Анализ аллельных взаимодействий аллозимных генов на основе кинетических моделей ферментативных реакций тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Москалейчик, Федор Феликсович

• Москалейчик, Федор Феликсович
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Москалейчик, Федор Феликсович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Понятие гетерозиса.

1.2. Теория гетерозиса. Трудности, возникающие при исследовании гетерозиса методами классической генетики.

1.3. Аллозимный гетерозис.

Биохимическая гипотеза Бергера.

Гипотеза ассоциированного сверхдоминирования.

Трудности, возникающие при интерпретации свидетельств аллозимного гетерозиса.

Метаболический гетерозис.

Инверсия гетерозиса, обусловленная гетерозисом по скорости развития и полового созревания.\.

1.4. Влияние кинетических свойств аллозимов на различные фенотипические проявления соответствующих аллозимных генотипов.

1.5. Стационарная теория метаболического контроля [Kacser & Burns] и границы ее применимости.

ГЛАВА 2. МЕТОДИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Качественное исследование моделей.

Вычисление дискриминанта и функции нейтральности алгебраического уравнения.

2.2. Количественное сравнение метаболического потока в гомо- и гетерозиготе.

2.3. Описание моделей и символики, использованной при их исследовании.

Системы дифференциальных уравнений, определяющие изменение концентраций во времени.

Определение стационарного состояния.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Качественное исследование моделей.

3.2. Аллельные взаимодействия в стационарном режиме.

3.3. Аллельные взаимодействия в автоколебательном режиме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ аллельных взаимодействий аллозимных генов на основе кинетических моделей ферментативных реакций»

Изоферменты могут сильно различаться по своим кинетическим характеристикам, что в ряде случаев приводит к существенным различиям в структуре метаболизма между особями разных генотипов по данному изофер-ментному локусу [Watt, 1985а; b; Koehn, Zera & Hall, 1983; Zera, Koehn & Hall, 1985; Koehn, 1985; Eanes, 1999; Watt & Dean, 2000]. Эти различия могут отражаться на способности усваивать тот или иной метаболит в качестве источника энергии (например, этиловый спирт), на соотношении потоков вещества через альтернативные метаболические пути (например, между гликолизом и пентозофосфатным циклом) и даже на общей интенсивности энергетического метаболизма. Все это, в свою очередь, может приводить к различиям по скорости роста и развития, различиям в пищевых потребностях, в устойчивости к тем или иным стрессовым воздействиям и т.п., что в конечном счете отражается на количественных признаках.

В ряде случаев вся эта цепочка причинно-следственных связей детально изучена. Но таких исследований крайне мало, речь в них идет, как правило, об очень сильных кинетических различиях между изоферментами, вследствие чего и все проявления оказываются достаточно рельефными. Подобного рода полиморфизм поддерживается в популяции, как правило, противоположно направленными силами естественного отбора, поскольку каждая метаболическая стратегия, связанная с тем или иным аллозимным генотипом, имеет свои преимущества и недостатки.

Однако в подавляющем большинстве работ представлены данные только по отдельным звеньям этой причинно-следственной цепочки. Часто известно только какое-нибудь небольшое фенотипическое проявление алло-зимного гена в отношении того или иного количественного признака, практически неотделимое от эффектов генов, с ним сцепленных. Более того, в большинстве случаев объем материала оказывается слишком мал для выявления вклада каждого отдельного гена и исследуется только связь полигенной гетерозиготности с тем или иным количественным признаком — так называемый, аллозимный гетерозис.

Между тем, природа аллозимного гетерозиса до сих пор остается невыясненной. Согласно Бергеру [Berger, 1976] в основе гетерозиса лежит превосходство гетерозиготы над обеими гомозиготами по скорости потока вещества через метаболический путь в перерасчете на единицу концентрации фермента - более высокая эффективность метаболизма. Гипотеза Бергера в некоторой мере нашла подтверждение в работах Коэна и сотр. на моллюсках [Koehn & Shumway, 1982; Hawkins, Bayne & Day, 1986; Koehn & Bayne, 1989; Koehn, Diehl & Scott, 1988; Koehn, 1991 и др.], а также в аналогичных публикациях других авторов [Mitton, Carey & Kocher, 1986]. Эта серия работ, однако, не получила продолжения в 90-е годы и в настоящее время является незаслуженно забытой.

Тем не менее, стало ясно, что аллозимный гетерозис по скорости роста и развития тесно связан с метаболическим гетерозисом. В то же время сами молекулярные механизмы метаболического гетерозиса остаются не раскрыты. Известно, что мономерные аллозимы участвуют в гетерозисных зависимостях наравне с мультимерными, следовательно формирование в гетерози-готе гибридной молекулы не является необходимым условием ее превосходства над обеими гомозиготами. Подобное превосходство может быть обусловлено «тонкими» взаимодействиями между аллозимами на уровне биохимической кинетики. Эти взаимодействия могут быть изучены в рамках кинетических моделей ферментативных реакций с обратными связями.

Актуальность темы. Единственная попытка построения теории ал-лельных взаимодействий на основе кинетических моделей была предпринята Каксером и Бернсом [Kacser & Burns, 1981]. В этой работе авторы опирались на модель многоступенчатых ферментативных превращений без обратных связей, где все промежуточные реакции обратимы и все ферменты не насыщены своими субстратами. В рамках такой модели существует только один тип аллельных взаимодействий по скорости потока вещества через метаболический путь — неполное доминирование кинетически более благоприятного аллеля над менее благоприятным (коэффициент доминирования может принимать только значения в интервале от 0 до 1).

Однако реальные метаболические пути внутри клетки всегда содержат необратимые стадии и обратные связи: ингибирование/активация ферментов низкомолекулярными метаболитами. Обратные связи могут приводить к самопроизвольному развитию концентрационных автоколебаний, которые характерны, в частности, для гликолиза - одного из центральных путей энергетического метаболизма. В колебательном режиме активности ферментов уже нельзя грубо складывать, возникают «тонкие» эффекты, которые могут приводить также к нетривиальным аллельным взаимодействиям (сверхдоминированию) по усредненному потоку вещества через метаболический путь.

Более того, в рамках стационарной теории также далеко не всегда можно просто складывать активности изоферментов. При учете обратных связей (или даже при учете всего лишь возможности некоторого насыщения субстратом фермента, катализирующего необратимую стадию!) определение характера аллельных взаимодействий по скорости метаболического потока становится нетривиальной алгебраической задачей, поскольку требует сравнения иррациональных функций кинетических параметров ферментативной системы. Однако такое сравнение до сих пор не проведено даже для самых простых моделей, включающих единственную необратимую стадию ферментативного превращения. В то же время подобный анализ давно назрел, и без него невозможно понимание тонких взаимодействий между изоферментами.

Известно несколько кинетических моделей, допускающих автоколебательный режим при некоторых значениях параметров [Сельков, 1967а; б; 1968; 1971; Самойленко, Сельков, 1972; Дынник, Сельков, 1975а; б]. Однако исследовались все эти модели путем разделения фазовых переменных на «медленные» и «быстрые» с целью редукции размерности фазового пространства (в большинстве случаев до 2) [Жаботинский, 1974; Иваницкий, Кринский, Сельков, 1978]. При этом концентрации свободного фермента и его всевозможных комплексов полагались «быстрыми» переменными. Такой подход неприменим для целей, поставленных в настоящей работе, поскольку исследование «тонких» взаимодействий между изоферментами требует такого уровня точности, при котором эти концентрации уже нельзя полагать достаточно «быстрыми» переменными (т.е. просто функциями концентраций низкомолекулярных метаболитов). Иными словами, в автоколебательном режиме необходимо учитывать «запаздывание» в кинетике взаимодействия каждого изофермента с низкомолекулярными метаболитами, причем в гетеро-зиготе это «запаздывание» может отличаться для разных изоферментов. А для этого надо предварительно исследовать модель качественно во всем пространстве кинетических параметров без допущений, позволяющих снизить размерность фазового пространства.

Цель и задачи работы. Целью работы является сравнительное исследование различных кинетических моделей (см. Методическую часть) необратимого одноступенчатого ферментативного превращения, катализируемого одним или двумя'изоферментами (что соответствует гомо- или гетерозиготе по аллозимному локусу). В частности были поставлены следующие задачи: исследовать качественное поведение (число и устойчивость стационарных точек) перечисленных кинетических моделей необратимой реакции, катализируемой одним ферментом или двумя изоферментами с разными кинетическими параметрами, что соответствует гомо- и гетерозиготе. сравнить количественно скорости потока вещества в стационарном состоянии в гетерозиготе и в альтернативных гомозиготах алгебраическими методами во всем пространстве параметров системы. сравнить количественно усредненный поток вещества в гетерозиготе и в альтернативных гомозиготах в автоколебательном режиме численными методами для ряда точек в пространстве параметров с целью обнаружения нетривиальных аллельных взаимодействий.

Научная новизна и практическая значимость. Впервые проведено сравнительное исследование кинетических моделей необратимых реакций у носителей гомо- и гетерозиготных генотипов. Сравнивалось качественное поведение во всем пространстве параметров и скорости потока вещества для гетерозиготы и двух альтернативных гомозигот в стационарном и автоколебательном режиме. Показано, что в модели с автоколебательным режимом могут возникать нетривиальные аллельные взаимодействия по усредненной скорости потока вещества через метаболический путь — сверхдоминирование.

Это открывает новый механизм гетерозиса, который прежде нигде не обсуждался, значение которого может быть очень широким, поскольку центральные пути метаболизма (в частности, гликолиз) реализуют колебательную динамику.

Предложены методические рекомендации для исследования возможных механизмов количественной изменчивости, обусловленных генетически детерминированными особенностями энергетического метаболизма.

Работа выполнена при поддержке грантов РФФИ (№ 02-04-49224а, 0304-48881), программ президиума РАН «Динамика генофондов растений, животных и человека» и «Научные основы сохранения биоразнообразия», программе поддержки ведущих научных школ (НШ-1698.2003.4, НШ-8596.2006.4) и программе ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники».

Автор выражает искреннюю признательность и благодарность научному руководителю (Ю.П. Алтухову] за постановку задачи, за всестороннюю помощь и содействие, за безусловную поддержку моей творческой инициативы, H.JI. Болотовой, Е.А. Салменковой, Т.В. Малининой, Д.В. Политову, И.А. Захарову-Гезехусу, М.М. Асланяну и В.В. Смолянинову и за ценные советы и замечания. Отдельную благодарность хочу выразить моим рецензентам, Г.Ю. Ризниченко, П.А. Левашеву и А.В. Рубановичу, за тщательное обсуждение плана работы и текста рукописи.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Москалейчик, Федор Феликсович

выводы.

1. Разработан метод анализа аллельных взаимодействий аллозимных генов на основе кинетических моделей необратимых ферментативных реакций.

2. Исследование аллельных взаимодействий по скорости реакции в стационарном режиме показало, что они ограничиваются исключительно неполным доминированием. Сверхдоминирование в рамках рассмотренных моделей невозможно.

3. Исследование аллельных взаимодействий по усредненной скорости ферментативной реакции в автоколебательном режиме показало, что помимо неполного доминирования возможны также нетривиальные аллельные отношения: сверхдоминирование и отрицательное сверхдоминирование.

4. Область сверхдоминирования в пространстве параметров исследованных моделей покрывает значительную часть области функционального полиморфизма (различия между альтернативными гомозиготами не более 20%).

5. Ключевым для возникновения нетривиальных аллельных взаимодействий по скорости реакции является само наличие автоколебаний. Причем сверхдоминирование возможно также и для полиморфного аллозимного гена, кодирующего фермент, катализирующий смежную с генератором колебаний обратимую реакцию.

6. Сверхдоминирование, обнаруженное в рамках простейшей модели ферментативной реакции, реализующей автоколебательную динамику, воспроизводится в рамках модели реального многоступенчатого метаболического пути — гликолиза.

7. Сверхдоминирование по уср'едненной скорости ферментативной реакции следует рассматривать как один из возможных механизмов гетерозиса.

Заключение

В настоящей работе была поставлена задача проанализировать аллель-ные взаимодействия между аллозимными генами по скорости ферментативной реакции в стационарном и автоколебательном режиме. В основу анализа были положены четыре модели ферментативной кинетики; наиболее сложная модель с субстратным и продуктным ингибированием является одной из простейших моделей ферментативных реакций, реализующая не только стационарную, но и автоколебательную динамику.

Был произведен исчерпывающий анализ аллельных взаимодействий в стационарном режиме для всех четырех моделей. Он проводился алгебраическими методами во всем пространстве параметров соответствующих моделей без каких-либо дополнительных упрощающих допущений. Было показано, что аллельные взаимодействия по скорости потока вещества в стационарном режиме ограничиваются* исключительно неполным доминированием, а коэффициент доминирования d может принимать любые значения в пределах интервала (-1; 1). Это свойство обнаруживается уже в рамках простейшей модели, где фермент реализует простейшую кинетику по Михаэлису-Ментен и отсутствуют обратные связи. Результат остается неизменным по мере усложнения- модели.

В противоположность стационарному режиму, в автоколебательном обнаруживаются нетривиальные аллельные отношения по скорости потока вещества: как сверхдоминирование, так и отрицательное сверхдоминирование. Подобный эффект может возникать также в том случае, когда один генотип реализует стационарную динамику, а другие два - автоколебательную, или же в том случае, когда два генотипа реализуют стационарную динамику, а третий — автоколебательную. Причем это свойство обнаруживается в рамках одной из простейших моделей, реализующих автоколебательную динамику: в рамках модели одноступенчатого ферментативного превращения с субстратным и продуктным ингибированием.

Было проведено картирование зон сверхдоминирования (положительного и отрицательного) на двумерных срезах пространства параметров модели. В результате обнаружилось, что эти зоны покрывают значительную часть той области, в пределах которой альтернативные гомозиготы различаются по скорости реакции не более, чем на 20%. А это именно та область, которая соответствует полиморфизму функциональных генов. Различия, превышающие 20%, предпочтительно интерпретировать уже как наличие аллеля со сниженной функцией. Тем не менее, зона сверхдоминирования распространяется и на эту область, будучи весьма обширной: значения параметров в ее пределах меняются в разы.

Дальнейшие исследования показали, что сверхдоминантные взаимодействия по скорости потока вещества через метаболический путь могут обнаруживаться не только для аллозимных генов, кодирующих ключевой фермент системы, ответственный за генерацию автоколебаний, но и для генов, кодирующих фермент, катализирующий смежную с ключевой обратимую реакцию. Мы дополнили модель с субстратным и продуктным ингибированием смежной ферментативной реакцией, реализующей простейшую кинетику по Михаэлису-Ментен. Положив ген, кодирующий ключевой фермент, ответственный за генерацию автоколебаний, мономорфным, а ген, кодирующий фермент смежной реакции, полиморфным, мы решили исследовать возможные аллельные отношения в такой системе.

Картирование двумерных срезов пространства параметров показало, что и в этом случае зоны сверхдоминирования покрывают значительную часть области функционального аллозимного полиморфизма (различие между альтернативными гомозиготами в пределах 20%). Примечательно, что соотношение концентраций субстрата и продукта смежной реакции в нашей серии вычислительных экспериментов не превосходит двух, а такие ферменты принято считать малосущественными с точки зрения регуляции метаболизма. Тем не менее, влияние генотипа по локусу, кодирующему фермент смежной реакции, вполне сравнимо с влиянием генотипа по локусу, кодирующему ключевой фермент.

Реальные метаболические пути являются многоступенчатыми и могут содержать несколько генераторов автоколебаний, проявляющихся в разных режимах, а иногда и одновременно. Метаболические превращения катализируются целым набором специфических ферментов, многие из которых полиморфны. Наиболее изучен гликолитический путь. Существует довольно большое количество моделей, детально описывающих процессы гликолиза. Однако большинство из них адаптировано к описанию гликолиза в экстрактах.

В настоящем исследовании была выбрана одна из простейших моделей, адаптированных именно для описания внутриклеточных процессов, предложенная Вольфом и Хайнрихом [Wolf & Heinrich, 2000]. Эта модель хорошо согласуется с экспериментом и, в частности, хорошо описывает концентрационные автоколебания, наблюдаемые в гликолизе in vivo.

Модель была дополнена предположением о полиморфизме одного из > ферментов системы (фосфофруктокиназы), т.е. была рассмотрена в генетическом ракурсе. Картирование двумерных срезов пространства параметров показало, что зона сверхдоминирования тянется вдоль линии совпадения двух гомозигот по скорости реакции, постепенно расширяясь по мере расхождения кинетических параметров двух изоферментов вплоть до перекрывания той области, в пределах которой альтернативные гомозиготы различаются не более чем на 10%.

Примечательно, что карта двумерного среза оказалась весьма устойчивой и почти не менялась даже при двукратном уменьшении концентрации фермента в системе.

Таким образом, тонкие взаимодействия между изоферментами в автоколебательном режиме, обнаруженные в рамках одной из простейших моделей, реализующих автоколебательную динамику, воспроизводятся и в рамках более сложной модели, хорошо адаптированной для описания реального многоступенчатого метаболического процесса: цепи гликолитических превращений.

Это открывает новый механизм гетерозиса, который прежде нигде не обсуждался. Значение этого механизма может быть очень широким, поскольку центральные пути метаболизма (в частности, гликолиз) реализуют колебательную динамику.

Но даже в тех случаях, когда наблюдается стационарная динамика, невозможно исключить высокочастотные автоколебания, обнаружить которые нам не удается вследствие грубости существующих методов измерения концентрации вещества (заведомо усредненной на некотором временном интервале). При этом скорости реакции могут вполне удовлетворительно ложиться на кривые, предсказанные в рамках стационарной теории. Такой случай представляется тем более вероятным, если учесть, что константы скорости нередко имеют порядок 104с-1 и выше, т.е. единицей времени для кинетических процессов может быть величина порядка 10-4с и даже менее. Также в случае наблюдаемых низкочастотных колебаний нельзя исключить, что на них накладываются ненаблюдаемые высокочастотные.

Более того, колебания, индуцированные какой-либо одной ферментативной системой (или цепью ферментативных превращений с обратными связями), могут влиять на аллельные отношения между аллозимными генами, кодирующими изоферменты, катализирующие смежную стадию метаболических превращений, которые принято считать несущественными с точки зрения регуляции метаболизма. Таким образом, любой ген, кодирующий полиморфный фермент центральных путей метаболизма, может вносить вклад в регуляцию энергетического обмена.

В локальном масштабе степень и форма проявления того или иного ал-лозимного гена может сильно варьировать, в зависимости от того, в каком метаболическом режиме находится данная клетка в данный момент времени. Клетка переключается из режима в режим в зависимости от стадии клеточного цикла, стадии дифференцировки, доступности питательных веществ, или, реагируя на гормональный сигнал, и т.п., вместе с тем меняются и эффекты того или иного гена. Однако все эти локальные эффекты, накапливаясь на протяжении онтогенеза, имеют тенденцию мультиплицироваться по мере роста ткани.

Следует отметить также, что даже небольшие генетически детерминированные различия по удельной (т.е. в перерасчете на единицу фермента) скорости потока вещества через метаболический путь многократно усиливаются, если объем энергии, затраченной на ресинтез клеточных структур, многократно превосходит объем энергии, затраченной на собственно ростовые процессы. А именно такой картины следует ожидать у большинства видов животных на протяжении большей части онтогенеза (за исключением, быть может, самых ранних стадий) [Винберг, 1956]. Исследования белкового обмена с использованием меченых атомов азота подтверждают это предположение [Hawkins, Bayne & Day, 1986].

Таким образом, для построения-адекватных моделей, способных описать аллельные взаимодействия между реальными аллозимными генами, необходимо извлечь весьма детальную информацию о кинетических параметрах ферментов, катализирующих цепочку метаболических превращений, причем для полиморфных аллозимных генов необходима информация о кинетических параметрах каждого аллозима. В то же время, детальное определение кинетических параметров ферментов представляет собой довольно сложную задачу. В подавляющем большинстве случаев ограничиваются определением максимальной скорости реакции, константы Михаэлиса, констант сродства к тому или иному ингибитору/активатору и т.п. Именно этой неполной информацией и ограничиваются при сравнительном исследовании кинетических свойств полиморфных изоферментов во всех подобного рода работах, которые нам удалось найти в литературе (см. многочисленные ссылки в разделе 1.4 Главы 1).

К сожалению, бурно развивавшаяся в 1970-80 гг. аллозимная генетика подвергнута в настоящее время несправедливому забвению со стороны мирового научного сообщества. Интерес к ней спадал на протяжении последних 20 лет, по мере того как расширялась сфера использования ДНК-маркеров. Неудивительно, что современные методы химической кинетики, позволяющие извлечь максимально детальную информацию о кинетических свойствах ферментов, так и не были реализованы для сравнительного исследования ал-лозимов.

Не умаляя бесспорные преимущества ДНК-маркеров для широкого спектра генетических задач, следует отметить, что аллозимная генетика далеко не исчерпала свои возможности. Аллозимный полиморфизм лежит в основе генетического контроля энергетического метаболизма и, как следствие, целого спектра количественных признаков. Подчеркнем также, что современные методы не только не находятся в противоречии с аллозимной генетикой, но, напротив, могут быть использованы для развития этого направления на новом уровне.

Более того, следует отметить, что задача изучения генетического контроля энергетического метаболизма является настолько нетривиальной, что не может быть решена в рамках одного научного метода, но требует согласованных исследований в рамках разных научных дисциплин. Сформулируем направления исследований, которые представляются нам наиболее перспективными для решения этой задачи:

1) Детальное исследование кинетических свойств ферментов центральных путей энергетического метаболизма вплоть до определения кинетических констант индивидуальных реакций. Для полиморфных ферментов необходимо сравнительное исследование всех изоформ.

2) Конструирование искусственных многоступенчатых метаболических путей с использованием очищенных изоферментов. В подобном искусственном метаболическом пути мы можем варьировать «генотип» по одному локусу, оставляя неизменными генотипы по всем другим. Гетерозигота конструируется в результате добавления к смеси двух изоферментов1. В результате путем сравнения потока вещества в зависимости от «генетической» конструкции искусственного метаболического пути, мы можем исследовать аллельные и межлокусные взаимодействия.

3) Ассоциированное картирование количественных признаков. Наибольший интерес в перспективе подобных исследований представляет такой количественный признак, как интенсивность основного обмена, каузально наиболее близкий к генетически детерминированным особенностям центральных путей энергетического метаболизма. Предпочтение следует отдавать анализу естественных аутбредных популяций, поскольку в этом случае мы исследуем вклады генов, широко сегрегирующих в популяции. В то же время, при картировании с использованием инбредных линий картина заведомо усложняется редкими генами с сильным эффектом; часть из которых с неизбежностью выщепляется в гомозиготе при инбридинге, в то время как в аутбредной популяции их вклад в количественную изменчивость исчезающее мал. f

4) Популяционно-генетические исследования аллозимного полиморфизма. Динамика генных частот и их межпопуляционная пространственная изменчивость. Анализ селективных коэффициентов по аллозимным генам на разных стадиях онтогенеза и/или в зависимости от условий среды.

Согласованные исследования в этих четырех направлениях позволят нам приблизиться к раскрытию механизмов генетического контроля количественной изменчивости, обусловленных генетически детерминированными особенностями энергетического метаболизма, а также приблизиться к пониманию эволюционного значения аллозимного полиморфизма.

1 или добавлением в систему предварительно приготовленной смеси изоферментов, если необходимы специфические условия для осуществления обмена субъединицами (в случае ди- и мультимерных аллозимов).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Москалейчик, Федор Феликсович, 2010 год

1. Алтухов Ю. П. (1989а): Генетические процессы в популяциях. Изд. 2-е, перераб. и доп. М.: Наука, 328с.

2. Алтухов Ю. П. (19896): Балансирующий отбор как фактор поддержания аллозимного полиморфизма. //Усп. совр. биол. Т. 107 С. 323-340.

3. Алтухов Ю.П. (1994): Генетические последствия селективного рыболовства. //Генетика, Т.ЗО, №1, с.5-21.

4. Алтухов Ю. П. (19996): Природоохранная генетика. // в «Экология на рубеже веков (наземные экосистемы)» М.: Научный мир: 1999. С. 9-26.

5. Алтухов Ю.П. (2003): Генетические процессы в популяциях. Изд. 3-е, перераб. и доп. М.: Академкнига. 432с.

6. Алтухов Ю. П., Варнавская Н. В. (1983): Адаптивная генетическая структура и ее связь с внутрипопуляционной дифференциацией по полу, возрасту и скорости роста у тихоокеанского лосося-нерки Oncorhynchus пегса. //Генетика. Т. 19. №3. С. 796-807.

7. Алтухов Ю.П., Межжерин G.B., Салменкова Е.А., Омельченко В.Т. (1989): Воздействие селективного рыболовства на адаптивную генетическую и биологическую структуру популяции горбуши Oncorhynchus gor-busha (Walb.) // Генетика, 1989. T.25. №10. С. 1843-1853.

8. Алтухов Ю. П., Рычков Ю. Г. (1972): Генетический мономорфизм вида и его биологическое значение. // Журн. общ. биол. Т.ЗЗ: №3 С. 281-300.

9. Алтухов Ю.П., Салменкова Е.А., Омельченко В.Т. (1997): Популяционная генетика лососевых рыб. М.: Наука, 288с.12,1314,151819,20,21,22,23,24.

10. Дынник В.В., Сельков Е.Е. (1975а): Генератор колебаний в нижней части гликолитической системы. // Биофизика. Т.20. С. 288-292. Дынник В.В., Сельков Е.Е. (19756): Двухчастотные колебания в гликолитической системе. // Биофизика. Т.20. С. 293-297.

11. Жаботинский A.M. (1974): Концентрационные колебания. М.: Наука. 178с.

12. Иваницкий Г.Р., Кринский В.И., Сельковч Е.Е. (1978): Математическая биофизика клетки. М.: Наука. 308 с.

13. Кимура (1985): Молекулярная эволюция: теория нейтральности. М.: Мир, 1985. 398с.

14. Кирпичников В. С. (1967): Общая теория гетерозиса. // Генетика. Т.З. №Ю. С.48-64.

15. Корочкин Л.И., Серов О.Л., Пудовкин А.И., Аронштам А.А., Бояркин Л.Я., Малецкий С.И., Полякова Е.В., Манченко Г.П. (1977): Генетика изоферментов. М.: Наука. 278с.

16. Петровский И. Г. (1970): Лекции по теории обыкновенных дифференциальных уравнений. М.: Наука. 280с.

17. Самойленко В.А., Сельков Е.Е. (1972): О возможности существования автоколебаний и нескольких альтернативных стационарных состояний в ферментативной реакции' с субстратным и продуктным угнетением. // Биофизика. Т.17. Вып. 5. С. 862-867.

18. Сельков Е.Е. (1967а): Исследование условий возникновения периодических колебаний в системах ферментативных реакций с обратной связью. // Колебательные процессы в биологических и химических системах. М.: Наука, 1967. С. 81-93.

19. Сельков Е.Е. (19676): О возможности возникновения автоколебаний в ферментативных системах с субстратным и продуктным угнетениями. // Колебательные процессы в биологических и химических системах. М.: Наука, 1967. С. 93-113.

20. Сельков Е.Е. (1968): Автоколебания в гликолизе. Простая одночастотная модель. // Молекулярная биология. 1968. Т. 2. Вып. 2. С. 252-266. Ayala F.J. (1974): Biological evolution: natural selection or random walk? // Sci. Am. 1974. Vol. 62. P. 692-701.

21. Ayala F.J. (1976): Molecular evolution. Sunderland (Mass.): Sinauer, 277 p.

22. Ayala F.J. (1978): The mechanisms of evolution. // Sci. Am. 1978. Vol. 239. P. 48-61.

23. Ayala F.J. & Gilpin M.E. (1974): Gene frequency comparisons between taxa: support for the natural selection of protein polymorphisms.// Proc. Nat. Acad. Sci. US. Vol. 71. P. 4847-49.

24. Ayala F.J. & Powell J.R. (1972): Enzyme variability in the Drosophila willis-toni group. VI. Levels of polymorphism and the physiological function of enzymes. //Biochem. Genet. 1972. Vol. 3. P. 331-45.

25. Ayala F.J., Powell J.R. & Dobzhansky Th. (1971): Polymorphism in continental and island populations of Drosophila willistoni. И Proc. Nat. Acad. Sci. US. Vol. 68. P. 2480-83.

26. Barlow R., (1981): Experimental evidence for interaction between heterosis and environment in animals. // Anim. Breed. Abstr. V.49. P. 715-737.

27. Beal W.J. (1878): The improvements of grains, fruits and vegetables. // Rept. Michigan State Board Agric. 17: 445-457. (цит. no East and Jones, 1919; Zirkle, 1952)

28. Berger E. (1971): A temporal survey of allelic variation in natural and laboratory population of Drosophila melanogaster. II Genetics. V.67. p. 121-136.

29. Berger E. (1974): The esterases of Drosophila. II. Biochemical studies on Es-terase-5 in Drosophilapseudoobscura. II Genetics. Vol. 78. p. 1157-72.

30. Berger E. (1976): Heterosis and the maintenance of enzyme polymorphism. // Am Nat V. 110. p. 823-839.

31. Bewly G.C. (1983): The genetic and epigenetic control of sn-glycerol-3-phospate dehydrogenase isozyme expression during the development of Drosophila melanogaster. II Isozymes. Curr. Top. Biol. Med. Res. V.9. P. 63-90.

32. Bewley G. C. & Lucchesi J. C. (1975): Lethal effects of low and "null" activity alleles of 6-phosphogluconate dehydrogenase in Drosophila melanogaster. II Genetics. V.79. P.451-57.

33. Bijlsma R. & van der Meulen-Bruijns C. (1979): Polymorphism at the G6PD and 6PGD loci in Drosophila melanogaster. III. Developmental and biochemical aspects. //Biochem. Genet. V.17. P. 1131-44.

34. Blanco G., Presa P., Vazquez E. and Sanchez J.A. (1998): Allozyme heterozygosity and development in Atlantic salmon, Salmo salar. II Fish Physiology and Biochemistry. V. 19. P. 163-69.

35. Borrell Y.J., Pineda H., McCarthy I., Vazquez E., Sanchez J.A. & Lizana G.B. (2004): Correlations between fitness and heterozygosity at allozyme and mi-crosatellite loci in the Atlantic salmon, Salmo salar L. // Heredity. V. 92. P. 585-93.

36. Bruce A.B. (1910): The Mendelian theory of heredity and the augmentation of vigor. // Science. V.32. P. 627-628.

37. Burdick A.B. (1954): Genetics of heterosis for earliness in tomato. // Genetics. 39: 488-505.

38. Burdick A.B. (1959): Wild type iso-allele hypothesis of mutations in polygenic systems. // Japan J. Genetics. 34: 293-94.

39. Burton R.S. (1986): Evolutionary consequences of restricted gene flow among natural populations of the copepod Tigriopus californicus. II Bull. Mar. Sci. V.39. P. 526-35.

40. Burton R.S. (1987): Differentiation and integration of the genome in populations of the marine copepod Tigriopus californicus. II Evolution. V.41. P. 50413.

41. Burton R.S. & Feldman M.W. (1981): Population genetics of Tigriopus californicus. 2. Differentiation among neighboring populations. // Evolution. V.35. P. 1192-1205.

42. Burton R.S. & Feldman M.W. (1982): Changes in amino acid concentrations during osmotic response in the intertidal copepod Tigriopus californicus. II Сотр. Biochem. Physiol. V.73A. P. 441-445.

43. Burton R.S. & Feldman M.W. (1983): Physiological effects of an allozyme polymorphism: Glutamate-pyruvate transaminase and response to hyperosmotic stress in the copepod Tigriopus californicus. II Biochem. Genet. V.21. P. 239-251.

44. Buzzati-Traverso A.A. (1952): Heterosis in population genetics. // Heterosis, ed. by J.W. Gowen, Ames, Iowa: Iowa State College Press. Pp. 149-160.

45. Carter P.A. (1997): Maintenance of the Adh polymorphism in Ambystoma ti-grinum nebulosum (tiger salamanders). I. Genotypic differences in time to metamorphosis in extreme oxygen environments. // Heredity. V.78. P. 101-09.

46. Carter P.A., Mitton J.B., Kocher T.D. & Coelho J.R. (2000): Maintenance of the alcohol dehydrogenase polymorphism in tiger salamanders, II. Differences in biochemical function among enzymes. // Functional Ecology. V.14. P. 7076.

47. Carter P.A. & Watt W.B. (1988): Adaptation at specific loci. V. Metabolically adjacent enzyme loci may have very distinct experiences of selective pressures. // Genetics. V.119. P. 913-24.

48. Caspari E. (1950): On the selective value of the alleles Rt and rt in Ephestia kuhniella. II American Naturalist. V.84: 367-380.

49. Cavener, D. R.& Clegg M. T. (1981): Evidence for biochemical and physiological differences between genotypes in Drosophila melanogaster. II Proc. Natl. Acad. Sci. US. V.78. P. 4444- 47.

50. Comstock R.F. & Robinson1 H.F. (1948): The components of genetic variance in populations of biparental progenies and their use in estimating the average degree of dominance. // Biometrics. 4: 254-66.

51. Comstock R.F. & Robinson H.F. (1952): Estimation of average dominance of genes. // Heterosis, ed. by J.W. Gowen, Ames, Iowa: Iowa State College Press. P. 494-516.

52. Comstock R.F., Robinson H.F., and Harvey P.H. (1949): A breeding procedure designed to make maximum use of both general and specific combining ability. // Agron. Jour. 41: 360-367.

53. Connors E.M. & Curtsinger J.W. (1986): Relationship between a-glycerophos-phate dehydrogenase activity and metabolic rate during flight in Drosophila melanogaster. II Biochem. Genet. V.24. P. 245-257.

54. Crow J.F. (1948): Alternative hypothesis of hybrid vigor. // Genetics. 33: 477487.

55. Crow J.F. (1952): Dominance and overdominance. // Heterosis, ed. by J.W. Gowen, Ames, Iowa: Iowa State College Press. P. 282-297.

56. Danzmann R.G., Ferguson M.M. & Allendorf F.W. (1987): Heterozygosity and oxygen-consumption rates as predictors of growth and developmental rate in Rainbow trout. // Physiol. Zool. V.60. P. 211-20.

57. Darwin Ch. (1877): The effects of cross and self fertilization in vegetative kingdom. D. Appleton and Company: New York. viii+482p. (цит. no East and Jones, 1919; Zirkle, 1952)

58. Davenport С. B. (1908): Degeneration, albinism and inbreeding. // Science. V.28. P. 454-455.

59. Deaton L.E., Hilbish T.J & Koehn R.K. (1984): Protein as a source of amino nitrogen during hyperosmotic volume regulation in the mussel Mytilus edulis. II Physiol. Zool. V.57. P. 609-19.

60. Dickinson W.J. (1975): A genetic locus affecting the developmental expression of an enzyme in Drosophila melanogaster. Dev. Biol. V.42. P. 131-140.

61. Dickinson W.J., Rowan R.G. & Brennan M.D. (1984): Regulatory gene evolution: adaptive differences in expression of alcohol dehydrogenases in Drosophila melanogaster and Drosophila simulans. II Heredity. V.52. P. 215-225.

62. Diehl W. J. (1988): Genetics of carbohydrate metabolism and growth in Eis-enia foetida (Oligochaeta: Lumbricidae). // Heredity. V.61. P.379-87.

63. Diehl W.J., Gaffney P.M. & Koehn R.K. (1986): Physiological and genetic aspects of growth in the mussel Mytilus edulis. 1. Oxygen consumption, growth, and weight loss. // Physiol. Zool. V.59. P. 201-211.

64. Diehl W.J. & Koehn R.K. (1985): Multiple-locus heterozygosity, mortality and growth in a cohort of Mytilus edulis. II Marine Biology. V.88. P. 265-271.

65. DiMichele L. & Powers D.A. (1982a): LDH-B genotype-specific hatching time ofFundulus heteroclitus embryos. //Nature. V.216. P. 1014-1016.

66. DiMichele L. & Powers D.A. (1982b): Physiological basis for swimming endurance differences between LDH-B genotypes of Fundulus heteroclitus. II Science. V.296. P. 563-564.

67. Dobzhansky Th (1950): Genetics of natural population. XIX. Origin of heterosis through natural selection in population of Drosophila pseudoobscura. II Genetics. 35: 288-302.

68. Dobzhansky Th. (1952): Nature and origin of heterosis. // in Heterosis, ed. by J.W. Gowen. Ames, Iowa: Iowa State College Press. Pp. 218-223.

69. Eanes W.F. (1984): Viability interactions, in vivo activity and the G6PD polymorphism in Drosophila melanogaster. II Genetics. P. 106. P. 95-107.

70. Eanes W.F. (1987): Allozymes and fitness: evolution of a problem. // Trends Ecol. Evol. V.2. P. 44-48

71. Eanes W.F. (1999): Analysis of selection on enzyme polymorphisms. // Annu. Rev. Ecol. Syst. V.30. P. 301-26.

72. Eanes W. F., Katona L. & Longtine M: (1990): Comparison of in vitro and in vivo activities associated with the GGPD allozyme polymorphism in Drosophila melanogaster. II Genetics V. 125. P. 845-53.

73. East E.M. (1907): The relation of certain biological principles to plant breeding. // Connecticut Expt. Sta. Bull. 158. 93p.

74. East E.M. (1908): Inbreeding in corn. // Rept. Connecticut Agric. Expt. Sta. for 1907. Pp. 419-428.

75. East E.M. (1909): The distinction between development and heredity in inbreeding. // Amer. Nat. 43: 173-181.

76. East E.M. (1936): Heterosis. // Genetics. V.21. P. 375-397.

77. East E.M: & Hayes H.K. (1912): Heterozygosis in evolution and in plant breeding. //U.S. Dept. Agric. Bur. PlantIndust. Bull. 243. 58pi

78. East E.M. & Jones D.F. (1919): Inbreeding and outbreeding: Their genetic and sociological significance. J.B. Lippincott Co.: Philadelphia and London. 285p.

79. Ferguson M.M. (1992): Enzyme heterozygosity and growth in rainbow trout: genetic and physiological explanations. // Heredity. V. 68. P. 115-22.

80. Fincham J.R.S. (1972): Heterozygous advantage as a likely general basis for enzyme polymorphism. // Heredity V.28. p. 387-391.

81. Focke W. O. (1881): Die Pflanzen-Mischlinge. Berlin: Borntraeger. 569p. (ifum. no East and Jones, 1919; Zirkle, 1952)

82. Freriksen A., deRuiter B.L.A., Scharloo W. & Heinstra P.W.H. (1994): Drosophila alcohol dehydrogenase polymorphism and carbon-13 fluxes: opportunities for epistasis and natural selection. // Genetics. V.137. P. 1071-78.

83. Fucci L., Gaudio L., Rao R., Spano A. & Carfagna M. (1979): Properties of the two electrophoretic variants of phosphogluco- mutase in Drosophila melanogaster. //Biochem. Genet. V.17. P. 825-36.

84. Gaffney P.M., (1990): Enzyme heterozygosity, growth rate, and viability in Mytilus edulis: another look. // Evolution. Vol. 44. P. 204-10.

85. Gardner C.O., Harvey P. H., Comstock R. E., Robinson H. F. (1953): Dominance of genes controlling quantitative characters in maize. // Agronomy J. V.45.P. 186-191.

86. Gardner C.O. & Lonquist J:M. (1959): Linkage and the degree of dominance of genes controlling quantitative characters in maize. // Agronomy J. 51: 524-528.

87. Garton D.W. (1984) Relationship between multiple locus heterozygosity and physiological energetics of growth in estuarine gastropod Thais haemostoma. II Physiol. Zool. V.57. P.530-43.

88. Garton D.W., Koehn R.K. & Scott T.M. (1984): Multiple locus heterozygosity and the physiological energetics of growth in the coot clam, Mulinia lateralis, from a natural population. II Genetics. V.108. P. 445-455.

89. Gentili M.R. & Beaumont A.R. (1988): Environmental stress, heterozygosity and growth rate in Mitilus edulis. II J. Exp. Mar. Biol. Ecol. V.120. P. 145-153.

90. Gibson J. (1970): Enzyme flexibility in Drosophila melanogaster. II Nature. Vol. 227. P. 959- 960.

91. Gillespie J.H. (1976): A general model to account for enzyme variation in natural populations. II. Characterization of fitness functions. // Am Nat V.110. p. 809-821.

92. Gillespie J.H. & Langley C.H. (1976): A general model to account for enzyme variation in natural populations. // Genet V.76. p. 837-884.

93. Griffing B. & Zsiros E. (1971): Heterosis associated with genotype-environment interaction. // Genetics. V.68. P. 443-455.

94. Govindaraju D.R. & Dancik B.P. (1987a): Environmental stress and the relationships among allozyme heterozygosity, biomass and biomass components in jack pine (Pinus banksiana Lamb.). // Genetica (Netherl.). V.74. P. 173-79.

95. Govindaraju D.R. & Dancik B.P. (1987b): Allozyme heterozygosity and homeostasis in germinated seeds of jack pine. // Heredity. V.59. P. 279-83.

96. Gustafsson A. (1951): Mutations, environment and evolution. // Cold Spring Harbor Symposia Quant. Biol. 16: 263-281.

97. Haldane J.B.S. (1955): The biochemistry of genetics. London: George Allen andUnwin. 144p.

98. Haldane J.B.S. (1955): On the biochemistry of heterosis and stabilization of polymorphism. //Proc. Roy. Soc. London B. 1955. V. 144. p. 143-221.

99. Harris H. (1966): Enzyme polymorphism in man. // Proc. Roy. Soc. London B. Vol.164. P. 298-310.

100. Harris H. (1975): The principles of human biochemical genetics. Amsterdam: North Holland.

101. Hawkins A.J.S., Bayne B.L. & Day A.J. (1986): Protein turnover, physiological energetics and heterozygosity in the blue mussel Mytilus edulis: The basis of variable age-specific growth. // Proc. Roy. Soc. Lond. V.229. P. 161-176.

102. Hawkins A.J.S. & Day A.J. (1999): Metabolic interrelations underlying the physiological and evolutionary advantages of genetic diversity. // American Zoologist. V.39. P. 401-411.

103. Hayes H.K. (1952): Development of the heterosis concept. // in Heterosis, ed. by J.W. Gowen. Ames, Iowa: Iowa State College Press. Pp. 47-65.

104. Hayes H.K. & Immer F.R. (1942): Methods of plant breeding. McGraw-Hill Book Company, Inc.: New York and London. 432p.

105. Heinstra P.W., Scharloo W. & Thorig G.E.W. (1987): Physiological significance of the alcohol dehydrogenase polymorphism in larvae of Drosophila. // Genetics. V.117. P. 75-84.

106. Hess B. and Boiteux A. (1971): Oscillatory phenomena in biochemistry. // A. Rev. Biochem. V. 40. P. 237-258.

107. Hexter W.M. (1955): A population analysis of heterozygote frequencies in Drosophila. // Genetics. 40: 444-459.

108. Hilbish T.J, Deaton L.E. & Koehn R.K. (1982): Effect of an allozyme polymorphism on regulation of cell volume. // Nature. V.198. P. 688-89.

109. Hill W.G. & Robertson A*. (1968): Linkage disequilibrium in finite populations. // Theor. and Appl. Genet:. V.38: 226-231.

110. Hoffmann, R. J. (1981): Evolutionary genetics of Metridium senile. I. Kinetic differences in phosphoglucose isomerase allozymes. // Biochem. Genet. V.19. P. 129-44.

111. Hubby I.L., Lewontin R.C. (1966): A molecular approach to the study of genetic heterozygosity in natural population. 1. The number of alleles at different loci in Drosophilapseudoobscura. II Genetics. V.54. P. 577-594.

112. Hughes M. B. & Lucchesi J. C. (1977): Genetic rescue of a lethal "null" activity allele of 6-phosphogluconate dehydrogenase in Drosophila melanogaster. II Science. V.196. P. 1114-15.

113. Hughes M. B. & Lucchesi J. C. (1978): Demonstration of 6-phospho-gluconolactonase activity in Drosophila melanogaster using a null allele of 6-phosphogluconate dehydrogenase. //Biochem. Genet. V.16. P. 1023-30.

114. Hull F. H. (1952): Recurrent selection and overdominance. // in Heterosis, ed. by J.W. Gowen. Ames, Iowa: Iowa State College Press. Pp. 451-473.

115. Hunter R.L. & Markert C.L. (1957): Histochemical demonstration of enzyme separated by zone electrophoresis in starch gels. // Science. Vol. 125. P. 12941295.

116. Jones D.F. (1917): Dominance of linked factors as a means of accounting for heterosis. // Genetics V.2. P. 466-479.

117. Jones D.F. (1944): Equilibrium in genie materials. // Proc. Nat. Acad. Sci. V.30. P. 82-87.

118. Jones D.F. (1945): Heterosis resulting from degenerative changes. // Genetics. V.30. P. 527-542.

119. Jones D.F. (1957): Gene action in heterosis.// Genetics. V.42. P. 93-103.

120. Kalmus H. (1945): Adaptive and selective responses of a population of Drosophila melanogaster containing e and e+ to differences in temperature, humidity and selection for developmental speed. // Jour. Genetics. V.47. P. 58-63.

121. Kacser H & Burns JA (1973): The control of flux. // Symp. Soc. Exp. Biol. V.27. P. 65-104.

122. Kacser H & Burns JA (1979): Molecular democracy: Who shares the controls? //Biochem. Soc. Trans. V.7. P. 1149-60.

123. Kacser H. & Burns J.A. (1981): The molecular basis of dominance. // Genetics. V. 97. P. 639-66.

124. Kimura M. (1968): Evolutionary rate at the molecular level: // Nature. V.217. p. 624-626.

125. Kimura M (1983a): The Neutral Theory of Molecular Evolution. New York: Cambridge University Press. 367p.

126. Kimura M (1983b): The neutral theory of molecular evolution. // In Nei M & Koehn RK (eds.): "Evolution of Genes and Proteins" Sundarland, MA: Sinauer, P. 208-33.

127. Kimura M. & Ohta T. (1971a): Protein polymorphism as a phase of molecular evolution. //Nature. Vol. 229. P. 467-69.

128. King J.J. & McDonald J.F. (1987): Post-translational control of alcohol dehydrogenase levels in Drosophila melanogaster. II Genetics. V.115. P. 693-699.

129. King J.L. & Jukes Т.Н. (1969): Non-Darwinian evolution: Most evolutionary change may be due to neutral mutations and genetic drift. // Science. V.164. P. 788-98.

130. Knight, Thomas Andrew (1799): An account of some experiments on the fecundation of vegetables. //Phill. Transe. Roy. Soc. London. Pp. 195-204. (цит. no East and Jones, 1919; Zirkle, 1952; Shull, 1952; Wright, 1977)

131. Koehn R.K. (1969): Esterase heterogeneity: dynamics of polymorphism. // Science Vol. 163. P. 943-944.

132. Koehn R.K. (1985): Adaptive aspects of biochemical and physiological variability. // Proceedings of the Nineteenth European Marine Biology Symposium. (Ed. Gibbs P.E.) Cambridge, England: Cambridge University Press, p. 425441.

133. Koehn R.K. (1991): The cost of enzyme synthesis in the genetics of energy balance and physiological performance. // Biological Journal of the Linnean Society. Vol. 44. P. 231-47.

134. Koehn R.K. & Bayne B.L. (1989): Towards a physiological and genetical understanding of the energetics of the stress response. // Biological Journal of the Linnean Society. Vol. 37. P. 157-71.

135. Koehn R.K., Bayne B.L., Moore M.N. & Siebenaller J.F. (1980): Salinity related physiological and genetic differences between populations of Mytilus edulis. II Biological Journal of the Linnean Society. Vol. 14. P. 319-34.

136. Koehn R.K. & Gaffney P.M. (1984): Genetic heterozygosity and growth rate in Mytilus edulis. II Marine Biology. V.82. P. 1-7.

137. Koehn R.K. & Immermann F.W. (1981): Biochemical studies of aminopepti-dase polymorphism in Mytilus edulis. II. Dependance of enzyme activity on season, tissue, genotype. // Biochem. Genet. Vol. 19. Pi 1115-42.

138. Koehn R.K., Hall J.G., Innes D.J. & Zera A.J. (1984): Genetic differentiation of Mytilus edulis in eastern North America. // Marine Biology. V.79. 117-26.

139. Koehn R.K., Milkman R. & Mitton J.B. (1976): Population genetics of marine pelecypods. IV. Selection, migration and genetic differentiation in the blue mussel Mytilus edulis. II Evolution. V.30. P. 2-32.

140. Koehn R.K., Perez J.E. & Merritt R.B. (1971): Esterase enzyme function and genetical structure of population of the freshwater fish Notropis stramineus. II Amer. Natur. Vol. 105. P. 51-69.

141. Koehn R.K. & Shumway S.E. (1982): A genetic/physiological explanation for differential growth rate among individuals of the American oyster Crassostrea virginica (Gmelin). //Marine Biology Letters. V.3. P. 35-42.

142. Koehn R.K. & Siebenaller J.F. (1981): Biochemical studies of aminopeptidase polymorphism in Mytilus edulis. II. Dependence of reaction rate on physical factors and enzyme concentration. // Biochem. Genet. Vol. 19. P. 1143-62.

143. Koehn R.K., Zera A .J. & Hall J.G. (1983): Enzyme polymorphism and natural selection. // Evolution of genes and proteins, eds. Nei M. & Koehn R.K., Sinauer Assotiates, Sunderland, MA. P. 115-136.

144. Kolreuter J.G. (1766): Vorlaufigen Nachricht von einigen das Geschlecht der Pflanzen betreffenden Versuvhen und Beobachtungen. Leipzig. 266р. (цит. no East and Jones, 1919; Zirkle, 1952; Shull, 1952; Wright, 1977)

145. Labate J. & Eanes W.F. (1992): Direct measurement of in vivo flux differences between electrophoretic variants of G6PD from Drosophila melanogaster. II Genetics. V.132. P. 783-87.

146. Lai Y.-K. & Scandalios J.G. (1980): Genetic determination of the developmental program for maize scutellar alcohol dehydrogenase: involvement of a recessive, trans-acting, temporal regulatory gene. //Dev. Genet. V.l. P. 311-324.

147. Laurie-Ahlberg C.C., Maroni G., Bewley G. C., Lucchesi J; C. & Weir B. S. (1980): Quantitative genetic variation of enzyme activities in natural populations of Drosophila melanogaster. II Proc. Natl. Acad. Sci. US. V.7,7. P. 107377.

148. Lerner I.M. (1954): Genetic homeostasis. NY: Wiley. 134p.

149. Liskauskas A.P. & Ferguson M.M. (1991): Genetic variation and fitness: a test in a naturalized population of brook trout (Salvelinus fontinalis). II Can. J. Fish. Aquat. Sci. V. 48. P. 2152-62.

150. Manchenko (1994): Handbook of detection of enzymes on electrophoretic gels. Boca Raton: CRC Press, 1994. 34 lp:

151. Manchenko (2003): Handbook of detection of enzymes on electrophoretic gels. 2nd ed. Boca Raton: CRC Press, 1994. 533p.

152. Markert C.L. & Moller F. (1959): Multiple forms of enzymes: Tissue, ontogenetic and specific patterns. // Proc. Nat. Acad. Sci. US. Vol. 45, №5. P. 753763.

153. Mather К. & Jinks J.L. (1982): Biomedical genetics. 3-d ed. Chapman and Hall, London. xiv+396p.

154. Middleton R.J. & Kacser H. (1983): Enzyme variation, metabolic flux and fitness: alcohol dehydrogenase in Drosophila melanogaster. II Genetics. V.105. P.633-50.

155. Miller S., Pearcy R.W. & Berger E. (1975): Polymorphism at the a-glycerophosphate dehydrogenase locus in Drosophila melanogaster. I. Properties of adult allozymes. // Biochem. Genet. V.13. P. 175-188.

156. Mitton J.B. (1997): Selection in natural populations. Oxford: Oxford Univ. press, XII+240p.

157. Mitton J.B., Carey C. & Kocher T.D. (1986): The relation of enzyme heterozygosity to standard and active oxygen consumption and body size of tiger salamanders, Ambistoma tigrinum. II Physiol. Zool. V.59. P. 574-582.

158. Moll R.H., Lindsey M.F. & Robinson H.F. (1964): Estimates of genetic variances and level of dominance in maize. // Genetics. V.49. P. 411-423.

159. Moll R.H. & Robinson H.F. (1967): Quantitative genetic investigations of yield in maize. // Zeuchter. V.37. P. 192-199.

160. Miiller H.J. (1928): The measurement of gene mutation rate in Drosophila, its high variability, and its dependence upon temperature. // Genetics. 13: 279-357.

161. Nabours R.K. & Ringsley L.L. (1934): The operations of a lethal factor in Apo-tettix eurycephalus (grouse locusts). // Genetics. V.19. P. 323-328.

162. Nevo E. (1978): Genetic variation in natural populations: patterns and theory. // Theor. Pop. Biol. V. 13. P. 121-177.

163. Nevo E. & Beiles A. (1991): Genetic diversity and ecological heterogeneity in amphibian species. // Copeia. V. 3. P. 565-592.

164. Nevo E., Beilis A. & Ben-Shlomo R. (1984): The evolutionary significance of genetic diversity: Ecological, demographic and life history correlates. // Evolutionary dynamics of genetic diversity. / Ed. G.S. Mani. В.: Springer, 1984. P. 13-213.

165. Oakeshott J.G., Chambers G.K., Gibson J.B., Eanes W.F. & Willcocks D.A. (1983): Geographic variation in G6pd and Pgd allele frequencies in Drosophila melanogaster. //Heredity. V.50. P. 67-72.

166. Ohta T. (1971): Associative overdominance caused by linked detrimental mutations. // Genet. Res. V.18. P. 277-286.

167. Ohta T. & Kimura M. (1969a): Linkage disequilibrium due to random genetic drift. // Genet. Res. V. 13. P. 47-55.

168. Ohta T. & Kimura M. (1969b): Linkage disequilibrium at steady state determined by random genetic drift and recurrent mutation. // Genetics. V. 63. 229238.

169. Ohta T. & Kimura M. (1970): Development of associative overdominance through linkage disequilibrium in finite populations. // Genet. Res. V. 16. P. 165-177.

170. Patarnello T.P., Bisol P.M. & Battaglia B. (1989): Studies on differential fitness of PGI genotypes with regard to temperature in Gammarus insensibilis (Crustacea: Amphipoda). Mar. Biol. V.102. P. 355-359.

171. Pineda H., Borrell Y.J., McCarthy I., Vazquez E., Sanchez J.A. & Blanco G. (2003): Timing of first feeding and life-history strategies in salmon: genetic data. //Hereditas. V. 139. P. 41-48.

172. Place A.R. & Powers D.A. (1979): Genetic variation and relative catalytic efficiencies: Lactate dehydrogenase В allozymes of Fundulus heteroclitus. I I Proc. Nat. Acad. Sci. US. V.76. P. 2354-58.

173. Place A.R. & Powers D.A. (1982a): Purification and characterization of the lactate dehydrogenase (LDH-B4) allozymes of Fundulus heteroclitus. II Journal of Biological Chemistry. V.259. P. 1299-1308.

174. Place A.R. & Powers D.A. (1982b): Kinetic characterization of the lactate dehydrogenase (LDH-B4) allozymes of Fundulus heteroclitus. II Journal of Biological Chemistry. V.259. P. 1309-1318.

175. Pogson G.H. (1989): Biochemical characterization of genotypes at the phosphoglucomutase-2 locus in the Pacific oyster, Crassostrea gigas. И Biochem. Genet. V.27. P.571-589.

176. Pogson G.H. (1991): Expression of overdominance for specific activity at the phosphoglucomutase-2 locus in the Pacific oyster, Crassostrea gigas. II Genetics. V.128.P. 133-141.

177. Pogson G.H. & Zouros E. (1994): Allozyme and RFLP heterozygosities as correlates of growth rate in the scallop Placopecten magellanicus: a test of the associative overdominance hypothesis. // Genetics. V.137. P. 221-231.

178. Powell J.R. (1971): Genetic polymorphism in varied environments. // Science. Vol. 174. P. 1035-36.

179. Powers D.A. & Place A.R. (1978): Biochemical genetics of Fundulus hetero-clitus (L.). I. Temporal and spatial variation in gene frequencies of Ldh-B, Mdh-A, Gpi-B and Pgm-A. // Biochem. Genet. V.16. P. 593-607.

180. Powers D.A., Lauerman Т., Crawford D. & DiMichele L. (1991): Genetic mechanisms for adapting to a changing environment. // Annu. Rev. Genet. V.25. P. 629-59.

181. Raymond S. (1964): Acrylamide gel electrophoresis. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 121:350-365.

182. Rasmusson J. (1934): A contribution to the theory of quantitative character inheritance. //Hereditas 18: 245-261.

183. Robinson H.F., Cockerham C.C., Moll R.H. (1960): Studies on estimates of dominance variance and effects of linkage bias. // Biometrical Genetics, ed. by O. Kempthorne. Pergamon Press Inc., New York. P. 171-177.

184. Robinson H.F., Khalil A., Comstock R.F., Cockerham C.C. (1958): Joint inter-j pretation of heterosis and genetic variances in two open-pollinated varieties ofrfcorn and their cross. // Genetics. 43: 868-877.i i

185. Rodhouse P.G., McDonald J.H., Newell R.I.E. & Koehn R.K. (1986): Garnet production, somatic growth and multiple-locus enzyme heterozygosity in Myti-lus edulis. II Mar. Biol. V.90. P. 209-14.

186. Rothe G.M. & Bergmann F. (1995): Increased efficiency of Norway spruce heterozygous phosphoenolpyruvate carboxylase phenotype in response to heavy air pollution. // Angew. Bot. Vol. 69. P. 27-30.

187. Scandalios J.G., Chang D.-Y., McMillin D.E., Tsaftaris A. & Moll R.H. (1980): Genetic regulation of the catalase developmental program in maize scutellum: identification of a temporal regulatory gene. // Proc. Natl. Acad. Sci. US. V.77. P. 5360-64.

188. Schluter D., Price T.D. & Rowe L. (1991): Conflicting selection pressures and life history trade-offs. // Proc. R. Soc. Land. B. V.246. P. 11-17.

189. Schuler J.S. (1954): Natural mutations in inbred lines of maize and their het-erotic effect. I. Comparison of parent, mutant and their Fj hybrid in a highly inbred background. // Genetics. 39: 908-922.

190. Schwartz D. & Laughner W. (1969): A molecular basis of heterosis. // Science. V.166.P. 626-627.

191. Scott T.M. & Koehn R.K. (1989): The effect of environmental stress on the relationship of heterozygosity to growth rate in the coot clam, Mulinia lateralis (Say). // Journal of Experimental Marine Biology and Ecology. V.135. P. 10916.

192. Selander R.K. & Kaufman D.W. (1973): Genie variability and strategies of adaptation in animals. //Proc. Nat. Acad. Sci. US. Vol. 70. P. 1875-77.

193. Shaffer J.B. .& Bewly G.C. (1983): Genetic determination of srt-glycerol-3-phosphate dehydrogenase synthesis in Drosophila melanogaster. II J. Biol. Chem. V.258. P. 10027-33.

194. Shull G.H. (1908): The composition of field maize. // Rept. Amer. Breeders' Assoc. 4: 296-301.

195. Shull G.H. (1909): A pure line method of corn breeding. // Rept. Amer. Breeders' Assoc. 5: 51-59.

196. Shull G.H. (1910): Hybridization method in corn breeding. // Amer. Breeders' Mag. 1: 98-107.

197. Shull G.H. (1911a): Experiments with maize. //Bot. Gas. 52: 480-485.

198. Shull G.H. (191 lb): The genotype in maize. // Amer. Nat. 45: 234-253.

199. Shull G.H. (1914): Duplicate genes for capsule form in Bursa bursa-pastoris. II Zeiteschr. Indukt. Abstamm.-u. Vererbungsl. V. 12: 97-149.

200. Shull G.H. (1922): Uber die Heterozygotie mit Rucksicht auf den praktischen Zuchtungserfolg. // Beitrage z. Pflanzenzucht. 5: 134-158.

201. Shull G.H. (1948): What is "heterosis"? // Genetics. 33: 439-446.

202. Shull G.H. (1952): Beginnings of the heterosis concept. // Heterosis, ed. by J.W. Gowen, Ames, Iowa: Iowa State College Press. Pp. 14-48.

203. Singh R.S., Hubby J.L. & Lewontin R.C. (1974): Molecular heterosis for heat-sensitive enzyme alleles. // Proc. Nat. Acad. Sci. US. V.71. P. 1808-10.

204. Singh S.M. & Zouros E. (1978): Genetic variation associated with growth rate in the American oyster (Crassostrea virginica). Evolution V.32. P. 342-352.

205. Smithies O. (1955): Zone electrophoresis in starch gels: Group variations in the serum proteins of normal human adults. // Biochem. J. 61: 629-641.

206. Sprague G.F. (1983): Heterosis in maize: theory and practice. / Heterosis, ed. by Frankel R. Springer Verlag, Berlin. Pp. 47-70.

207. Stern C. (1948): Negative heterosis and decreased effectiveness of alleles in heterozigotes. // Genetics. V.33. P. 215-219.

208. Sved J.A. & Ayala F.J. (1970): A population cage test for heterosis in Drosophila pseudoobscura. И Genetics. V. 66. P. 97-113.

209. Temin R.G., Meyer H.U., Dawson P.S. & Crow J.F. (1969): The influence of epistasis on homozygous viability depression in Drosophila melanogaster. II Genetics. V.61. P. 497-519.

210. Verrelli B.C. & Eanes W.F. (2001a): Clinal variation for amino acid polymorphisms at the Pgm locus in Drosophila melanogaster. II Genetics V.157. P. 1649-63.

211. Verrelli B.C. & Eanes W.F. (2001b): The functional impact of Pgm amino acid polymorphism on Glycogen content in Drosophila melanogaster. II Genetics. V. 159. P. 201-10.

212. Vigue С. & Johnson F.M. (1973): Isozyme variability in species of the genus Drosophila. VI. Frequently-property-environment relationships of allelic alcohol dehydrogenase in D. melanogaster. II Biochem. Genet. V.9. P. 213-227.

213. Wallace B. (1958): The average effect of radiation-induced mutations on viability in Drosophila melanogaster. II Evolution. V.12. P. 532-556.

214. Wallace B. (1960): Heterotic mutations. // Molecular Genetics and Human Disease, ed. by L.I. Gardner. Chas. C. Thomas, Springfield, Illinois. P. 212-230.

215. Ward R.D., Skibinski D.O.F. & Woodmark M. (1992): Protein heterozygosity, protein structure and taxonomic differentiation. // Evol. Biol. 1992. Vol. 26. P. 73-159.

216. Ward R.D., Woodmark M. & Skibinski D.O.F. (1994): A comparison of genetic diversity levels in marine, freshwater and anadromous fish. // J. Fish. Biol. 1994. Vol. 44. P. 213-232.

217. Watt W.B. (1977): Adaptation at specific loci. I. Natural selection on phosphoglucose isomerase of Colias butterfly: biochemical and population aspects. // Genetics. V. 87. P. 177-94.

218. Watt W.B. (1983): Adaptation at specific loci. II. Demographic and biochemical elements in the maintenance of the Colias PGI polymorphism. // Genetics. V.103.P. 691-724.

219. Watt W.B. (1985a): Allelic isozymes and the mechanistic study of evolution. // Isozymes: Current Topics of Biological and Medical Research. Eds. Ratazzi M.C., Scandalios J.G., Whitt G.S. V.12. N.Y.: Liss, p. 89-132.

220. Watt W.B. (1985b): Bioenergetics and evolutionary genetics—opportunities for new synthesis. // Am. Nat. V.125. P. 118-43.

221. Watt W.B. (1986): Power and efficiency as fitness indices in metabolic organization. // Am. Nat. V.127. P. 629-53.

222. Watt W.B. (1991): Biochemistry, physiological ecology, and population genetics—the mechanistic tools of evolutionary biology. // Funct. Ecol. V.5. P. 14554.

223. Watt W.B., Cassin R.C. & Swan M.S. (1983): Adaptation at specific loci. III. Field behavior and survivorship differences among Colias PGI genotypes are predictable from in vitro biochemistry. // Genetics. V.103. P. 725-739.

224. Watt W.B., Carter P.A. & Blower S.M. (1985): Adaptation at specific loci. IV. Differential mating success among glycolytic allozyme genotypes of Colias butterflies. // Genetics. V.109. P. 157-175.

225. Watt W.B. & Dean A.M. (2000): Molecular-functional studies of adaptive genetic variation in prokaryotes and eukaryotes. // Annual Review of Genetics, V.34. P. 593-622.

226. Whitehurst P.H. & Pierce B.A. (1991): The relationship between allozyme variation and, life-history traits of the spotted chorus frog Pseudacris clakii. II Copeia. V.3. P. 1032-39.

227. Wood H. G., Katz J. & Landau B. R. (1963): Estimation of pathways of carbohydrate metabolism. //Biochem. Z. V.338. P. 809-47.

228. Wright S (1931): Evolution in mendelian populations. // Genetics. V.16. P. 97159.

229. Wright S (1934a): Physiological and evolutionary theories of dominance. // Amer. Natur. 1934. V. 68. P. 25-53.

230. Wright S (1934b): Professor Fisher on the theory of dominance. // Amer. Natur. 1934. V. 68. p. 562-565.

231. Wright S. (1977): Evolution and genetics of populations. Vol.3. Experimental results and evolutionary deductions. Chicago: University of Chicago Press. 613p.

232. Zamer W.E. & Hoffman RJ. (1989): Allozymes of glucose-6-phosphate isom-erase differentially modulate pentoseshunt metabolism in the sea anemone Met-ridium senile. И Proc . Natl. Acad. Sci. US. V.86. P.2737-41.

233. Zera A.J., Koehn R.K. & Hall J.G. (1985): Allozymes and biochemical adaptations. // Comprehensive insect physiology, Biochemistry and pharmacology, eds. Kerkut G.A. and Gilbert L.I., NY: Pergamon. P. 633-74.

234. Zirkle C. (1952): Early ideas on inbreeding and crossbreeding. // Heterosis, ed. by J.W. Gowen, Ames, Iowa: Iowa State College Press. Pp. 1-13.

235. Zouros E. & Foltz D.W. (1987): The Use of allelic isozyme variation for the study of heterosis. // Isozymes. NY: Liss, 1987. V. 13. p. 1-59.

236. Zouros E., Singh S.M. & Miles H.E. (1980): Growth rate in oysters: an over-dominant phenotype and its possible explanations. // Evolution. V.34. P. 856867.