Аллельный полиморфизм иммунорегуляторных генов в патогенезе персистенции вируса папилломы человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Киселева Татьяна Сергеевна

• Киселева Татьяна Сергеевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Киселева Татьяна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патофизиология папилломавирусной инфекции

1.2. Патофизиологическая роль врожденного иммунитета в защите от вируса папилломы человека

1.3. Роль половых инфекций в патогенезе персистенции высокоонкогенных типов вируса папилломы человека

1.4. Роль полиморфизмов рецепторов врожденного иммунитета в патогенезе персистенции вируса папилломы человека

1.5. Роль цитокинов и их полиморфизмов в патогенезе персистенции вируса папилломы человека

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Выявление ДНК ВПЧ 16, 18 типов и урогенитальных инфекций

2.2.2 Цитологическое исследование цервикальных мазков

2.2.3 Генотипирование полиморфизма (ТЬЯ-9 (Т-1237С и О-2848А), ТЬЯ-3 Ьеи-412РИе, 1Ь-28 гб8099917 Т>О, 1Ь-10 (G-1082A и С-819Т) на примере 1Ь-10

2.2.4 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика инфекционного статуса обследованных женщин

3.2. Результаты цитологического исследования мазков из шейки матки

3.3. Результаты оценки полиморфизма генов рецепторов врожденного иммунитета и цитокинов у обследованных женщин

3.3.1 Результаты оценки полиморфизма гена ТЬЯ-9

3.3.2 Результаты оценки полиморфизма гена ТЬЯ-3

3.3.3 Результаты оценки полиморфизма гена 1Ь-10

3.3.4 Результаты оценки полиморфизма гена 1Ь-28р

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аллельный полиморфизм иммунорегуляторных генов в патогенезе персистенции вируса папилломы человека»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Среди всех онкологических заболеваний у женщин четвертое место по распространенности в мире, согласно данным ВОЗ, занимает рак шейки матки (РШМ). Установлено, что этиологическим фактором цервикальной интраэпителиальной неоплазии является вирус папилломы человека (ВПЧ), длительная персистенция которого, создает условия для неогенеза (WHO, 2006; 2014; Harper D.M. et al., 2017; Krzowska-Firych J. et al., 2019).

Основным направлением в борьбе с РШМ является скрининг -выявление предопухолевых и опухолевых заболеваний шейки матки путем массовых профилактических осмотров (Полонская Н.Ю. и др. 2016; Димитриади Т.А. и др., 2017). В настоящее время, в качестве скрининговых методов, обследование на наличие вируса папилломы человека и цитологическое исследование рекомендованы рядом мировых сообществ, занимающихся проблемами цервикальных неоплазий. В их числе Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), Международное агентство по изучению рака (МАИР, IARC), Американское общество кольпоскопии и цервикальной патологии (ASCCP), Европейское общество инфекционных болезней в акушерстве и гинекологии (ESIDOG), Европейская научно-исследовательская организация генитальных инфекций и новообразований (EUROGIN) и др. (Коннон С.Р.Д. и др., 2018; Логинова Е.В. и др., 2018). При этом, обнаружение ДНК высокоонкогенных типов (ВОТ) ВПЧ отражает возросший риск развития неопластической прогрессии, цитологический анализ определяет характер поражения шейки матки. Таким образом, существующие на сегодняшний день методы направлены на диагностику либо уже имеющейся патологии шейки матки, либо наличие папилломавирусной инфекции (ПВИ). Согласно литературным данным инфицирование ВПЧ является недостаточным условием для возникновения РШМ, главным фактором риска выступает персистенция онкогенных типов ВПЧ (Абрамовских О.С., 2011; Короленкова

Л.И., 2011; Унанян А.Л. и др., 2012). Однако до настоящего времени, остается не выясненной патофизиологическая роль внутренних и внешних факторов, приводящих к хронизации ПВИ и реализации онкогенного потенциала вируса.

Учитывая, что у многих инфицированных развивается стерильный иммунитет, можно предположить, что в патогенезе хронизации ПВИ решающее значение имеют персональные особенности системы местной защиты органов репродуктивного тракта. Так, известно, что риск РШМ в два раза выше у единокровных сестер по отношению к сводным сестрам или падчерицам (Нестеров, И.М. 2007; Dilthey et al., 2016). Индивидуальность противоинфекционного иммунитета во многом зависит от аллельного полиморфизма генов, кодирующих наиболее важные рецепторы клеток иммунной системы и вырабатываемые ими цитокины (Иванов А.М. и др., 2009; Douville R. et al., 2010; Semlali A. et al., 2018).

Формирование невосприимчивости к ВПЧ происходит при участии врожденной иммунной системы, работа которой опосредуется через активацию Toll-like рецепторов (TLR) (Nunes R.A. et al., 2018), запускающих и направляющих реакции адаптивного иммунитета (Ахматова Н.К. и др., 2008). Поэтому, аллельный полиморфизм генов TLR-рецепторов, может быть важным фактором в патогенезе формирования вариантов иммунорезистентности при ПВИ, что может быть связано с изменением рецепторной способности и последующим нарушениям распознавания патогенов, что ведет к снижению восприимчивости организма к действию инфекционных агентов (Иванов А.М. и др., 2009; Лемякина Е.В. и др., 2013; Skevak C. et al., 2015). С другой стороны, установлено, что для клиренса ВПЧ важно наличие баланса между клеточным и гуморальным иммунным ответом (Долгушин И.И., 2010), на который может оказывать влияние ПВИ, усиливающая продукцию иммуносупрессорного IL-10 (Скиданенко-Левина О.В. и др., 2013), особенно при наличии определенных аллелей гена этого цитокина. Важная роль в реализации противовирусной защиты принадлежит системе интерферонов, среди которых IL-28P занимает особое место

(Арсентьева Н.А. и др., 2012; Николаева Л.И. и др., 2015). Поскольку IFNX участвуют в созревании и дифференцировке Т-лимфоцитов в сторону Th1 и подавляют синтез IL-10, можно предположить, что функциональный полиморфизм гена этотого цитокина может влиять на течение ПВИ.

Состояние местного противовирусного иммунитета может угнетаться при наличиии хронических урогенитальных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), которые могут быть как триггерным фактором, так и условием хронизации папилломавирусной инфекции (Куделькина С.Ю., 2016; Байрамова Г.Р. и др., 2017; Зыкова Т.А. и др., 2018).

Степень разработанности темы исследования.

Изучены факторы неспецифической защиты при генитальной ВПЧ инфекции у женщин, показана роль паттернраспознающих рецепторов и цитокинов в персистенции ПВИ (Daud I.I. et al., 2011; Hasan U., 2014). В связи с этими данными в научных публикациях обсуждается вопрос о необходимости выявления генов предрасположенности и тяжести инфекционного процесса с целью своевременной профилактики заболеваний шейки матки (Chattopadhyay K., 2011; Kuguyo O. et al., 2018). Исследования направлены на дальнейший поиск путей сохранения здоровья женщин, предупреждение развития предопухолевых заболеваний шейки матки вследствие персистенции ВОТ ВПЧ и разработку патогенетически обоснованного алгоритма обследования женщин для увеличения эффективности диагностики ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки. Основным вопросом данной проблемы является установление патофизиологической роли вариабельности факторов местного иммунитета, связанной с наличием определенных мутаций в генах Toll-like рецепторов и врожденных особенностей иммунорегуляции адаптивного звена иммунной системы, связанных с геном IL-10 и IL-28P в формировании протективного иммунитета при ПВИ.

Цель исследования - изучение роли генетически детерминированных особенностей иммунорезистентности и урогенитальных инфекций в

патогенезе хронизации папилломавирусной инфекции и алгоритме диагностики патологии шейки матки.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту инфицированности ВПЧ женщин в Волгоградской области, оценить распространенность ИППП среди ВПЧ-позитивных женщин и исследовать взаимосвязь между наличием генитальных инфекций и течением папилломавирусной инфекции.

2. Провести сравнительную оценку результатов клинико-лабораторного обследования женщин с различными вариантами течения папилломавирусной инфекции.

3. Провести патогенетическую оценку связи аллелей полиморфных генов рецепторов врожденного иммунитета ТЬЯ-9 (02848Л и Т-1237С), ТЬЯ-3 (Ьеи-412РИе) с вариантами течения ВПЧ инфекции.

4. Оценить патогенетическую связь аллельных вариантов полиморфного гена цитокинов 1Ь-10 (0-1082Л и С-819Т) и 1Ь-28р (гб8099917 Т>0) с хронизацией ВПЧ инфекции.

5. Разработать патогенетически обоснованный алгоритм в виде рекомендаций по обследованию женщин для увеличения эффективности диагностики ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки.

Объекты исследования - хроническая инфекция эпителия шейки матки женщин высокоонкогенными типами вируса папилломы человека.

Предмет исследования - взаимосвязь генетически обусловленных особенностей системы иммунной защиты органов репродуктивного тракта и урогенитальных инфекций с хронизацией ВПЧ-инфекции.

Научная новизна исследования. Результаты исследований позволили впервые решить научную задачу по изучению роли генетически детерминированных особенностей иммунорезистентности в патогенезе папилломавирусной инфекции для усовершенствования диагностики ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки. Показана роль полиморфизмов

рецепторов врожденного иммунитета TLR-9 (G2848A и Т-1237С), TLR-3 (Leu-412Phe) и цитокинов IL-10 (G-1082A и C-819T), IL-28B (rs8099917 T>G) в хронизации ВПЧ инфекции. Показано наличие определенной генетической детерминированности, обусловленной наследованием определенных аллелей полиморфных локусов генов цитокинов и системы врожденного иммунитета к различным вариантам течения папилломавирусной инфекции. Оценена роль ИППП в хронизации течения ПВИ.

Теоретическая значимость исследования

Выяснена патофизиологическая роль аллельного полиморфизма генов Toll-like рецепторов, IL-10, IL-28P в формировании неэффективного иммунного ответа при инфицировании папилломавирусом, приводящего к персистенции ПВИ и развитию неоплазии. Установлено, что определенная комбинация аллелей генов Toll-like рецепторов и цитокинов будет приводить к эффективному иммунитету против ВПЧ, некоторые сочетания связаны с недостаточным иммунитетом и приводят к хронизации инфекции в организме, что необходимо учитывать в прогностической диагностике ВПЧ-инфекции.

Оценена роль ИППП в прогрессировании патологии шейки матки при ПВИ. Показано, что патологические изменения эпителия чаще развивались при ассоциации ВПЧ ВОТ и других генитальных инфекций, определены виды патогенов, способствующие этому процессу.

Практическая значимость исследования

На основании проведенного комплексного анализа цитологических, молекулярно-биологических и генетических факторов разработан клинико-диагностический алгоритм обследования ВПЧ-позитивных женщин.

Диагностический алгоритм позволит оценить риск развития персистирующей ПВИ и индивидуализировать меры профилактики и терапии неоплазий шейки матки, что обеспечит снижение процента заболевания цервикальным раком и количество смертельных исходов.

Результаты исследования могут быть применены в практической деятельности врачей клинической лабораторной диагностики и гинекологов.

Методология и методы исследования. В процессе выполнения диссертационной работы были проведены клинические исследования, направленые на выяснение патофизиологии хронизации ПВИ и обоснование необходимости включения оценки БЫР ТЬЯ-3, ТЬЯ-9 и 1Ь-10 в программу скрининга рака шейки маки.

Использованная в работе методология основывается на теоретических и практических основах патофизиологии и клинической лабораторной диагностики, включает основные принципы формирования и обоснования патогенетических подходов к поиску и разработке методов профилактики ВПЧ-асоциированной патологии шейки матки.

В исследовании использовались молекулярно-биологические, цитологические и генетические методы определения степени выраженности патологического процесса - персистенции ПВИ у женщин.

Работа выполнена с использованием современных, информативных и высокочувствительных лабораторных методик, а также правильной статистической обработкой результатов.

Работа проведена в дизайне ретроспективно-аналитического и проспективно-сравнительного исследования.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Эффективность механизмов врожденного иммунитета, связанная с индивидуальными особенностями аллельных вариантов БМР мутаций генов рецепторов врожденного иммунитета ТЬЯ-9 в позиции -2848 и ТЬЯ-3 в 412 позиции, играет важную патогенетическую роль в формировании устойчивой иммунорезистентности против вируса папилломы человека.

2. В патогенез хронизации ПВИ существенный вклад вносит индивидуальная активность отрицательной регуляции механизмов адаптивного иммунитета, связанная с уровнем синтеза иммуносупрессорного цитокина 1Ь-10, определяемого аллельным полиморфизмом гена 1Ь-10 (0-1082Л).

3. Важную роль в патогенезе прогрессирования цитологических неопластических изменений цервикального эпителия на фоне

нестерильного иммунитета против ВПЧ играет инфекционное воспаление, вызванное другими ИППП, усиливающее онкогенный потенциал ВПЧ. 4. Оценка аллелей генов TLR-3,9 и IL-10 и выяснение микробных ассоциаций, вызывающих ИППП являются основой для индивидуального прогноза хронизации ПВИ и риска быстрого прогрессирования патологии эпителия шейки матки.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Диссертационное исследование проводилось лично автором и заключалось в анализе литературных данных по теме исследования, участие в сборе гинекологического анамнеза вместе с лечащим врачом, получении лабораторных показателей, проведении статистической обработки и валидации полученных результатов. Автор принимал непосредственное участие в лабораторном обследование 5479 женщин, обратившихся к врачу. Автор лично осуществлял сбор и систематизацию полученных данных, их анализ и интерпретацию, написание диссертации.

Степень достоверности и апробация результатов работы. Результаты получены на современном сертифицированном оборудовании: амплификатор «MaxyGene Gradient» (Axygen Scientific Inc., США) и «GeneAmp PCR System 2700» (Applied Biosystems, США), флуориметр «АЛА - 1/4» (BIOSAN, Латвия), камера для горизонтального электрофореза «SE-2» (Хеликон, Россия), микроскоп бинокулярный Микромед (Россия).

Степень достоверности полученных результатов определяется: достаточной выборкой пациенток - женщин Волгоградской области (5479 человек); достаточной выборкой ВПЧ-позитивных женщин (382 человека); рандомизацией и формированием групп сравнения и контроля; применением современных высокочувствительных и информативных молекулярно-биологических, цитологических и генетических методик; корректными методами статистической обработки полученных данных.

Апробация диссертации проведена 10.09.2019 г. на межкафедральном заседании кафедр патологической физиологии, микробиологии, центра клинической лабораторной диагностики Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, кафедры акушерства и гинекологии имени С.Н. Давыдова Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова (протокол № 18).

Материалы исследования докладывались и обсуждались на: 2 международной научной практической конференции «Основные проблемы в современной медицине» (Волгоград, 2015); XXI Всероссийской научно-практической конференции «Качество лабораторных исследований - условие безопасности пациентов» (Москва, 2016); 92-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Мечниковские чтения - 2019» (Санкт-Петербург, 2019); Российско-Китайский конгресс по медицинской микробиологии, эпидемиологии, клинической микологии и иммунологии XXII Кашкинские чтения (Санкт-Петербург, 2019).

Реализация результатов исследования.

Результаты исследования были внедрены в практическую деятельность врачей гинекологов Михайловской центральной районной больницы Волгоградской области и использованы в учебном процессе кафедры микробиологии Военно-медицинской академии.

Связь темы диссертации с плановой тематикой научно-исследовательской работы учреждения. Диссертация выполнялась в рамках плана научной работы Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова: тема (УМА 02.03.01.1719/0030, шифр «Паутина»).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них - 7 в журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертационной работы на соискание ученой степени доктора наук, на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация представлена на 108 страницах и включает следующие разделы: введение, обзор литературы по теме работы, описание материалов и методов, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и список используемой литературы. Диссертация содержит тринадцать таблиц и восемь рисунков. Список литературы представлен 245 библиографическими источниками, в том числе 122 отечественных и 123 зарубежные публикации.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патофизиология папилломавирусной инфекции.

Актуальность проблемы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека, определяется резким ростом инфицированности населения, значительной его контагиозностью и способностью вызывать злокачественную патологию (Забелев А.В. и др., 2005; Роговская С.И., Прилепская В.Н., 2005; Куценко И.И. и др., 2009; Шперлинг Н.В. и др., 2010; Staley E., 2016; Ali A.N. et al., 2017; Thomas R. et al., 2017). В настоящее время вирус папилломы человека рассматривается как этиологический фактор дисплазии шейки матки, с высоким риском последующего озлокачествления, при этом главным условием выступает длительная персистенция онкогенных типов вируса (Brebi P. et al., 2017; Huang S.S. et al., 2017; Orbegoso C. et al., 2018; Krzowska-Firych J. et al., 2019). Папилломавирусы высокого онкогенного риска обнаруживаются в 95-100% случаев неоплазий (Шперлинг Н.В. и др., 2010; Нарвская О.В., 2011; Хачатурян А.Р., Марютина Л.В., 2011; Андосова Л.Д., 2013; Чуруксаева О.Н., 2012; Cheng M.A. et al., 2018). Открытие механизмов канцерогенеза, индуцированного вирусом папилломы, принадлежит немецкому исследователю Харальду цур Хаузену (Harald zur Hausen), который в 1983 году обнаружил ДНК ВПЧ в биопсии РШМ (Должиков А.А. и др. 2012; Walboomers J.M. et al., 1999; Von Knebel Doeberitz M., 2002; Zur Hausen Н., 2002). РШМ занимает ведущее место в структуре онкологической женской заболеваемости и смертности (Полонская Н.Ю., Юрасова И.В. 2016). В Российской Федерации, как и во всем мире заболеваемость цервикальным раком постоянно растет, что свидетельствует о недостаточной эффективности профилактических мероприятий (Ключарева С.В. и др. 2007; Бахидзе Е.В., Аршавская И.Л., 2012). При этом увеличилась доля молодых пациенток репродуктивного возраста, заболевших РШМ (Рудакова Е.Б., Цыганкова

О.Ю., 2008; Цыганкова О.Ю., Новиков А.И. 2009; Хачапуридзе Д.Р. и др., 2010; Унанян А.Л. и др., 2012; Каприн А.Д. и др. 2015; Хрянин А.А., Бовыкина Г.А., 2015). Таким образом, дальнейшее многогранное изучение ПВИ имеет медицинскую и социальную значимость, что заставляет искать новые пути решения проблемы профилактики, диагностики и лечения, ассоциированных с ВПЧ заболеваний.

Вирус папилломы - ДНК содержащий вирус, имеющий тропизм к эпителиальным клеткам. Идентифицировано и введено в таксономию более 140 различных типов папилломавирусов, 40 из которых могут присутствовать в аногенитальном тракте человека (Фоляк Е.В. и др., 2010; Thomas R. et al., 2017). Наиболее часто встречающиеся типы ПВИ были подразделены на генотипы ВОР (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 и др.) и низкого риска опухолевой трансформации эпителия (6, 11, 42, 43, 44, 73 и др.) (Роговская С.И. и др., 2010; Беляев В.В., 2011; Назарова Н.М. и др., 2012). По результатам Международного агенства по исследованию рака (2004), в 98% случаев РШМ в мире выявляются всего 13 типов ВПЧ. Наиболее онкогенными являются вирусы типов 16 и 18 (Маянский А.Н., 2010; Роговская С.И., 2014), при этом ВПЧ 18 типа, который выявляется примерно в 20% случаев РШМ и вульвы, достоверно чаще, чем ВПЧ 16 типа, ассоциируется с быстрой прогрессией опухоли (Вишневский А.С., Сафронникова Н.Р. 2002; Чуруксаева О.Н., Коломиец Л.А., 2013). Однако инфицирование эпителиальных клеток ВПЧ - необходимое, но недостаточное событие в инициации опухолевого процесса (Абрамовских О.С., 2011; Унанян А.Л. и др., 2012), канцерогенез протекает на фоне персистенции инфекции (Короленкова Л.И., 2011; Бакшеев С.Н., Руднева О.Д., 2012). До сих пор ученые не могут точно определить, сколько должен находиться вирус в организме женщины для развития рака, так в некоторых случаях неоплазии могут возникать после короткого периода персистирования, а в других вирус самопроизвольно регрессирует после многих лет нахождения в организме (Киселев В.И. и др., 2008). В среднем, время, которое проходит между развитием инфекции и появлением

предраковых заболеваний, около 5 лет, латентный период трансформации в РШМ - 15 лет (Куевда Д.А. и др., 2009; Watson R.A., 2005). Таким образом, переход из одной стадии атипии эпителия в другую происходит достаточно долго, давая возможность врачу предпринять все необходимые для предотвращения необратимой онкологической патологии (Гуменюк Е.Г., 2001; Горобцова В.В., Ковалев А.А., 2016).

Исследования показали, что у 90% женщин до 30 лет, инфицированных низкоонкогенными штаммами ВПЧ, и 70% инфицированных высокоонкогенными штаммами ПВИ, может происходить спонтанный регресс инфекции (Вишневский А.С., Сафронникова Н.Р., 2002; Гайворонская А.Г. и др., 2014). Инфицированность ВПЧ уменьшается с увеличением возраста (Bontkes H. et al., 1999), но возрастает вероятность вирусной персистенции (Chen H.C. et al., 2011; Thomason A. et al., 2015). Так у молодых женщин (до 30 лет) происходит более быстрое самопроизвольное очищение (элиминация) от вируса и регрессия имеющейся патологии, чем у женщин более позднего возраста (Акопова Е.С. и др. 2011; Роговская С.И. 2014). Доказано, что персистенция онкогенных типов ВПЧ в течение 5—20 лет повышает риск развития рака шейки матки более чем в 100 раз (Lorinez A.T., Richart R.M. 2003). Таким образом, склонность к персистирующему течению, спонтанной регрессии и развитие лишь у одной пятой женщин РШМ дают возможность предположить, что наличие ВПЧ ВОТ является не достаточным, но необходимым условием мультистадийного процесса канцерогенеза.

Вероятно, одной из важнейших причин длительной персистенции вируса, устойчивости к терапии, высокого показателя рецидивирования и прогрессирования цитопатологических изменений может быть способность ВПЧ «уклоняться» от иммунного распознавания. Для этого у ВПЧ есть несколько механизмов иммуносупрессивного действия. Так, поскольку размножение вируса происходит в кератиноцитах, а эпителиальные клетки имеют короткий срок жизни, то это избавляет вирус от необходимости разрушать пораженные клетки. Отсутствие цитопатических свойств у вируса

папилломы снижает его воспалительный потенциал, а значит и силу иммунного ответа. В цикле развития ПВИ отсутствует фаза виремии, поэтому антитела к ВПЧ либо не продуцируются, либо определяются в очень низкой концентрации, которая не способна обеспечить длительную и надежную защиту от развития заболевания (Андросова Л.Д., 2014; Hasan U., 2014). Иммуносупрессия опосредована и действием вирусных белков ВПЧ. Во-первых, синтез белков с хорошей иммуногенностью протекает медленно, тормозя развитие противовирусного иммунитета (Ghittoni R. et al., 2010). Во-вторых, белки Е6 и Е7 вируса тормозят созревание антигенпрезентирующих клеток, при этом затрудняется распознавание инфицированных клеток иммунной системой хозяина и блокируется активность эндогенных интерферонов (Сухих Г.Т. и др., 2008; Ключарева С.В. и др., 2010; Кизей И.Н. и др., 2010; Курмышкина О.В. и др., 2011; Андросова Л.Д., 2014; Hasan U., 2014; Westrich J.A. et al., 2017). Но даже при данных особенностях вируса, организм подавляющего большинства людей способен успешно бороться с ПВИ. Таким образом, наличие дисбаланса в иммунной системе является основной причиной клинических проявлений ПВИ, её рецидивирующего и персистирующего течения (Елисеева М.Ю., Мынбаев О.А., 2011; Абрамовских О.С. и др., 2012; Соловьев А.М. и др., 2013; Alves D.B. et al., 2010).

Механизмы антиинфекционной защиты слизистой половых органов менее изучены, чем иммуннитет кишечника, бронхолегочной системы или полости рта, невзирая на ее особую значимость для воспроизводства человека (Лебедева О.П. и др., 2012). Роль иммунореактивности в протекции от ВПЧ исследована у пациентов с иммунодефицитами: установлено, что степень поражения шейки матки напрямую зависит от уровня иммунного статуса ВИЧ-инфекцированных пациенток (Гафуров Ю.Т. и др., 2014). Заболеваемость цервикальной дисплазией и генитальными бородавками у женщин возрастает в 16 раз на фоне иммуносупрессии после трансплантации почки, а скорости прогрессии CIN в 17 раз по сравнению с общей популяцией

(Савочкина А.Ю. и др., 2001; Хрянин А.А. и др., 2009). Последствием иммунных нарушений, сопровождающихся снижением контроля над репликацией вируса, является манифестация или рецидивирование заболевания (Шперлинг Н.В. и др., 2010).

Известно, что ВПЧ инициирует и поддерживает хронические воспалительные процессы нижнего отдела гениталий. При этом развиваются иммунодефецитные состояния, обусловленные недостаточностью разных звеньев иммунной системы: отмечается снижение показателей Т-клеточного иммунитета, понижена функциональная активность МК-клеток и концентрация основных классов иммуноглобулинов (Исаков В.А. и др., 2007; Долгушин И.И. и др., 2010; Савченко А.А. и др., 2014). При увеличении антигенных влияний на слизистую оболочку шейки матки у больных с хроническим воспалением прогрессируют деструктивные изменения эпителиальных клеток, снижается герметизация эпителия, нарушаются межклеточные контакты. При этом развивается вторичный местный иммунодефицит, который и предопределяет исход патологического процесса (Абрамовских О.С., 2010; Андросова Л.Д., 2014).

1.2. Патофизиологическая роль врожденного иммунитета в защите от вируса папилломы человека

Учитывая тропность ВПЧ к плоскому эпителию, можно предположить, что важная роль принадлежит системе местной защиты органов репродуктивного тракта (Роговская С.И., 2008; Манынбаев О.А. и др., 2009; Абрамовских О.С. и др., 2012; Перламутров Ю.Н., Сернова Н.И., 2012; Андосова Л.Д., 2013). Ее основными структурно-функциональными компонентами являются механический барьер, системы врожденной неспецифической защиты и специфического иммунитета (Абатуров А.Е., 2006; СЬйоБе Б.1. е1 а1., 2010).

Ткани шейки матки обладают развитой иммунной системой, функционирующей за счет гуморальных (лизоцим, иммуноглобулины, интерлейкины, интерфероны) и клеточных (эпителиальные клетки, стромальные фибробласты, а также лейкоциты) факторов (Лебедева О.П. и др., 2010; Прошин С.Н. и др., 2011; Зуйкова И.Н., Шульженко А.Е., 2013). На ранней стадии инфекции процессы микробного распознавания, воспаления, клиренса, клеточной смерти взаимосвязанные и управляются системой врожденного иммунитета. Структуры, расположенные на мембране иммунных клеток, и относящиеся к группе патогенраспознающих рецепторов (ПРР), взаимодействуют с поверхностными молекулами патогенов, выступающих в качестве «образов патогенности» — ПАМП. Это связывание приводит к экспрессии генов цитокинов и секреции провоспалительных цитокинов, обеспечивающих привлечение в очаг инфицирования лейкоцитов — нейтрофилов, моноцитов, натуральных киллеров и других клеток крови, активация которых запускает процесс фагоцитоза - главную реакцию первой линии защиты, а так же секрецию противомикробных пептидов (дефензинов), выделению хемокинов, которые привлекают в пораженный участок фагоциты, запускают цитокиновый каскад, активируют натуральные киллеры (ЫК) и лимфоциты (Нестеров И.М. и др., 2007; Иванов А.М. и др., 2009; Лебедева

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Киселева Татьяна Сергеевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абатуров, А.Е. Молекулярные механизмы неспецифической защиты респираторного тракта: распознавание патоген-ассоциированных молекулярных структур [Электронный ресурс] / А. Е. Абатуров // Журнал «Здоровье ребенка». - 2006. - Т. 2, № 2. - Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/978.

2. Абатуров, А.Е. Молекулярные механизмы неспецифической защиты респираторного тракта (продолжение) [Электронный ресурс] / А. Е. Абатуров, О.Ю. Потоцкая, Е.И. Юлиш // Журнал «Здоровье ребенка». -2007. - Т. 4, № 7. - Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/663.

3. Абатуров, А.Е. Роль Toll-подобных рецепторов в рекогниции патоген-ассоциированных молекулярных структур инфекционных патогенных агентов и развитии воспаления. Часть 2. Лиганды TLR-[Электронный ресурс] / А.Е. Абатуров, А.П. Волосовец, Е.И. Юлиш // Журнал «Здоровье ребенка». - 2012. - Т. 6, № 41. - Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/34810.

4. Абатуров, А.Е. Роль Toll-подобных рецепторов в рекогниции патоген-ассоциированных молекулярных структур инфекционных патогенных агентов и развитии воспаления. Часть 2. Лиганды TLR-[Электронный ресурс] / А.Е. Абатуров, А.П. Волосовец, Е.И. Юлиш // Журнал «Здоровье ребенка». - 2012. - Т. 6, № 41. - Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/34810.

5. Абатуров, А.Е. Роль интерферонов в защите респираторного тракта. Часть 1. Каскад возбуждения системы интерферонов [Электронный ресурс] / А.Е. Абатуров, Е.И. Юлиш // Журнал «Здоровье ребенка». - 2007. - Т. 5, № 8. -Режим доступа: http: //www. mif-ua.com/archive/article/3 3.

6. Абрамовских, О.С. Иммунологические аспекты патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией: дис. ... д-ра. мед. наук / О.С. Абрамовских. - Челябинск, 2011. - 214 с.

7. Абрамовских, О.С. Иммунологические аспекты патогенеза папилломавирусной инфекции репродуктивного тракта женщин / О.С. Абрамовских, Л.Ф. Телешева, О.И. Летяева [и др.] // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2012. - № 2. - С. 95-101.

8. Абрамовских, О.С. Показатели функционального состояния нейтрофилов при патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией / О.С. Абрамовских // Медицинская иммунология. - 2010. - Т. 12, № 4-5. - С. 409-412.

9. Акимов, И.А. Набор реагентов для определения генетических полиморфизмов в гене IL-28B, методом ПЦР с анализом кривых плавления / И.А. Акимов, М.А. Прасолова, М.К. Иванов // Лаборатория ЛПУ - 2015. -№ 6. - С. 28-31.

10.Акопова, Е.С. ВПЧ-ассоциированная патология гениталий: актуальные вопросы диагностики и лечения / Е.С. Акопова, С.И. Роговская, Т.Н. Бебнева [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. - № 4. -С. 94-98.

11.Андосова, Л.Д. Состояние локального иммунитета в зависимости от тяжести плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки / Л.Д. Андосова // Медицинский альманах. - 2013. - Т.30, № 6. -С. 66-69.

12. Андросова, Л.Д. Клинико-лабораторные аспекты в оценке заболеваний шейки матки при папилломавирусной инфекции: дис. ... д-ра мед. наук / Л.Д. Андросова. - Нижний Новгород, 2014. - 262 с.

13. Арсентьева, Н.А. Роль полиморфизма генов цитокинов при вирусном гепатите С / Н.А. Арсентьева, А.В. Семенов, А.А. Тотолян // Инфекция и иммунитет. - 2012. - Т. 2, № 4. - С. 687-698.

14. Ахматова, Н.К. Врожденный иммунитет: противоопухолевый и противоинфекционный / Н.К. Ахматова, М.В. Киселевский - М.: Практическая медицина, 2008. - 256 с.

15.Байрамова, Г.Р. Хронический цервицит, ассоциированный с папилломавирусной инфекцией: диагностика и тактика ведения пациенток / Г. Р. Байрамова, А.С. Амирханян, И.И. Баранов [и др.] // Доктор.Ру. - 2017. - Т. 132, № 3. - С. 66-72.

16.Бакулев, А.Л. Воспалительные заболевания гениталий инфекционной природы у женщин. Учебное пособие / А.Л. Бакулев, Л. Василенко, В. Оркин [и др.] // Воспалительные заболевания гениталий инфекционной природы у женщин. Учебное пособие [и др.] - М.: Изд-во Дрофа, 2008. - 35 с.

17.Бакшеев, С.Н. Распространенность ВПЧ в мире и России / С.Н. Бакшеев, О.Д. Руднева // Status Praesens. - 2012. - Т. 11, № 5. - С. 74-77.

18.Баранов, В.С. Полиморфизм генов, экогенетические болезни и предиктивная персонализированная медицина / В.С. Баранов // Экологическая генетика. - 2011. - Т. IX, №3. - С. 3-14.

19.Бахидзе, Е.В. Роль вируса папилломы человека в диагностике, мониторинге и прогнозе рака шеки матки / Е.В. Бахидзе, И.Л. Аршавская // Сибирский онколологический журнал. - 2012. - № 3 (51). - С. 34-40.

20.Бебнева, Т.Н. Цервициты — нерешенная проблема гинекологии / Т.Н. Бебнева, М.Р. Оразов, И.Н. Костин // Доктор.Ру. - 2018. - Т. 150, № 6. - С. 34-39.

21.Беляев, В.В. ПВИ (бородавки): аспекты клиники и лечения / В.В. Беляев // Клиническая дерматология и венерология. - 2011. - № 5. - С. 97.

22.Бережная, Н. Toll-like рецепторы и онкогенез / Н. Бережная // Онкология. -2013. - Т. 15, №2. - С. 76-87.

23.Брико, Н.И. Необходимость контроля ВПЧ-ассоциированных заболеваний / Н.И. Брико, П.Д. Лопухов // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. -2017. - № 2 (93). - С. 10-15.

24. Вишневский, А.С. Дискуссионные вопросы лечения папилломавирусной инфекции шейки матки / А.С. Вишневский, Н.Р. Сафронникова // Практическая онкология. - 2002. - Т. 3, № 3. - С. 166-172.

25.Вознесенская, Р.А. К вопросу о роли вирусной инфекции в развитии диспластических процессов на шейке матки / Н.В. Вознесенская, Р.А. Насыров, Л.И. Трубникова [и др.] // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2012. - № 3. - С. 48-54.

26.Гайворонская, А.Г. Вирус папилломы человека. Новые возможности вакцинопрофилактики / А.Г. Гайворонская, М.В. Федосеенко, Д.А. Новикова [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2014. - Т. 13, №6. -С. 41-45.

27.Ганковская, О.А. Исследование ассоциации полиморфных маркеров генов TLR-2 TLR-9 с преждевременными родами и внутриутробным инфицированием / О.А. Ганковская // Медицинская иммунология. - 2010. -Т. 12, № 1-2. - С. 87-94.

28.Гафуров, Ю.Т. Особенности заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин / Ю.Т. Гафуров, А.В. Сундуков, О.А. Евсюков // Вестник ДГМА. - 2014. - Т.2, №11. - С. 41-46.

29.Горобцова, В.В. Рак шейки матки: актуальность проблемы, принципы лечения / В.В. Горобцова, А.А. Ковалев // Главный врач. - 2016. - Т. 48, №1. - С. 63-66.

30.Гуменюк, Е.Г. Роль вируса папилломы человека в возникновении гинекологической и онкологической патологии: метод. рекомендации / Е.Г. Гуменюк - СПб., 2001. - 6 с.

31.Дедов, И.И. Персонализированная медицина: современное состояние и перспективы / И.И. Дедов, А.Н. Тюльпаков, В.П. Чехонин [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - Т. 67, №12. - С. 4-12.

32. Димитриади, Т.А. ^рининг рака шейки матки. Мировой опыт. ^туация в России / Т.А. Димитриади, О.И. Кит, Д.В. Бурцев // Известия вузов. СевероКавказский регион. - 2017. - № 4-2. - С. 26-32.

33.Довлетханова, Э.Р. Современный взгляд на возможности терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний гениталий у женщин / Э.Р. Довлетханова //

Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. - 2013. - № 1. -С. 22-25.

34.Долгушин, И.И. Содержание цитокинов в цервикальной слизи женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с папилломавирусной инфекцией, в зависимости от вирусной нагрузки / И.И. Долгушин, В.Ф. Долгушина, Л.Ф. Телешева [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 20-22.

35.Должиков, А.А. Папилломавирусная инфекция и рак шейки матки: некоторые проблемы скрининга, ранней диагностики и прогноза / А.А. Должиков, Н.И. Жернакова, В.Н. Дмитриев [и др.] // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2012. - № 3. - С. 108-118.

36.Домейка, М. Руководство по лабораторной диагностике инфекций урогенитального тракта / ДомейкаМ., Савичева А. М., Соколовский Е. [и др.] - Спб: Изд-во Н-Л, 2012. - С. 10-47.

37.Евстигнеева, Н.П. Особенности местного иммунитета у пациенток с папилломавирусной инфекцией / Н.П. Евстигнеева, Ю.В. Кузнецова // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2011. - Т. 35, № 2-1. - С. 135-136.

38. Елисеева, М.Ю. Роль вспомогательной иммунотерапии в решении проблем ВПЧ-ассоциированных патологических поражений слизистых оболочек и кожи / М.Ю. Елисеева, О.А. Мынбаев // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 4. - С. 104-111

39.Жданов, К.В. Взаимосвязь полиморфизмов гена ИЛ-28В, клинико-лабораторных и вирусологических показателей при хронической НСУ-инфекции / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, К.В. Козлов [и др.] // Журнал инфектологии. - 2014. - Т. 6, № 4. - С. 19-36.

40. Забелев, А.В. Результаты кольпоскопического скрининга и опыт применения Изопринозина в лечении папилломавирусных поражений шейки матки / А.В. Забелев, О.К. Долматова, Е.Н. Сивоконева [и др.] //Фарматека. - 2005. - №3. - С. 72-75.

41. Зуйкова, И.Н. Персистирующая папилломавирусная инфекция: цитокиновый дисбаланс и подходы к терапии / И.Н. Зуйкова, А.Е. Шульженко // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. -2013. - Т.18, №2. - С. 54-60.

42.Зыкова, Т.А. Распространенность, вирусная нагрузка и типовое разнообразие ВПЧ высокого онкогенного риска среди больных с воспалительными и опухолевыми заболеваниями / Т.А. Зыкова [и др.] // Медицинский вестник Юга России. - 2018. - № 1 (9). - С. 42-50.

43.Иванов, А.М. Полиморфизм рецепторов врожденного иммунитета / А.М. Иванов, А.В. Апчел [и др.] // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2009. - Т. 1, №25. - С. 172-184.

44. Иевлева, Н.Ф. Современные аспекты этиопатогенеза предрака и рака шейки матки / Н.Ф. Иевлева, Г.В. Чижова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2007. - № 1. - С. 116-119.

45.Исаков, В.А. Использование циклоферона в терапии папиллома- вирусной инфекции. Рекомендации для врачей / В.А. Исаков, Д.К. Ермоленко, Ф.Р. Кутуева [и др.] — Санкт-Петербург — Великий Новгород, 2007. — 64 с.

46.Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. - М: ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России, 2015. - 250 с

47.Катунина, О.Р. Функции Toll-подобных рецепторов как компонента врожденного иммунитета и их участие в патогенезе дерматозов различной этиологии / О.Р. Катунина // Vesta Dermatol Venerol. - 2011. - №2. - С. 18— 25.

48.Кизей, И.Н. Современные представления об этиопатогенезе папилломавирусной инфекции / И.Н. Кизей, Г.А. Наумчик, Н.Б. Середа // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2010. - № 3. - С. 10-15.

49.Кинзикеева, Э.Р. Папилломавирусная инфекция. История открытия, эпидемиология, факторы риска / Э.Р. Кинзикеева, Д. Болис, К.А. Ливерани // Медицинский вестник Башкортостана. - 2009. - Т 4, №5. - С. 64-69.

50. Кира, Е.Ф. Пробиотики в восстановлении микробиоценоза влагалища / Е.Ф. Кира // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 5. - С. 32-38.

51.Киселев, В.И. Патогенетические подходы к лечению ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки / В.И. Киселев, И.А. Аполихина, Е.Л. Муйжнек [и др.] // Патология шейки матки и генитальные инфекции / Под ред. проф. В.Н. Прилепской. - М.: МЕДпрес-информ, 2008. - С. 87-93.

52.Ключарева, С.В. Современные методы диагностики и лечения папиллом человека в целях профилактики их озлокачествления / С.В. Ключарева, Л.В. Лялина [и др.] //Российский журнал кожных и венерических болезней. -2007. - № 4. - С. 66-70.

53.Ковальчук, Л.В. Роль То11-подобных рецепторов в патогенезе инфекционных заболеваний человека / Л.В. Ковальчук, О.А. Свитич, Л.В. Ганковская [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2012. - №2. - С. 147-152.

54. Колесникова, Е.В. Оценка показателей цитокинового статуса у пациенток с различными вариантами течения папилломавирусной инфекции / Е.В. Колесникова, Г.А. Пенжоян, А.В. Жаров [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2018. - Т. 4, № 25. - С. 43-50.

55.Коннон, С.Р.Д. Рак шейки матки: профилактика и скрининг (новые данные) / С.Р.Д. Коннон, М.А. Союнов // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2018. - Том 6, № 3. - С. 72-82.

56.Короленкова, Л.И. Аномальные цервикальные мазки при неизмененной шейке матки: трудности скрининга, диагностики и лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий и микроинвазивного рака / Л.И. Короленкова // Гинекология. - 2011. - № 3. - С. 74-78;

57.Короленкова, Л.И. Сочетание цервикальных эпителиальных неоплазий разной степени в процессе канцерогенеза — объективная причина диагностических ошибок при CIN и микроинвазивном раке шейки матки / Л.И. Короленкова // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - Т. 22, №1. - 2011. - С. 50-54.

58.Костюк, С.А. Предиктивная медицина и методы генетического тестирования / С.А. Костюк // Медицинские новости. - 2016. - №24. - С. 1114.

59.Кубанов, A.A. Содержание интерферона g, фактора некроза опухоли-а, интерлейкинов-4 и -12 в цервикальном секрете у пациенток с папилломавирусной инфекцией / A.A. Кубанов // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2005. - №2. - С. 36-39.

60.Куделькина, С.В. Роль лабораторно-диагностических показателей в оценке прогрессии патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией: дис. ... канд. биолог. наук / С.В. Куделькина - Н. - Новгород.: НижГМА, 2016. - 120 с.

61.Куевда, Д.А. Диагностика папилломавирусной инфекции: количественный подход / Д.А. Куевда, О.Ю. Шипулина, Г.Н. Минкина // Материалы Международного конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». - М., 2006. - С. 92-93.

62.Курмышкина, О.В. Иммунный ответ организма при индукции и прогрессии рака шейки матки - возможные механизмы / О.В. Курмышкина, Т.О. Волкова, П.И. Ковчур, И.Е. Бахлаев [и др.] // Гинекология. - 2011. - № 3. -С. 65-70.

63.Куценко, И.И. Иммуномодулирующая терапия в комплексном лечении женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией / И.И. Куценко, И.О. Боровиков, Е.Э. Селезнева // Кубанский научный медицинский вестник. -2009. - Т. 109, № 4. - С. 109-116.

64.Лебедева, О.П. Toll-подобные рецепторы женского репродуктивного тракта и их лиганды. / О.П. Лебедева, П.В. Калуцкий, С.П. Пахомов [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Медицина. Фармация. - 2010. - Т. 12, .№22. -С. 31-35.

65.Лебедева, О.П. Врожденный иммунитет женских половых путей и его гормональная регуляция (мини-обзор) / О.П. Лебедева, П.В. Калуцкий, С.П. Пахомов [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Медицина. Фармация. - 2009. - Т. 67, №12. - С. 25-30.

66.Лебедева, О.П. Роль Толл подобных рецепторов врожденного иммунитета в развитии акушерской и гинекологической патологии О.П. Лебедева, С.П. Пахомов, П.В. Калуцкий [и др.] // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2012. - №1. - С. 19-26.

67. Лемякина, Е.В. Особенности snp полиморфизма генов Toll рецепторов при хроническом неспецифическом цервиците / Е.В. Лемякина, Б.Ю. Гумилевский // Врач-аспирант. - 2013. - Т. 61, № 6.3. - С. 427-431.

68. Логинова, Е.В. Проблемы цервикального скрининга / Е.В. Логинова, В.Н. Крецу, А.В. Ахматова, А.Г. Погасов // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2018. - Т. 6, № 3. - С. 51-54.

69.Мазуренко, Н.Н. Роль вирусов папиллом в канцерогенезе шейки матки / Н.Н. Мазуренко // Современная онкология. - 2003. - Т. 5, № 1. - С. 7-10.

70.Манынбаев, О.А. Эпидемиология, молекулярная биология, патофизиология и принципы иммунотерапии ПВИ / О.А. Манынбаев, М.Ю. Елисеева, Дж. Доорбар [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т. 8, № 3. - С. 69-79.

71.Маянский, А.Н. ВПЧ-онкогенный вирус / А.Н. Маянский // Педиатрическая фармакология. - 2010. - № 4. - С. 48-53.

72.Минаев Н.Н. Клиническая эффективность агониста толл-подобного рецептора 9 при репарации после петлевой электроэксцизии шейки матки / Н.Н. Минаев, М.Н. Иванова, Д.Ю. Бугримов [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2016. - №5. - С. 101-112.

73.Назарова, Н.М. Новые направления и дискуссионные вопросы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией / Н.М. Назарова, Н.В. Бестаева, В.Н. Прилепская [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 5. - С. 10-16.

74.Нарвская, О.В. Вирус папилломы человека. Эпидемиология, лабораторная диагностика и профилактика папилломавирусной инфекции / О.В. Нарвкая // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1, №1. - С. 15-22.

75.Нестеров, И.М. ИИммунокорригирующая терапия инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы: практическое пособие для практикующих врачей акушеров-гинекологов, студентов медицинских вузов, врачей-интернов и клинических ординаторов / И.М. Нестеров, А.А. Тотолян, Э.К. Айламазян. - Санкт-Петербург, 2007. - ХХ с.

76. Николаева, Л.И. Сравнительный анализ однонуклеотидного полиморфизма гена IL-28B у больных гепатитов С русских и тувинцев / Л.И. Николаева, Е.А. Лейбман, А.Е. Гришечкин [и др.] // Биомедицина. - 2015. - № 2. - С. 58-64.

77.Пальцев, М.А. Персонифицированная медицина / М.А. Пальцев // Наука в России. - 2011. - № 1. - С. 12-17.

78. Перламутров, Ю.Н. Новые возможности терапии ПВИ / Ю.Н. Перламутров, Н.И. Сернова // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2012. - № 3. - С. 49-51.

79. Полонская, Н.Ю. Цитологическое исследование цервикальных мазков -Пап-тест / Полонская Н.Ю., Юрасова И.В. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - С. 6-8.

80. Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция — от ранней диагностики к рациональной терапии / В.Н. Прилепская, Э.Р. Довлетханова // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 2. - С. 101-107.

81. Прилепская, В.Н. Папилломавирусная инфекция и бактериальный вагиноз: есть ли взаимосвязь? / В.Н. Прилепская, Н.М. Назаров // Гинекология. -2014. - № 4. - С. 4-6.

82.Прошин, С.Н. Значение экспрессии TLR-рецепторов для выбора фармакологической коррекции патологии шейки матки и эндометрия / С.Н. Прошин, Р. Глушаков, П. Шабанов [и др.] // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - Т. VI, № 1. - С. 91-97.

83.Ризванова, Ф.Ф. Генетическая диагностика: полиморфизм генов цитокинов / Ф.Ф. Ризванова, О.И. Пикуза, Р.А. Файзуллина [и др.] // Практическая медицина. - 2010. - Т. 6, № 45. - С. 41-43.

84.Рищук, С.В. Эндогенная микробиота влагалища и её регуляция / С.В. Рищук, О.Е. Пунченко, А.А. Малышева // Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН. - 2013. - №4. [электронный журнал]. URL: http://elmag.uran.m:9673/magazine/Numbers/2013-4/Articles/Rishuk-soavt-2013-4.pdf (дата обращения 20.12.2018).

85.Роговская, С.И. Вакцины против папилломавируса: новые возможности профилактики цервикального рака / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская // Патология шейки матки и генитальные инфекции / Под ред. проф. В.Н. Прилепской. - М.: МЕДпрес-информ, 2008. - С. 16-35.

86. Роговская, С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении (обзор литературы) / С.И. Роговскя // Гинекология. - 2003. - №5. - С. 195-198.

87.Роговская, С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практикующему врачу. - Изд. 2-е, испр. и доп. / С.И. Роговская. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 192 с. : ил. С.14.

88.Роговская, С.И. Профилактика папилломавирусной инфекции и рака шейки матки / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская // Гинекология. - 2005. Т. 1, №7. - С. 22-26.

89.Роговская, С.И. ПЦР и DIGENE тест в диагностике цервикальной неоплазии / С.И. Роговская, Т.Н. Бебнева, Е.С. Акопова [и др.] // Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. - М., 2010. - С. 243.

90.Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. - М: Мир, 2000. - 592 с.

91.Романова, С.В. Роль генетического полиморфизма TLR-3 при хронических вирусных гепатитах В и С у детей / С.В. Романова, Т.А. Видманова, Е.А. Жукова [и др.] // Иммунология. - 2013. - № 6. - С. 330-335.

92.Росстальная, М.Л. Иммуногенетические аспекты папилломавирусной инфекции гениталий / М.Л. Росстальная, А.И. Якубович, Д.Ф. Порсохонова // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2016. - № 2. - С. 5-11.

93.Рудакова, Е.Б. Использование цитологического метода, качественного и количественного определения вируса папилломы человека в прогнозировании развития рака шейки матки / Е.Б. Рудакова, О.Ю. Цыганкова //Акушерство. Гинекология. - 2008. - Т. 42, № 2. - С. 16-20.

94.Рудакова, Е.Б. Папилломавирусная инфекция и влагалищный микробиоценоз / Е.Б. Рудакова // Лечащий врач. - 2012. - № 3. - С. 38-40.

95.Савичева, А.М. Порядок проведения микроскопического исследования мазков из урогенитального тракта: методические рекомендации для лечащих врачей / А.М. Савичева, Е.В. Соколовский, М. Домейка. - Санкт-Петербург: Н-Л, 2007. - 60 с.

96.Савичева, А. М. Микробиологические исследования в диагностике репродуктивно значимых инфекций: прогресс за 20 лет / А. М. Савичева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Т. LIX, вып. 1. - С. 4650.

97.Савочкина, А.Ю. Особенности некоторых показателей иммунитета репродуктивного тракта у женщин с генитальной инфекцией / А.Ю. Савочкина, Л.Ф. Телешева, Е.В. Плеханова // Тезисы докл. «Актуальные вопросы современной науки». - Самара. - 2001. - 67 с.

98. Савченко, А.А. Иммунологические показатели при моноинфекции вирусом папилломы человека и сочетанной папилломавирусной и урогенитальной

инфекции / А.А. Савченко, В.Б. Цхай, Д.Ю. Круглова [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2014. - Т. 4, № 3. - С. 241-248.

99.Силков, А.Н. Аллельный полиморфизм и альтернативный сплайсинг в формировании полиморфности цитокиновой сети: дис. ... док-ра биол. наук / А.Н. Силков. - Новосибирск, 2013. - 212 с.

100. Симбирцев, А.С. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / А.С. Симбирцев, А.Ю. Громова // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, №1. - С. 3-10.

101. Скиданенко-Левина, О.В. Полиморфизм гена интерлейкина-10 и предрасположенность к прогрессированию папилломавирусной инфекции у женщин г. Томска / О.В. Скиданенко-Левина, А.Ш. Махмутходжаев // Врач-аспирант. - 2013. - Т. 60, №5.1. - С. 147-151.

102. Соловьев, А.М. Состояние иммунной системы у больных рецидивирующими инфекциями урогенитального тракта / А.М. Соловьев, Ю.Н. Перламутров, И.М. Корсунская // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2013. - №4. - С. 49-56.

103. Сорокина, Е.В. То11-подобные рецепторы и первичное распознавание патогена при дерматозах инфекционной и неинфекционной этиологии / Е.В. Сорокина // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2012. -№2. - С. 6-15.

104. Сусков, С.И. Механизмы противоинфекционной функции врожденного иммунитета при трансплантации: роль toll-подобных рецепторов / С.И. Сусков, М.В. Глебова, В.С. Сускова [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2012. - Т. XIV, № 2. - С. 116-123.

105. Сухих, Г.Т. Применение препаратов интерферона при лечении плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени / Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепская, С.И. Роговская [и др.] //АГ-инфо. -2008. - № 3. - С. 15-21.

106. Тихомиров, А.Л. Вирус папилломы человека: от понимания иммунопатогенеза к рациональной тактике ведения / А.Л. Тихомиров, С.И. Сарсания, Г.А. Филатова // Гинекология - 2018. - N 3. - С.5-11.

107. Унанян, А.Л. Вопросы патогенеза и терапии заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией / А.Л. Унанян, И.С. Сидорова, Ю.М. Коссович и [и др.] //Акушерство, гинекология и репродукция. - 2012. - Т. 6, №1. - С. 27-30.

108. Федотова, Т.С. Патогенетические аспекты возрастной макулярной дегенерации сетчатки / Т.С. Федотова, В.М. Хокканен, С.В. Трофимова // Вестник ОГУ. - 2014. - Т. 173, №12. - С. 325-330.

109. Фоляк, Е.В. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин (эпидемиология, клинико-патогенетические особенности, методы диагностики, лечение, профилактика): информационно-методическое пособие / Е.В. Фоляк, Т.М. Соколова, К.Ю. Макаров [и др.] - Новосибирск: Вектор-Бест, 2010. - 88 с.

110. Хаитов, Р. Иммунология: структура и функции иммунной системы: учебное пособие / Р. Хаитов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 280 с., 12 табл., 68 рис. (цв.).

111. Хаитов, М.Р. Интерфероны третьего типа / М.Р. Хаитов, И.П. Шиловский, Р.М. Хаитов // Успехи современной биологии. - 2010. - Т.130, № 2. - С. 147-153.

112. Хачапуридзе, Д.Р. Система интерферона у больных вирусным папилломатозом гениталий / Д.Р. Хачапуридзе, Н.Р. Кутателадзе, М.В. Чихладзе [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2010. - Т. 11, № 2. - С. 111-112.

113. Хачатурян, А.Р. Кольпоскопия. Основы алгоритмов диагностики и тактики ведения заболеваний шейки матки. Методические рекомендации / А.Р. Хачатурян, Л.В. Марютина. - Спб: Изд-во Н-Л, 2012, - 92 с.

114. Хрянин, А.А. Бактериальный вагиноз: новые перспективы в лечении / А.А. Хрянин, О.В. Решетников // Медицинский совет. - 2015. - №2 9. - С. 2632.

115. Хрянин, А.А. Новые возможности профилактики папилломавирусной инфекции / А.А. Хрянин, О.В. Решетников, Л.А. Коломиец // Вестник дерматологии и венерологии. - 2009. - № 5. - С. 49-55.

116. Цыганкова, О.Ю. Инфекции органов мочеполовой системы и ВПЧ-ассоциированная патология шейки матки / О.Ю. Цыганкова, А.И. Новиков // Клиническая дерматология и венерология. - 2009. - № 6. - С. 50-52.

117. Чуруксаева, О.Н. Онкотропная папилломавирусная инфекция и прогноз течения рака шейки матки / О.Н. Чуруксаева, Л.А. Коломиец // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - Т. 54, № 6. - С. 82-87.

118. Чуруксаева, О.Н. Повышение эффективности лечения больных местно-распространенным раком шейки матки: Афтореф. дис. ... д-ра. мед. наук / О.Н. Чуруксаева. - Томск, 2013. - 39 с.;

119. Шефер, В.В. Особенности течения и тактики ведения пациенток с диспластическими состояниями шейки матки на фоне нарушения микробиоценоза влагалища / В.В. Шефер, В.А. Крутова, Л.М. Чуприненко [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2018. - Т. 25, № 1. -С. 149-155.

120. Шперлинг, Н.В. Индукторы интерферона в лечении рецидивирующих аногенитальных кондилом, вызванных низкоонкогенными типами вируса папилломы человека / Н.В. Шперлинг, А.И. Венгеровский, И.А. Шперлинг [и др.] // Клиническая дерматология и венерология. - 2010. - № 2. - С. 4852.

121. Щебляков, Д.В. Толл-подобные рецепторы (TLR-) и их значение в опухолевой прогрессии / Д.В. Щебляков, Д.Ю. Логунов, А.И. Тухватулин // Acta naturae. - 2010. - Т. 2, №3. - С. 28-37.

122. Ярилин, А.А. Иммунология: учебник / А.А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с. : ил.

123. Abreu, A. Association of human Papillomavirus, Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis co-infections on the risk of high-grade squamous intraepithelial cervical lesion / A. Abreu, N. Malaguti, R. Souza [et al.] // J. Cancer Res. - 2016. - Vol. 6, №6. - P. 1371-1383.

124. Aggarwal, R. Characterization of Toll-like receptor transcriptome in squamous cell carcinoma of cervix: A case-control study / R. Aggarwal, S. Misra, C. Guleria et [et al.] // Gynecol. oncol. - 2015. - Vol. 138, № 2. - P. 358-62.

125. Akira, S. Toll-like receptor signaling / S. Akira, K. Takeda // Nature Reviews Immunology. - 2004. - Vol. 4, № 7. - P. 499-511.

126. Albers, A.E. Prophylactic and therapeutic vaccines against human papIL-loma virus / A.E. Albers, T.K. Hoffmann, J.P. Klussmann [et al.] // HNO. - 2010.

- Vol. 58, № 8. - P. 778-790.

127. Ali, A.N. Development and Validation of 'Educational Pamphlet' in Prevention of Human Papilloma Virus (HPV) Infection among Age Eligible Adults for HPV Vaccination in Kedah State, Malaysia. / A.N. Ali, N.Y. Ping, S.K. Prajapati [et al.] // MOJ Bioequiv. AvaIL-ab. - 2017. - Vol. 4, № 14(1). -P. 216-221.

128. Alves, D.B. CD4 and CD8 T lymphocytes and NK cells in the stroma of the uterine cervix of women infected with human papillomavirus / D.B. Alves, L.A. Tozetti, F.A. Gatto // Journal of the BrazIL-ian Society of Tropical Medicine. -2010. - Vol. 43, № 4. - P. 425-429.

129. Amador-Molina, A. Role of innate immunity against human papillomavirus (HPV) infections and effect of adjuvants in promoting specific immune response / A. Amador-Molina, J. Hernández-Valencia, E. Lamoyi et al. // Viruses. - 2013.

- №5. - P. 2624-2642.

130. Arokiyaraj, S. Association of cervical microbial community with persistence, clearance and negativity of Human Papillomavirus in Korean women: a longitudinal study / S. Arokiyaraj, S. Seo, M. Kwon [et al.] // Scientific RePorts.

- 2018. - Vol. 8. - P. 1-8.

131. Barbisan G. TNF-a and IL-10 promoter polymorphisms, HPV infection, and cervical cancer risk / G. Barbisan, L.O. Perez, A. Contreras // Tumour Biol. -2012. - Vol. 33. - P. 1549-1556.

132. Bi X. Study on TLR-s polymorphisms and cervical cancer susceptibility / X. Bi, H. Xu, X. Yu // Progress in obstetrics and gynecology. - 2014. - Vol. 23, № 7. - P. 520-523.

133. Biernat-Sudolska, M. Concomitant infections with human papilloma virus and various mycoplasma and ureaplasma species in women with abnormal cervical cytology / M. Biernat-Sudolska, S. Szostek, D. Rojek-Zakrzewska [et al.] // Adv. Med. Sci. - 2011. - Vol. 56, № 2. - P. 299-303.

134. Bontkes, H. Immune responses against human papillomavirus (HPV) type 16 virus-like particles in a cohort study of women with cervical intraepithelial neoplasia / H. Bontkes, T. Gruijl, J. Walboomers [et al.] // J. of general. virology. - 1999. - Vol. 80. - P. 409-417.

135. Brebi, P. Frequency of Human papillomavirus in women attending cervical cancer screening program in ChIL-e / P. Brebi, C.G. IL-i, A. Andana [et al.] // BMC Cancer. - 2017. - Vol. 3, № 1. - P. 1-10.

136. Cannella, F. Interferon lambda 1 expression in cervical cells differs between low-risk and high-risk human papillomavirus-positive women / F. Cannella, C. Scaqnolari, C. Selvaggi [et al.] // Med. microbial. immunol. - 2014. - Vol. 203, №3. - P. 177-184.

137. Cannella, F. Interferon lambda 4 polymorphism is not associated with human papillomavirus infection outcome / F. Cannella, C. Scaqnolari, M. Statzu [et al.] // Virus genes. - 2018. - Vol. 54, №2. - P. 319-322.

138. Cannella, F. TLR-9 is expressed in human papillomavirus-positive cervical cells and is overexpressed in persistent infections / F. Cannella, A. Pierangeli, C. Scaqnolari [et al.] //Immunobiology. - 2015. - Vol. 220, №3. - P. 363-368.

139. Castro, F.A. Association of HLA-DRB1, interleukin-6 and cyclin D1 polymorphisms with cervical cancer in the Swedish population - a candidate gene

approach / F.A. Castro, K. HaimIL-a, I. Sareneva [et al.] // International journal of cancer. - 2009. - Vol. 125, №8. - P. 1851-1858.

140. Chattopadhyay, K. A comprehensive review on host genetic susceptibillity to human papillomavirus infection and progression to cervical cancer / K. Chattopadhyay // Indian. J. Hum. Genet. - 2011. - Vol. 17(3). - P. 132-144.

141. Chauhan, A. Absence of toll-like receptor 9 Pro99Leu polymorphism in cervical cancer / A. Chauhan, N. Pandey, N. Raithatha [et al.] // F1000 Research

- 2018. - Vol. 7, №606. - P. 1-14.

142. Chen, D. A cis-eQTL of HLA-DRB1 and the frameshift mutation of MICA contribute to the pattern of association of HLA allele with cervical cancer / D. Chen., U. Gyllensten // Cancer Med. - 2014. Vol. 3. - P. 445-452.

143. Chen, H.C. CBCSP-HPV Study Group. Prevalence of genotype-specific human papillomavirus infection and cervical neoplasia in Taiwan: A community-based survey of 10602 women / H.C. Chen, S.L. You, C.Y. Hsieh // Int. J. Cancer.

- 2011. - Vol. 128, No. 5. - P. 1192-1203.

144. Chen, X. A genetic variant in the promoter region of Toll-like receptor 9 and cervical cancer susceptibility / X. Chen, S. Wang, L. Liu [et al.] // DNA Cell Biol. - 2012. - Vol. 31, № 5. - P. 766-771.

145. Cheng, M.A. Therapeutic DNA vaccines for Human Papillomavirus and associated diseases / M.A. Cheng, E. Farmer, C. Huang [et al.] // Hum. Gene Ther. - 2018. - Vol. 29, № 9. - P. 971-996.

146. Chitose, S.I. Immunological responses against human papilloma virus and human papilloma virus induced laryngeal cancer / S.I. Chitose, T. Sakazaki, T. Ono [et al.] // Journal of laryngology and otology. - 2010. - T. 124. - №6. - P. 659-662.

147. Daud, I.I. Association between toll-like receptor expression and human papillomavirus type 16 persistence / I.I. Daud, M.E. Scott, Y. Ma // International journal of cancer. - 2011. - Vol. 128. - P. 879-886.

148. DeCarlo, C. Toll-like receptor transcriptome in the HPV-positive cervical cancer microenvironment / C. DeCarlo, B. Rosa, R. Jackson [et al.] // Clinical and developmental immunology. - 2012. - Vol. 2012. - P. 1-9.

149. Dickensheets, H. Interferon-lambda (IFN-X) induces signal transduction and gene expression in human hepatocytes, but not in lymphocytes or monocytes / H. Dickensheets, F. Sheikh, O. Park [et al.] // J. leukoc. biol. - 2013. - Vol. 93, № 3. - P. 377-385.

150. Dilthey A.T. High-accuracy HLA type inference from whole-genome sequencing data using population reference graphs / A.T. DIL-they, P.A.Gourraud, A.J. Mentzer // PLoS Compu.t Biol. - 2016. - Vol. 12. - P. e1005151.

151. Douville, R. TLR-4 Asp299Gly and Thr399IL-e polymorphisms: no impact on human immune responsiveness to LPS or respiratory syncytial virus / R. DouvIL-le, Y. Lissitsyn, A. Hirschfeld [et al.] // PLoS ONE. - 2010. - Vol. 5, №8. - P. 1-10.

152. El-Omar, E.M. Polymorphisms in Toll-like receptor genes and risk of cancer / E.M. El-Omar, M.T. Ng, G.L. Hold // Oncogene. - 2008. - № 27. - P. 244-252.

153. Gao, W. Comparison of the vaginal microbiota diversity of women with and without human papillomavirus infection: a cross-sectional study / W. Gao, J. Weng, Y. Gao [et al.] // BMC Infect. Dis. - 2013. - Vol. 13. - P. 1-10.

154. Ge, D. Genetic variation in IL-28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance / D. Ge, J. Fellay, A. Thompson [et al.] // Nature. - 2009. - Vol. 461. - P. 399-401.

155. Ghittoni, R. The biological properties of E6 and E7 oncoproteins from human papIL-lomaviruses / R. Ghittoni, R. Accardi, U. Hasanet [et al.] // Virus Genes. - 2010. - Vol. 40, No. 1. - P. 1-13.

156. Harper D.M., DeMars L.R. HPV vaccines — a review of the first decade / D.M. Harper, L.R. DeMars // Gynecol. Oncol. - 2017. - Vol.146. - P. 196-204.

157. Hasan, U. Human papillomavirus (HPV) deregulation of Toll-like receptor 9 / U. Hasan // OncoImmunology. - 2014. - Vol. 3. - P. e27257-1- e27257-3.

158. Hasan, U.A. TLR-9 Expression and Function Is Abolished by the Cervical Cancer-Associated Human Papillomavirus Type 16 / U.A. Hasan, E. Bates, F. Takeshita [et al.] // The journal of immunology. - 2007. - Vol. 5, № 178. - P. 3186-3197.

159. Hasimu, A. Expressions of Toll-like receptors 3, 4, 7 and 9 in cervical lesions and their correlation with HPV16 infection in Uighur women / A. Hasimu, L. Ge, Q.-Z. Li [et al.] // Chin. J. Cancer. - 2011. - Vol. 30, № 5. - P. 344-350.

160. Huang, J. Progress in pathogenicity of Ureaplasma urealyticum / J. Huang, J. Zhang, T. Song [et al.] // J. Zhejiang university. - 2013. - Vol. 42, № 4. - P. 46471.

161. Huang, S.S. Progress in studies of the mechanisms and clinical diagnosis of cervical carcinoma associated with genomic integration of high-risk human papillomavirus DNA / Huang S.S., Hao D.Z., Zhang Y. [et al.] // Yi Chuan. -2017. - Vol. 39, № 9. - P. 775-783.

162. Hyman, R.W. Diversity of the vaginal microbiome correlates with preterm birth / R.W. Hyman, M. Fukushima, H. Jiang [et al.] // Reproductive Sciences. -2014. - Vol 21, № 1. - P. 32-40.

163. Insinga, R.P. Incidence, duration, and reappearance of type-specific cervical human papillomavirus infections in young women / R.P. Insinga, G. Perez, C.M. Wheeler [et al.] // Cancer epidemiol. Biomarkers. prev. - 2010. - Vol. 19. - P. 1585-1594.

164. Ji Y.I. Co-infections with human papillomavirus and mycoplasma/ureaplasma spp in women with abnormal cervical cytology / Y.I. Ji // Res. Rep. Gynecol. Obstet. - 2017. - Vol. 1. - P. 1-3.

165. Jin, Y. Association of toll-like receptor gene polymorphisms and its interaction with HPV infection in determining the susceptibility of cervical cancer in Chinese Han population / Y. Jin, S. Qiu, N. Shao [et al.] // Mammalian Genome. - 2017. - Vol. 28, № 5-6. - P. 213-219.

166. Kim, S. Co-infection of Ureaplasma urealyticum and Human Papilloma Virus in asymptomatic sexually active individuals / S. Kim, J. Yoon, D. Park [et al.] // Int. J. Med. Sci. - 2018. - Vol. 15, № 9. - P. 915-920.

167. Kim, W.Y. Increased expression of Toll-like receptor 5 during progression of cervical neoplasia / W.Y. Kim, J.W. Lee, J.J. Choi [et al.] // Int. J. Gynaecol. Cancer. - 2008. - Vol. 18, № 2. - P. 300-305.

168. Krzowska-Firych, J. An overview of Human Papillomavirus (HPV) as an etiological factor of the anal cancer / J. Krzowska-Firych, G. Lucas, C. Lucas [et al.] // J. Infect. Public Health. - 2019. - Vol. 12, № 1. - P. 1-6.

169. Kuguyo O. Genetic susceptibility for cervical cancer in African populations: what are the host genetic drivers? // O. Kuguyo, N. Tsikai, N.E. Thomford Journal of Integrative Biology. - 2018. - Vol. 22, № 7. - P. 468-483.

170. Kwon, M. Compositional and functional differences between microbiota and cervical carcinogenesis as identified by shotgun metagenomic sequencing / M. Kwon, Seo S., Kim M. [et al.] // Cancers. - 2019. - Vol 309, № 11. - P. 1-16.

171. Kyrgiou, M. Does the vaginal microbiota play a role in the development of cervical cancer? / M. Kyrgiou, A. Mitra, A.-B. Moscicki // Transl. Res. - 2017. - Vol. 179. - P. 168-182.

172. Lai, Z.Z. Toll-like receptor 9 (TLR-9) gene polymorphisms associated with increased susceptibility of human papillomavirus-16 infection in patients with cervical cancer / Z.Z. Lai, Ni-Zhang, X.L. Pan [et al.] // Journal of International Medical Research. - 2013. - Vol. 41, № 4. - P. 1027-1036.

173. Lazenby, B. An association between Trichomonas vaginalis and High-Risk Human Papillomavirus in rural tanzanian women undergoing cervical cancer screening gweneth / B. Lazenby, P.T. Taylor, B.S. Badman [et al.] // Clinical therapeutics. - 2014. - Vol. 36, № 1. - P. 38-45.

174. Lee, J.E. Association of the vaginal microbiota with human papillomavirus infection in a Korean twin cohort / J.E. Lee, S. Lee, H. Lee [et al.] // PLoS One. -2013. - Vol. 8, Is. 5, e63514. - P. 1-9.

175. Lee, J.W. Increased Toll-like receptor 9 expression in cervical neoplasia / J.W. Lee, J.J. Choi, E.S. Seo [et al.] // Mol. Carcinog. - 2007. - № 46. - P. 941947.

176. Lorinez, A.T. Human pappilomavirus DNA testing as an adjunet to cytology in cervical screening programs / A.T. Lorinez, R.M. Richart // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2003. - № 127. - P. 959—968.

177. Manavalan, B. Similar structures but different roles - an updated perspective on TLR-structures / B. Manavalan, S. Basith, S. Choi // Frontiers in Physiology.

- 2011. - Vol. 24, № 1. - P. 1-13.

178. Maria de Castro-Sobrinho, J. Bacterial vaginosis and inflammatory response showed association with severity of cervical neoplasia in HPV-positive women / J. Maria de Castro-Sobrinho, S. Helena Rabelo-Santos, R. Ribeiro Fugueiredo-Alves et [et al.] // Diagn. Cytopathol. - 2017. - Vol. 45, № 5. - P. 474-476.

179. Martinez-Campos, C. TLR-9 gene polymorphism -1486T/C (rs187084) is associated with uterine cervical neoplasm in Mexican female population / C. Martinez-Campos, M. Bahena-Roman, K. Torres-Poveda [et al.] // J. cancer res clin. oncol. Springer Berlin Heidelberg. - 2017. - Vol. 143, № 12. - P. 24372445.

180. Matsumoto, K. Interleukin-10-1082 gene polymorphism and susceptibility to cervical cancer among Japanese women / K. Matsumoto, A. Oki, T. Satoh [et al.] // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2010. - V. 40. - P. 1113-1116.

181. Mohamed, A. Association between genital mycoplasma and cervical squamous cell atypia / A. Mohamed, W. Ahmed, A. Aymen [et al.] // J. MEFS.

- 2013. - Vol. 18, № 4. - P. 241-245.

182. Motevaseli, E. Normal and tumour cervical cells respond differently to vaginal lactobacili, independent of pH and lactate / E. Motevaseli, M. Shirzad, S.M. Akrami [et al.] // J. Med. Microbiol. - 2013. - № 62. - P. 1065-1072.

183. Mu, X. Gene Polymorphisms of Toll-Like Receptor 9 -1486T/C and 2848G/A in Cervical Cancer Risk / X. Mu, J. Zhao, X. Yuan [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2015. - Vol. 25, № 7. - P. 1173-1178.

184. Netea, M.G. Toll-like receptors as an escape mechanism from the host defense / M.G., Netea, J.W. Van der Meer, B.J. Kullberg // Trends Microbiol. - 2004. -Vol. 12, №11. - P 484-488.

185. Ni, J. Interleukin 10 polymorphisms and cervical cancer risk: a meta-analysis / J. Ni, Y. Ye, F. Teng [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2013. - Vol. - 23, № 1.

- P. 126-133.

186. Noel, J.C. High prevalence of high-risk human papillomavirus infection among women with Trichomonas vaginalis infection on monolayer cytology / J.C. Noel, I. Fayt, M.R. Romero Munoz [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2010.

- Vol. 282. - P. 503-505.

187. Nunes, R.A. Innate immunity and HPV: friends or foes / R.A. Nunes, M.G. Morale, G.A. Silva // Clinics. - 2018. - Vol. 73. - P. e549.

188. O'Brien, T.R. IFN-l4: The Paradoxical New Member of the Interferon Lambda Family / T.R. O'Brien, L. Prokunina-Olsson, R.P. Donnelly // Journal of interferon & cytokine research. - 2014. - Vol. 34, №11. - P. 829-838.

189. O'Dwyer, D.N. The Toll-like receptor 3 L412F polymorphism and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis / D.N. O'Dwyer, M.E. Armstrong, G. Trujillo [et al.] //American journal of respiratory and critical care medicine. -2013. - Vol. 188. - P. 1442-1450.

190. Oliveira, L. Polymorphism in the promoter region of the Toll-like receptor 9 gene and cervical human papillomavirus infection / L. Oliveira, K. Louvanto, A. Ramanakumar [et al.] // Journal of General Virology. - 2013. - Vol. 94. - P. 1858-1864.

191. Orbegoso, C. The current status of immunotherapy for cervical cancer / C. Orbegoso, K. Murali, S. Benerjee // Rep. pract. oncol. radiother. - 2018. - Vol. 23, № 6. - P. 580-588.

192. Pandey, S. Evaluation of Toll-like receptors 3 (c.1377C/T) and 9 (G2848A) gene polymorphisms in cervical cancer susceptibility / S. Pandey, B. Mittal, M. Srivastava [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2011. - Vol. 38, № 7. - P. 4715-4721.

193. Piyathilake C.J. Cervical microbiota associated with higher grade cervical intraepithelial neoplasia in women infected with high-risk human papillomaviruses / C.J. Piyathilake, N.J. Ollberding, R. Kumar [et al.] // Cancer Prev Res (Phila). - 2016. - Vol. 5, №9. - P. 357-366.

194. Quint, K.D. Comprehensive analysis of Human Papillomavirus and Chlamydia trachomatis in in-situ and invasive cervical adenocarcinoma / K.D. Quint, M.N. de Koning, D.T. Geraets [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2009. - Vol. 114. - P. 390-394.

195. Ranjith-Kumar, C.T. Effects of single nucleotide polymorphisms on Toll-like receptor 3 activity and expression in cultured cells / C.T. Ranjith-Kumar, W. Miller, J. Sun [et al.] // The journal of biological chemistry. - 2007. - Vol. 282, № 24. - P. 17696-17705.

196. Rauch, A. Genetic variation in IL-28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study / A. Rauch, Z. Kutalik, P. Descombes [et al.] // Gastroenterology. — 2010. — Vol. 138, № 4. — P. 13381345.

197. Roszak, A. Involvement of toll-like receptor 9 polymorphism in cervical cancer development / A. Roszak, M. Lianeri, A. Sowin'ska [et al.] // Mol Biol Rep. - 2012. - № 39. - P. 8425-8430.

198. Sai, T.S. Mycoplasmas and oncogenesis: persistent infection and multistage malignant transformation / T.S. Sai, D.J. Wear, J.W. Shih [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 1995. - Vol. 92, № 22. - P. 10197-10201.

199. Sato, Y. Cancer cells expressing toll-like receptors and the tumor microenvironment / Y. Sato, Y. Goto, N. Narita [et al.] // Cancer Microenvironment. - 2009. - Vol. 2, № 1. - P. S205-S214.

200. Semlali, A. Association between TLR-9 polymorphisms and colon cancer susceptibility in Saudi Arabian female patients / A. Semlali, N.R. Parine, A. Amri [et al.] // Onco targets and therapy. - 2017. - Vol. 10. - P. 1-11.

201. Semlali, A. Toll-like receptors gene polymorphism and susceptibility to cancer development genetic diversity and disease susceptibility / A. Semlali, R. Alnemari, E. Almalki // Intechopen - 2018. - P. 57-72.

202. Silins, I. Chlamydia trachomatis infection and persistence of human papillomavirus / I. Silins, W. Ryd, A. Strand [et al.] // Int. J. Cancer - 2005. -Vol. 116. - P. 110-115.

203. Singh, H. Association of TNFA (-308G>A) and IL-10 (-819C>T) promoter polymorphisms with risk of cervical cancer / H. Singh, M. Jain, R. Sachan, B. Mittal // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2009. - Vol. 19, № 7. - P. 11901194.

204. Skevaki C. Single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptors and susceptibility to infectious diseases / C. Skevaki, M. Pararas, K. Kostelidou // Clinical and Experimental Immunology. - 2015. - Vol. 180. - P. 165-177.

205. Smith, J. Herpes Simplex Virus-2 as a Human Papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer / J. Smith, R. Herrero, C. Bosetti [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 2002. - Vol. 94, is. 21. - P. 16041613.

206. Ssedyabane, F. HPV-Chlamydial coinfection, prevalence and association with cervical intraepithelial lesions: a pilot study at Mbarara Regional Referral Hospital / F. Ssedyabane, D. Amnia, R. Mayanja [et al.] // Journal of cancer epidemiology. - 2019. - Vol. 2019. - P. 1-7.

207. Staley, E. HPV and Genital Warts / E. Staley. - New York : The Rosen Publishing Group, 2016. - 64 p.

208. Stanczuk, G.A. Cancer of the uterine cervix may be significantly associated with a gene polymorphism coding for increased IL-10 production / G.A. Stanczuk, E.N. Sibanda, Ch. Perrey [et al.] // International Journal of Cancer. -2001. - Vol. 94, № 6. - P. 792- 794.

209. Studzinska, M. Association of TLR-3 L412F polymorphism with cytomegalovirus infection in children / M. Studzinska, A. Jablonska, M. Wisniewska-Ligier [et al.] // PLOS ONE. - 2017. - P. 1-18.

210. Suppiah, V. IL-28B is associated with response to chronic hepatitis C interferonalpha and ribavirin therapy / V. Suppiah, M. Moldovan, G. Ahlenstiel [et al.] // Nat. Genet. — 2009. — Vol. 41. — P. 1100-1104.

211. Svensson, A. Polymorphisms in Toll-like receptor 3 confer natural resistance to human herpes simplex virus type 2 infection / A. Svensson, P. Tunback, I. Nordstrom [et al.] // J. gen. virol. - 2012. - Vol. 93. - P. 1717- 1724.

212. Tanaka, Y. Genome-wide association of IL-28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C / Y. Tanaka, N. Nishida, M. Sugiyama [et al.] // Nat. Genet. — 2009. — Vol. 41. — P. 11051109.

213. Tavares, M.C. Chlamydia trachomatis infection and human papillomavirus in women with cervical neoplasia in Pernambuco-Brazil/ M.C. Tavares, J.L. de Macedo, S.F. de Lima Junior [et al.] // Molecular. biology reports. - 2014. - Vol. 41, № 2. - P. 865-874.

214. Thomas, R. Recurrence of Human Papillomavirus external genital wart infection among high-risk adults in Montréal, Canada / R. Thomas, M. Steben, Z. Greenwald [et al.] // Sexually Transmitted Diseases - 2017. - Vol. 44, № 11. - P. 700-706.

215. Thomason, A. Factors affecting gynecologic and sexual assessment in older women: a lesson for primary care providers / A. Thomason, N. Capps, L. Lefler [et al.] // Healthcare (Basel.). - 2015. - Vol.3, № 3. - P. 683-694.

216. Tian, S. The associations between toll-like receptor 9 gene polymorphisms and cervical cancer susceptibility / S. Tian, L. Zhang, T. Yang [et al.] // Mediators of inflammation. - 2018. - P. 1-11.

217. Torres-Poveda, K. Risk allelic load in Th2 and Th3 cytokines genes as biomarker of susceptibility to HPV-16 positive cervical cancer: a case control study / K. Torres-Poveda, A. Burguete-Garcia, M. Bahena-Roman [et al.] // BMC Cancer. - 2016. - Vol. 16, № 330. - P. 1-14.

218. Verteramo, R. Human Papillomaviruses and genital co-infections in gynaecological outpatients / R. Verteramo, A. Pierangeli, E. Mancini [et al.]

(Calzolari E., Bucci M., Osborn J.) // BMC Infect. Dis. - 2009. - Vol. 9, Is. 16. - P. 1-7.

219. Von Knebel Doeberitz, M. New markers for cervical dysplasia to visualise the genomic chaos created by aberrant oncogenic papillomavirus infections / M. Von Knebel Doeberitz // Eur. J. Cancer. - 2002. - Vol. 38. - P. 2229-2242.

220. Walboomers, J.M. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. / J.M. Walboomers, M.V. Jacobs, M.M. Manos [et al.] // J. Pathol. - 1999. - Vol. 189, No. l. - P.12-19.

221. Wan, G.X. Associations between TLR-9 polymorphisms and cancer risk: evidence from an updated meta-analysis of 25,685 subjects / G.X. Wan, Y.W. Cao, W.Q. Li [et al.] //Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2014. - Vol. 15, № 19. - P. 8279-8285.

222. Wang, B.-G. TLR-3 gene polymorphisms in cancer: a systematic review and meta-analysis / B.-G.Wang, D.-H. Yi, Y.-F. Liu // Chinese journal of cancer. -2015. - Vol. 34, № 19. - P. 1-13.

223. Wang, J. The interleukin-10-1082 promoter polymorphism and cancer risk: a meta-analysis / J. Wang, Q. Ding, Y. Shi [et al.] // Mutagenesis. - 2012. - Vol. 27, № 3. - P. 305-312.

224. Watson, R.A. Human Papillomavirus: confronting the epidemic - a urologist's perspective / R.A. Watson // Rev. Urol. - 2005. - Vol. 7, № 3. - P. 135-144.

225. Westrich, J.A. Evasion of host immunedefenses by human papillomavirus / J.A. Westrich, C.J. Warren, D. Pyeon // Virus Research. - 2017. - Vol. 231. - P. 21-33.

226. World Health Organization (WHO). Comprehensive cervical cancer control. A guide to essential practice - 2nd ed. -Geneva: WHO Press, 2014.

227. World Health Organization (WHO). Comprehensive cervical cancer control. A guide to essential practice. -Geneva: WHO Press, 2006.

228. Xiong, Y. R753Q polymorphism inhibits Toll-like receptor (TLR-) 2 tyrosine phosphorylation, dimerization with TLR-6, and recruitment of myeloid

differentiation primary response protein 88 / Y. Xiong, Ch. Song, G. Snyder [et al.] // The journal of biological chemistry. - 2012. - V. 287, № 45. - P. 3832738337.

229. Xu, X. The correlation of TLR-9 gene polymorphism with occurrence and development of cervical cancer in Yunnan Han population / X. Xu, C. Yin, Z. Yan [et al.] // Journal of Guizhou medical university. - 2017. Vol. 1. - P. 2125.

230. Yang, C.A. Association of TLR-3-hyporesponsiveness and functional TLR-3 L412F polymorphism with recurrent herpes labialis / C.A. Yang, M.J. Raftery, L. Hamann [et al.] // Hum. immunol. - 2012. - Vol. 7, № 8. - P. 844-851.

231. Yang, X. The role of TLR-s in cervical cancer with HPV infection: a review / X. Yang, Y. Cheng, C. Li // Signal transduction and targeted therapy. - 2017. -Vol. 2, Is. e17055. - P. 1-10.

232. Yarbrough, V.L. Antimicrobial peptides in the female reproductive tract: a critical component of the mucosal immune barrier with physiological and clinical implications / V.L. Yarbrough, S. Winkle, M.M. Herbst-Kralovetz // Hum. reprod. update. - 2015. - Vol. 21, № 3. - P. 353-377.

233. Yu, Z. The interleukin 10-819 C/T polymorphism and cancer risk: HuGE review and meta-analysis of 73 studies including 15,942 cases and 22,336 controls / Z. Yu, Q. Liu, C. Huang [et al.] // OMICS. - 2013. - Vol. 17, № 4. -P. 200-221.

234. Yuan, M.-M. TLR-3 expression correlates with apoptosis, proliferation and angiogenesis in hepatocellular carcinoma and predicts prognosis / M.-M. Yuan, Y.-Y. Xu, L. Chen et al. [et al.] // BMC Cancer. - 2015. - Vol. 15, № 245. - P. 1-16.

235. Zhang, C. The direct and indirect association of cervical microbiota with the risk of cervical intraepithelial neoplasia / C. Zhang, Y. Liu, W. Gao [et al.] // Cancer Med. - 2018. - Vol. 7. - P. 2172-2179.

236. Zhang, L. The TLR-9 gene polymorphisms and the risk of cancer: evidence from a meta-analysis / L. Zhang, H. Qin, X. Guan [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, № 8, Is. e71785. - P. 1-7.

237. Zhang, Z.F. Is Trichomonas vaginalis a cause of cervical neoplasia? Results from a combined analysis of 24 studies / Z.F. Zhang, C.B. Begg // Int J Epidemiol. - 1994. - Vol. 23, № 4. - P. 682-690.

238. Zhou, Z. Type III interferon (IFN) induces a type I IFN-like response in a restricted subset of cells through signaling pathways involving both the JakSTAT pathway and the mitogen-activated protein kinases / Z. Zhou, O.J. Hamming, N. Ank [et al.] // J. virol. - 2007. - Vol. 81, № 14. - P. 7749-7758.

239. Zhu, H. Chlamydia trachomatis infection-associated risk of cervical cancer / H. Zhu, Z. Shen, H. Luo [et al.] // Medicine. - 2016. - V. 95, №13. - P. 1-10.

240. Zidi, S. Evaluation of Toll-Like receptors 2/3/4/9 gene polymorphisms in cervical cancer evolution / S. Zidi, I. Sghaier, E. Gazouani [et al.] // Pathol. oncol. res. - 2015. - Vol. 22, № 2. - P. 323-330.

241. Zidi, S. IL-10 gene promoter and intron polymorphisms as genetic biomarkers of cervical cancer susceptibility among Tunisians / S. Zidi, E. Gazouani, M. Stayoussef et al. // Cytokine - 2015. - Vol. 76. - Iss. 2. - P. 343-347.

242. Zidi, S. Impact of Toll-like receptors 2/3/4/9, IL-1-alpha/beta and TNF-alpha polymorphisms in cervical cancer susceptibility in Tunisia: genetic polymorphisms implicated in the occurrence of cervical cancer / S. Zidi, H. Verdi, Y. Yilmaz-Yalcin [et al.] // Pathol. oncol. res. - 2014.

243. Zidi, S. Involvement of Toll-like receptors in cervical cancer susceptibility among Tunisian women / S. Zidi, H. Verdi, Y. Yilmaz-Yalcin [et al.] // Bull Cancer. - 2014. - Vol. 101, № 10. - P. E31-35.

244. Zoodsma, M. Interleukin-10 and Fas polymorphisms and susceptibility for (pre) neoplastic cervical disease / M. Zoodsma, I.M. Nolte, M. Schipper [et al.] // Int. j. gynecol. cancer. - 2005. - Vol. 15, № 3. - P. 282-290.

245. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application / H. Zur Hausen // Nat. Rev. Cancer. - 2002. - Vol. 2, № 5. - P. 342350.