care 28:2211-2216, 2005

135. Yudkin J.S., Is insulin vasculotoxic? //Diabetologia 1997.40,-p.140-146

136. Waller B., Palumbo P.,Roberts W.Status of the coronary arteries at necropsy in diabetes mellitus with onset after age 30 years.//Am. J.Med.-1980.-69.-p.498

137. Wilhemsen L, Svardsuss K, Korsan-Bengsten K. 1984 Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N Engl J Med. 1984 311:501-505.

138. Wolfenstein-Todel C, Mosesson MW. Human plasma fibrinogen heterogeneity: evidence for an extended carboxyl-terminal sequencein a normal gamma chain variant (•/)• Proc Natl Acad Sci US A\ 980; 77: 5069-73.

139. Wolfenstein-Todel C, Mosesson MW. Carboxy-terminal amino acid sequence of a human fibrinogen y chain variant (/). Biochemistry 1981;20:6146-9.

140. Woodward M, Lowe GDO, Rumley A, Tunstall-Pedoe H: Fibrinogen as a risk factor for coronary heart disease and mortality in middle-aged men and women. Eur Heart J 19:55-62, 1998

141. Zhang J-Z, Redman CM. Identification of B(3 chain domains involvedin human fibrinogen assembly. J Biol Chem 1992; 267: 21727-32.